Tulip 80 mg filmom obložene tablete

Hiperkolesterolemija

Tulip je indiciran, uz obveznu dijetu, za snižavanje povišenog ukupnog kolesterola (total-C), LDL-kolesterola (LDL-C), apolipoproteina B i triglicerida u odraslih bolesnika, adolescenata i djece u dobi od 10 ili više godina s primarnom hiperkolesterolemijom, uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombiniranu (mješovitu) hiperlipidemiju (koja odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredricksonu), kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere nisu dostatne.

Tulip je indiciran i za snižavanje povišenog ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, kao dodatak drugim mjerama za snižavanje lipida (npr. LDL afereza), ili ako te mjere nije moguće provesti.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

Tulip je takoĎer indiciran za prevenciju kardiovaskularnih dogaĎaja u odraslih bolesnika za koje je procijenjeno da imaju visok rizik za pojavu prvog kardiovaskularnog dogaĎaja (vidjeti dio 5.1.), kao dodatak uz korekciju ostalih faktora rizika.

Doziranje

Prije početka liječenja lijekom Tulip, bolesnike je potrebno staviti na standardnu dijetu za snižavanje kolesterola, koja se mora nastaviti i tijekom terapije.

Doziranje je potrebno individualno prilagoditi ovisno o početnim vrijednostima LDL-kolesterola, cilju terapije i odgovoru bolesnika na liječenje.

Uobičajena početna doza iznosi 10 mg jednom dnevno. Doziranje je potrebno prilagoĎavati u razmacima od 4 tjedna ili više. Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperkolesterolemija i kombinirana (mješovita) hiperlipidemija

U većine bolesnika, kontrola se postiže dozom od 10 mg jednom dnevno. Odgovor na liječenje očituje se unutar 2 tjedna, a maksimalni odgovor se obično postiže unutar 4 tjedna liječenja i održava se dugotrajnim liječenjem.

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Početna doza iznosi 10 mg jednom dnevno. Doziranje je potrebno individualno prilagoĎavati svaka 4 tjedna do ukupne dnevne doze od 40 mg. Zatim se doza može povećati do maksimalne dnevne doze od 80 mg ili se dnevna doza od 40 mg može kombinirati s lijekom koji veže žučne kiseline.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1.).

Dnevna doza u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom iznosi od 10 do 80 mg (vidjeti dio 5.1.). Atorvastatin je potrebno primijeniti kao dodatak drugoj terapiji za snižavanje vrijednosti lipida (npr. LDL afereza), ili ako drugu terapiju nije moguće provesti.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U ispitivanjima primarne prevencije kardiovaskularnih bolesti, dnevna doza je iznosila 10 mg. Veće doze mogu biti potrebne kako bi se postigle vrijednosti (LDL) kolesterola prema važećim smjernicama.

Posebne skupine bolesnika Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavanje doze (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Tulip je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Tulip je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3.).

Stariji bolesnici

Djelotvornost i sigurnost primjene preporučenih doza u bolesnika starijih od 70 godina slične su onima u općoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Primjena atorvastatina mora se provoditi pod kontrolom specijalista s iskustvom u liječenju hiperlipidemije kod djece, uz redovitu procjenu rezultata liječenja.

U djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10 godina i starije, preporučena početna doza je 10 mg atorvastatina dnevno (vidjeti dio 5.1.). Doza se može titrirati do 80 mg dnevno, ovisno o odgovoru i podnošljivosti. Dozu je potrebno individualno prilagoĎavati u intervalima od 4 tjedna ili češće, prema preporučenom cilju liječenja. Titracija doze do 80 mg dnevno je potkrijepljena podacima iz kliničkih ispitivanja u odraslih i ograničenim kliničkim podacima iz ispitivanja u djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

Tulip se ne smije primjenjivati u djece mlaĎe od 10 godina zbog ograničenih podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene atorvastatina u djece u dobi od 6 do 10 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8., 5.1. i 5.2., meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Za primjenu u ovoj populaciji mogu biti prikladniji drugi farmaceutski oblici/jačine.

Način primjene Kroz usta.

Lijek se primjenjuje u jednoj dozi, a može se uzeti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.

Tulip je kontraindiciran u bolesnika:

 koji su preosjetljivi na atorvastatin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 koji imaju aktivnu bolest jetre ili nerazjašnjene, trajno povišene vrijednosti transaminaza u serumu (više od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) (vidjeti dio 4.2.)

 koji uzimaju glekaprevir/pibrentasvir, antivirusne lijekove za liječenje hepatitisa C (vidjeti dio 4.5.)

 tijekom trudnoće, dojenja i u žena u generativnoj dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6.).

Učinak na jetru

Testove funkcije jetre potrebno je obaviti prije početka liječenja i kasnije ih periodično ponavljati. U bolesnika u kojih se pojavi bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na oštećenje funkcije jetre, potrebno je obaviti testove funkcije jetre. Bolesnike u kojih su se povisile vrijednosti transaminaza, potrebno je pratiti sve dok se vrijednosti ne normaliziraju. Ako porast transaminaza koji je trostruko viši od gornje granice normalnih vrijednosti potraje, preporučuje se smanjenje doze ili prekid primjene lijeka Tulip (vidjeti dio 4.8.).

Tulip je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju znatne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara agresivnim sniženjem razine kolesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Post-hoc analiza podtipova moždanog udara u bolesnika koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca (engl. coronary heart disease, CHD), a koji su nedavno doživjeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), pokazala je veću učestalost hemoragijskog moždanog udara u bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg u odnosu na bolesnike koji su uzimali placebo. Povećani rizik je posebno opažen u bolesnika koji su prilikom uključivanja u kliničko ispitivanje u anamnezi imali hemoragijski moždani udar ili lakunarni infarkt.

U bolesnika s hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom u anamnezi, omjer rizika i koristi primjene atorvastatina u dozi od 80 mg je nejasan, zbog čega je potrebno pažljivo procijeniti mogući rizik od hemoragijskog moždanog udara prije početka liječenja (vidjeti dio 5.1.).

Učinak na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mijalgiju, miozitis i miopatiju, što može napredovati do rabdomiolize, potencijalno po život opasnog stanja karakteriziranog značajnim povišenjem vrijednosti kreatin kinaze (CK - za više od deset puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom koje mogu dovesti do zatajenja bubrega.

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinima.

Miastenija gravis

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Tulip potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. TakoĎer je zabilježeno ponovno pojavljivanje prilikom naknadne primjene istog ili drugog statina.

Intersticijska bolest pluća

Prilikom primjene nekih statina, zabilježeni su pojedinačni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice nakon dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8.). Simptomi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja bolesnika (umor, gubitak tjelesne težine, vrućica). U slučaju sumnje na razvoj intersticijske bolesti pluća, liječenje statinima potrebno je prekinuti.

Diabetes mellitus

OdreĎeni dokazi pokazuju da statini kao skupina povisuju vrijednosti glukoze u krvi i u nekih bolesnika, s visokim rizikom za razvoj dijabetesa, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije za koju je primjerena formalna dijabetička skrb. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika uslijed primjene statina nadvladava ovaj rizik i stoga se ne preporučuje prekid liječenja statinima. U bolesnika s povećanim rizikom za razvoj dijabetesa (glukoza u krvi natašte: 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišena razina triglicerida, hipertenzija), potreban je klinički i biokemijski nadzor, sukladno nacionalnim smjernicama.

Prije početka liječenja

Atorvastatin se mora propisivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom za rabdomiolizu.

U sljedećim situacijama potrebno je odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) prije početka liječenja statinima:

– oštećenje funkcije bubrega – hipotiroidizam

– osobna ili obiteljska anamneza nasljednih bolesti mišića

– mišićna toksičnost uzrokovana statinom ili fibratom u anamnezi – prijašnje bolesti jetre i/ili prekomjerna konzumacija alkohola

– u starijih bolesnika (dob > 70 godina) potrebno je razmotriti provoĎenje mjera opreza, s obzirom na prisutnost drugih predisponirajućih faktora rizika za rabdomiolizu

– slučajevi u kojima može doći do porasta koncentracije statina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5.) i primjena u posebnim populacijama, uključujući i genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2.)

U navedenim situacijama potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika liječenja, uz preporuku pažljivog kliničkog praćenja bolesnika.

Ukoliko su početne vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti – engl. upper limit of normal, ULN), liječenje se ne smije započeti.

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK)

Kreatin kinaza (CK) se ne smije mjeriti nakon većih napora ili ako postoje bilo kakvi drugi uzroci povišenja razine CK, jer to otežava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ukoliko su početne vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta ULN), mjerenje je potrebno ponoviti unutar 5 do 7 dana, radi potvrde nalaza.

Tijekom liječenja

– Bolesnike se mora upozoriti da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost, posebice ako su praćeni malaksalošću ili vrućicom.

– Ukoliko se takvi simptomi jave tijekom liječenja atorvastatinom, potrebno je izmjeriti razinu CK. Ako su razine CK značajno povišene (> 5 puta ULN), liječenje je potrebno prekinuti.

– Ukoliko su mišićni simptomi teški ili ometaju normalno funkcioniranje bolesnika, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja, čak i ako su razine CK povišene ≤ 5 puta ULN.

– Ukoliko se simptomi povuku i razine CK vrate u granice normalnih vrijednosti, može se razmotriti ponovno uvoĎenje atorvastatina ili nekog drugog statina u najmanjoj dozi, uz pažljivo praćenje bolesnika.

– Liječenje atorvastatinom mora se prekinuti kod klinički značajnog povišenja razina CK (> 10 puta ULN) ili ako se posumnja ili dijagnosticira rabdomioliza.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Rizik za nastanak rabdomiolize je povećan kod istodobne primjene atorvastatina i drugih lijekova koji mogu povisiti koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije takoĎer može biti povećan kod istodobne primjene atorvastatina i gemfibrozila, drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina. Stoga, ako je moguće, potrebno je razmotriti primjenu drugih lijekova kod kojih ne dolazi do interakcija s atorvastatinom.

U slučajevima kada je istodobna primjena ovih lijekova i atorvastatina neophodna, potrebno je pažljivo procijeniti korist i rizik takvog liječenja. Preporučuje se smanjenje maksimalne doze atorvastatina u bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu povisiti koncentraciju atorvastatina u plazmi. Pored toga, u slučaju jakih inhibitora CYP3A4, potrebno je razmotriti primjenu manje početne doze atorvastatina i odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.5). Potrebno je

razmotriti privremeni prekid primjene Tulip filmom obloženih tableta u bolesnika koji uzimaju daptomicin osim ako su koristi istodobne primjene veće od rizika. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CK-a treba mjeriti 2 – 3 puta tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti kako bi

se uočili bilo koji znakovi ili simptomi koji bi mogli upućivati na miopatiju.

Tulip se ne smije primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom, kao ni unutar 7 dana od prestanka uzimanja fusidatne kiseline. U bolesnika u kojih je primjena fusidatne kiseline neophodna, potrebno je prekinuti liječenje statinima za vrijeme trajanja terapije fusidatnom kiselinom. Postoje izvješća o

6049264103163pojavi rabdomiolize u bolesnika koji su istodobno uzimali statine i fusidatnu kiselinu (uključujući i

one sa smrtnim ishodom) (vidjeti dio 4.5.). Potrebno je savjetovati bolesnike da odmah zatraže savjet liječnika ukoliko imaju bilo kakve simptome slabosti, boli ili osjetljivosti mišića.

Terapija statinima se može ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebno produljiti sistemsku uporabu fusidatne kiseline (npr, za liječenje teških infekcija), istodobna primjena lijeka Tulip i fusidatne kiseline mora se individualno procijeniti pod strogim liječničkim nadzorom.

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Nije opažen klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje u trogodišnjem ispitivanju temeljenom na procjeni cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjeni stadija prema Tanneru te mjerenju visine i tjelesne težine (vidjeti dio 4.8.).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti dio 5.2.).

Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik se može povećati i kod istodobne primjene atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Inhibitori CYP3A4

Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do značajnog povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1 i specifične informacije u nastavku). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu atorvastatina i jakih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) kad god je to moguće. U slučajevima kad istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, potrebno je razmotriti smanjenje početne i maksimalne doze atorvastatina, te se preporučuje odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Opažen je povećan rizik od miopatije prilikom primjene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcija koje bi procjenjivale učinak amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu provedene. Amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 te istodobna primjena s atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Potrebno je razmotriti smanjenje maksimalne doze atorvastatina te se preporučuje odgovarajući klinički nadzor bolesnika nakon uvoĎenja ili prilagoĎavanja doze umjerenog inhibitora CYP3A4.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena atorvastatina s induktorima CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, pripravci s gospinom travom) može dovesti do varijabilnih sniženja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvojnog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija transportera

6049264102909OATP1B1 koji je odgovoran za unos u hepatocite), preporučuje se primjena atorvastatina s

rifampicinom u isto vrijeme, budući da je odgoĎena primjena atorvastatina nakon rifampicina povezana sa značajnim sniženjem koncentracije atorvastatina u plazmi. MeĎutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te stoga je potrebno pratiti djelotvornost lijeka kada se istodobna primjena ne može izbjeći.

Inhibitori transportera

Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina (OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP) koji sudjeluju u distribuciji atorvastatina, te dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Učinak inhibicije transportera, odgovornih za unos u jetru, na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se razmotriti smanjenje doze atorvastatina i kliničko praćenje djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).

Ne preporučuje se primjena atorvastatina u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom (vidjeti dio 4.4.).

Gemfibrozil/derivati fibratne kiseline

Primjena fibrata u odreĎenim slučajevima je povezana s miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka tih poremećaja može se povećati istodobnom primjenom derivata fibratne kiseline i atorvastatina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se primijeniti najmanju dozu atorvastatina kojom se postiže terapijski cilj, te je potrebno odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.4.).

Ezetimib

Primjena ezetimiba kao monoterapije povezana je s miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka tih poremećaja može se povećati istodobnom primjenom ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika.

Kolestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su snižene (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74) prilikom istodobne primjene kolestipola i atorvastatina. MeĎutim, učinak na lipide bio je izraženiji pri istodobnoj primjeni, nego kada se svaki lijek uzimao zasebno.

Fusidatna kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati pri istodobnoj sistemskoj primjeni fusidatne kiseline i statina. Iako mehanizam ove interakcije nije poznat, postoje izvješća o pojavi rabdomiolize (i ona sa smrtnim ishodom) uslijed istodobne primjene u bolesnika.

Tijekom sistemskog liječenja fusidatnom kiselinom, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka Tulip (vidjeti dio 4.4.).

Kolhicin

Iako studije interakcija nisu provedene, prijavljeni su slučajevi miopatije kod istodobne primjene atorvastatina i kolhicina. Potreban je oprez prilikom propisivanja ove kombinacije lijekova.

Daptomicin: Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina

900988-7075805Amlodipin 10 mg, jedna doza 80 mg jednokratno 1,18 Nema posebnih preporuka. Cimetidin 300 mg četiri puta dnevno, 2 tjedna 10 mg jednom dnevno tijekom 4 tjedna 1,00 Nema posebnih preporuka. Kolestipol 10 g dva puta dnevno, 24 tjedana 40 mg jednom dnevno tijekom 8 tjedana 0,74** Nema posebnih preporuka. Antacidna suspenzija magnezijevog i aluminijevog hidroksida 30 ml četiri puta dnevno, 17 dana 10 mg jednom dnevno tijekom 15 dana 0,66 Nema posebnih preporuka. Efavirenz 600 mg jednom dnevno, 14 dana 10 mg tijekom 3 dana 0,59 Nema posebnih preporuka. Rifampicin 600 mg jednom dnevno, 7 dana (primjena u isto vrijeme) 40 mg jednokratno 1,12 Ako se istodobna primjena rifampicina i atorvastatina ne može izbjeći, onda ih se preporučuje uzimati u isto vrijeme uz kliničko praćenje. Rifampicin 600 mg jednom dnevno, 5 dana (odvojena primjena) 40 mg jednokratno 0,20 Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 dana 40 mg jednokratno 1,35 Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Fenofibrat 160 mg jednom dnevno, 7 dana 40 mg jednokratno 1,03 Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Boceprevir 800 mg tri puta dnevno, 7 dana 40 mg jednokratno 2,3 Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Dnevna doza atorvastatina ne smije premašiti 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrže boceprevir. Glekaprevir 400 mg jednom dnevno/Pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana 10 mg jednom dnevno tijekom 7 dana 8,3 Kontraindicirana je istodobna primjena s lijekovima koji sadrže glekaprevir ili pibrentasvir (vidjeti dio 4.3.). Elbasvir 50 mg jednom dnevno/Grazoprevir 200 mg jednom dnevno, 13 dana 10 mg jednokratno 1,95 Dnevna doza atorvastatina ne smije premašiti 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir. & Istodobno primijenjen lijek + atorvastatin naspram samo atorvastatin. # Vidjeti dijelove 4.4. i 4.5. radi kliničkog značaja.

* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi koji se metabolizira putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpa smanjuje AUC aktivnog orto-hidroksi metabolita za 20,4 %. Velike količine soka od grejpa (> 1,2 l dnevno tijekom 5 dana) povećavaju AUC atorvastatina 2,5 x te AUC aktivnog (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3 x.

** Omjer temeljen na pojedinačnom uzorku uzetom 8 - 16 sati nakon primjene doze.

Učinak atorvastatina na istodobno primijenjene lijekove Digoksin

Pri istodobnoj primjeni ponavljajućih doza digoksina i atorvastatina u dozi od 10 mg, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže (engl. steady-state) su blago porasle. Potrebno je odgovarajuće

praćenje bolesnika koji uzimaju digoksin.

9

6049264-299543 10 - 12 - 2024

Oralni kontraceptivi

Istodobnom primjenom lijeka Tulip i oralnih kontraceptiva povisuje se koncentracija noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

Kliničko ispitivanje koje je uključivalo bolesnike na dugotrajnoj terapiji varfarinom pokazalo je da pri istodobnoj primjeni atorvastatina u dnevnoj dozi od 80 mg i varfarina dolazi do blagog smanjenja protrombinskog vremena (otprilike 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana liječenja), koje se normaliziralo unutar 15 dana od početka liječenja atorvastatinom. Iako su primijećeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajne antikoagulacijske interakcije, prije početka terapije atorvastatinom potrebno je utvrditi protrombinsko vrijeme u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. TakoĎer, potrebno je učestalije mjeriti protrombinsko vrijeme nakon uvoĎenja atorvastatina kako bi se spriječila značajna promjena protrombinskog vremena. Kada se dokumentira stabilno protrombinsko vrijeme, potrebno ga je pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine terapija, potrebno je ponoviti istu proceduru. Terapija atorvastatinom nije povezana s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

900988-4079465Atorvastatin i režim doziranja Istodobno primijenjen lijek Lijek/doza (mg) Promjena AUC& Klinička preporuka 80 mg jednom dnevno tijekom 10 dana Digoksin 0,25 mg jednom dnevno, 20 dana 1,15 Bolesnike koji uzimaju digoksin potrebno je pažljivo pratiti. 40 mg jednom dnevno tijekom 22 dana Oralni kontraceptivi jednom dnevno, 2 mjeseca - noretindron 1 mg - etinilestradiol 35 μg 1,28 1,19 Nema posebnih preporuka. 80 mg jednom dnevno tijekom 15 dana *Fenazon 600 mg jednokratno 1,03 Nema posebnih preporuka. 10 mg jednokratno Tipranavir 500 mg dva puta dnevno/Ritonavir 200 mg dva puta dnevno, 7 dana 1,08 Nema posebnih preporuka. 10 mg jednom dnevno tijekom 4 dana Fosamprenavir 1400 mg dva puta dnevno, 14 dana 0,73 Nema posebnih preporuka. 10 mg jednom dnevno tijekom 4 dana Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno/Ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 14 dana 0,99 Nema posebnih preporuka. & Istodobno primijenjen lijek + atorvastatin naspram samo atorvastatin.

* Istodobna primjena ponavljajućih doza atorvastatina i fenazona pokazala je manji ili gotovo nikakav učinak na klirens fenazona.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lijek-lijek provedena su samo u odraslih. Razmjer interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Ranije navedene interakcije i upozorenja iz dijela 4.4. potrebno je uzeti u obzir i u pedijatrijskoj populaciji.

Žene u generativnoj dobi

10

6049264-299546 10 - 12 - 2024

Tulip je kontraindiciran u žena u generativnoj dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.3.). 60492649817100

Trudnoća

Nema podataka o primjeni atorvastatina u trudnica. Zabilježeni su rijetki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Tulip je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčinom mlijeku. Dostupni podaci u životinja pokazuju da se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3.).

Ne može se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Tulip je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, atorvastatin nije pokazao utjecaj na mušku ili žensku plodnost (vidjeti dio 5.3.).

Tulip zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 16066 bolesnika koji su uzimali atorvastatin (n = 8755) ili placebo (n = 7311) tijekom razdoblja od prosječno 53 tjedna, 5,2 % bolesnika je prekinulo liječenje zbog nuspojava u skupini koja je uzimala atorvastatin, u usporedbi s 4,0 % bolesnika iz placebo skupine.

Temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, sigurnosni profil atorvastatina prikazan je prema klasifikaciji organskog sustava i učestalosti nuspojava.

Prema procijenjenoj učestalosti, nuspojave se mogu razvrstati u sljedeće kategorije: često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000);

nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Često: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava Rijetko: trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava Često: alergijske reakcije

Vrlo rijetko: anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane Često: hiperglikemija

Manje često: hipoglikemija, povećanje tjelesne težine, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: noćne more, nesanica

Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja

Manje često: omaglica, parestezije, hipoestezija, disgeuzija, amnezija

11

Rijetko: periferna neuropatija Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka

Manje često: zamućen vid Rijetko: poremećaj vida Nepoznato: okularna miastenija

Poremećaji uha i labirinta Manje često: tinitus

Vrlo rijetko: gubitak sluha

Krvožilni poremećaji Rijetko: vaskulitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: faringolaringealna bol, epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, proljev

Manje često: povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu abdomena, eruktacija, pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči Manje često: hepatitis Rijetko: kolestaza

Vrlo rijetko: zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često: urtikarija, osip, pruritus, alopecija

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni osip uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, lihenoidna reakcija na lijek

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova, bol u leĎima Manje često: bol u vratu, mišićni umor

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendinopatija, ponekad praćena rupturom Vrlo rijetko: sindrom sličan lupusu

Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vrlo rijetko: ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: malaksalost, astenija, bolovi u prsištu, periferni edem, umor, pireksija

Pretrage

Često: poremećaji testova jetrene funkcije, povišena razina kreatin kinaza u krvi Manje često: urin pozitivan na prisutnost leukocita

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, prijavljen je porast serumskih transaminaza u bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Te su promjene obično bile blage i prolazne te nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan, o dozi ovisan i reverzibilan porast (više od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) razine serumskih transaminaza uočen je u 0,8 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin.

Porast razine serumske kreatin kinaze (CK) (više od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti)

6049264104933uočen je u 2,5 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin, što je usporedivo s drugim inhibitorima HMG-

CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Razine više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti zabilježene su u 0,4 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin (vidjeti dio 4.4.).

Sljedeće su nuspojave zabilježene kod primjene nekih statina:  seksualna disfunkcija

 depresija

 pojedinačni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice uz dugotrajnu terapiju (vidjeti dio 4.4.)

 diabetes mellitus: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina liječenih atorvastatinom, zabilježen je profil nuspojava općenito sličan onome bolesnika koji su primali placebo, pri čemu najčešći štetni dogaĎaj zabilježen u obje skupine neovisno o uzročno-posljedičnoj povezanosti je bila infekcija. Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u trogodišnjem ispitivanju temeljem procjene cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadija prema Tanneru te mjerenjem visine i tjelesne težine. Sigurnost i podnošljivost primjene atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika su usporedive s onima u odraslih.

Klinički podaci o sigurnosti primjene lijeka uključuju podatke za 520 pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali atorvastatin. MeĎu njima je bilo 7 bolesnika mlaĎih od 6 godina, 121 u rasponu izmeĎu 6 i 9 godina te 392 u rasponu izmeĎu 10 i 17 godina. Na temelju dostupnih podataka, učestalost, vrsta i težina nuspojava u pedijatrijskih bolesnika su bile usporedive s onima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918325615900988487159Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnog liječenja kod predoziranja lijekom Tulip. U slučaju predoziranja, bolesnike je potrebno liječiti simptomatski i prema potrebi poduzeti suportivne mjere.

Potrebno je pratiti testove jetrene funkcije i vrijednosti CK u serumu. Zbog opsežnog vezanja za proteine plazme, ne može se očekivati da bi hemodijaliza znatnije povećala klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze; ATK oznaka: C10AA05

Mehanizam djelovanja

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katalizira pretvorbu 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat, prekursor sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol se u jetri ugraĎuju u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i otpuštaju u plazmu kojom se prenose u periferna tkiva. Lipoproteini niske gustoće (LDL) nastaju iz VLDL-a i kataboliziraju se putem receptora s visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižava razinu kolesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu kolesterola u jetri, te povećava broj LDL receptora na površini hepatocita, čime se pospješuje vezanje i katabolizam LDL-a.

13

6049264-300016 10 - 12 - 2024

Atorvastatin smanjuje stvaranje i broj čestica LDL-a. TakoĎer uzrokuje značajan i trajan porast aktivnosti LDL receptora, što je povezano s povoljnom promjenom kakvoće cirkulirajućih čestica LDL-a u krvi. Atorvastatin je učinkovit u sniženju LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacijom koja obično ne reagira na liječenje hipolipemicima.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanjima učinka pojedinih doza, pokazalo se da atorvastatin snižava razinu ukupnog kolesterola (30 % – 46 %), LDL-kolesterola (41 % – 61 %), apolipoproteina B (34 % – 50 %) i triglicerida (14 % – 33 %), istodobno uzrokujući varijabilni porast vrijednosti HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ovi rezultati konzistentni su u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, ne-obiteljskim oblicima hiperkolesterolemije i mješovitom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike sa šećernom bolešću neovisnoj o inzulinu.

Dokazano je da sniženje razine ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih dogaĎaja i kardiovaskularne smrtnosti.

Klinička djelotvornost i sigurnost Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

U multicentričnom otvorenom istraživanju u trajanju od 8 tjedana koje je uključivalo mogućnost faze nastavka ispitivanja neodreĎenog vremenskog trajanja, 335 bolesnika uzimalo je atorvastatin u dozama do 80 mg/dan. Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija potvrĎena je u 89 bolesnika, kod kojih je srednji postotak sniženja LDL-kolesterola iznosio otprilike 20 %.

Ateroskleroza

U REVERSAL ispitivanju (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), učinak intenzivnog sniženja razine lipida atorvastatinom u dozi od 80 mg i uobičajeni stupanj sniženja razine lipida pravastatinom u dozi od 40 mg u liječenju koronarne ateroskleroze procjenjivan je pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUZV) u bolesnika s koronarnom srčanom bolešću tijekom angiografije. U ovom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, IVUZV je proveden na početku, te nakon 18 mjeseci liječenja u 502 bolesnika. U skupini bolesnika liječenih atorvastatinom (n = 253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednja vrijednost promjene ukupnog volumena ateroma (primarna mjera ishoda), izražena u postotku u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4 % (p = 0,98) u atorvastatinskoj skupini i +2,7 % (p = 0,001) u pravastatinskoj skupini (n = 249). U usporedbi s pravastatinom, učinak atorvastatina bio je statistički značajan (p = 0,02). Učinak intenzivnog sniženja razine lipida na kardiovaskularne parametre (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrt) nije bio istraživan u ovom ispitivanju.

U skupini bolesnika liječenih atorvastatinom, LDL-kolesterol je snižen na prosječnu vrijednost od 2,04 mmol/l ± 0,8 (78.9 mg/dl ± 30) u odnosu na početnu vrijednost od 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), dok u skupini bolesnika liječenih pravastatinom, LDL-kolesterol je bio snižen na prosječnu vrijednost od 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) u odnosu na početnu vrijednost od 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin je takoĎer značajno snizio srednju vrijednost ukupnog kolesterola za 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), srednju vrijednost triglicerida za 20 % (pravastatin: -6,8 %, p < 0,0009) te srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Dodatno, atorvastatin je povisio srednju vrijednost HDL-kolesterola za 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p = nije značajno) i snizio srednju vrijednost C reaktivnog proteina (CRP) za 36,4 % (pravastatin: -5,2 %, p < 0,0001).

Rezultati ispitivanja postignuti su dozom atorvastatina od 80 mg te se ne mogu ekstrapolirati na manje doze.

Sigurnosni profil i podnošljivost u obje skupine bili su usporedivi.

Učinak intenzivnog sniženja razine lipida na glavne kardiovaskularne ciljeve liječenja nije bio istraživan u ovom ispitivanju. Temeljem toga, klinički značaj ovih rezultata na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih dogaĎaja je nepoznat.

6049264104660

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL kliničkom ispitivanju, ocjenjivan je učinak atorvastatina u dozi od 80 mg kod 3086 bolesnika (atorvastatin: n = 1538; placebo: n = 1548) s akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q-vala ili nestabilna angina). Liječenje je započeto tijekom akutne faze bolesti nakon prijema u bolnicu, a potrajalo je 16 tjedana. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan produljilo je vrijeme do pojave kombiniranog primarnog krajnjeg ishoda (smrtni ishod bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, zastoj srca koji je zahtijevao reanimaciju ili angina pektoris s dokazanom ishemijom miokarda koja je zahtijevala hospitalizaciju), ukazujući na smanjenje rizika za 16 % (p = 0,048). Smanjeni rizik je uglavnom bio posljedica smanjenja potrebe za ponovnom hospitalizacijom zbog angine pektoris s dokazanom ishemijom miokarda za 26 % (p = 0,018).

Ostale sekundarne krajnje mjere ishoda nisu postigle statističku značajnost (placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Sigurnosni profil atorvastatina u MIRACL kliničkom ispitivanju u skladu je s navodima u dijelu 4.8.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca procijenjen je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s hipertenzijom u dobi od 40 do 79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili liječenja zbog angine te s ukupnim kolesterolom ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dL). Dodatno, svi su bolesnici imali barem tri unaprijed definirana kardiovaskularna faktora rizika: muški spol, dob ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarna bolest u nekog od najbližih roĎaka, omjer ukupni kolesterol : HDL > 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija

lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni proteinurija/albuminurija. Uključeni bolesnici

dogaĎaj, specifična abnormalnost EKG-a, nisu imali visoki rizik za razvoj prvog

kardiovaskularnog dogaĎaja.

U ovom ispitivanju bolesnici su uzimali antihipertenzivnu terapiju (ili amlodipin ili atenolol kao osnovnu terapiju) te atorvastatin u dnevnoj dozi od 10 mg (n = 5168) ili placebo (n = 5137).

Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog kardiovaskularnog rizika bio je kako slijedi:

900988-1924883DogaĎaj Smanjenje relativnog rizika (%) Broj dogaĎaja (atorvastatin vs. placebo) Smanjenje apsolutnog rizika (%)¹ p-vrijednost Koronarni dogaĎaj (fatalna koronarna bolest srca i nefatalni infarkt miokarda) 36 % 100 vs. 154 1,1 % 0,0005 Ukupni kardiovaskularni dogaĎaji i revaskularizacijske procedure 20 % 389 vs. 483 1,9 % 0,0008 Ukupni koronarni dogaĎaji 29 % 178 vs. 247 1,4 % 0,0006 ¹Temeljeno na razlici stope bitnih dogaĎaja tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,3 godine.

Ukupna smrtnost (185 vs. 212 dogaĎaja, p = 0,17) i kardiovaskularna smrtnost (74 vs. 82 dogaĎaja, p = 0,51) nisu bile značajno smanjene. U analizama podskupina po spolu (81 % muškarci, 19 % žene), povoljan učinak atorvastatina primijećen je kod muškaraca, dok se u žena nije mogao utvrditi, vjerojatno uslijed manje stope dogaĎaja u ženskoj podskupini. Opća smrtnost (38 vs. 30) i kardiovaskularna smrtnost (17 vs. 12) bile su brojčano veće u žena, ali bez statističke značajnosti. TakoĎer je uočen i značajan učinak osnovne antihipertenzivne terapije. Primarna mjera ishoda (fatalna koronarna bolest i nefatalni infarkt miokarda) bila je značajno smanjena u skupini koja je, uz atorvastatin, kao osnovnu antihipertenzivnu terapiju uzimala amlodipin (omjer rizika 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ali ne i u skupini koja je kao osnovnu terapiju uzimala atenolol (omjer rizika 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest analiziran je u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), u koje je bilo uključeno 2838 bolesnika bolesnika s dijabetesom tipa 2, u dobi od 40 do 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti i s LDL-kolesterolom ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) te trigliceridima ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Dodatno, svi su bolesnici imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika: hipertenziju, naviku pušenja, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.

Bolesnici su uzimali atorvastatin u dnevnoj dozi od 10 mg (n = 1428) ili placebo (n = 1410) tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,9 godina.

Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog kardiovaskularnog rizika bio je kako slijedi:

900988-2940657DogaĎaj Smanjenje relativnog rizika (%) Broj dogaĎaja (atorvastatin vs. placebo) Smanjenje apsolutnog rizika(%)¹ p-vrijednost Veliki kardiovaskularni dogaĎaj (akutni infarkt miokarda sa ili bez smrtnog ishoda, tihi infarkt miokarda, akutna smrt od koronarne bolesti srca, nestabilna angina, CABG, PTCA, revaskularizacija, moždani udar) 37 % 83 vs. 127 3,2 % 0,0010 Infarkt miokarda (akutni infarkt miokarda sa ili bez smrtnog ishoda, tihi infarkt miokarda) 42 % 38 vs. 64 1,9 % 0,0070 Moždani udar (sa ili bez smrtnog ishoda) 48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,0163 ¹ Na osnovi razlike u bitnim dogaĎajima tijekom prosječnog praćenja od 3,9 godina.

CABG (engl. coronary artery bypass graft) – koronarna arterijska premosnica; PTCA (engl. percutaneous transluminal coronary angioplast) – perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije primijećena razlika u učinku liječenja ovisno o spolu, dobi ili početnoj razini LDL-kolesterola. Primijećen je pozitivni pomak u pogledu stope smrtnosti (82 smrti u placebo skupini naspram 61 smrti u skupini bolesnika liječenih atorvastatinom, p = 0,0592).

Rekurentni moždani udar

U ispitivanju pod nazivom „Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom razina kolesterola“ (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL), usporeĎivan je učinak atorvastatina u dnevnoj dozi od 80 mg s placebom na pojavu moždanog udara u 4731 bolesnika koji su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemičnu ataku (TIA) unutar 6 mjeseci prije ispitivanja, a koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca (CHD). 60 % ispitanika bilo je muškog spola, raspon dobi 21 - 92 godina (prosječna dob 63 godine), a prosječna početna vrijednost LDL-a iznosila je 133 mg/dl (3,4 mmol/l).

U bolesnika liječenih atorvastatinom, prosječna vrijednost LDL-kolesterola iznosila je 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a u bolesnika koji su uzimali placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Prosječno vrijeme praćenja bilo je 4,9 godina.

Primarni ishod ispitivanja (moždani udar sa ili bez smrtnog ishoda) smanjen je za 15 % u skupini koja je uzimala atorvastatin u dozi od 80 mg (omjer rizika 0,85; 95 % CI, 0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95 % CI, 0,71 - 0,99; p = 0,03 nakon prilagodbe u odnosu na početne faktore), u usporedbi s placebom. Opća smrtnost je bila 9,1 % (216 / 2365) u skupini bolesnika koji su uzimali atorvastatin, u odnosu na 8,9 % (211 / 2366) u skupini bolesnika koji su uzimali placebo.

Post-hoc analizom utvrĎeno je kako je atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio incidenciju ishemijskog moždanog udara (218 / 2365; 9,2 % vs. 274 / 2366; 11,6 %, p = 0,01) i povećao incidenciju hemoragijskog moždanog udara (55 / 2365; 2,3 % vs. 33 / 2366; 1,4 %, p = 0,02), u usporedbi s placebom.

 Rizik za pojavu hemoragijskog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su uzimali atorvastatin i prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli takav udar (7 / 45 za atorvastatin vs. 2 / 48 za placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84 - 19,57), dok je rizik za ishemijski moždani udar bio podjednak za obje skupine (3 / 45 za atorvastatin vs. 2 / 48 za placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27 - 9,82).

 Rizik za pojavu hemoragijskog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su uzimali atorvastatin i prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli lakunarni infarkt (20 / 708 za atorvastatin vs. 4 / 701 za placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71 - 14,61), dok je rizik za ishemijski moždani udar bio manji u toj skupini bolesnika (79 / 708 za atorvastatin vs. 102 / 701 za placebo; HR 0,76; 95 % CI, 0,57 - 1,02). Moguće je da je ukupni rizik za moždani udar povećan u bolesnika koji su već pretrpjeli lakunarni infarkt, a uzimaju atorvastatin u dozi od 80 mg/dan.

U podskupini bolesnika s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom, stopa opće smrtnosti bila je 15,6 % u onih koji su uzimali atorvastatin (7 / 45), odnosno 10,4 % u bolesnika koji su uzimali placebo (5 / 48). U podskupini bolesnika s prethodnim lakunarnim infarktom, opća smrtnost bila je 10,9 % u bolesnika koji su uzimali atorvastatin (77 / 708), odnosno 9,1 % u onih koji su uzimali placebo (64 / 701).

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi između 6 i 17 godina Otvoreno ispitivanje u trajanju od 8 tjedana, u kojem se ispitivala farmakokinetika, farmakodinamika te sigurnost primjene i podnošljivost atorvastatina, provedeno je u djece i adolescenata s genetski potvrĎenom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i osnovnim LDL-kolesterolom ≥ 4 mmol/l. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 39 djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina. Kohorta A je uključivala 15 djece u dobi od 6 do 12 godina, u stadiju 1 po Tanneru. Kohorta B je uključivala 24 djece u dobi od 10 do 17 godina, u stadiju ≥ 2 po Tanneru.

Početna doza atorvastatina za Kohortu A iznosila je 5 mg dnevno u obliku tableta za žvakanje i 10 mg dnevno u obliku tableta za Kohortu B. Bilo je dozvoljeno udvostručenje doze atorvastatina ukoliko ispitanik do 4. tjedna liječenja nije postigao ciljnu razinu LDL-kolesterola < 3,35 mmol/l, uz dobru podnošljivost atorvastatina.

Srednje vrijednosti LDL-kolesterola, ukupnog kolesterola, VLDL-kolesterola i apolipoproteina B snižene su do 2. tjedna liječenja kod svih ispitanika. U bolesnika u kojih je doza udvostručena, uočena su dodatna sniženja pri prvoj procjeni nakon 2 tjedna od povećanja doze. Srednji postotak sniženja lipidnih parametara bio je sličan u obje kohorte, neovisno jesu li bolesnici uzimali početnu ili udvostručenu dozu. U 8. tjednu liječenja, postotak promjene u razini LDL-kolesterola u odnosu na početnu vrijednost iznosio je približno 40 %, a postotak promjene ukupnog kolesterola 30 % tijekom cijelog raspona izlaganja.

U drugom otvorenom ispitivanju s jednim krakom, 271 djece oba spola s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 6 do 15 godina liječeno je atorvastatinom u razdoblju do tri godine. Uključenje u ispitivanje je zahtijevalo potvrĎenu heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju i početne razine LDL-C ≥ 4 mmol/l (približno 152 mg/dl). U ispitivanje je uključeno 139 djece u stadiju 1 po Tanneru (u pravilu u dobi od 6 do 10 godina). Početna doza atorvastatina je iznosila 5 mg jednom dnevno (tableta za žvakanje) u djece mlaĎe od 10 godina. Djeca u dobi od 10 godina i starija na početku su uzimala 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Svim ispitanicima se doza mogla titrirati radi postizanja ciljne razine LDL-C < 3,35 mmol/l. Srednja doza za djecu u dobi od 6 do 9 godina je iznosila 19,6 mg, dok je srednja doza za djecu u dobi od 10 godina i starije iznosila 23,9 mg.

Srednja početna vrijednost LDL-C (+/- SD) je bila 6,12 (1,26) mmol/l, što odgovara približno 233 (48)

Podaci iz ispitivanja su bili konzistentni s izostankom učinka lijeka na parametre rasta i razvoja (tj. visinu, tjelesnu težinu, BMI, Tannerov stadij, procjenu ispitivača o cjelokupnom sazrijevanju i razvoju) u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su uzimali atorvastatin tijekom 3 godine. Prilikom posjeta ispitivača, nisu zabilježeni učinci lijeka na tjelesnu težinu, visinu, BMI po dobi ili spolu.

Tablica 3: Učinci atorvastatina na snižavanje razine lipida (mmol/l) u adolescenata oba spola s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi između 10 i 17 godina U dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju nakon kojeg je uslijedila otvorena faza, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica u dobi od 10 do 17 godina (srednja dob 14,1 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (OH) ili teškom hiperkolesterolemijom je randomizirano na atorvastatin (n = 140) ili placebo (n = 47) tijekom prvih 26 tjedana, a nakon toga su svi uzimali atorvastatin tijekom drugih 26 tjedana. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tijekom prva 4 tjedna te je povećana na 20 mg ukoliko je LDL-kolesterol bio > 3,36 mmol/l. Atorvastatin je značajno snizio razinu ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja. Srednja postignuta vrijednost LDL-kolesterola iznosila je 3,38 mmol/l (raspon: 1,81 - 6,26 mmol/l) u skupini koja je uzimala atorvastatin naspram 5,91 mmol/l (raspon: 3,93 - 9,96 mmol/l) u placebo skupini tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja.

Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u odnosu na kolestipol u bolesnika s hiperkolesterolemijom u dobi izmeĎu 10 i 18 godina pokazalo je da atorvastatin (N = 25) uzrokuje značajno sniženje LDL-kolesterola u 26. tjednu (p < 0.05), u usporedbi s kolestipolom (N = 31).

Ispitivanje vezano za milosrdno davanje atorvastatina bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom (uključujući i homozigotnu hiperkolesterolemiju) je uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali atorvastatin titriran sukladno odgovoru na lijek (neki ispitanici su uzimali 80 mg atorvastatina dnevno). LDL-kolesterol je snižen za 36 % tijekom ispitivanja u trajanju od 3 godine.

Nije utvrĎena dugotrajna djelotvornost terapije atorvastatinom u pedijatrijskoj dobi na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s atorvastatinom koja uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 6 godina u svrhu liječenja heterozigotne hiperkolesterolemije i djecu u dobi od 0 do manje od 18 godina u svrhu liječenja homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije, kombinirane (mješovite) hiperkolesterolemije, primarne hiperkolesterolemije te u svrhu sprječavanja kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u

pedijatrijskih bolesnika).

18

6049264-299590 10 - 12 - 2024

Apsorpcija

Atorvastatin se nakon primjene kroz usta brzo apsorbira; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se za jedan do dva sata. Opseg apsorpcije povećava se proporcionalno s dozom atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina nakon primjene filmom obloženih tableta iznosi 95 – 99 %, u usporedbi s oralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi približno 12 %, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze približno 30 %. Niska sistemska raspoloživost može se pripisati predsistemskom klirensu u sluznici probavnog sustava i/ili učinku prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Srednji volumen distribucije atorvastatina iznosi približno 381 l. Postotak vezanja za proteine plazme je  98 %.

Biotransformacija

Atorvastatin se djelovanjem citokroma P450 3A4 metabolizira u orto- i parahidroksilirane derivate i različite produkte β-oksidacije. Osim drugih putova, ovi se derivati dalje metaboliziraju glukuronidacijom. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je kao inhibicija atorvastatinom. Približno 70 % inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu posljedica je djelovanja aktivnih metabolita.

Eliminacija

Atorvastatin se prvenstveno izlučuje putem žuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. Nije zabilježena značajnija enterohepatička recirkulacija lijeka. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina iz plazme čovjeka iznosi približno 14 sati. Poluvrijeme inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je približno 20 - 30 sati, uslijed učinka aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.

Posebne skupine bolesnika Stariji bolesnici

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi više su u zdravih starijih ispitanika nego u mlaĎih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima u populaciji mlaĎih odraslih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici (6 - 17 godina) u stadiju 1 (N = 15) i stadiju ≥ 2 (N = 24) po Tanneru s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim razinama LDL-kolesterola ≥ 4 mmol/l uzimali su 5 ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje, odnosno 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku filmom obloženih tableta jednom dnevno. Tjelesna težina bila je jedina značajna ko-varijanta u FK modelu populacije koja je uzimala atorvastatin. Prividni klirens atorvastatina primijenjenog kroz usta u pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onome u odraslih bolesnika kada je izražen alometrijski prema tjelesnoj težini. Primijećeno je kontinuirano sniženje LDL-kolesterola i ukupnog kolesterola tijekom cjelokupnog izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Spol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (žene: Cmax približno 20 % viša, AUC približno 10 % niža). Razlike u izloženosti izmeĎu spolova nemaju kliničkog značaja u djelovanju na lipide.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utječe na koncentracije ili hipolipemički učinak atorvastatina i njegovih metabolita.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi značajno su povišene (Cmax približno 16 puta, AUC približno 11 puta) u bolesnika s kroničnom bolesti jetre izazvane alkoholom (Child-Pugh B).

SLCO1B1 polimorfizam

Za unos inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, odgovoran je OATP1B1 transporter. U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezuje se s 2,4 puta većom izloženošću bolesnika atorvastatinu (AUC), u odnosu na bolesnike bez ove genotipske varijante (c.521TT). U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom takoĎer je moguć genetski poremećaj unosa atorvastatina u jetru, no utjecaj na djelotvornost nije poznat.

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro i 1 in vivo testu. Atorvastatin nije pokazao kancerogeno djelovanje u štakora, ali su velike doze u miševa (6 - 11 puta veći AUC0-24h u odnosu na izloženost u ljudi pri najvećim preporučenim dozama) pokazale pojavnost hepatocelularnih adenoma u mužjaka i hepatocelularnih karcinoma u ženki.

Postoje dokazi iz ispitivanja provedenih na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i psa atorvastatin nije imao utjecaja na plodnost niti je pokazao teratogeno djelovanje. MeĎutim, pri dozama koje su bile toksične za ženke, primijećena je fetalna toksičnost u štakora i kunića. Zabilježeni su odgoĎeni razvoj mladunčadi štakora i smanjeno postnatalno preživljenje kada su majke izlagane velikim dozama atorvastatina. U štakora postoje dokazi o placentarnom transportu, a koncentracije atorvastatina u plazmi slične su onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi.

Jezgra:

celuloza, mikrokristalična (PH 102) kalcijev karbonat

laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena hidroksipropilceluloza polisorbat 80

magnezijev stearat

Ovojnica: hipromeloza 2910 makrogol 6000 titanijev dioksid

Nije primjenjivo.

20

6049264-299743 10 - 12 - 2024

2 godine.

Nema posebnih zahtjeva.

30, 60 ili 90 filmom obloženih tableta od 10 mg u (Al/OPA/PVC/Al) ili (PVC/PE/PVDC/Al) blisteru 30, 60 ili 90 filmom obloženih tableta od 20 mg u (Al/OPA/PVC//Al) ili (PVC/PE/PVDC/Al) blisteru 30 ili 60 filmom obloženih tableta od 40 mg u (Al/OPA/PVC/Al) ili (PVC/PE/PVDC/Al) blisteru

30 ili 60 filmom obloženih tableta od 80 mg u (Al/OPA/PVC/Al) ili (PVC/PE/PVDC/Al) blisteru

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tulip sadrži djelatnu tvar atorvastatin koja pripada skupini lijekova pod nazivom statini, a oni se koriste za regulaciju masnoća (lipida) u krvi.

Tulip se koristi za snižavanje lipida u krvi (poznatih kao kolesterol i trigliceridi), kada dijeta sa smanjenim unosom masnoća i promjene u načinu života nisu dovele do zadovoljavajućeg učinka kod bolesnika.

Ovaj lijek se također može primijeniti u svrhu sprječavanja povećanog rizika od bolesti srca, čak i ako imate normalne vrijednosti kolesterola u krvi.

Tijekom liječenja morate se i dalje pridržavati standardne dijete za snižavanje kolesterola.

Nemojte uzimati Tulip:

 ako ste alergični na djelatnu tvar atorvastatin, neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) ili bilo koje slične lijekove za snižavanje lipida u krvi

 ako ste ikad imali ili imate bolest jetre

 ako ste ikad imali ili imate neobjašnjivo odstupanje u rezultatima laboratorijskih testova jetrene funkcije

 ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira koji se koriste za liječenje hepatitisa C

 ako ste žena koja još može rađati (generativna dob), a ne primjenjujete pouzdane metode sprječavanja neželjene trudnoće (kontracepcijske mjere)

 ako ste trudni ili pokušavate zatrudnjeti  ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Tulip:

 ako imate ozbiljnih problema s disanjem (respiratorna insuficijencija)

 ako ste pretrpjeli moždani udar s krvarenjem u mozgu ili imate male, tekućinom ispunjene prostore u mozgu, zaostale od prethodnih moždanih udara

 ako imate problema s bubrezima

 ako imate smanjenu aktivnost štitne žlijezde (hipotireoza)

 ako ste imali ili imate ponavljajuće i neobjašnjive bolove u mišićima, ili je u Vašoj obitelji u prošlosti bilo mišićnih problema

 ako ste imali problema s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje lipida (npr. lijekovima iz skupine „statina“ ili „fibrata“)

 ako ste imali ili imate bolest s općom slabosti mišića, ponekad uključujući mišiće koji se koriste pri disanju (miastenija gravis) ili bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića (okularna miastenija). Ovaj lijek može pogoršati stanje ili dovesti do pojave tih bolesti (pogledajte dio 4.).

 ako redovito konzumirate veće količine alkohola  ako ste imali ili imate problema s jetrom

 ako ste stariji od 70 godina

 ako uzimate ili ste uzimali u posljednjih 7 dana kroz usta ili putem injekcije fusidatnu kiselinu (koristi se za liječenje bakterijske infekcije). Kombinacija fusidatne kiseline i lijeka Tulip može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, liječnik će Vas uputiti na laboratorijsku pretragu krvi prije, a možda i tijekom liječenja lijekom Tulip, kako bi predvidio Vaš rizik od mogućih mišićnih nuspojava. Poznato je da se rizik od mišićnih nuspojava (npr. rabdomiolize) povećava kod istovremenog uzimanja određenih lijekova (pogledajte dio 2.).

Također obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni laboratorijski testovi i lijekovi za potvrdu dijagnoze i liječenje.

Dok uzimate ovaj lijek, liječnik Vas može detaljnije pratiti ako imate šećernu bolest ili rizik od razvoja šećerne bolesti. Postoji veća vjerojatnost od razvoja šećerne bolesti ako imate povišene razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu ili visok krvni tlak.

Djeca i adolescenti

Tulip se smije primjenjivati kod djece u dobi od 10 godina i starije samo ako je to odredio liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja masnoća (lipida) u djece.

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 10 godina jer su podaci o primjeni u toj dobnoj skupini ograničeni. Provedena ispitivanja nisu utvrdila sigurnost primjene ovog lijeka tijekom razvoja djece.

Drugi lijekovi i Tulip

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Postoje određeni lijekovi koji mogu promijeniti učinak lijeka Tulip ili se njihov učinak može promijeniti uzimanjem lijeka Tulip. Istovremenim uzimanjem može se umanjiti učinak jednog ili oba lijeka, ali se može i povećati opasnost od nuspojava, uključujući ozbiljno stanje razgradnje mišića pod nazivom rabdomioliza (pogledajte dio 4.):

 lijekovi koji utječu na rad imunološkog sustava (npr. ciklosporin)

 određeni lijekovi koji se koriste za liječenje bakterijskih ili gljivičnih infekcija (npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidatna kiselina). Ako trebate primijeniti fusidatnu kiselinu kroz usta za liječenje bakterijskih infekcija, morat ćete privremeno prestati uzimati lijek Tulip. Liječnik će Vam reći kada ponovno možete uzimati lijek Tulip.

 drugi lijekovi za snižavanje razine lipida u krvi (npr. gemfibrozil, drugi fibrati, kolestipol)

 određeni blokatori kalcijevih kanala koji se koriste za liječenje angine pektoris ili povišenog krvnog tlaka (npr. amlodipin, diltiazem)

 lijekovi koji se koriste za regulaciju srčanog ritma (npr. digoksin, verapamil, amiodaron)  letermovir (koristi se za sprječavanje razvoja bolesti koju uzrokuje citomegalovirus)

 lijekovi koji se koriste za liječenje HIV virusa (npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir itd.)

 određeni lijekovi koji se koriste za liječenje hepatitisa C (npr. telaprevir, boceprevir i kombinacije elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir)

 ostali lijekovi koji stupaju u interakcije s lijekom Tulip, uključujući: - ezetimib (koristi se za snižavanje kolesterola)

- varfarin (koristi se sprječavanje zgrušavanja krvi)

- oralne kontraceptive (koriste se za sprječavanje trudnoće) - stiripentol (koristi se za sprječavanje epileptičkih napadaja) - cimetidin (koristi se za liječenje žgaravice i čira na želucu) - fenazon (koristi se protiv bolova)

- kolhicin (koristi se za liječenje gihta)

- antacide koji sadrže aluminij ili magnezij (koriste se za smanjenje želučane kiseline i

probavnih tegoba)

 lijekovi koji se mogu izdati bez recepta (npr. gospina trava)

 daptomicin (lijek koji se koristi za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te stanja kod kojeg su bakterije prisutne u krvi).

Tulip s hranom, pićem i alkoholom

Za uputu o uzimanju lijeka Tulip, pogledajte dio 3.

Sok od grejpa

Nemojte uzimati više od jedne do dvije male čaše soka od grejpa dnevno, budući da velike količine mogu promijeniti učinak ovog lijeka.

Alkohol

Izbjegavajte uzimanje većih količina alkohola tijekom liječenja ovim lijekom (pogledajte dio 2.).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Sigurnost primjene ovog lijeka tijekom trudnoće i dojenja nije dokazana.

Primjena lijeka Tulip kontraindicirana je tijekom trudnoće, dojenja i kod žena u generativnoj dobi koje ne koriste pouzdane kontracepcijske metode.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek zanemarivo utječe na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima. Međutim, ukoliko osjetite da ovaj lijek utječe na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima, nemojte voziti.

Tulip sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s njim prije uzimanja ovog lijeka.

Tulip sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Doziranje

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Prije početka liječenja, liječnik će Vam odrediti dijetu za snižavanje kolesterola, koju morate nastaviti i tijekom uzimanja ovog lijeka.

Preporučena početna doza lijeka Tulip je 10 mg jednom dnevno za odrasle osobe i djecu u dobi od 10 godina i stariju. Ukoliko je potrebno, liječnik može prilagođavati dozu u razmacima od najmanje 4 tjedna sve dok se ne postigne željeni terapijski učinak.

Maksimalna doza ovog lijeka je 80 mg jednom dnevno.

Primjena u djece i adolescenata

Tulip se ne smije primjenjivati za liječenje djece mlađe od 10 godina. Za primjenu u toj dobnoj skupini, prikladniji su drugi oblici lijeka.

Način primjene Kroz usta.

Tablete treba progutati cijele uz malo vode, a mogu se uzimati u bilo koje doba dana, neovisno o hrani.

Ipak, pokušajte ovaj lijek uzimati u isto vrijeme svakoga dana.

Tablete od 20 mg, 40 mg i 80 mg se mogu razdijeliti na jednake doze.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja ovim lijekom određuje Vaš liječnik.

Obratite se liječniku ukoliko Vam se čini da je učinak ovog lijeka prejak ili preslab.

Ako uzmete više lijeka Tulip nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše tableta (više od svoje preporučene dnevne doze), odmah za savjet kontaktirajte svoga liječnika ili najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Tulip

Ako ste zaboravili uzeti jednu dozu, sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Tulip

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Ukoliko doĎe do pojave bilo koje od niže navedenih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite s uzimanjem lijeka Tulip i odmah obavijestite svog liječnika ili se uputite u hitnu službu najbliže bolnice.

Rijetke: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

- alergijska reakcija karakterizirana oticanjem lica, jezika i grla koja može prouzročiti teške poteškoće s disanjem (angioedem)

- intenzivno ljuštenje i crvenilo kože, stvaranje mjehura na koži, ustima, očima i spolnim organima, uz povišenu tjelesnu temperaturu (Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza)

- kožni osip s ružičasto-crvenim mrljama, osobito na dlanovima ili tabanima, uz moguću pojavu mjehura (multiformni eritem)

- slabost, osjetljivost, bol ili puknuće mišića te crveno-smeđa boja mokraće. Ako se pritom ne osjećate dobro ili imate povišenu temperaturu, to može biti uzrokovano oštećenjem mišića (rabdomioliza), stanjem koje može dovesti do problema s bubrezima i biti opasno po život.

Vrlo rijetke: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba

- neočekivano ili neuobičajeno krvarenje, odnosno pojava modrica praćena nakupljanjem tekućine u trbuhu, umorom, žutom bojom kože i gubitkom apetita mogu ukazivati na oštećenje funkcije jetre. U tom se slučaju što je prije moguće posavjetujte s liječnikom.

- sindrom sličan lupusu koji uključuje osip, bol i oticanje zglobova te promjenu broja krvnih stanica

- anafilaktička reakcija koja se očituje kao nagla pojava piskutavog disanja praćena bolovima ili osjećajem stezanja u prsima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps.

Ostale moguće nuspojave lijeka Tulip:

Česte: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

- upala sluznice nosa i ždrijela (nazofaringitis), grlobolja, krvarenje iz nosa - alergijska reakcija

- porast vrijednosti šećera u krvi (ukoliko imate šećernu bolest, nastavite s pozornim praćenjem razine šećera u krvi), porast vrijednosti kreatin kinaze u krvi

- glavobolja

- mučnina, zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, proljev

- bolovi u zglobovima i mišićima, bolovi u leđima, bol u udovima, oticanje zglobova - rezultati krvnih pretraga koji ukazuju na promjenu funkcije jetre.

Manje česte: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba - gubitak apetita (anoreksija), porast tjelesne težine

- pad vrijednosti šećera u krvi (ukoliko imate šećernu bolest, nastavite s pozornim praćenjem

razine šećera u krvi) - noćne more, nesanica

- omaglica, promjena ili gubitak osjeta u dijelu tijela, promjena osjeta okusa, gubitak pamćenja - zamućen vid

- zujanje i šum u ušima i/ili glavi (tinitus)

- povraćanje, podrigivanje, bol u trbuhu (želucu i crijevima), upala gušterače (pankreatitis) - upala jetre (hepatitis)

- kožni osip i svrbež, koprivnjača, ispadanje kose - bolovi u vratu, zamor mišića

- umor, opća tjelesna slabost, bolovi u prsima, oticanje udova - posebice gležnjeva (edemi), vrućica

- prisutnost bijelih krvnih stanica u mokraći.

Rijetke: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba - smetnje vida

- pad broja krvnih pločica u krvi (trombocitopenija)

- trnci, žarenje i utrnulost u rukama i nogama (periferna neuropatija)

- zastoj protoka žuči (kolestaza) koji se očituje kao žuta boja kože i bjeloočnica - ozljede tetiva

- osip koji se može javiti na koži ili rane u ustima (lihenoidna reakcija na lijek) - ljubičaste kožne promjene (znakovi upale krvnih žila, vaskulitisa)

Vrlo rijetke: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba - gubitak sluha

- povećanje dojki u muškaraca (ginekomastija).

Nepoznate: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

- stalna mišićna slabost i povišene vrijednosti kreatin kinaze u krvi unatoč prekidu primjene statina

- bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju (miastenija gravis)

- bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića (okularna miastenija).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Moguće nuspojave zabilježene pri uporabi drugih lijekova iz iste skupine (statina): - seksualne tegobe

- depresija

- tegobe s disanjem, uključujući stalni kašalj i/ili nedostatak zraka ili povišenu tjelesnu temperaturu

- šećerna bolest (dijabetes). Razvoj šećerne bolesti je vjerojatniji ako imate povišene razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu ili visok krvni tlak. Liječnik će Vas pažljivo nadzirati za vrijeme liječenja ovim lijekom.

Nuspojave u djece i adolescenata

Na temelju dostupnih podataka, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata biti iste kao i u odraslih.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u zaštiti okoliša.

Što Tulip sadrži

Djelatna tvar je atorvastatin.

Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcij trihidrata.

Pomoćne tvari su:

Jezgra: mikrokristalična celuloza, kalcijev karbonat, laktoza hidrat, umrežena karmelozanatrij, hidroksipropilceluloza, polisorbat 80, magnezijev stearat.

Ovojnica: hipromeloza 2910, makrogol 6000, titanijev dioksid.

Kako Tulip izgleda i sadržaj pakiranja Tulip 10 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom «A 10» na jednoj strani, promjera 6.5 mm ± 0.3 mm.

Tulip 20 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom «A 20» na jednoj strani i urezom na drugoj strani, promjera 8.0 mm ± 0.3 mm.

Tulip 40 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom «A 40» na jednoj strani i križnim urezom na drugoj strani, promjera 10.0 mm ± 0.3 mm.

Tulip 80 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom «A 80» na jednoj strani i križnim urezom na drugoj strani, promjera 13.5 mm ± 0.3 mm.

Sadržaj pakiranja:

30, 60 ili 90 filmom obloženih tableta od 10 mg u (Al/OPA/PVC/Al) ili (PVC/PE/PVDC/Al) blisteru. 30, 60 ili 90 filmom obloženih tableta od 20 mg u (Al/OPA/PVC/Al) ili (PVC/PE/PVDC/Al) blisteru. 30 ili 60 filmom obloženih tableta od 40 mg u (Al/OPA/PVC/Al) ili (PVC/PE/PVDC/Al) blisteru.

30 ili 60 filmom obloženih tableta od 80 mg u (Al/OPA/PVC/Al) ili (PVC/PE/PVDC/Al) blisteru.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja:

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb

ProizvoĎač:

Lek S.A., 16 Podlipie Street, 95-010 Stryków, Poljska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u listopadu 2024.