Trisequens filmom obložene tablete

Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) simptoma nedostatka estrogena u žena u postmenopauzi u kojih je proteklo najmanje 6 mjeseci od zadnje menstruacije.

Prevencija osteoporoze u žena u postmenopauzi s visokim rizikom od budućih prijeloma koje ne podnose druge lijekove odobrene za prevenciju osteoporoze ili su oni kontraindicirani (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

6261100895159

1

Doziranje

Trisequens je kontinuirani sekvencijalni lijek za HNL. Estrogen se dozira kontinuirano. Progestagen se sekvencijalno dodaje 10 dana u svakom 28-dnevnom ciklusu.

Jedna tableta se treba uzeti peroralno, jednom dnevno, bez prekida, po mogućnosti u isto doba dana počevši s estrogenskim liječenjem (plava filmom obložena tableta) tijekom 12 dana, potom 10 dana estrogensko/progestagenskog liječenja (bijela filmom obložena tableta) i 6 dana estrogenskog liječenja (crvena filmom obložena tableta). Tijekom razdoblja uzimanja crvenih tableta obično dolazi do redovitog ljuštenja endometrija.

Nakon uzimanja posljednje crvene tablete, liječenje se sljedećeg dana nastavlja prvom plavom tabletom iz novog pakiranja.

U žena koje ne uzimaju HNL ili u žena koje prelaze s kontinuirano-kombiniranog HNL-a, liječenje lijekom Trisequens može započeti bilo kojeg prikladnog dana. U žena koje prelaze s drugog sekvencijalnog HNL-a, liječenje treba započeti na dan koji slijedi nakon završetka prethodnog ciklusa liječenja.

Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze mora se uzimati najniža učinkovita doza tijekom najkraćeg razdoblja (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnica zaboravi uzeti tabletu, treba je uzeti što je moguće prije u roku od sljedećih 12 sati. Ako je prošlo više od 12 sati, tableta se mora izostaviti. Izostanak uzimanja doze može povećati vjerojatnost pojavljivanja probojnog krvarenja i točkastog krvarenja.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

– rak dojke - dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njega

– zloćudni tumori ovisni o estrogenu (primjerice, rak endometrija) - dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njih

– nedijagnosticirano genitalno krvarenje – neliječena hiperplazija endometrija

– prijašnja ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija)

– aktivna ili prijašnja arterijska tromboembolija (primjerice angina pektoris, infarkt miokarda)

– poznati trombofilijski poremećaji (primjerice deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina (vidjeti dio 4.4))

– akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi, sve dok se testovi funkcije jetre ne vrate na normalu – poznata preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

– porfirija.

U liječenju simptoma postmenopauze, HNL se smije započeti samo za simptome koji štetno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima mora se najmanje jedanput na godinu provesti pažljiva procjena rizika i koristi liječenja te HNL nastaviti samo dok je korist veća od rizika.

6261100251972

2

Dokazi o rizicima povezanim s HNL-om u liječenju prijevremene menopauze ograničeni su. Ipak, zbog niske razine apsolutnog rizika u mlaĎih žena, omjer koristi i rizika za te žene može biti povoljniji nego u starijih žena.

Liječnički pregled/praćenje

Prije početka ili ponovnog uvoĎenja HNL-a mora se uzeti potpuna osobna i obiteljska anamneza. Fizikalni pregled (uključujući pregled zdjeličnih organa te pregled dojki) mora se provoditi vodeći računa o tome, kao i o kontraindikacijama i upozorenjima za uporabu. Tijekom liječenja preporučuju se periodični pregledi, a njihovu vrstu i učestalost treba prilagoditi svakoj ženi zasebno. Žene se mora savjetovati o kojim promjenama na dojkama moraju izvijestiti liječnika ili medicinsku sestru (vidjeti Rak dojke dolje). Pretrage, uključujući odgovarajuće metode prikaza, primjerice mamografiju, moraju se provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim načelima probira, prilagoĎenim kliničkim potrebama svake pojedine osobe.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je bilo koje od ovih stanja prisutno, prethodno je nastupilo i/ili se pogoršalo za vrijeme trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu se mora pomno nadzirati. Mora se voditi računa o tome da se ova stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati tijekom liječenja lijekom Trisequens, a to se osobito odnosi na:

– leiomiom (fibroidi maternice) ili endometriozu

– faktore rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti dolje)

– faktore rizika za tumore ovisne o estrogenu, primjerice rak dojke u srodstvu prvoga stupnja – hipertenziju

– poremećaje jetre (primjerice, adenom jetre)

– šećernu bolest s krvožilnim komplikacijama ili bez njih – kolelitijazu

– migrenu ili (jaku) glavobolju – sistemski eritemski lupus

– hiperplaziju endometrija u anamnezi (vidjeti dolje) – epilepsiju

– astmu

– otosklerozu.

Razlozi za trenutni prekid liječenja

Liječenje se mora prekinuti ako se otkrije kontraindikacija, kao i u sljedećim situacijama: – žutica ili pogoršanje funkcije jetre

– znatan porast krvnog tlaka

– pojava glavobolje migrenskoga tipa – trudnoća.

Hiperplazija i rak endometrija

U žena u kojih nije učinjena histerektomija, dugotrajno liječenje samim estrogenima povećava rizik od hiperplazije i raka endometrija. Prijavljeno je povećanje rizika od raka endometrija u žena koje uzimaju samo estrogene za 2 do 12 puta u odnosu na žene koje ne uzimaju te lijekove, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena (vidjeti dio 4.8). Nakon prestanka liječenja rizik može ostati povećan tijekom više od

626110057439310 godina.

3

Cikličkim dodavanjem progestagena tijekom najmanje 10 dana u mjesecu/28 dana ciklusa ili kontinuirano liječenje kombinacijom estrogen-progestagen, u žena u kojih nije učinjena histerektomija, sprječava se povećanje rizika povezano s HNL-om sa samim estrogenom.

Probojno krvarenje i točkasto krvarenje može nastupiti tijekom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno krvarenje ili točkasto krvarenje nastavi nakon prvih mjeseci liječenja, pojavi nakon stanovitog razdoblja liječenja ili se nastavi nakon što je liječenje prekinuto, mora se ispitati razlog tome, pri čemu će možda biti potrebna biopsija endometrija kako bi se isključila zloćudna bolest endometrija.

Rak dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju kombinaciju estrogen-progestagen ili HNL sa samim estrogenom, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje, Women's Health Initiative study (WHI), (ispitivanje Inicijative za žensko zdravlje (WHI)) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja, dosljedno ukazuju na povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju HNL s kombinacijom estrogen-progestagen, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1-4) godine (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

HNL, osobito liječenje kombinacijom estrogen-progestagen, povećava gustoću mamografskih snimaka, što može nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje raka dojke.

Rak jajnika

Rak jajnika puno je rjeĎi nego rak dojke.

Epidemiološki dokazi na osnovi velike meta-analize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) koje sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena, što postaje vidljivo unutar 5 godina uporabe, dok se rizik s vremenom smanjuje nakon prestanka primanja terapije.

Neka druga ispitivanja, uključujući WHI, ukazuju na to da primjena kombiniranog HNL-a može biti povezana sa sličnim ili nešto manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Venska tromboembolija

HNL je povezano sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s dijagnosticiranim trombofilijskim stanjima imaju povećan rizik od VTE, a HNL može pridonijeti tom riziku. Stoga je HNL kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

Opće poznati faktori rizika za VTE uključuju uzimanje estrogena, stariju dob, veću operaciju, dugotrajnu nepokretnost, pretilost (ITM >30 kg/m2), trudnoću /razdoblje nakon poroda, sistemski eritemski lupus i rak. Nema usklaĎenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena na razvoj VTE.

6261100260195

4

Kao i u svih bolesnika, nakon operacije treba razmotriti profilaktičke mjere kako bi se spriječila VTE nakon operacije. Kad se očekuje dugotrajna nepokretnost nakon elektivnog operacijskog zahvata, preporučuje se privremeni prekid HNL-a 4 do 6 tjedana prije operacije. Liječenje se ne smije nastaviti sve dok žena ne bude potpuno pokretna.

Ženama koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika prvog stupnja koji je imao VTE u mlaĎoj dobi, može se ponuditi probir na nasljednu trombofiliju nakon pomnog savjetovanja vezanog za ograničenja probira (kojim se utvrĎuje samo dio trombofilijskih poremećaja).

Ako je identificiran trombofilijski poremećaj uz VTE u članova obitelji ili je poremećaj težak (primjerice deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja) HNL je kontraindicirano.

U žena koje se dugotrajno liječe antikoagulansima potrebna je pomna procjena koristi i rizika primjene HNL-a.

Ako VTE nastupi nakon početka liječenja, uzimanje lijeka mora se prekinuti. Bolesnicama se mora reći da se odmah jave liječniku čim postanu svjesne mogućih tromboembolijskih simptoma (primjerice, bolno oticanje noge, iznenadna bol u prsištu, dispneja).

Koronarna arterijska bolest (KAB)

Nema dokaza iz randomiziranih, kontroliranih ispitivanja o zaštiti od infarkta miokarda u žena koje imaju ili nemaju KAB, a koje su primale HNL s kombinacijom estrogen-progestagen ili samim estrogenom.

Relativni rizik za KAB tijekom HNL-a s kombinacijom estrogen-progestagen blago je povišen. Budući da je osnovni apsolutni rizik za KAB snažno povezan s dobi, broj dodatnih slučajeva KAB-i zbog uzimanja estrogena-progestagena jako je malen u zdravih žena koje su blizu menopauze, no povećat će se s odmaklom dobi.

Ishemijski moždani udar

Liječenje kombinacijom estrogen-progestagen i samim estrogenom, povezano je s do 1,5 puta većim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja sa starosnom dobi ni s vremenom proteklim od menopauze. MeĎutim, budući da je osnovni rizik od moždanog udara snažno ovisan o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Ostala stanja

Estrogeni mogu izazvati zadržavanje tekućine pa se stoga bolesnice s oštećenom srčanom ili bubrežnom funkcijom mora pomno nadzirati.

Žene s prethodno utvrĎenom hipertrigliceridemijom mora se pomno pratiti tijekom liječenja nadomjescima estrogena ili tijekom hormonske nadomjesne terapije, jer su uz estrogensku terapiju u tom stanju zabilježeni rijetki slučajevi velikog povećanja razine triglicerida u plazmi, što je dovelo do pankreatitisa.

Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

6261100574035Estrogeni povećavaju globulin koji veže tiroksin (TBG), što dovodi do povećanih razina ukupnih hormona štitnjače u krvotoku izmjerenih kao jod vezan za protein (PBI), razina T4 (izmjerenoga u koloni ili radio-imunološkim testom) ili razina T3 (izmjerenoga radioimunološkim testom). Smanjuje se vezanje T3 na

5

smolu, što odražava povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezni proteini u serumu mogu biti povišeni, tj. globulin koji veže kortikoide (CBG), globulin koji veže spolne hormone (SHBG), što dovodi do povećanih razina kortikosteroida odnosno spolnih steroida u krvotoku. Koncentracije slobodnih ili biološki djelatnih hormona ostaju nepromijenjene.

Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (supstrat angiotenzinogen/renin, alfa-1-antitripsin, ceruloplazmin).

Primjena HNL-a ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje stanoviti dokazi za povećani rizik od vjerojatne demencije u žena koje započnu uzimati kontinuirano kombinirano ili samo estrogensko HNL nakon dobi od 65 godina.

Povišene razine ALT-a

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja infekcije virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Nadalje, i meĎu bolesnicama liječenima glekaprevirom/pibrentasvirom opažena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom. Vidjeti dio 4.5.

Pomoćne tvari:

Natrij

Trisequens sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Laktoza

Trisequens tablete sadrže laktozu hidrat. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebale uzimati ovaj lijek.

Metabolizam estrogena i progestagena može se pojačati istodobnom primjenom tvari za koje se zna da induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove, osobito enzime citokroma P450, kao što su antikonvulzivi (primjerice fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivi (primjerice rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno tome pokazuju inducirajuća svojstva kad ih se uzima istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena i progestagena.

Klinički, pojačani metabolizam estrogena i progestagena može dovesti do smanjenog učinka i promjena u profilu uterinog krvarenja.

Učinak estrogenskog HNL-a na druge lijekove

6261100413353Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno snižavaju koncentraciju lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju istodobno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može

6

smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija izmeĎu HNL-a i lamotrigina nije ispitana, očekuje se da postoji slična interakcija koja može dovesti do smanjenja kontrole napadaja u žena koje uzimaju oba lijeka istodobno.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja HCV-a ombitasvirom /paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji inhibiraju aktivnost mikrosomalnih enzima jetre za metaboliziranje lijekova, primjerice ketokonazol, mogu povisiti razine djelatnih tvari lijeka Trisequens u krvotoku.

Istodobna primjena ciklosporina može uzrokovati povišene razine ciklosporina, kreatinina i transaminaza u krvi zbog smanjenog metaboliziranja ciklosporina u jetri.

Estrogensko liječenje može utjecati na rezultate nekih laboratorijskih testova, kao što su testovi tolerancije glukoze ili funkcije štitnjače.

Trudnoća

Trisequens nije indiciran tijekom trudnoće.

Ako se trudnoća dogodi tijekom liječenja lijekom Trisequens, liječenje treba smjesta prekinuti.

Klinički podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ukazuju na štetne učinke noretisterona na fetus. U dozama višim od onih koje se normalno primjenjuju u lijekovima za oralnu kontracepciju i HNL zapažena je maskulinizacija ženskih fetusa.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja važnih za nenamjernu izloženost fetusa kombinacijama estrogena i progestagena nisu ukazali na teratogeni ili fetotoksični učinak.

Dojenje

Trisequens nije indiciran tijekom dojenja.

Trisequens ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

6261100734405

7

Kliničko iskustvo

Najčešće prijavljivane nuspojave u kliničkim ispitivanjima s lijekom Trisequens bili su vaginalno krvarenje i bolnost/osjetljivost dojki, koje navodi otprilike 10% do 20% bolesnica. Vaginalno krvarenje obično je nastupilo u prvim mjesecima liječenja. Bolnost dojki obično je nestala nakon nekoliko mjeseci liječenja. U tablici dolje prikazani su svi štetni dogaĎaji iz randomiziranih kliničkih ispitivanja, koji su zapaženi s većom učestalošću u bolesnica liječenih lijekom Trisequens ili sličnim lijekovima za HNL u usporedbi s placebom, a koji su prema općoj procjeni mogli biti povezani s liječenjem.

62611009182100

832408-329946Pretrage Povećanje tjelesne težine

Iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište

Uz prethodno navedene nuspojave, dolje navedene nuspojave prijavljene su spontano i prema sveukupnoj procjeni smatra se da je njihova povezanost s lijekom Trisequens moguća. Učestalost ovih spontano prijavljenih nuspojava vrlo je rijetka (<1/10 000, učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)). Iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište povezana su s nižom stopom prijavljivanja nuspojava, osobito kad se radi o manje značajnim i dobro poznatim nuspojavama pa u tom svjetlu treba tumačiti i ovdje prikazanu učestalost:

• dobroćudne i zloćudne novotvorine (uključujući ciste i polipe): rak endometrija

• poremećaji imunološkog sustava: generalizirane reakcije preosjetljivosti (primjerice, anafilaktička reakcija/šok)

• psihijatrijski poremećaji: nesanica, anksioznost, smanjen libido, pojačan libido

• poremećaji živčanog sustava: omaglica, moždani udar

• poremećaji oka: smetnje vida

• srčani poremećaji: infarkt miokarda

• krvožilni poremećaji: pogoršanje hipertenzije

• poremećaji probavnog sustava: dispepsija, povraćanje

• poremećaji jetre i žuči: bolest žučnoga mjehura, kolelitijaza, pogoršanje kolelitijaze, ponovna pojava kolelitijaze

• poremećaji kože i potkožnog tkiva: seboreja, osip, angioneurotski edem

• poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: hiperplazija endometrija, vulvovaginalni pruritus

• pretrage: smanjenje tjelesne težine, povećanje krvnoga tlaka.

Ove nuspojave prijavljene su vezano za druga estrogensko-progestagenska liječenja:

• poremećaji kože i potkožnog tkiva: alopecija, kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura

• vjerojatna demencija nakon 65. godine (vidjeti dio 4.4).

Rizik od raka dojke

U žena koje uzimaju kombinaciju estrogen-progestagen dulje od 5 godina prijavljen je do 2 puta veći rizik od raka dojke.

Povećani rizik u žena koje uzimaju samo estrogensku terapiju niži je od onoga u korisnica estrogensko-progestagenske terapije.

Stupanj rizika ovisi o trajanju liječenja (vidjeti dio 4.4).

U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja (WHI) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene u ţena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 (kg/m2)

9

904036-1810131HNL-a (u godinama) tijekom 5 godina (50 – 54 godine)* nakon 5 godina samo estrogenski HNL 50 13,3 1,2 2,7 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 13,3 1,6 8,0 * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. u žena s ITM-om od 27 (kg/m2). Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke proporcionalno će se mijenjati.

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene u ţena s ITM-om od 27 (kg/m2)

902766-1664702Dob na početku HNL-a (u godinama) Incidencija na 1000 ţena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina (50 – 59 godina)* Omjer rizika Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL, nakon 10 godina samo estrogenski HNL 50 26,6 1,3 7,1 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 26,6 1,8 20,8 * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. u žena s ITM-om od 27 (kg/m2) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke takoĎer će se proporcionalno mijenjati.

WHI ispitivanja u SAD-u - dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

904036-2450001Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika (95% CI) Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) KKE (konjugirani konjski estrogeni), samo estrogen 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* KKE+MPA (medroksiprogesteron acetat), estrogen i progestagen** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *WHI ispitivanje u žena bez maternice, koje nije pokazalo povećani rizik od raka dojke. ** Kada je analiza ograničena na žene koje prije ispitivanja nisu primjenjivale HNL nije bilo očitog povećanja rizika tijekom 5 godina primjene. Nakon 5 godina, rizik je bio veći nego u žena koje nisu primjenjivale HNL.

Rizik od raka endometrija

Žene u postmenopauzi koje imaju maternicu

Rizik od raka endometrija je otprilike 5 slučajeva na svakih 1000 žena s maternicom koje ne koriste HNL.

6261100167242

10

U žena s maternicom primjena HNL-a sa samim estrogenom se ne preporučuje jer povećava rizik raka endometrija (vidjeti dio 4.4).

Ovisno o trajanju liječenja samim estrogenom i dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima variralo je izmeĎu 5 i 55 dodatnih slučajeva dijagnosticiranih na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

Dodavanjem progestagena terapiji samim estrogenom tijekom najmanje 12 dana u ciklusu može se spriječiti povećanje tog rizika. U ispitivanju Million Women Study, primjenom kombiniranog HNL-a (sekvencijalnog ili kontinuiranog) tijekom 5 godina, nije se povećao rizik od raka endometrija (RR od 1,0 (0,8-1,2)).

Rizik od raka jajnika

Primjena HNL-a koje sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena povezana je s lagano povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4.).

Meta-analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u žena koje trenutno primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) (RR 1,43, 95 %CI, 1,31-1,56). U žena u dobi od 50 do 54 godine koje primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL), otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od

5 godina.

Rizik od venske tromboembolije

HNL je povezano sa 1,3 do 3 puta većim relativnim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), odnosno duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4). Rezultati WHI ispitivanja prikazani su niže.

WHI ispitivanja - dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

832408-1971198Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) Samo peroralni estrogen* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Peroralna kombinacija estrogen-progestagen 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Ispitivanje u žena bez maternice

Rizik od koronarne arterijske bolesti

Rizik od koronarne arterijske bolesti lagano je povećan u korisnica kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a nakon dobi od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

6261100208770

11

62611009182100

Rizik od ishemijskog moždanog udara

Primjena same estrogenske i estrogensko-progestagenske terapije povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan tijekom primjene HNL-a.

Ovaj relativni rizik nije ovisan o dobi ili trajanju liječenja, ali osnovni rizik značajno ovisi o dobi. Ukupan rizik od moždanog udara u žena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.4).

WHI ispitivanja kombinacija - dodatni rizik od ishemijskog moţdanog udara* tijekom 5 godina primjene

829360-817331Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nije napravljena razlika izmeĎu ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5097145319586navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Predoziranje se može očitovati mučninom i povraćanjem. Liječenje treba biti simptomatsko.

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i ostali lijekovi koji djeluju na spolni sustav; progestageni i estrogeni, sekvencijalni pripravci. ATK oznaka: G03FB05.

Mehanizam djelovanja

Estradiol: djelatna tvar, sintetski 17-estradiol, kemijski je i biološki jednak endogenom humanom estradiolu. On nadomješta gubitak stvaranja estrogena u žena u menopauzi i ublažava simptome menopauze.

Estrogeni sprječavaju gubitak koštane mase nakon menopauze ili ovariektomije.

Noretisteronacetat: sintetski progestagen koji djeluje na sličan način kao i progesteron, prirodni ženski spolni hormon. Kako estrogeni potiču rast endometrija, liječenje samim estrogenima povećava rizik hiperplazije endometrija i raka. U žena u kojih nije učinjena histerektomija dodavanje progestagena znatno smanjuje estrogenom izazvan rizik hiperplazije endometrija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Olakšanje simptoma menopauze postiže se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. Redovito prijelomno krvarenje prosječnog trajanja 3-4 dana nastupilo je u 93% žena.

12

62611009182100

Nedostatak estrogena u menopauzi povezan je s povećanom pregradnjom kostiju i smanjenjem koštane mase. Učinak estrogena na mineralnu gustoću kostiju ovisi o dozi. Čini se da je zaštita učinkovita tako dugo dok se provodi liječenje. Nakon prestanka uzimanja HNL-a koštana se masa gubi po stopi sličnoj onoj u žena koje ne uzimaju ove lijekove.

Dokazi iz ispitivanja WHI i meta-analiza ispitivanja pokazuju kako trenutna primjena HNL-a, sa samim estrogenom ili u kombinaciji s progestagenom, u pretežito zdravih žena, smanjuje rizik prijeloma kuka, kralježnice i drugih osteoporotskih prijeloma. HNL takoĎer može spriječiti prijelome u žena s niskom gustoćom kostiju i/ili s utvrĎenom osteoporozom, no dokazi za to su ograničeni.

Ispitivanja zasnovana na mjerenju mineralne gustoće kostiju pokazale su da je Trisequens učinkovit u prevenciji osteoporoze u žena u postmenopauzi. Nakon dvije godine liječenja mineralna gustoća kralježnice povećala se za 5,14%, a kuka za 3,21%.

Estradiol

Nakon peroralne primjene 17-estradiola u mikroniziranom obliku dolazi do brze apsorpcije iz probavnog trakta. Dolazi do opsežnog metabolizma prvoga prolaska u jetri i drugim organima probavnog sustava, a vršna koncentracija u plazmi od otprilike 44 pg/ml (raspon 30-53 pg/ml), postiže se unutar 6 sati nakon unosa 2 mg. Poluvijek eliminacije 17-estradiola iznosi otprilike 18 sati. Krvotokom prolazi vezan za SHBG (37%) i albumin (61%), dok je samo otprilike 1-2% nevezano. Metabolizam 17-estradiola odvija se uglavnom u jetri i crijevima, ali i u ciljnim organima te obuhvaća stvaranje manje aktivnih ili inaktivnih metabolita uključujući estron, katekolestrogene i nekoliko estrogenskih sulfata i glukuronida. Estrogeni se izlučuju u žuč, podliježu hidrolizi i reapsorpciji (enterohepatična cirkulacija), a uglavnom se eliminiraju mokraćom u biološki inaktivnom obliku.

Noretisteronacetat

Nakon peroralne primjene noretisteronacetat brzo se apsorbira i pretvara u noretisteron (NET). NET podliježe metabolizmu prvog prolaska u jetri i drugim organima probavnog sustava, a vršna koncentracija u plazmi od otprilike 9 ng/ml (raspon 6-11 ng/ml), postiže se unutar 1 sat nakon unosa 1 mg. Poluvijek eliminacije za NET iznosi otprilike 10 sati. NET se veže za SHBG (36%) i albumin (61%). Najvažniji metaboliti su izomeri 5-dihidro-NET i tetrahidro-NET, koji se izlučuju uglavnom mokraćom kao konjugati sulfata ili glukuronida.

Farmakokinetičke interakcije

Farmakokinetika estradiola nije pod utjecajem noretisteronacetata.

Starije osobe

Farmakokinetička svojstva nisu ispitivana u starijih osoba.

Profili toksičnosti estradiola i noretisteronacetata dobro su poznati. Nema nekliničkih podataka važnih za propisivača osim onih navedenih u drugim poglavljima Sažetka opisa svojstava lijeka.

13

62611009182100

Jezgra plavih, bijelih i crvenih tableta sadrži: laktozu hidrat

kukuruzni škrob hidroksipropilcelulozu talk

magnezijev stearat

Film ovojnica:

Plave tablete: hipromeloza talk

titanijev dioksid (E171) indigokarmin (E132) makrogol 400

Bijele tablete: hipromeloza triacetin

talk

Crvene tablete: hipromeloza talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid crveni (E172) propilenglikol.

Nije primjenjivo.

4 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ne odlagati u hladnjak.

Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

1 x 28 tableta (12 plavih, 10 bijelih i 6 crvenih) u kalendarskom pakiranju.

Kalendarsko pakiranje sa 28 tableta sastoji se od 3 dijela:

- podloge načinjene od obojenog neprozirnog polipropilena prstenastog poklopca načinjenog od prozirnoga polistirena

središnjega diska načinjenog od obojenog neprozirnoga polistirena.

14

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Trisequens je sekvencijalni kombinirani lijek za hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) koji se uzima svakoga dana bez prekida. Trisequens se koristi u žena u postmenopauzi u kojih je prošlo najmanje 6 mjeseci od zadnje mjesečnice koju su dobile prirodnim putem.

Trisequens sadrži dva hormona, estrogen (estradiol) i progestagen (noretisteronacetat). Estradiol u lijeku Trisequens jednak je onom koji nastaje u jajnicima žena, a svrstava se u prirodne estrogene. Noretisteronacetat je sintetski progestagen koji djeluje na sličan način kao progesteron, drugi važan ženski spolni hormon.

Trisequens je namijenjen za:

- Ublažavanje simptoma koji se javljaju nakon menopauze

Tijekom menopauze količina estrogena koju stvara žensko tijelo opada. To može uzrokovati simptome kao što su zažareno lice, vrat i prsa („naleti vrućine“). Trisequens ublažava te simptome nakon menopauze. Trisequens će Vam biti propisan samo ako ti simptomi ozbiljno narušavaju Vaš svakodnevni život.

- Sprječavanje osteoporoze

Nakon menopauze u nekih žena kosti mogu postati lomljivije (osteoporoza). Morate sa svojim liječnikom porazgovarati o svim dostupnim mogućnostima.

Ako imate povećan rizik od lomova zbog osteoporoze, a drugi lijekovi nisu prikladni za Vas, za sprječavanje osteoporoze nakon menopauze možete uzimati Trisequens.

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

)

• duboka upala vena povezana s trombozom (krvni ugrušak).

Vrlo rijetko

• rak sluznice maternice (rak endometrija)

• povećanje krvnog tlaka ili pogoršanje povišenog krvnog tlaka

• bolest žučnog mjehura, pojava, pogoršanje ili ponovna pojava žučnih kamenaca

• pojačano izlučivanje loja, kožne erupcije

• akutni ili ponavljajući edem (angioneurotski edem)

• nesanica, omaglica, tjeskoba

• promijenjena spolna želja (libido)

• smetnje vida

• smanjenje tjelesne težine

• povraćanje

• probavne smetnje sa žgaravicom

• svrbež rodnice i stidnog područja

• srčani udar

 moždani udar.

Druge nuspojave kombiniranog HNL-a

Sljedeće nuspojave zabilježene su s drugim HNL-ovima:

• razni poremećaji kože:

– mrlje na koži, osobito na licu ili vratu, poznate kao trudničke pjege (kloazma); – bolni crvenkasti čvorići na koži (nodozni eritem);

– osip kružnog oblika s crvenilom ili ranom u središtu (multiformni eritem);

– crvene ili ljubičaste mrlje po koži i/ili mukoznim membranama (vaskularna purpura).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

6 /11

Ako ne prelazite s nekog drugog hormonskog nadomjesnog liječenja, liječenje lijekom Trisequens možete započeti bilo koji dan koji Vam odgovara. Ako prelazite s nekog drugog hormonskog nadomjesnog liječenja, upitajte liječnika kada trebate započeti liječenje lijekom Trisequens.

Uzmite jednu tabletu jednom dnevno, u otprilike isto doba svakoga dana. Svako pakiranje sadrži 28 tableta.

Od 1–12 dana Uzmite jednu plavu tabletu svakoga dana tijekom 12 dana.

Od 13–22 dana Od 23–28 dana

Uzmite jednu bijelu tabletu svakoga dana tijekom 10 dana. Uzmite jednu crvenu tabletu svakoga dana tijekom 6 dana.

Tabletu progutajte s čašom vode.

Kada potrošite jedno pakiranje, započnite s novim pakiranjem ne prekidajući liječenje. Krvarenje slično mjesečnici obično se javlja tijekom uzimanja crvenih tableta.

Za dodatne informacije o uporabi kalendarskog pakiranja, pogledajte „UPUTE ZA UPORABU“ na kraju ove upute o lijeku.

Liječnik će nastojati propisati najnižu dozu koja olakšava simptome koju ćete uzimati najkraće moguće vrijeme. Obratite se liječniku ako mislite da Vam je propisana doza lijeka prejaka ili nedovoljno jaka.

Ako nakon 3 mjeseca liječenja ne osjetite ublažavanje simptoma, razgovarajte s liječnikom. Liječenje trebate nastaviti samo dok korist nadmašuje rizik.

Ako uzmete više lijeka Trisequens nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Trisequens nego što ste trebali, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom. Zbog predoziranja lijekom Trisequens možete osjećati mučninu ili povraćati.

Ako ste zaboravili uzeti Trisequens

Ako ste zaboravili uzeti tabletu u uobičajeno vrijeme, uzmite je u sljedećih 12 sati. Ako je prošlo više od 12 sati, propustite zaboravljenu tabletu i nastavite s uobičajenim uzimanjem sljedećega dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Izostanak uzimanja doze može povećati vjerojatnost pojave probojnog krvarenja i točkastog krvarenja.

Ako prestanete uzimati Trisequens

Želite li prekinuti uzimanje lijeka Trisequens prvo razgovarajte sa svojim liječnikom. Liječnik će Vam objasniti učinke prestanka liječenja i raspraviti s Vama druge mogućnosti.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako morate ići na operaciju:

Ako ćete ići na operaciju, recite kirurgu da uzimate Trisequens. Možda ćete morati prekinuti uzimanje lijeka Trisequens 4 do 6 tjedana prije operacije kako bi se smanjio rizik od krvnog ugruška (vidjeti dio 2. „Krvni ugrušci u veni (tromboza)“). Pitajte svog liječnika kada ponovno možete započeti s uzimanjem lijeka Trisequens.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Navedene bolesti prijavljene su češće u žena koje uzimaju HNL u usporedbi s onima koje ne uzimaju HNL:

7 /11 29 - 12 - 2023

• rak dojke;

• pretjerano zadebljanje ili rak sluznice maternice (hiperplazija endometrija ili rak);

• rak jajnika;

• stvaranje krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća (venska tromboembolija);

• bolest srca;

• moždani udar;

• vjerojatan gubitak pamćenja ako se s HNL-om započne nakon 65. godine.

Za više informacija o ovim nuspojavama, vidjeti dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ne odlagati u hladnjak.

Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

9 /11 29 - 12 - 2023

Što Trisequens sadrži

– Djelatne tvari su estradiol i noretisteronacetat.

Plava filmom obložena tableta sadrži 2 mg estradiola (u obliku estradiol hemihidrata).

Bijela filmom obložena tableta sadrži 2 mg estradiola (u obliku estradiol hemihidrata) i 1 mg noretisteronacetata.

Crvena filmom obložena tableta sadrži 1 mg estradiola (u obliku estradiol hemihidrata).

– Drugi sastojci su: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, hidroksipropilceluloza, talk i magnezijev stearat.

Film-ovojnica (plavih tableta) sadrži: hipromelozu, talk, titanijev dioksid (E171), indigokarmin (E132) i makrogol 400.

Film-ovojnica (bijelih tableta) sadrži: hipromelozu, triacetin i talk.

Film-ovojnica (crvenih tableta) sadrži: hipromelozu, talk, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172) i propilenglikol.

Kako Trisequens izgleda i sadržaj pakiranja

Filmom obložene tablete su okrugle i promjera 6 mm. Na plavim tabletama utisnuto je NOVO 280. Na bijelim tabletama utisnuto je NOVO 281. Na crvenim tabletama utisnuto je NOVO 282.

Svako pakiranje od 28 tableta sadrži 12 plavih tableta, 10 bijelih tableta i 6 crvenih tableta.

Pakiranje sadrži 1 x 28 filmom obloženih tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd Danska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Novo Nordisk Hrvatska d.o.o.

Ulica Damira Tomljanovića-Gavrana 17 10 020 Zagreb

Tel. 01/6651900

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u prosincu 2023.

Ostali izvori informacija

10 /11 29 - 12 - 2023

UPUTE ZA UPORABU

Kako rukovati kalendarskim pakiranjem

1. Namjestite kalendar

Pomaknite središnji disk kako bi se odgovarajući dan u tjednu poklopio s plastičnim zupcem.

2. Uzmite prvu tabletu

Odlomite plastični zubac i izvadite prvu tabletu.

3. Svakoga dana pomaknite poklopac

Sljedećega dana jednostavno pomaknite prozirni poklopac za jedno mjesto u smjeru kazaljke na satu kako prikazuje strelica. Izvadite sljedeću tabletu. Ne zaboravite da svakog dana trebate uzeti samo 1 tabletu.

Prozirni poklopac može se pomaknuti tek nakon što je tableta izvaĎena iz otvora.

11 /11 29 - 12 - 2023