Artas 20 mg filmom obložene tablete

Hiperkolesterolemija

Artas filmom obloţene tablete indicirane su, uz obveznu dijetu, za sniţavanje povišene koncentracije ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, apolipoproteina B i triglicerida u odraslih bolesnika, adolescenata i djece u dobi od 10 godina i starije s primarnom hiperkolesterolemijom, uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombiniranu (miješanu) hiperlipidemiju (koja odgovara tipovima IIa i IIb po Fredricksonu), kada dijeta i ostale nefarmakološke mjere nisu dostatne.

Artas filmom obloţene tablete indicirane su i za sniţavanje povišene koncentracije ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom

hiperkolesterolemijom, kao dodatna terapija ostalim mjerama za sniţavanje koncentracije lipida (npr. LDL afereza), ili kada te mjere nije moguće provesti.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja u odraslih bolesnika za koje je procijenjeno da imaju visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog dogaĎaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatna terapija uz korekciju ostalih čimbenika rizika.

Doziranje

Prije početka liječenja, bolesnik treba biti na standardnoj dijeti za sniţavanje razine kolesterola, a dijetu treba nastaviti i tijekom liječenja Artas filmom obloţenim tabletama.

Doza se prilagoĎava obzirom na početne vrijednosti LDL-kolesterola, cilj liječenja i odgovor bolesnika na liječenje.

Uobičajena je početna doza 10 mg jednom dnevno. Doziranje je potrebno prilagoĎavati u vremenskim razmacima od 4 tjedna ili više.

Maksimalna je doza 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperkolesterolemija i kombinirana (miješana) hiperlipidemija

U većine bolesnika kontrola se moţe postići s 10 mg lijeka Artas jednom dnevno. Odgovor na liječenje uočava se unutar 2 tjedna, a maksimalni odgovor postiţe se obično unutar 4 tjedna te se odrţava dugotrajnim liječenjem.

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Početna je doza 10 mg lijeka Artas dnevno. Svaka 4 tjedna dozu je potrebno individualno prilagoĎavati do ukupno 40 mg dnevno. Potom se doza moţe povisiti do najviše 80 mg dnevno ili se 40 mg atorvastatina jednom dnevno moţe kombinirati s lijekom koji veţe ţučne kiseline.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Doziranje atorvastatina u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom iznosi 10 do 80 mg dnevno (vidjeti dio 5.1). Atorvastatin je potrebno primijeniti kao dodatnu terapiju drugim metodama za sniţavanje vrijednosti lipida (kao na primjer LDL aferezi) u tih bolesnika ili ako takve metode nije moguće provesti.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

U ispitivanjima primarne prevencije, primjenjivana je doza od 10 mg/dan. Kako bi se postigla razina (LDL) kolesterola u skladu s vaţećim preporukama, mogu biti potrebne i veće doze.

Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega Nije potrebno prilagoĎavanje doze (vidjeti dio 4.4).

Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre

Artas je potrebno primijeniti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Artas je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Primjena u starijih osoba

Djelotvornost i sigurnost primjene preporučenih doza u bolesnika starijih od 70 godina slične su onima uočenima u općoj populaciji.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji istodobno s atorvastatinom uzimaju elbasvir/grazoprevir, antivirusne lijekove protiv hepatitisa C, doza atorvastatina ne smije premašiti 20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Hiperkolesterolemija

Primjena atorvastatina u djece smije se provoditi samo pod kontrolom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju pedijatrijske hiperlipidemije te je bolesnike potrebno redovito procjenjivati kako bi se pratio napredak.

U djece u dobi od 10 godina i više, preporučena početna doza je 10 mg atorvastatina dnevno, s titracijom do 20 mg na dan. Titraciju je potrebno provoditi ovisno o odgovoru i podnošljivosti svakog pojedinog pedijatrijskog bolesnika. Podaci o sigurnosti primjene atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika liječenih dozama iznad 20 mg, što odgovara pribliţno 0,5 mg/kg tjelesne teţine, su ograničeni.

Ograničeni su podaci o primjeni atorvastatina u djece u dobi od 6 do 10 godina (vidjeti dio 5.1). Atorvastatin nije indiciran u liječenju djece mlaĎe od 10 godina.

Za primjenu u ovoj populaciji mogu biti prikladniji ostali farmaceutski oblici/jačine.

Način primjene

Artas je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek se primjenjuje u jednokratnoj dozi i moţe se uzeti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.

Artas je kontraindiciran:

 u bolesnika preosjetljivih na atorvastatin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,  u bolesnika s aktivnom bolešću jetre,

 u bolesnika s trajno povišenom koncentracijom serumskih transaminaza nerazjašnjenog uzroka koja je trostruko veća od gornje granice normale,

 za vrijeme trudnoće i dojenja,

 u ţena generativne dobi koje ne provode prikladne mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6),

 u bolesnika koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

Utjecaj na jetru

Prije početka liječenja potrebno je obaviti pretrage funkcije jetre, a potom ih ponavljati tijekom liječenja u odreĎenim vremenskim razmacima. U bolesnika u kojeg se pojavi bilo koji znak ili simptom koji bi upućivao na oštećenje jetre, potrebno je ponoviti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih vrijednosti transaminaza porastu potrebno je pratiti sve do nestanka tog poremećaja. Ukoliko porast vrijednosti transaminaza koji je trostruko veći od gornje granice normale potraje, preporučuje se smanjenje doze ili prekid primjene atorvastatina (vidjeti dio 4.8).

Artas filmom obloţene tablete potrebno je s oprezom primjenjivati u bolesnika koji troše značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara intenzivnim smanjenjem razina kolesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Post-hoc analizom podvrsta moţdanih udara u bolesnika koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca, koji su nedavno doţivjeli moţdani udar ili prolaznu ishemijsku ataku (TIA), postoji povećana incidencija nastanka hemoragičnih moţdanih udara u onih bolesnika u kojih je liječenje započeto dozom od 80 mg, u odnosu na placebo.

Povećan rizik posebno je zabiljeţen u bolesnika koji su već preboljeli hemoragični moţdani udar ili lakunarni infarkt prije uključivanja u ispitivanje. Odnos izmeĎu rizika i koristi od atorvastatina (doza od 80 mg) u tih bolesnika nejasan je te je potrebno pomno razmotriti potencijalni rizik od nastanka hemoragičnog moţdanog udara prije početka liječenja (vidjeti dio 5.1).

Učinci na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, moţe u rijetkim slučajevima djelovati na skeletne mišiće uzrokujući mialgiju, miozitis i miopatiju koja moţe progredirati do rabdomiolize, potencijalno po ţivot opasnog stanja karakteriziranog značajno povišenom koncentracijom kreatin fosfokinaze (CPK – (> 10 od gornje granice normale), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koje mogu dovesti do zatajenja bubrega.

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu, koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

Prije početka liječenja Artas filmom obloženim tabletama

Atorvastatin je potrebno propisati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu.

U sljedećim situacijama potrebno je odrediti vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) prije početka liječenja statinom:

 oštećenje funkcije bubrega  hipotiroidizam

 nasljedni mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi  mišićna toksičnost uzrokovana statinom ili fibratom u prošlosti  bolest jetre u anamnezi i/ili konzumacija većih količina alkohola

 u starijih osoba (>70 godina) potrebno je razmotriti neophodnost te mjere, prema prisutnosti drugih predisponirajućih čimbenika za nastanak rabdomiolize

 slučajevi u kojima moţe doći do porasta razine atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) te primjena u posebnim populacijama, uključujući i genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U takvim situacijama potrebno je procijeniti rizik liječenja prema mogućoj koristi, a preporučuje se kliničko praćenje.

Ako je početna vrijednost CPK značajno povišena (>5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti), liječenje se ne smije započeti.

Mjerenje vrijednosti kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinaza (CPK) ne smije se mjeriti nakon intenzivne fizičke aktivnosti ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CPK, budući da bi to moglo oteţati interpretaciju rezultata. Ukoliko je početna vrijednost CPK značajno povišena (>5 puta viša od gornje granice normalnih vrijednosti), mjerenje je potrebno ponoviti za 5-7 dana, kako bi se potvrdili rezultati.

Tijekom liječenja Artas filmom obloženim tabletama

 Bolesnici se moraju upozoriti da hitno prijave bolove, grčeve ili slabost u mišićima, pogotovo ako su udruţeni s malaksalošću ili vrućicom.

 Ukoliko se takvi simptomi pojave za vrijeme liječenja atorvastatinom, potrebno je provjeriti CPK. Ukoliko je CPK znatno povišena (>5 puta viša od gornje granice normalne vrijednosti), potrebno je prekinuti liječenje.

1967219145631 Ukoliko su mišićni simptomi teški i uzrokuju nelagodu tijekom dana, čak i ako je CPK povišen 5 puta više od gornje granice normalne vrijednosti, potrebno je razmisliti o prekidu daljnjeg liječenja.

 Ukoliko se simptomi povuku, a CPK vrati na normalu, moţe se razmotriti ponovno uvoĎenje atorvastatina ili uvoĎenje nekog drugog statina u najniţoj dozi i uz paţljivo praćenje.

 Terapija atorvastatinom mora se prekinuti, ako se klinički značajno povisi razina CPK (> 10 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako se dijagnosticira odnosno sumnja na rabdomiolizu.

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Artas potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Rizik za nastanak rabdomiolize se povećava ako se atorvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol te inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). TakoĎer, istodobnom primjenom gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira), eritromicina, niacina ili ezetimiba, moţe doći do povećanog rizika za pojavu miopatije. Stoga, ako je moguće, umjesto navedenih lijekova potrebno je razmotriti primjenu drugih lijekova kod kojih ne dolazi do interakcija.

U slučajevima kada je istodobna primjena ovih lijekova i atorvastatina neophodna, potrebno je pozorno odvagnuti koristi i rizike takve terapije. Ako bolesnici uzimaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporuča se sniziti početnu i maksimalnu dozu atorvastatina. U slučaju jakih inhibitora CYP3A4, mora se razmotriti primjena niţe početne doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize moţe biti povećan kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.5). Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene Artasa u bolesnika koji uzimaju daptomicin osim ako su koristi istodobne primjene veće od rizika. Ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, razine CK-a treba mjeriti 2 – 3 puta tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti kako bi se uočili bilo koji znakovi ili simptomi koji bi mogli upućivati na miopatiju.

Ne preporučuje se istodobna primjena atorvastatina i fusidatne kiseline, stoga je potrebno razmotriti privremeni prekid liječenja atorvastatinom za vrijeme liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Nije utvrĎena razvojna sigurnost u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.8).

Intersticijska bolest pluća

Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća zabiljeţeni su za vrijeme liječenja pojedinim statinima, posebno pri dugotrajnom uzimanju (vidjeti dio 4.8).

Klinička slika moţe uključivati dispneju, neproduktivni kašalj, pogoršanje općeg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne teţine i vrućica). Ako se posumnja na intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinom.

Šećerna bolest

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podiţu razinu glukoze u krvi i u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak dijabetesa mogu izazvati razinu hiperglikemije za koju je primjerena formalna dijabetička skrb. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika sa statinima ima prevagu nad ovim rizikom i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) potrebno je nadzirati klinički i biokemijski, sukladno nacionalnim smjernicama.

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (engl. multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine moţe dovesti do povećanja vrijednosti atorvastatina u plazmi i do povećanog rizika od miopatije. Rizik se moţe povećati i istodobnom primjenom s ostalim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori citokroma CYP3A4

Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i specifične podatke dolje). Kada je god to moguće, treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kad istodobnu primjenu ovih lijekova s atorvastatinom nije moguće izbjeći, potrebno je razmotriti smanjenje početne i najviše doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Opaţen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Ispitivanja interakcija koja bi procijenila učinak amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu provedena. I amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 te istodobna primjena s atorvastatinom moţe dovesti do povećane izloţenosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti smanjenje najveće doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor bolesnika tijekom istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajući klinički nadzor se preporuča nakon uvoĎenja ili prilagoĎavanja doze inhibitora.

Induktori citokroma CYP3A4

Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, pripravci s gospinom travom) moţe dovesti do promjenjivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Obzirom na dvojni mehanizam interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija transportera OATP1B1 koji je odgovoran za unos atorvastatina u hepatocite), preporuča se istovremena primjena atorvastatina s rifampicinom, jer je odgoĎena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi.

MeĎutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat te kada se istodobna primjena ne moţe izbjeći, potrebno je pomno pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.

Inhibitori transportera

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloţenost atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Učinak inhibicije transportnih proteina odgovornih za unos u jetru na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako je istodobna primjena prijeko potrebna, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).

Gemfibrozil/derivati fibratne kiseline

Primjena samih fibrata ponekad se moţe povezati s miotoksičnošću uključujući i rabdomiolizu. Rizik nastanka ovih stanja moţe se povećati istodobnom primjenom derivata fibratne kiseline i atorvastatina. Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, potrebno je dati najniţu dozu atorvastatina kojom se postiţe terapijski cilj te je bolesnike potrebno pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Ezetimib

Primjena ezetimiba kao monoterapije je povezana s miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu. Rizik nastanka miotoksičnosti moţe se stoga povećati istodobnom primjenom ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se kliničko praćenje ovakvih bolesnika.

Kolestipol

Uočene su sniţene koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi (za oko 25%) kada se atorvastatin primjenjivao istodobno s kolestipolom. MeĎutim, učinak na lipide bio je veći pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolestipola nego kada se svaki lijek uzimao zasebno.

Fusidatna kiselina

Nisu provedena ispitivanja interakcije atorvastatina i fusidatne kiseline. Kao i kod ostalih statina, prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti nakon stavljanja atorvastatina na trţište, uključujući i rabdomiolizu, pri istodobnoj primjeni atorvastatina i fusidatne kiseline. Mehanizam ove interakcije nije poznat. Bolesnike je potrebno pozorno pratiti te moţe biti potrebno privremeno prekinuti terapiju atorvastatinom.

Kolhicin

Iako nisu provedena ispitivanja interakcija atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolhicina, stoga je potreban oprez kod propisivanja

atorvastatina s kolhicinom.

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).

Učinak atorvastatina na istodobno primijenjene druge lijekove

Digoksin

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteţe (steady-state) malo su porasle pri istodobnoj primjeni višestrukih doza digoksina i 10 mg atorvastatina. Stoga je bolesnike koji uzimaju digoksin potrebno odgovarajuće nadzirati.

Oralni kontraceptivi

Istodobnom primjenom atorvastatina i oralnih kontraceptiva povećava se plazmatska koncentracija noretindrona i etinil-estradiola.

Varfarin

Kliničko ispitivanje koje je uključivalo bolesnike na dugotrajnoj terapiji varfarinom je pokazalo da pri

istodobnoj primjeni dnevne doze od 80 mg atorvastatina i varfarina dolazi do malog smanjenja protrombinskog vremena od otprilike 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana liječenja, koje se normaliziralo unutar 15 dana od početka liječenja atorvastatinom. Iako su zabiljeţeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajne antikoagulacijske interakcije, prije početka terapije atorvastatinom potrebno je odrediti protrombinsko vrijeme u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. TakoĎer je potrebno učestalije mjeriti protrombinsko vrijeme u početku terapije atorvastatinom kako bi se spriječila bilo kakva promjena protrombinskog vremena. Kad je evidentirano stabilno protrombinsko vrijeme, potrebno ga je pratiti u intervalima koji su uobičajeno preporučeni za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine terapija, potrebno je ponoviti isti postupak. Terapija atorvastatinom nije povezana s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lijek-lijek provedena su samo u odraslih osoba. Razmjer interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Gore navedene interakcije za odrasle i upozorenja i mjere opreza iz dijela 4.4 potrebno je uzeti u obzir i u pedijatrijskoj populaciji.

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetku atorvastatina

1079296-3240913jednom dnevno, 7 dana početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Boceprevir 800 mg tri puta dnevno, 7 dana 40 mg jedna doza ↑2.3-struko Preporučuje se niţa početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Doza atorvastatina ne smije prelaziti dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom Glekaprevir 400 mg jednom dnevno / Pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana 10 mg jednom dnevno tijekom 7 dana 8.3 Kontraindicirana je istodobna primjena s lijekovima koji sadrţe glekaprevir ili pibrentasvir (vidjeti dio 4.3). Elbasvir 50 mg jednom dnevno/Grazoprevir 200 mg jednom dnevno, 13 dana 10 mg, jednokratno 1.95 Doza atorvastatina ne smije premašiti dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrţe elbasvir ili grazoprevir.

1 Podaci koji su izraţeni kao x-struka promjena predstavljaju jednostavan omjer izmeĎu istodobne primjene i primjene samog atorvastatina (npr. 1-struko=nema promjene). Podaci koji su izraţeni kao % promjene predstavljaju razliku u postotku (%) u odnosu na sam atorvastatin (npr. 0%=nema promjene).

2 Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 radi kliničkog značaja.

3 Ukupna ekvivalentna aktivnost atorvastatina.

4 Sadrţi jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi koji se metabolizira putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpa smanjuje AUC za 20,4% za aktivni orto-hidroksi metabolit. Veće količine soka od grejpa (preko 1,2 l dnevno tijekom 5 dana) povećavaju AUC atorvastatina 2,5-struko te AUC aktivne tvari (atorvastatina i metabolita).

Povećanje je prikazano kao «↑», a smanjenje kao «↓».

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku drugih istodobno primijenjenih lijekova

60492649817100

989380-65455810 mg, jednom dnevno kroz 4 dana Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno/Ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 14 dana Bez promjene Nema posebnih preporuka

1Podaci koji su izraţeni kao % promjene predstavljaju % razliku u odnosu na sam atorvastatin (npr. 0%=nema promjene).

2Istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je manji ili gotovo nikakav učinak na klirens fenazona.

Povećanje je prikazano kao «↑», a smanjenje kao «↓».

Ţene generativne dobi

Ţene u generativnoj dobi moraju primijeniti odgovarajuću kontracepciju tijekom terapije (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Atorvastatin je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Sigurnost primjene u trudnica nije dokazana. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja koja uključuju trudnice i primjenu atorvastatina u trudnica. Zabiljeţeni su rijetki slučajevi uroĎenih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Ispitivanja na ţivotinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Liječenje majke atorvastatinom moţe u fetusa umanjiti razine mevalonata, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te uobičajeni prekid terapije s lijekovima koji smanjuju količinu lipida tijekom trudnoće bi trebao imati mali učinak na dugoročni rizik koji se povezuje s primarnom hiperkolesterolemijom.

Zbog toga se Artas ne smije koristiti kod trudnica, ţena koje nastoje zatrudnjeti ili ţena koje sumnjaju na trudnoću. Terapiju lijekom Artas potrebno je prekinuti tijekom trudnoće ili dok se ne utvrdi da ţena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se atorvastatin i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. U štakora koncentracije atorvastatina i aktivnih metabolita u plazmi bile su slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3.).

Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, ţene koje uzimaju Artas ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U istraţivanjima na ţivotinjama atorvastatin nije pokazao utjecaj na mušku i ţensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Artas zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tablični prikaz nuspojava

11

U placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju atrovastatina, na 16 066 bolesnika (8755 na atorvastatinu; 7311 na placebu) liječenih u prosjeku 53 tjedna, 5.2% bolesnika na atorvastatinu prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava u odnosu na 4.0% bolesnika na placebu. Temeljem podataka iz kliničkih studija i opširnog iskustva nakon stavljanja atorvastatina na trţište sljedeća tablica prikazuje profil nuspojava za Artas.

967196214085Prema procijenjenoj učestalosti, nuspojave se mogu razvrstati u sljedeće kategorije: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10), manje često ( 1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

830580-5502783uključujući erythema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova, bol u leĎima bol u vratu, mišićni umor miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendinopatija (ponekad komplicirana rupturom) sindrom nalik lupusu imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4) Krvožilni poremećaji vaskulitis Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene malaksalost, astenija, bolovi u prsima, periferni edem, umor, pireksija Pretrage poremećaji testova jetrene funkcije, povišena kreatin kinaza u krvi pozitivni leukociti u urinu

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u bolesnika koji su uzimali atorvastatin prijavljen je porast serumskih transaminaza. Te su promjene obično bile blage i prolazne te nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan porast (više nego tri puta veći od gornje granice normale) koncentracije serumskih transaminaza uočen je u 0,8 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Taj je porast ovisio o dozi i u svih je bolesnika bio reverzibilan.

Porast koncentracije serumske kreatin fosfokinaze (CPK) više nego tri puta veći od gornje granice normale uočen je u 2,5 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin, što je slično vrijednosti uočenoj u kliničkim ispitivanjima ostalih inhibitora reduktaze HMG-CoA. Vrijednosti više nego deset puta veće od gornje granice normale zabiljeţene su u 0,4 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Klinički podaci o sigurnosti primjene lijeka uključuju podatke za 249 pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali atorvastatin. MeĎu njima je bilo 7 bolesnika mlaĎih od 6 godina, 14 u rasponu izmeĎu 6 i 9 godina te 228 u rasponu izmeĎu 10 i 17 godina.

Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja

Poremećaji probavnog sustava Često: bol u abdomenu

Pretrage

Često: povećanje alanin aminotransferaze i kreatin fosfokinaze u krvi

Temeljem raspoloţivih podataka, očekuje se da će učestalost, vrsta i teţina nuspojava u djece biti ista kao i kod odraslih. Trenutno postoji ograničeno iskustvo u smislu dugoročne sigurnosti primjene lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Ostale nuspojave

Sljedeće su nuspojave primijećene kod primjene nekih statina:  Seksualna disfunkcija.

 Depresija.

 Pojedini slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebno vezanih uz dugotrajnu primjenu (vidjeti dio 4.4).

 Šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394325390899464486934Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnog liječenja kod predoziranja atorvastatinom. U tom slučaju, bolesnika je potrebno liječiti simptomatski i prema potrebi poduzeti suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i serumsku koncentraciju CPK. Zbog opseţnog vezanja lijeka za proteine plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza znatnije povećala klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide (hipolipemici), inhibitori HMG CoA reduktaze

ATK oznaka: C10AA05

Mehanizam djelovanja

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katalizira pretvorbu 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat (prethodnik sterola), uključujući kolesterol. U jetri se trigliceridi i kolesterol ugraĎuju u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i otpuštaju u plazmu kojom se prenose u periferna tkiva. Iz VLDL nastaje lipoprotein male gustoće (LDL) koji se katabolizira primarno putem receptora visokog afiniteta za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin sniţava razinu kolesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu kolesterola u jetri te povećava broj receptora za LDL na površini stanica jetre, čime se pospješuje vezanje i katabolizam LDL-a.

Farmakodinamički učinci

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL-a te broj čestica LDL-a. Atorvastatin izaziva znatan i trajni porast aktivnosti LDL-receptora, što je povezano s pozitivnom promjenom kakvoće cirkulirajućih čestica LDL-a u krvi. Atorvastatin učinkovito smanjuje koncentraciju LDL-kolesterola u bolesnika s obiteljskom homozigotnom hiperkolesterolemijom koji obično ne reagiraju dobro na liječenje hipolipemicima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanjima učinka pojedinih doza atorvastatina pokazalo se da on snizuje koncentraciju ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) te da je istodobno uzrokovao varijabilno povećanje razine HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati konzistentni u bolesnika s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom, s oblicima hiperkolesterolemije koje nisu obiteljske te s miješanom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu.

Dokazano je da smanjenje koncentracije ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih dogaĎaja te kardiovaskularne smrtnosti.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

U jednom multicentričnom otvorenom istraţivanju u trajanju od 8 tjedana koje je uključivalo mogućnost faze nastavka ispitivanja neodreĎenog vremenskog trajanja i 335 bolesnika, 89 bolesnika je imalo homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju. Kod navedenih 89 bolesnika, srednji postotak smanjenja LDL kolesterola bio je otprilike 20%. Atorvastatin je primijenjen u dozama od najviše 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL studiji (eng. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) učinak intenzivnog smanjenja koncentracije lipida atorvastatinom (80 mg) i uobičajeni stupanj smanjenja koncentracije lipida pravastatinom (40 mg) u liječenju koronarne ateroskleroze procjenjivao se pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS), tijekom angiografije u bolesnika s koronarnom bolesti srca. U ovom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, IVUS je proveden na početku te nakon 18 mjeseci liječenja na 502 bolesnika. U skupini na atorvastatinu (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednja vrijednost promjene volumena ateroma (primarni cilj), izraţena u postotku u odnosu na početni volumen, iznosila je -0.4% (p=0.98) u skupini na atorvastatinu te +2.7% (p=0.001) u skupini na pravastatinu (n=249). U usporedbi s pravastatinom, učinak atorvastatina statistički je značajan (p=0.02). Učinak intenzivnog sniţavanja lipida na glavne kardiovaskularne parametre (kao na primjer potreba za revaskularizacijom, nefatalni miokardijalni infarkt, koronarna smrt) nije bio ispitivan u ovoj studiji.

6369340137587

54791711369661248700458281U skupini na atorvastatinu, LDL kolesterol smanjen je na prosječnu vrijednost od 2.04 mmol/l0.8 (78.9 mg/dl ± 30) u odnosu na početnu vrijednost 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl28), a u skupini na pravastatinu, LDL kolesterol smanjen je na prosječnu vrijednost od 2.85 mmol/l ± 0.7 (110 mg/dl26) u odnosu na početnu vrijednost 3.89 mmol/l ± 0.7 (150mg/dl26) (p<0.0001). Atorvastatin takoĎer značajno smanjuje srednju vrijednost ukupnog kolesterola za 34.1% (pravastatin: -18.4%, p<0.0001), srednju vrijednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6.8%, p<0.0009) te srednju vrijednost apolipoproteina B za 39.1% (pravastatin: -22.0%, p<0.0001). Atorvastatin povećava srednju vrijednost HDL kolesterola za 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=nije značajan). U skupini na atorvastatinu,

srednja vrijednost C reaktivnog proteina (CRP) smanjena je za prosječno 36.4% u usporedbi s smanjenjem od 5.2% u skupini na pravastatinu (p<0.0001).

Rezultati studije postignuti su dozom atorvastatina od 80 mg te se ne mogu ekstrapolirati na niţe doze.

Profil sigurnosti i podnošljivosti u obje skupine bio je usporediv.

Učinak intenzivnog sniţavanja lipida atorvastatinom na glavne kardiovaskularne ciljeve liječenja nije ispitivan u ovoj 18-mjesečnoj studiji. Zbog toga, klinički značaj ovih rezultata na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih dogaĎaja, nije poznat.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL kliničkom ispitivanju, ispitivan je učinak atorvastatina u dozi od 80 mg na 3086 bolesnika (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutnim koronarnim sindromom (non-Q infarkt miokarda ili nestabilna angina pectoris). Liječenje je započeto tijekom akutne faze bolesti nakon prijema u bolnicu, a potrajalo je tijekom 16 tjedana. Opaţeno je da je liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg na dan produljilo vrijeme potrebno do pojave primarne kombinirane krajnje točke (cilja), koja je bila definirana kao smrt od bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, zastoj srca koji je zahtijevao reanimaciju ili angina pectoris s dokazanom ishemijom miokarda koja je zahtijevala hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16 % (p=0,048). Spomenuto je uglavnom bila posljedica smanjenja potrebe za ponovnom hospitalizacijom zbog angine pectoris s dokazanom ishemijom miokarda za 26 % (p=0,018). Ostale sekundarne krajnje točke (ciljevi) nisu postigli statistički značajnu razliku (općenito: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Profil sigurnosti primjene atorvastatina u MIRACL kliničkom ispitivanju u skladu je s navodima u dijelu 4.8.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest analiziran je u randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA). U ispitivanju su bili uključeni bolesnici s hipertenzijom u dobi od 40 – 79 godina, bez prethodnog miokardijalnog infarkta ili liječenja zbog angine i s ukupnim kolesterolom ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Dodatno, svi su bolesnici imali barem tri unaprijed definirana kardiovaskularna čimbenika rizika: muški spol, dob ≥55 godina, pušenje, dijabetes, koronarnu bolest srca u nekog od najbliţih srodnika, ukupni kolesterol: HDL > 6, perifernu vaskularnu bolest, hipertrofiju lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni dogaĎaj, specifičnu abnormalnost EKG-a, proteinuriju / albuminuriju. Svi uključeni bolesnici nisu imali visoki rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog dogaĎaja.

Bolesnici su dobivali antihipertenzivnu terapiju (ili amlodipin ili atenolol kao osnovu terapije) te atorvastatin u dozi od 10 mg dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:

1039672-1780822DogaĎaj Smanjenje relativnog rizika (%) Broj dogaĎaja (atorvastatin vs placebo) Smanjenje apsolutnog rizika (%)1 p-vrijednost Koronarni dogaĎaj (fatalna KBS i nefatalni IM) 36 % 100 vs 154 1,1% 0,0005 Ukupni KV dogaĎaji i revaskularizacijske procedure 20% 389 vs 483 1,9 % 0,0008 Ukupni koronarni dogaĎaji 29 % 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 Temeljeno na razlici stope bitnih dogaĎaja tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,3 godine.

KSB = koronarna bolest srca IM = infarkt miokarda

Ukupna smrtnost i kardiovaskularna smrtnost nije bila značajno smanjena (185 vs 212 dogaĎaja, p=0,17 i 74 vs 82 dogaĎaja, p=0,51).

U analizama podskupina po spolu (81 % muškarci, 19 % ţene), koristan učinak atorvastatina primijećen je kod muškaraca, dok se u ţena nije mogao utvrditi, moţda zbog manje stope dogaĎaja u ţenskoj podskupini. Opća i kardiovaskularna smrtnost bile su brojčano veće u ţena (38 vs. 30 i 17 vs. 12), meĎutim, to nije bilo statistički značajno. Uočen je i značajan učinak osnovne antihipertenzivne terapije. Primarni cilj (fatalna koronarna bolest plus nefatalni infarkt miokarda) bio je značajno smanjen u skupini koja je, uz atorvastatin, kao osnovnu antihipertenzivnu terapiju dobivala amlodipin (stopa rizika 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), ali ne i u skupini koja je kao osnovnu terapiju dobivala atenolol (stopa rizika 0,83 (0,59 - 1,17), p=0,287).

Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest analiziran je u randomiziranom dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” (CARDS), u koje je bilo uključeno 2838 bolesnika s dijabetesom tipa 2, u dobi od 40 do 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti i s LDL kolesterolom ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i trigliceridima ≤ 6,78mmol/l (600 mg/dl). Dodatno, svi su bolesnici imali najmanje jedan od sljedećih čimbenika rizika: hipertenziju, naviku pušenja, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.

Bolesnici su bili liječeni atorvastatinom u dozi od 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410) tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,9 godina.

Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:

928420-2071850DogaĎaj Smanjenje relativnog rizika (%) Broj dogaĎaja (atorvastatin vs placebo) Smanjenje apsolutnog rizika (%)1 p-vrijednost Veliki kardiovaskularni dogaĎaj (fatalni i nefatalni AIM, tihi IM, akutna KBS smrt, nestabilna angina, CABG, PTCA, revaskularizacija, moţdani udar 37 % 83 vs. 127 3,2 % 0,0010 IM (fatalni i nefatalni AIM, tihi IM) 42 % 38 vs. 64 1,9 % 0,0070 Moţdani udari (fatalni i nefatalni) 48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,0163

1 Na osnovi razlike u bitnim dogaĎajima tijekom prosječnog praćenja od 3,9 godina;

AIM = akutni infarkt miokarda; CABG (eng. coronary artery bypass graft) = koronarna arterijska premosnica; KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda; PTCA (eng. percutaneous transluminal coronary angioplast) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije primijećena razlika u učinku liječenja prema bolesnikovom spolu, dobi ili početnoj razini LDL kolesterola.

Primijećen je pozitivan trend glede stope smrtnosti (82 smrti u placebo skupini prema 61 smrt u atorvastatinskoj skupini, p=0,0592).

Ponovljeni moždani udar

U ispitivanju pod nazivom „Prevencija moţdanog udara agresivnom redukcijom razina kolesterola“ (SPARCL – eng. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivao se učinak atorvastatina u dozi od 80 mg u usporedbi s placebom na pojavu moţdanog udara u skupini od 4731 bolesnika koji su pretrpjeli moţdani udar ili tranzitornu ishemičnu ataku (TIA) unutar 6 mjeseci prije

ispitivanja, a koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca (CHD). Muškog spola bilo je 60 % ispitanika, raspon godina bio je od 21 do 92 (prosječna dob 63 godine), a prosječni LDL na početku ispitivanja iznosio je 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Prosječni LDL-C bio je 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tijekom terapije atorvastatinom, odnosno 129 mg/dl (3,3 mmol/l) na placebu. Prosječno vrijeme praćenja je bilo 4,9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio je rizik primarnog ishoda, koji se sastojao od smrtonosnog i nesmrtonosnog moţdanog udara, za 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72 - 1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 - 0,99; p=0,03 nakon prilagodbe u odnosu na početne faktore) u usporedbi s placebom. Smrtnost od svih uzroka bila je 9,1 % (216/2365) za atorvastatin u usporedbi s 8,9 % (211/2366) za placebo.

Post-hoc analizom utvrĎeno je da je atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio incidenciju ishemičnog moţdanog udara (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0,01) i povećao incidenciju hemoragičkog moţdanog udara (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) u usporedbi s placebom.

Rizik za pojavu hemoragičkog moţdanog udara bio je povećan u bolesnika koji su već prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli takav udar (7/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84 - 19,57), dok je rizik za ishemički moţdani udar bio podjednak za obje skupine (3/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).

Rizik pojave hemoragičkog moţdanog udara bio je povećan u bolesnika koji su prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin u usporedbi 4/701 za placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), dok je rizik za ishemički moţdani udar bio takoĎer manji u tih bolesnika (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo HR 0,76; 95% CI, 0,57 - 1,02). Moguće je da je neto rizik za moţdani udar povećan u bolesnika koji su već pretrpjeli lakunarni infarkt, a dobivaju atorvastatin u dozi od 80 mg/dan.

Stopa smrtnosti zbog svih uzroka iznosila je 15,6% (7/45) za atorvastatin u usporedbi s 10,4% (5/48) za podskupinu bolesnika koji su prethodno pretrpjeli hemoragički moţdani udar. Smrtnost od svih uzroka iznosila je 10,9 % (77/708) za atorvastatin u usporedbi s 9,1 % (64/701) za placebo u podskupini bolesnika koji su prethodno pretrpjeli lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih pacijenata u dobi između 6 i 17 godina

Otvoreno ispitivanje u trajanju od 8 tjedana u kojem se ispitivala farmakokinetika, farmakodinamika te sigurnost primjene i podnošenje atorvastatina provedeno je na skupini djece i adolescenata s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i osnovnim LDL kolesterolom ≥ 4 mmol/L. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 39 djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina. Kohorta A je uključivala 15 djece u dobi od 6 do 12 godina te u fazi 1 po Tanneru. Kohorta B uključivala je 24 djece u dobi od 10 do 17 godina te u fazi ≥ 2 po Tanneru.

Početna doza atorvastatina za Kohortu A iznosila je 5 mg dnevno u obliku tableta koje se ţvaču i 10 mg formulacije tablete dnevno za Kohortu B. Bilo je dozvoljeno udvostručenje doze atorvastatina ukoliko ispitanik nije postigao ciljnu razinu LDL kolesterola od <3.35 mmol/l do 4. tjedna liječenja te ako se atorvastatin dobro podnosio.

Srednje vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, VLDL kolesterola i apolipoproteina B smanjene su do 2. tjedna kod svih ispitanika. U bolesnika u kojih je doza udvostručena, uočena su dodatna smanjenja pri prvoj procjeni nakon 2 tjedna od povećanja doze. Srednji postotak smanjenja lipidnih parametara bio je sličan u obje kohorte bez obzira na to jesu li bolesnici ostali pri početnoj dozi ili im je početna doza udvostručena. U 8. tjednu, u prosjeku, postotak promjene u razini LDL kolesterola od osnovne razine iznosio je otprilike 40%, a postotak promjene ukupnog kolesterola u odnosu na osnovnu razinu 30% kroz cijeli raspon izlaganja.

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih pacijenata u dobi između 10 i 17 godina

U dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju, praćeno otvorenom fazom, na 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica od 10 do 17 godina (prosječne dobi 14.1 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (OH) ili teškom hiperkolesterolemijom, koji su nasumice rasporeĎeni u skupine koja uzima atorvastatin (n=140) ili placebo (n=47) tijekom 26 tjedna, nakon čega su svi uzimali atorvastatin sljedećih 26 tjedana. Doza atorvastatina iznosila je 10 mg jednom na dan tijekom prva 4 tjedna, a ako je LDL kolesterol bio >3.36 mmol/l doza se titrirala na 20 mg. Atorvastatin je značajno smanjio razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i apolipoproteina B tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja.

Prosječna postignuta vrijednost LDL kolesterola bila je 3.38 mmol/l (1.81-6.26 mmol/l) u skupini na atorvastatinu u odnosu na 5.91 mmol/l (3.93-9.96 mmol/l) u placebo skupini tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja.

Dodatna pedijatrijska studija atorvastatina u odnosu na kolestipol u bolesnika s hiperkolesterolemijom u dobi izmeĎu 10 i 18 godina pokazala je da atorvastatin (N=25) uzrokuje značajno smanjenje LDL kolesterola u 26. tjednu (p<0.05) u usporedbi s kolestipolom (N=31).

Ispitivanje vezano za milosrdno davanje atorvastatina bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom (uključujući i homozigotnu hiperkolesterolemiju) je uključila 46 pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali atorvastatin titriran sukladno odgovoru na lijek (neki ispitanici su dobivali 80 mg atorvastatina dnevno). Studija je trajala 3 godine: LDL kolesterol je smanjen za 36%.

Nije utvrĎena dugoročna djelotvornost atorvastatinske terapije u djetinjstvu u smanjenju morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata studija s atorvastatinom koje uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 6 godina u svrhu liječenja heterozigotne hiperkolesterolemije te studija koje uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 18 godina u svrhu liječenja homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije, kombinirane (mješovite) hiperkolesterolemije, primarne hiperkolesterolemije te u svrhu sprječavanja kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskih pacijenata).

Apsorpcija

Atorvastatin se nakon peroralne primjene brzo apsorbira; maksimalne koncentracije u plazmi postiţe za 1-2 sata. Stupanj apsorpcije raste razmjerno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, filmom obloţene tablete atorvastatina pokazuju 95% do 99% bioraspoloţivosti u usporedbi s oralnom otopinom atorvastatina. Apsolutna bioraspoloţivost atorvastatina je oko 12%, a sistemska raspoloţivost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA-reduktaze je oko 30%. Niska sistemska raspoloţivost pripisuje se predsistemskom klirensu u sluznici probavnog sustava i/ili prvom prolasku kroz jetru.

Distribucija

Prosječni je volumen distribucije oko 381 L. Atorvastatin se vezuje za proteine plazme 98%.

Biotransformacija

Atorvastatin se preko CYP3A4 metabolizira u orto- i parahidroksilirane derivate i različite produkte beta-oksidacije. Izuzev drugih puteva, ti se derivati dalje metaboliziraju glukuronidacijom. Inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima u in vitro uvjetima jednaka je inhibiciji

atorvastatinom. Oko 70% inhibicijske aktivnosti za HMG-CoA reduktazu u krvi pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se prvenstveno uklanja putem ţuči, nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. Čini se, meĎutim, da lijek u znatnijoj mjeri ne podlijeţe enterohepatičkoj recirkulaciji. Prosječno je poluvrijeme eliminacije u plazmi oko 14 sati. Poluţivot biološkog učinka inhibicije HMG-CoA reduktaze je oko 20-30 sati, radi doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči.

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi viša je u zdravih starijih osoba nego u mlaĎih odraslih osoba, dok je utjecaj na lipide usporediv s onima u skupini mlaĎih odraslih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici (6-17 godina) u fazi 1 (N=15) i fazi ≥2 (N=24) po Tanneru s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim razinama LDL kolesterola ≥ 4 mmol/L dobivali su 5 ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za ţvakanje ili 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku filmom obloţenih tableta jednom dnevno. Tjelesna teţina bila je jedina značajna kovarijanta u FK modelu populacije koja je dobivala atorvastatin. Prividni klirens atorvastatina primijenjenog oralno u pedijatrijskih ispitanika činio se sličan onome u odraslih bolesnika kad je izraţen alometrijski prema tjelesnoj teţini. Primijećeno je dosljedno smanjenje LDL kolesterola i ukupnog kolesterola tijekom cjelokupnog izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Spol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u ţena razlikuju se od onih u muškaraca (Cmax je oko 20% viša, AUC oko 10% niţa). Razlike nemaju kliničkog značenja niti uzrokuju klinički značajne razlike u djelovanju na lipide u ţena i u muškaraca.

Oštećena funkcija bubrega

Bolest bubrega ne utječe na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, niti na njihovo djelovanje na lipide.

Oštećena funkcija jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi znatno rastu (Cmax oko 16 puta, AUC oko 11 puta) u bolesnika s kroničnom bolesti jetre izazvanom alkoholom (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Ulazak inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje transportni protein OATP1B1. U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećanog izlaganja atorvastatinu, što moţe dovesti do povećanog rizika od nastanka rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.). Polimorfizam gena koji kodira transporter OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) povezuje se s 2.4-struko većim izlaganjem atorvastatinu (AUC) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT). TakoĎer je u ovih bolesnika moguć genetički poremećaj ulaska atorvastatina u jetru. Nisu poznate moguće posljedice na djelotvornost.

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Atorvastatin nije pokazao kancerogeno djelovanje u štakora, ali su visoke doze u miševa (koje su rezultirale u 6 - 11- strukoj AUC 0-24 h koja je postignuta u ljudi pri najvišim preporučenim dozama) pokazale pojavnost hepatocelularnog adenoma u muţjaka i hepatocelularnog karcinoma u ţenki. Postoje dokazi temeljem ispitivanja provedenih na ţivotinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa atorvastatin nije imao utjecaj na plodnost niti je pokazao teratogeno djelovanje. MeĎutim, pri dozama koje su bile toksične za ţenke štakora i kunića, primijećena je toksičnost i za fetus. Primijećen je odgoĎeni razvoj mladunčadi štakora i smanjeno postnatalno preţivljavanje kada su majke izlagane visokim dozama atorvastatina. U štakora postoje dokazi o placentarnom prolasku lijeka. U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi slične onima u mlijeku.

Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.

Jezgra:

- celuloza, mikrokristalična - natrijev karbonat, bezvodni - maltoza

- karmeloza natrij, umreţena - magnezijev stearat

Ovojnica:

- hipromeloza

- hidroksipropilceluloza - trietilcitrat

- polisorbat 80

- titanijev dioksid (E171)

Nisu poznate.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Artas 10 mg filmom obložene tablete

28 filmom obloţenih tableta u blister (Al/Al) pakiranju. 56 filmom obloţenih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

Artas 20 mg filmom obložene tablete

28 filmom obloţenih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

56 filmom obloţenih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

Artas 40 mg filmom obložene tablete

28 filmom obloţenih tableta u blister (Al/Al) pakiranju. 56 filmom obloţenih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Artas sadrži djelatnu tvar atorvastatin. Artas pripada skupini lijekova pod nazivom statini, a to su lijekovi za regulaciju masnoća (lipida) u krvi.

Artas se koristi kod odraslih, adolescenata i djece u dobi od 10 godina i starije za snižavanje lipida (kolesterola i triglicerida) u krvi u slučajevima kada prehrana sa smanjenim unosom masnoća i promjena načina života nisu dale očekivani rezultat. Ukoliko ste odrasla osoba s povećanim rizikom od srčanih oboljenja, Artas se takoĎer može koristiti u svrhu snižavanja toga rizika, čak i u slučaju da su Vam razine kolesterola u granicama normale.

Tijekom liječenja morate se i dalje pridržavati standardne dijete za snižavanje kolesterola.

Nemojte uzimati Artas:

- ako ste alergični na atorvastatin, bilo koje slične lijekove za snižavanje lipida u krvi ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- ukoliko imate ili ste ikada imali neko oboljenje jetre,

- ukoliko ste imali neobjašnjiva odstupanja od normale u testovima jetrenih funkcija,

- ukoliko ste žena koja može zatrudnjeti, a ne primjenjujete pouzdane metode sprječavanja trudnoće (kontracepcijske mjere),

- ukoliko ste trudni ili pokušavate zatrudnjeti, - ukoliko dojite,

- ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Artas.

Iz sljedećih razloga Artas možda neće biti odgovarajući lijek za Vas:

- ukoliko ste pretrpjeli moždani udar s krvarenjem u mozgu, ili u mozgu imate male, tekućinom ispunjene prostore zaostale od prethodnih moždanih udara,

- ukoliko imate probleme s bubrezima,

- ukoliko bolujete od smanjene aktivnosti štitne žlijezde (hipotireoze),

- ukoliko ste imali ili imate neobjašnjive i ponavljajuće bolove u mišićima, odnosno ako ste Vi ili netko od Vaših bliskih srodnika do sada imali problema s mišićima,

- ukoliko ste ranije uzimali neki drugi lijek za snižavanje lipida u krvi (drugi lijekovi iz skupine ˝statina˝ ili ˝fibrata˝) te pritom imali probleme s mišićima,

- ukoliko redovito konzumirate veće količine alkohola, - ukoliko ste do sada imali probleme s jetrom,

- stariji ste bolesnik (stariji od 70 godina).

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Prije uzimanja lijeka Artas posavjetujte se s Vašim liječnikom ili ljekarnikom: - ukoliko bolujete od teških problema s disanjem (teškog respiratornog zatajenja).

Ako se bilo što od gore navedenoga odnosi na Vas, Vaš će liječnik morati napraviti krvnu pretragu prije, a možda i tijekom Vaše terapije lijekom Artas kako bi predvidio Vaš rizik od mogućih mišićnih nuspojava. Poznato je da se rizik od mogućih mišićnih nuspojava, npr. rabdomiolize, povećava prilikom istodobnog uzimanja odreĎenih lijekova (pogledajte dio 2 ''Drugi lijekovi i Artas''.)

TakoĎer obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Tijekom primjene ovog lijeka Vaš liječnik će Vas pomno nadzirati ako imate šećernu bolest ili ste pod rizikom od razvoja šećerne bolesti. Postoji veća vjerojatnost za rizik od razvoja šećerne bolesti ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visoki krvni tlak.

Djeca i adolescenti

Artas se smije primjenjivati kod djece u dobi od 10 godina i starije samo ako je to odredio liječnik s iskustvom liječenja poremećaja masnoća (lipida) kod djece.

Lijek se ne smije primjenjivati kod djece mlaĎe od 10 godina jer su podaci o primjeni u toj dobnoj skupini ograničeni. Nije utvrĎena sigurnost primjene lijeka na razvoj djece.

Drugi lijekovi i Artas

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Postoje odreĎeni lijekovi koji mogu promijeniti učinak lijeka Artas ili se njihov učinak može promijeniti uzimanjem lijeka Artas. Ovakva vrsta meĎudjelovanja (interakcije) može dovesti do smanjenog učinka jednog ili obaju lijekova. U suprotnom slučaju, može doći i do povećanja rizika ili težine nuspojava, uključujući i ozbiljno stanje razgradnje mišića pod nazivom rabdomioliza, opisano u

dijelu 4:

-

-

-

-

-

lijekovi koji mijenjaju rad Vašeg imunološkog sustava, npr. ciklosporin;

odreĎeni lijekovi za liječenje infekcija, poput antibiotika ili lijekova protiv gljivičnih infekcija, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, itrakonazol, rifampicin, fusidatna kiselina;

daptomicin (lijek koji se koristi za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te stanja kod kojeg su bakterije prisutne u krvi);

drugi lijekovi za regulaciju razine masnoća (lipida) u krvi, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, kolestipol;

lijekovi koji se koriste za liječenje angine pektoris ili povišenog krvnog tlaka, poput nekih blokatora kalcijevih kanala, npr. amlodipin, diltiazem;

- lijekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amiodaron;

- lijekovi koji se koriste u liječenju infekcije HIV-om, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, sakvinavir, fosamprenavir, kombinacija tipranavir/ritonavir, delavirdin, efavirenz itd.;

- odreĎeni lijekovi koji se koriste za liječenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira;

- drugi lijekovi za koje je poznato da stupaju u interakciju s lijekom Artas, uključujući:

- ezetimib - lijek koji se koristi za snižavanje kolesterola, - varfarin - lijek koji sprječava stvaranje krvnih ugrušaka, - oralne kontraceptive – lijekovi za sprječavanje začeća, - stiripentol - lijek protiv epileptičnih napadaja,

- cimetidin - lijek koji se koristi u liječenju žgaravice i čira na želucu, - fenazon - lijek protiv bolova,

- kolhicin - lijek koji se koristi za liječenje gihta,

- lijekove za smanjivanje želučane kiseline odnosno lijekovi protiv probavnih tegoba koje sadrže aluminij ili magnezij;

- lijekovi koji se mogu dobiti bez recepta poput pripravaka s gospinom travom.

Artas s hranom, pićem i alkoholom

Pogledajte dio 3 za uputu o uzimanju lijeka Artas. Molimo obratite pozornost na sljedeće:

Sok od grejpa

Nemojte uzimati više od jedne do dvije male čaše soka od grejpa dnevno, budući da veće količine soka mogu izmijeniti učinak ovog lijeka.

Alkohol

Izbjegavajte uzimanje alkohola u većim količinama tijekom liječenja ovim lijekom. Za detalje pogledajte dio 2 ''Upozorenja i mjere opreza''.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati Artas ukoliko ste trudni ili pokušavate zatrudnjeti.

Ne smijete uzimati Artas ukoliko ste žena u dobi u kojoj možete zatrudnjeti, a ne primjenjujete pouzdane kontracepcijske mjere.

Ne smijete uzimati Artas ukoliko dojite.

Sigurnost primjene lijeka Artas tijekom trudnoće i dojenja za sada nije dokazana.

Upravljanje vozilima i strojevima

Artas ima zanemariv utjecaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. MeĎutim, ukoliko osjetite da ovaj lijek utječe na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima, nemojte voziti odnosno nemojte koristiti alate ili strojeve.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Prije nego što započnete s liječenjem, Vaš će Vam liječnik odrediti dijetu za snižavanje kolesterola, s kojom morate nastaviti i tijekom uzimanja lijeka Artas.

Primjena u odraslih osoba

Uobičajena početna doza lijeka Artas je 10 mg jednom na dan za odrasle osobe.

Ukoliko je potrebno, liječnik može povisivati dozu sve dok se ne postigne željeni terapijski učinak. Liječnik će dozu prilagoĎavati u razmacima od 4 tjedna ili dulje.

Maksimalna doza lijeka Artas je 80 mg jednom na dan za odrasle osobe.

Primjena u djece i adolescenata

Uobičajena početna doza lijeka Artas iznosi 10 mg jednom na dan za djecu u dobi od 10 godina i stariju.

Maksimalna doza ovog lijeka za djecu je 20 mg jednom na dan.

Ovaj lijek nije namijenjen za liječenje bolesnika mlaĎih od 10 godina.

Način primjene

Tablete je potrebno progutati cijele, s malo tekućine.

Lijek se može uzimati u bilo koje doba dana, neovisno o obroku. Ipak, preporučuje se da Artas uzimate svakog dana u isto vrijeme.

Trajanje liječenja lijekom Artas određuje Vaš liječnik.

Obratite se Vašem liječniku ukoliko imate dojam da je učinak ovog lijeka prejak ili preslab.

Ako uzmete više Artasa nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše ovog lijeka (više od Vaše uobičajene dnevne doze), odmah za savjet kontaktirajte Vašeg liječnika ili najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Artas

Ako ste zaboravili uzeti jednu dozu, sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Artas

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovoga lijeka, ili ako želite prekinuti liječenje, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Ukoliko dođe do pojave bilo koje od niže navedenih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite s uzimanjem tableta i odmah obavijestite Vašeg liječnika ili se uputite u najbližu hitnu službu.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 ozbiljna alergijska reakcija s oticanjem lica, jezika i grla koja može prouzročiti teške dišne tegobe (tzv. angioedem).

 ozbiljna bolest s jakim ljuštenjem i oticanjem kože, stvaranjem plikova na koži, ustima, očima i spolnim organima, uz povišenu tjelesnu temperaturu.

 kožni osip s ružičasto-crvenim mrljama, posebice na dlanovima i tabanima, uz moguću pojavu plikova.

 mišićna slabost, osjetljivost, bol ili puknuće mišića, crveno-smeĎa promjena boje mokraće, posebice ukoliko pritom osjećate i slabost ili imate visoku temperaturu, moguće je da je došlo do neuobičajenog oštećenja mišića (rabdomioliza). Neuobičajeno oštećenje mišića ne mora uvijek proći, čak i ako ste prestali s uzimanjem atorvastatina te može biti opasno po život i dovesti do problema s bubrezima.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

 ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili se pojave modrice, to može ukazivati na ozbiljno oštećenje jetre. U tom se slučaju što je prije moguće posavjetujte s liječnikom.

 ozbiljne alergijske reakcije - simptomi mogu uključivati naglu pojavu piskutavog disanja praćenog bolovima ili osjećajem stezanja u prsištu, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps (anafilaksija).

 sindrom bolesti slične lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i promjene u krvnoj slici)

Druge moguće nuspojave lijeka Artas:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 upala nosnih putova, grlobolja, krvarenje iz nosa,  alergijske reakcije,

 porast vrijednosti šećera u krvi (ukoliko imate dijabetes, nastavite pozorno pratiti razinu šećera u Vašoj krvi),

 porast vrijednosti enzima kreatin kinaze u krvi,  glavobolja,

 mučnina, zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, proljev,

 bolovi u zglobovima i mišićima, bolovi u leĎima, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova,

 promjene jetrenih funkcija (na što ukazuju pretrage krvne slike).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  gubitak apetita (anoreksija), porast tjelesne težine,

 pad vrijednosti šećera u krvi (ukoliko imate dijabetes, nastavite pozorno pratiti razinu šećera u Vašoj krvi),

 noćne more, nesanica,

 omaglica, obamrlost ili trnci u prstima ruku i nogu, smanjen osjet boli ili dodira, promjene osjeta okusa, gubitak pamćenja,

 zamućen vid,

 zvonjenje u ušima i/ili glavi,

 povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu trbuha, upala gušterače povezana s bolovima u želucu (pankreatitis),

 upala jetre (hepatitis),

 osip, kožni osip i svrbež, koprivnjača, ispadanje kose,  bolovi u vratu, zamor mišića,

 umor, osjećaj malaksalosti, slabost, bolovi u prsištu, oticanje, posebice gležnjeva (edemi), povišena tjelesna temperatura,

 prisutnost bijelih krvnih stanica (leukociti) u urinu.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):  smetnje vida,

 neočekivana krvarenja ili pojava modrica, što ukazuje na smanjen broj krvnih pločica (trombocita) u krvi,

 žutilo kože i bjeloočnica (kolestaza),

 oštećenje mišića, upala mišića, ozljede tetiva,

 periferna neuropatija (oštećenje perifernih živaca).

 osip koji se može javiti na koži ili rane u ustima (lihenoidna reakcija na lijek)  ljubičaste kožne promjene (znakovi upale krvnih žila, vaskulitisa)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):  gubitak sluha.

 povećanje dojki u muškaraca (ginekomastija).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):  mišićna slabost koja je konstantna.

 miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

 okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

 Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Na temelju dostupnih podataka, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata biti ista kao i kod odraslih.

Moguće nuspojave zabilježene pri uporabi nekih statina (lijekova iste vrste):  seksualne tegobe,

 depresija,

 tegobe s disanjem, uključujući stalni kašalj i/ili zaduhu, ili povišena tjelesna temperatura

 šećerna bolest. Razvoj šećerne bolesti je vjerojatniji ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu ili visok krvni tlak. Liječnik će Vas nadzirati dok uzimate ovaj lijek.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjeta čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Artas sadrži?

Artas 10 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcija.

Artas 20 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcija.

Artas 40 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 40 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcija

Drugi sastojci (pomoćne tvari) su: mikrokristalična celuloza, bezvodni natrijev karbonat, maltoza, umrežena karmeloza natrij, magnezijev stearat, hipermeloza, hidroksipropilceluloza, trietilcitrat, polisorbat 80, titanijev dioksid (E171).

Kako Artas izgleda i sadržaj pakiranja? Artas 10 mg filmom obložene tablete

Filmom obložena bijela tableta, eliptičnog oblika, bikonveksna, glatka, dimenzija 9,7 mm x 5,2 mm. 28 filmom obloženih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

56 filmom obloženih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

Artas 20 mg filmom obložene tablete

Filmom obložena bijela tableta, eliptičnog oblika, bikonveksna, glatka, dimenzija 12,5 mm x 6,6 mm. 28 filmom obloženih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

56 filmom obloženih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

Artas 40 mg filmom obložene tablete

Filmom obložena bijela tableta, eliptičnog oblika, bikonveksna, glatka, dimenzija 15,6 mm x 8,3 mm. 28 filmom obloženih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

56 filmom obloženih tableta u blister (Al/Al) pakiranju.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja:

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

Proizvođači:

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

TEVA PHARMA, S.L.U.

C/C, n°4. Poligono Industrial Malpica, Zaragoza, 50016 Zaragoza Španjolska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u kolovozu 2024.