Novofem filmom obložene tablete

Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) simptoma nedostatka estrogena u žena u postmenopauzi u kojih je proteklo najmanje 6 mjeseci od zadnje menstruacije.

Sprječavanje osteoporoze u žena u postmenopauzi s visokim rizikom od budućih prijeloma kostiju koje ne podnose druge lijekove odobrene za sprječavanje osteoporoze ili su oni kontraindicirani (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina ograničeno je.

Novofem je kontinuirani sekvencijalni lijek za HNL namijenjen peroralnom uzimanju. Estrogen se dozira kontinuirano. Progestagen se sekvencijalno dodaje 12 dana u svakom 28-dnevnom ciklusu.

Svakog dana uzima se jedna tableta prema sljedećem redoslijedu: terapija s estrogenom (crvena filmom obložena tableta) tijekom 16 dana, nakon toga terapija s estrogenom i progestagenom (bijela filmom obložena tableta) tijekom 12 dana.

Nakon uzimanja posljednje bijele tablete liječenje se sljedećega dana nastavlja prvom crvenom tabletom iz novog pakiranja. Na početku novog ciklusa liječenja obično se javlja krvarenje slično

6049264105079menstruaciji.

U žena koje ne uzimaju HNL ili u žena koje prelaze s kontinuirano kombiniranog HNL-a, liječenje lijekom Novofem se može započeti bilo kojeg prikladnog dana. U žena koje prelaze sa sekvencijalnog HNL-a, liječenje se mora započeti na dan koji slijedi nakon završetka prethodne terapije.

Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze mora se uzimati najniža učinkovita doza tijekom najkraćeg razdoblja (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Prelazak na višu dozu kombiniranog lijeka može biti indiciran ako je odgovor nakon 3 mjeseca nedostatan za ublažavanje simptoma.

Ako bolesnica zaboravi uzeti tabletu, mora je uzeti što je moguće prije unutar sljedećih 12 sati. Ako je prošlo više od 12 sati tableta se mora baciti. Izostanak uzimanja doze može povećati vjerojatnost pojavljivanja probojnog krvarenja i točkastog krvarenja.

– rak dojke - dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njega

– zloćudni tumori ovisni o estrogenu (primjerice, rak endometrija) – dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njih

– nedijagnosticirano genitalno krvarenje – neliječena hiperplazija endometrija

– prijašnja ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) – dijagnosticirani trombofilijski poremećaji (primjerice deficijencija proteina C, proteina S ili

antitrombina (vidjeti dio 4.4))

– aktivna ili prijašnja arterijska tromboembolijska bolest (primjerice, angina, infarkt miokarda) – akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi, sve dok se testovi funkcije jetre ne vrate na

normalu

– poznata preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari – porfirija.

U liječenju simptoma postmenopauze, HNL se smije započeti samo za simptome koji štetno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima najmanje jedanput na godinu mora se pažljivo procijeniti rizike i koristi terapije, a HNL se smije nastaviti samo dok je korist veća od rizika.

Dokazi o rizicima povezanim s HNL-om u liječenju prijevremene menopauze ograničeni su. Ipak, zbog niske razine apsolutnog rizika u mlaĎih žena, omjer koristi i rizika za te žene može biti povoljniji nego za starije žene.

Liječnički pregled/praćenje

Prije početka ili ponovnog uvoĎenja HNL-a mora se uzeti potpuna osobna i obiteljska anamneza. Liječnički pregled (uključujući pregled zdjeličnih organa te pregled dojki) mora se provoditi vodeći računa o tome, kao i o kontraindikacijama i upozorenjima za uporabu. Tijekom liječenja preporučuju se povremeni pregledi, a njihovu vrstu i učestalost treba prilagoditi svakoj ženi zasebno. Ženama se mora savjetovati o kojim promjenama na dojkama moraju obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru (vidjeti ʻRak dojkeʼ dolje). Pretrage, uključujući odgovarajuće metode prikaza, primjerice mamografiju, moraju se provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim načelima probira, prilagoĎenim kliničkim potrebama svake pojedine osobe.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, prethodno je nastupilo i/ili se pogoršalo za vrijeme trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu se mora pomno nadzirati. Mora se voditi

računa o tome da se ova stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati tijekom liječenja lijekom Novofem, a to se osobito odnosi na:

– leiomiom (fibroidi maternice) ili endometriozu

– faktore rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti dolje)

– faktore rizika za tumore ovisne o estrogenu, primjerice srodstvo prvoga stupnja za rak dojke – hipertenziju

– poremećaje jetre (primjerice, adenom jetre)

– šećernu bolest s krvožilnim komplikacijama ili bez njih – kolelitijazu

– migrenu ili (jaku) glavobolju – sistemski lupus eritematodes

– hiperplaziju endometrija u anamnezi (vidjeti dolje) – epilepsiju

– astmu

– otosklerozu.

Razlozi za trenutni prekid liječenja

Terapija se mora prekinuti ako se otkrije kontraindikacija, kao i u sljedećim situacijama:

– žutica ili pogoršanje funkcije jetre – znatan porast krvnog tlaka

– nova pojava glavobolje migrenskog tipa – trudnoća.

Hiperplazija endometrija i karcinom

U žena s očuvanom maternicom, dugotrajno liječenje samim estrogenima povećava rizik od hiperplazije endometrija i karcinoma. Prijavljeno povećanje rizika od raka endometrija u žena koje uzimaju same estrogene je 2 do 12 puta veće nego u žena koje ne uzimaju te lijekove, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena (vidjeti dio 4.8). Nakon prestanka liječenja rizik može ostati povećan tijekom najmanje 10 godina.

Cikličko dodavanje progestagena tijekom najmanje 12 dana u mjesecu/28 dana ciklusa ili kontinuirano liječenje kombinacijom estrogen-progestagen, u žena u kojih nije učinjena histerektomija, sprječava povećani rizik povezan s HNL-om sa samim estrogenom.

Probojno krvarenje i točkasto krvarenje mogu nastupiti tijekom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno krvarenje ili točkasto krvarenje nastavi nakon prvih mjeseci liječenja, pojavi nakon stanovitog razdoblja tijekom liječenja ili se nastavi nakon što je liječenje prekinuto, mora se ispitati razlog tome, pri čemu će možda biti potrebna biopsija endometrija kako bi se isključila zloćudna bolest endometrija.

Rak dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju kombinaciju estrogen-progestagen ili HNL sa samim estrogenom, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje Women's Health Initiative study (WHI), (ispitivanje Inicijative za žensko zdravlje (WHI)) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja, dosljedno ukazuju na povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju HNL s kombinacijom

estrogen-progestagen, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1-4) godine (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

6049264103472

Rak jajnika

Rak jajnika mnogo je rjeĎi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi na osnovi velike meta-analize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena, što postaje vidljivo unutar 5 godina uporabe, dok se rizik s vremenom smanjuje nakon prestanka primanja terapije.

Neke druge studije, uključujući studiju WHI, ukazuju na to da uporaba kombiniranih hormonskih nadomjesnih terapija (HNT) može biti povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8.).

Venska tromboembolija

HNL je povezano sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini uzimanja HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s dijagnosticiranim trombofilijskim stanjima imaju povećan rizik od VTE, a HNL može pridonijeti tom riziku. Stoga je HNL kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

Opće poznati faktori rizika za VTE uključuju uzimanje estrogena, stariju dob, veću operaciju, dugotrajnu nepokretnost, pretilost (ITM > 30 kg/m2), trudnoću/razdoblje nakon poroĎaja, sistemski lupus eritematodes (SLE) i rak. Nema usklaĎenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE.

Kao u svih bolesnika nakon operacije, treba razmotriti profilaktičke mjere kako bi se spriječila VTE nakon operacije. Kad se očekuje dugotrajna nepokretnost nakon elektivnog operacijskog zahvata, preporučuje se privremeni prekid HNL-a 4 do 6 tjedana prije operacije. Liječenje se ne smije ponovno početi sve dok žena ne bude potpuno pokretna.

Ženama koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika prvog stupnja koji je imao vensku tromboemboliju u mlaĎoj dobi, može se ponuditi probir nakon pomnog savjetovanja vezanog za ograničenja probira (samo dio trombofilijskih poremećaja utvrĎuje se probirom).

Ako je identificiran trombofilijski poremećaj uz vensku tromboemboliju u članova obitelji ili je poremećaj težak (primjerice deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja) HNL je kontraindicirano.

U žena koje već primaju kroničnu terapiju antikoagulansima potrebna je pomna procjena koristi i rizika primjene HNL-a.

Ako VTE nastupi nakon početka liječenja, uzimanje lijeka mora se prekinuti. Bolesnicama se mora reći da se odmah jave liječniku čim postanu svjesne mogućih tromboembolijskih simptoma (primjerice, bolno oticanje nogu, iznenadna bol u prsištu, dispneja).

Koronarna arterijska bolest (KAB)

Nema dokaza iz randomiziranih, kontroliranih ispitivanja o zaštiti od infarkta miokarda u žena koje imaju ili nemaju KAB, a koje su primale HNL s kombinacijom estrogen-progestagen ili samim estrogenom.

Relativni rizik za KAB tijekom uzimanja HNL-a s kombinacijom estrogen-progestagen blago je povišen. Budući da je osnovni apsolutni rizik za KAB snažno ovisan o dobi, broj dodatnih slučajeva KAB-i zbog uzimanja estrogena-progestagena jako je malen u zdravih žena koje su blizu menopauze, no povećat će se s odmaklom dobi.

Ishemijski moždani udar

Liječenje kombinacijom estrogen-progestagen i samim estrogenom povezano je s do 1,5 puta većim porastom rizika od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja s godinama ni s vremenom proteklim od menopauze. MeĎutim, budući da je osnovni rizik od moždanog udara snažno ovisan o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Hipotireoidizam

Bolesnice kojima je potrebna nadomjesna terapija hormonima štitnjače moraju redovito kontrolirati funkciju štitnjače tijekom uzimanja HNL-a kako bi se osiguralo da razine hormona štitnjače ostanu u prihvatljivom rasponu.

Ostala stanja

Estrogeni mogu izazvati zadržavanje tekućine pa se stoga bolesnice s oštećenom srčanom ili bubrežnom funkcijom mora pomno nadzirati.

Žene s prethodno utvrĎenom hipertrigliceridemijom mora se pomno pratiti tijekom liječenja nadomjescima estrogena ili tijekom hormonske nadomjesne terapije, jer su uz estrogensku terapiju u tom stanju zabilježeni rijetki slučajevi velikog povećanja razine triglicerida u plazmi što je dovelo do pankreatitisa.

Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

Estrogeni povećavaju globulin koji veže tiroksin (TBG), što dovodi do povećanih razina ukupnih hormona štitnjače u krvotoku izmjerenih kao jod vezan za proteine (PBI), razina T4 (izmjerenog u koloni ili radioimunološkim testom) ili razina T3 (izmjerenog radioimunološkim testom). Smanjuje se vezanje T3 na smolu, što odražava povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezni proteini u serumu mogu biti povišeni, tj. globulin koji veže kortikoide (CBG) i globulin koji veže spolne hormone (SHBG), što dovodi do povećanih razina kortikosteroida, odnosno spolnih steroida u krvotoku. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (supstrat angiotenzinogen/renin, alfa-I-antitripsin i ceruloplazmin).

Primjena HNL-a ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje stanoviti dokazi za povećani rizik od vjerojatne demencije u žena koje započnu uzimati kontinuirano kombinirano ili samo estrogensko HNL nakon dobi od 65 godina.

Povišene razine ALT-a

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja infekcije virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Nadalje, i meĎu bolesnicama liječenima glekaprevirom/pibrentasvirom opažena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom. Vidjeti dio 4.5.

Novofem tablete sadrže laktozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

6049264104529

Metabolizam estrogena i progestagena može se pojačati istodobnom primjenom tvari za koje se zna da induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove, osobito enzime citokroma P450, kao što su antikonvulzivi (primjerice fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivi (primjerice rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno tome pokazuju inducirajuća svojstva kad ih se uzima istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena i progestagena.

Klinički, pojačani metabolizam estrogena i progestagena može dovesti do smanjenog učinka i promjena u profilu uterinog krvarenja.

Učinak estrogenskog HNL-a na druge lijekove

Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno smanjuju koncentracije lamotrigina u plazmi pri istodobnoj primjeni zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija izmeĎu hormonskog nadomjesnog liječenja i lamotrigina nije ispitivana, očekuje se postojanje slične interakcije, što može dovesti do smanjene kontrole napadaja u žena koje istodobno uzimaju oba lijeka.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja HCV-a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.4).

Estrogeni mogu utjecati na neke laboratorijske pretrage, primjerice na test tolerancije glukoze ili funkcije štitnjače.

Lijekovi koji inhibiraju aktivnost jetrenih mikrosomnih enzima za metaboliziranje lijekova, primjerice ketokonazol, mogu povisiti razine djelatnih tvari lijeka Novofem u krvotoku.

Istodobna primjena ciklosporina može uzrokovati povišene razine ciklosporina, kreatinina i transaminaza u krvi zbog smanjenog metabolizma ciklosporina u jetri.

Trudnoća

Novofem nije indiciran tijekom trudnoće.

Ako se trudnoća dogodi tijekom liječenja lijekom Novofem, liječenje se mora smjesta prekinuti.

Klinički, podaci na ograničenom broju izloženih trudnoća ukazuju na štetne učinke noretisterona na fetus. U dozama višim od onih koje se normalno primjenjuju u lijekovima za oralnu kontracepciju i HNL zapažena je maskulinizacija ženskih fetusa.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja važnih za nenamjernu izloženost fetusa kombinacijama estrogena i progestagena nisu ukazali na teratogeni ili fetotoksični učinak.

Dojenje

Novofem nije indiciran tijekom dojenja.

Novofem nema poznatog utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Kliničko iskustvo

U kliničkim ispitivanjima provedenima s lijekom za HNL koji je sličan lijeku Novofem najčešće prijavljivani štetni dogaĎaji tijekom liječenja bili su osjetljivost dojki i glavobolja (prijavljeno u ≥ 10% bolesnica).

Niže navedeni štetni dogaĎaji mogu nastupiti tijekom liječenja kombinacijom estrogen-progestagen.

Učestalost proizlazi iz kliničkih ispitivanja provedenih s lijekom za HNL koji je sličan lijeku Novofem te iz razdoblja nakon stavljanja lijeka Novofem na tržište.

Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često ≥ 1/10	Često	Manje često	Rijetko
Infekcije i infestacije		Vaginalna kandidijaza
Poremećaji imunološkog sustava				Alergijska reakcija
Psihijatrijski poremećaji				Nervoza
Poremećaji ţivčanog sustava	Glavobolja	Omaglica	Migrena	Vrtoglavica
		Nesanica	Poremećaj libida (koji nije drukčije specificiran)
		Depresija
Krvoţilni poremećaji		Povišeni krvni tlak Pogoršanje hipertenzije	Periferna embolija i tromboza
Poremećaji probavnog sustava		Dispepsija	Povraćanje	Proljev
		Bolovi u abdomenu		Nadutost
		Flatulencija
		Mučnina
Poremećaji jetre i ţuči			Bolest žučnog mjehura
			Žučni kamenci
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva		Osip	Alopecija	Akne
		Svrbež
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva			Grčevi u mišićima
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	Osjetljivost dojki	Vaginalno krvarenje		Fibroidi maternice
		Pogoršanje fibroida maternice
7	H A L M E D 24 - 10 - 2024

832104-659129Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Edem Pretrage Povećanje tjelesne težine

Iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište

Uz prethodno navedene nuspojave, dolje navedene nuspojave prijavljene su spontano i prema sveukupnoj procjeni smatra se da je njihova povezanost s lijekom Novofem moguća. Učestalost ovih nuspojava ne može se procijeniti iz dostupnih podataka:

– dobroćudne i zloćudne novotvorine (uključujući ciste i polipe): rak endometrija

– poremećaji imunološkog sustava: generalizirane reakcije preosjetljivosti (primjerice, anafilaktička reakcija/šok)

– psihijatrijski poremećaji: anksioznost

– poremećaji živčanog sustava: moždani udar – poremećaji oka: smetnje vida

– srčani poremećaji: infarkt miokarda

– krvožilni poremećaji: pogoršanje hipertenzije

– poremećaji jetre i žuči: pogoršanje kolelitijaze, ponovna pojava kolelitijaze

– poremećaji kože i potkožnog tkiva: seboreja, angioneurotski edem, hirzutizam

– poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: hiperplazija endometrija, vulvovaginalni pruritus – pretrage: smanjenje tjelesne težine

Ostale nuspojave prijavljene uz estrogensko-progestagensko liječenje:

– poremećaji kože i potkožnog tkiva: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, hemoragijski osip, vaskularna purpura

– vjerojatna demencija nakon 65. godine (vidjeti dio 4.4). – suhoća oka

– promjene u sastavu suznog filma.

Rizik od raka dojke

U žena koje uzimaju kombinaciju estrogen-progestagen dulje od 5 godina prijavljen je do 2 puta veći rizik od raka dojke.

Povećani rizik u žena koje uzimaju samo estrogensku terapiju niži je od onoga u korisnica estrogensko-progestagenske terapije.

Stupanj rizika ovisi o trajanju liječenja (vidjeti dio 4.4).

U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja (WHI) i najveće metaanalize prospektivnih epidemiološkoih ispitivanja.

Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene u ţena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 (kg/m2)

Dob na početku HNL-a	Incidencija na 1000 ţena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 5 godina (50 –	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL nakon 5 godina
samo estrogenski HNL
50	13,3	1,2	2,7
8	H A L M E D 24 - 10 - 2024

899464-323215Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 13,3 1,6 8,0 * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. u žena s ITM-om od 27 (kg/m2).

Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke proporcionalno će se mijenjati.

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene u ţena s ITM-om od 27 (kg/m2)

899464-1666448Dob na početku HNL-a (u godinama) Incidencija na 1000 ţena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina (50 – 59 godina)* Omjer rizika Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL, nakon 10 godina samo estrogenski HNL 50 26,6 1,3 7,1 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 26,6 1,8 20,8 * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. u žena s ITM-om od 27 (kg/m2).

Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke takoĎer će se proporcionalno mijenjati.

WHI ispitivanja u SAD-u - dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

832104-1319496Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) KKE sami estrogen 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* KKE+MPA estrogen-progestagen** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) *WHI ispitivanje u žena bez maternice, koje nije pokazalo povećani rizik od raka dojke.

** Kada je analiza ograničena na žene koje prije ispitivanja nisu uzimale HNL nije bilo očitog povećanja rizika tijekom prvih 5 godina liječenja. Nakon 5 godina, rizik je bio veći nego u žena koje nisu koristile HNL.

Rizik od raka endometrija

Rizik od raka endometrija je otprilike 5 na svakih 1000 žena s maternicom koje ne koriste HNL.

U žena s maternicom primjena HNL-a sa samim estrogenom se ne preporučuje jer povećava rizik od raka endometrija (vidjeti dio 4.4).

Ovisno o trajanju liječenja samim estrogenom i dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima variralo je izmeĎu 5 i 55 dodatnih slučajeva dijagnosticiranih na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

Dodavanjem progestagena terapiji samim estrogenom tijekom najmanje 12 dana ciklusa može se spriječiti taj povećani rizik. U ispitivanju Million Women Study, primjenom kombiniranog HNL-a (kontinuiranog ili sekvencijalnog) tijekom 5 godina, nije se povećao rizik raka endometrija (omjer rizika od 1,0 (0,8-1,2)).

Rak jajnika

Uporaba hormonske nadomjesne terapije (HNT) koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

Meta-analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u žena koje trenutno primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) (RR 1,43, 95 %CI, 1,31-1,56). U žena u dobi od 50 do 54 godine koje primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT), otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina. 60492649817100

Rizik od venske tromboembolije

HNL je povezano sa 1,3 do 3 puta većim relativnim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), odnosno duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4). Rezultati WHI ispitivanja prikazani su niže:

WHI ispitivanja - dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

899464-1321379Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) Sami peroralni estrogen* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Peroralna kombinacija estrogen-progestagen 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Ispitivanje u žena bez maternice

Rizik od koronarne arterijske bolesti

Rizik od koronarne arterijske bolesti lagano je povećan u korisnica kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a nakon dobi od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Rizik od ishemijskog moždanog udara

Primjena samo estrogenske i estrogensko-progestagenske terapije povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan tijekom uzimanja HNL-a.

Ovaj relativni rizik nije ovisan o dobi ili trajanju terapije, ali osnovni rizik snažno ovisi o dobi. Ukupan rizik od moždanog udara u žena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.4).

WHI ispitivanja kombinacija - dodatni rizik od ishemijskog moţdanog udara* tijekom 5 godina primjene

832104-818517Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nije napravljena razlika izmeĎu ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325361900988486855Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

10

Simptomi predoziranja peroralnim estrogenima su osjetljivost dojki, mučnina, povraćanje i/ili metroragija. Predoziranje progestagenom može dovesti do pojave depresivnog raspoloženja, umora, akni i hirzutizma. Liječenje treba biti simptomatsko.

Farmakoterapijska skupina: progestageni i estrogeni, sekvencijalni pripravci. ATK oznaka: G03FB05.

Estradiol: djelatna tvar, sintetski 17-estradiol, kemijski je i biološki jednak endogenom humanom estradiolu. On nadomješta gubitak stvaranja estrogena u žena u postmenopauzi i ublažava simptome menopauze.

Estrogeni sprječavaju gubitak koštane mase nakon menopauze ili ovariektomije.

Noretisteronacetat: sintetski progestagen. Kako estrogeni potiču rast endometrija, liječenje samim estrogenima povećava rizik hiperplazije endometrija i raka. U žena u kojih nije učinjena histerektomija dodavanje progestagena smanjuje estrogenom izazvani rizik od hiperplazije endometrija.

Ublažavanje simptoma postmenopauze postiže se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

U ispitivanju nakon stavljanja lijeka na tržište pravilno prijelomno krvarenje, srednjeg trajanja od

3-4 dana, nastupilo je u 91% žena koje su uzimale Novofem tijekom 6 mjeseci. Prijelomno krvarenje obično je započelo nekoliko dana nakon uzimanja posljednje tablete progestagenske faze.

Nedostatak estrogena u menopauzi povezan je s povećanom pregradnjom kostiju i smanjenjem koštane mase. Učinak estrogena na mineralnu gustoću kostiju ovisi o dozi. Čini se da je zaštita učinkovita tako dugo dok se provodi liječenje. Nakon prestanka uzimanja HNL-a koštana masa gubi se po stopi sličnoj onoj u žena koje ne uzimaju ove lijekove.

Dokazi iz ispitivanja WHI i metaanaliza drugih ispitivanja pokazuju kako trenutna primjena HNL-a, sa samim estrogenom ili u kombinaciji s progestagenom, u pretežno zdravih žena smanjuje rizik prijeloma kuka, kralježnice i drugih osteoporotskih prijeloma. HNL takoĎer može spriječiti prijelome u žena s niskom gustoćom kostiju i/ili s utvrĎenom osteoporozom, no dokazi za to su ograničeni.

Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja pokazala su kako 1 mg estradiola sprječava gubitak koštanih minerala u postmenopauzi i povećava mineralnu gustoću kostiju. Odgovori u kralježnici, vratu i trohanteru bedrene kosti iznosili su 2,8%, 1,6%, odnosno 2,5% tijekom dvije godine uz 1 mg samog 17-estradiola.

Nakon peroralne primjene 17-estradiola u mikroniziranom obliku dolazi do brze apsorpcije iz probavnog trakta. Podliježe opsežnom metabolizmu prvog prolaska u jetri i drugim organima probavnog sustava, a vršnu koncentraciju u plazmi, otprilike 27 pg/ml (raspon 13-40 pg/ml) postiže unutar 6 sati od unosa 1 mg. Površina ispod krivulje (AUC(0-tz))=629 h x pg/ml. Poluvijek

17-estradiola iznosi otprilike 25 sati. Krvotokom prolazi vezan za SHBG (37%) i albumin (61%), dok je samo otprilike 1-2% nevezano. Metabolizam 17-estradiola dogaĎa se uglavnom u jetri i crijevima, ali i u ciljnim organima te obuhvaća stvaranje manje djelatnih i nedjelatnih metabolita uključujući estron, katekolestrogene i nekoliko estrogenskih sulfata i glukuronida. Estrogeni se izlučuju u žuč, hidrolizirani i reapsorbirani (enterohepatična cirkulacija), a uglavnom se eliminiraju mokraćom u biološki nedjelatnom obliku.

Nakon peroralne primjene noretisteronacetat brzo se apsorbira i pretvara u noretisteron (NET). Podliježe metabolizmu prvog prolaska u jetri i drugim organima probavnog sustava, a vršnu koncentraciju u plazmi, otprilike 9 ng/ml (raspon 6-11 ng/ml), postiže unutar 1 sat nakon unosa 1 mg. Površina ispod krivulje (AUC(0-tz)) = 29 h x pg/ml. Terminalni poluvijek NET-a iznosi otprilike 10 sati. NET se veže za SHBG (36%) i albumin (61%). Najvažniji metaboliti su izomeri 5-dihidro-NET-a i tetrahidro-NET-a, koji se uglavnom izlučuju mokraćom kao konjugati sulfata ili glukuronida. 60492649817100

Farmakokinetika estradiola nije pod utjecajem noretisteronacetata.

Farmakokinetička svojstva u starijih osoba nisu ispitivana.

Ispitivanja estradiola i noretisteronacetata na životinjama pokazala su očekivane estrogenske i progestagenske učinke. Oba su spoja izazvala štetne učinke u nekliničkim ispitivanjima reproduktivne toksičnosti, osobito embriotoksične učinke i anomalije u razvoju urogenitalnog trakta. Vezano za ostale nekliničke učinke, profili toksičnosti estradiola i noretisteronacetata dobro su poznati i ne ukazuju na poseban rizik za ljude osim onih navedenih u ostalim dijelovima Sažetka opisa svojstava lijeka i onih koji se općenito odnose na hormonsko nadomjesno liječenje.

Bijele i crvene tablete sadrže: laktozu hidrat

kukuruzni škrob hidroksipropilcelulozu talk

magnezijev stearat

Film-ovojnica

Bijela filmom obložena tableta: hipromeloza, triacetin i talk.

Crvena filmom obložena tableta:

hipromeloza, željezov oksid, crveni (E 172), titanijev dioksid (E 171), propilenglikol i talk.

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C. Ne odlagati u hladnjak. Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

1 x 28 tableta ili 3 x 28 tableta u kalendarskom kružnom pakiranju.

Kalendarsko kružno pakiranje sa 28 tableta sastoji se od 3 dijela: 12

• podloge načinjene od obojenog neprozirnog polipropilena

• prstenastog poklopca načinjenog od prozirnog polistirena

• središnjeg diska načinjenog od obojenog neprozirnog polistirena.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Novofem je sekvencijalni kombinirani lijek za hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) koji se uzima svakoga dana bez prekida. Novofem se koristi u žena u postmenopauzi u kojih je prošlo najmanje

6 mjeseci od zadnje mjesečnice koju su dobile prirodnim putem.

Novofem sadrži dva hormona, estrogen (estradiol) i progestagen (noretisteronacetat). Estradiol u lijeku Novofem jednak je onom koji nastaje u jajnicima žena, a svrstava se u prirodne estrogene. Noretisteronacetat je sintetski progestagen koji djeluje na sličan način kao progesteron, drugi važan ženski spolni hormon.

Novofem je namijenjen za:

Ublažavanje simptoma koji se javljaju nakon menopauze

Tijekom menopauze količina estrogena koju stvara žensko tijelo opada. To može uzrokovati simptome kao što su zažareno lice, vrat i prsa (‘valovi vrućine’). Novofem ublažava te simptome nakon menopauze. Novofem će Vam biti propisan samo ako simptomi menopauze ozbiljno narušavaju Vaš svakodnevni život.

Sprječavanje osteoporoze

Nakon menopauze u nekih žena kosti mogu postati lomljivije (osteoporoza). Morate sa svojim liječnikom porazgovarati o svim dostupnim mogućnostima.

Ako imate povećan rizik od lomova zbog osteoporoze, a drugi lijekovi nisu prikladni za Vas, za sprječavanje osteoporoze nakon menopauze možete uzimati Novofem.

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

Povijest bolesti i redoviti liječnički pregledi

Primjena HNL-a nosi rizike koji se moraju uzeti u obzir kod odlučivanja da li započeti s uzimanjem, odnosno da li nastaviti s uzimanjem HNL-a.

Iskustvo u liječenju žena koje su ušle u preuranjenu menopauzu (zbog zatajenja jajnika ili operacije) ograničeno je. Ako ste ušli u preuranjenu menopauzu, rizik primjene HNL-a može biti različit. Porazgovarajte sa svojim liječnikom.

Prije nego počnete uzimati (ili ponovno uzimati) HNL, liječnik će Vas pitati o osobnoj povijesti bolesti te o povijesti bolesti članova Vaše obitelji. Liječnik može odlučiti da Vam napravi fizikalni pregled. To može uključivati pregled dojki i/ili ginekološki pregled, ako je to potrebno.

Kada počnete s uzimanjem lijeka Novofem morate odlaziti liječniku na redovite kontrolne preglede (najmanje jednom godišnje). Tijekom tih pregleda, razgovarajte sa svojim liječnikom o koristima i rizicima daljnje primjene lijeka Novofem.

Odlazite na redovite preglede dojki kako Vam je preporučio Vaš liječnik.

Nemojte uzimati Novofem

Ako se nešto od dolje navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni vezano uz bilo što dolje navedeno, porazgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete Novofem.

Nemojte uzimati Novofem:

• ako imate, sumnja se da imate ili ste imali rak dojke

• ako imate, sumnja se da imate ili ste imali rak sluznice maternice (rak endometrija) ili bilo koji drugi rak ovisan o estrogenu

• ako imate bilo kakvo nerazjašnjeno krvarenje iz rodnice

• ako imate pretjerano zadebljanje sluznice maternice (hiperplaziju endometrija), a niste zbog toga liječeni

• ako imate ili ste ikad imali krvni ugrušak u venama (venska tromboembolija), primjerice u nogama (duboka venska tromboza) ili u plućima (plućna embolija)

• ako imate poremećaj zgrušavanja krvi (kao što je nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina)

• ako imate ili ste prethodno imali bolest prouzrokovanu krvnim ugrušcima u arterijama, kao što su srčani udar, moždani udar ili angina

• ako imate ili ste ikad imali bolest jetre i testovi funkcije jetre se nisu vratili u normalu

• ako ste alergični (preosjetljivi) na estradiol, noretisteronacetat ili neki drugi sastojak lijeka Novofem (naveden u dijelu 6. ʻSadržaj pakiranja i druge informacijeʼ)

• ako imate rijetki poremećaj krvi koji se zove porfirija, a koji se prenosi unutar obitelji (nasljeđuje).

Ako se bilo koje od gore navedenih stanja pojavi po prvi puta tijekom uzimanja lijeka Novofem, smjesta prekinite s uzimanjem i odmah se posavjetujte s liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Recite liječniku ako ste ikad imali neki od dolje navedenih problema prije nego započnete s liječenjem jer se ovi problemi mogu ponovo pojaviti ili pogoršati za vrijeme liječenja lijekom Novofem. Ako je tako, morate češće odlaziti liječniku radi kontrolnih pregleda:

• fibroidi u maternici

• rast sluznice maternice izvan maternice (endometrioza) ili pretjeran rast sluznice maternice u povijesti bolesti (hiperplazija endometrija)

• povećani rizik pojave krvnih ugrušaka (vidjeti ‘Krvni ugrušci u venama (venska tromboembolija)ʼ)

• povećani rizik pojave raka osjetljivog na estrogen (primjerice, imate majku, sestru ili baku koje su imale rak dojke)

• povišeni krvni tlak

• poremećaj jetre kao što je dobroćudni tumor jetre

• šećerna bolest

• žučni kamenci

• migrena ili jake glavobolje

• bolest imunološkog sustava koja zahvaća mnoge organe u tijelu (sistemski lupus eritematodes -

• epilepsija

• astma

• bolest koja zahvaća bubnjić i sluh (otoskleroza)

• jako povećana razina masnoća (triglicerida) u krvi

• zadržavanje tekućine zbog problema sa srcem ili bubrezima

• stanje u kojem Vaša štitnjača ne može proizvesti dovoljno hormona štitnjače (hipotireoidizam) pa se liječite nadomjesnom terapijom hormonima štitnjače

• nasljedni poremećaj koji uzrokuje ponavljajuće epizode jakog oticanja (nasljedni angioedem) ili ste imali epizode naglog oticanja ruku, lica, stopala, usana, očiju, jezika, grla (blokirani dišni putevi) ili probavnog trakta (stečeni angioedem)

• intolerancija laktoze.

Prestanite uzimati Novofem i odmah posjetite liječnika

Ako primijetite bilo što od navedenog tijekom uzimanja HNL-a:

• bilo koje od stanja navedeno u dijelu ʻNemojte uzimati Novofemʼ

• žuta boja kože ili bjeloočnica (žutica). To mogu biti znakovi bolesti jetre.

• otečeno lice, jezik i/ili grlo i/ili otežano gutanje ili koprivnjaču, uz otežano disanje što su znakovi koji upućuju na angioedem

• znatan porast krvnog tlaka (simptomi mogu biti glavobolja, umor, omaglica)

• glavobolje poput migrene koje su se pojavile po prvi puta

• ako zatrudnite

• ako primijetite znakove krvnog ugruška kao što je: – bolno oticanje i crvenilo nogu

– iznenadna bol u prsima – poteškoće s disanjem.

Za više informacija, vidjeti ʻKrvni ugrušci u venama (venska tromboembolija)ʼ.

Napomena: Novofem nije kontracepcijsko sredstvo. Ako je prošlo manje od 12 mjeseci od posljednje mjesečnice ili ste mlađi od 50 godina, možda ćete i dalje morati koristiti dodatnu kontracepciju za sprječavanje trudnoće. Obratite se svom liječniku za savjet.

HNL i rak

Pretjerano zadebljanje sluznice maternice (hiperplazija endometrija) i rak sluznice maternice (rak endometrija)

Uzimanje HNL-a sa samim estrogenom povećava rizik od pretjeranog zadebljanja sluznice maternice (hiperplazije endometrija) i raka sluznice maternice (raka endometrija).

Uzimanje progestagena u lijeku Novofem štiti Vas od tog dodatnog rizika.

Usporedba

U žena u dobi od 50 do 65 godina koje imaju maternicu i koje ne uzimaju HNL, u prosječno njih 5 na 1000 bit će dijagnosticiran rak endometrija.

U žena u dobi od 50 do 65 godina koje imaju maternicu i uzimaju HNL sa samim estrogenom, rak endometrija bit će dijagnosticiran u 10-60 žena na 1000 (tj. između 5 i 55 dodatnih slučajeva), ovisno o dozi i trajanju terapije.

Neočekivano krvarenje

Tijekom uzimanja lijeka Novofem imat ćete jednom mjesečno krvarenje (tzv. prijelomno krvarenje). Ako se osim mjesečnog krvarenja pojavi neočekivano krvarenje ili se pojave kapljice krvi (točkasto krvarenje), koje:

• traje dulje od prvih 6 mjeseci

• započne nakon što uzimate Novofem više od 6 mjeseci

• nastavi se nakon što ste prestali uzimati Novofem posjetite liječnika što je prije moguće.

Rak dojke

Dokazi pokazuju da se primjenom kombiniranog estrogensko-progestagenskog ili samo estrogenskog hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) povećava rizik od raka dojke. Dodatni rizik ovisi o tome koliko ste dugo primjenjivali HNL. Dodatni rizik postaje vidljiv unutar 3 godine primjene. Nakon prestanka primjene HNL-a dodatni rizik smanjit će se s vremenom, ali može trajati 10 ili više godina ako ste primjenjivali HNL duže od 5 godina.

Usporedba

U žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primjenjuju HNL, kod otprilike 13 do 17 na 1000 žena dijagnosticirat će se rak dojke tijekom 5 godina.

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu primjenjivati samo estrogenski HNL tijekom 5 godina bit će 16 – 17 slučajeva na 1000 žena (tj. dodatnih 0 - 3 slučaja).

U žena u dobi od 50 godina koje počnu primjenjivati kombinirani estrogensko-progestagenski HNL tijekom 5 godina, bit će 21 slučaj na 1000 žena (tj. 4 do 8 dodatnih slučajeva).

U skupini žena u dobi od 50 do 59 godina koje nisu primjenjivale HNL, u otprilike 27 od 1000 žena dijagnosticirat će se rak dojke tijekom razdoblja od 10 godina.

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu uzimati samo estrogenski HNL tijekom 10 godina bit će 34 slučaja na 1000 žena (tj. dodatnih 7 slučajeva).

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu uzimati kombinirani estrogensko-progestagenski HNL tijekom 10 godina bit će 48 slučajeva na 1000 žena (tj. dodatni 21 slučaj).

Redovito pregledavajte dojke. Posjetite liječnika ako primijetite bilo kakve promjene kao što su:

• udubljenja na koži

• promjene na bradavicama

• bilo kakve kvržice koje možete vidjeti ili osjetiti.

Dodatno savjetujemo da se uključite u programe mamografije kada Vam budu ponuđeni. Prilikom obavljanja pretrage važno je da obavijestite medicinsku sestru/zdravstvenog radnika koji provodi snimanje x-zrakama da koristite HNL budući da ti lijekovi mogu povećati gustoću tkiva Vaših dojki, a to može utjecati na ishod mamograma. Kada je gustoća tkiva dojke povećana, mamografija možda neće otkriti sve kvržice.

Rak jajnika

Rak jajnika rijetko se pojavljuje – mnogo je rjeđi od raka dojke. Uporaba hormonske nadomjesne terapije (HNT) koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena povezuje se s blago povećanim rizikom od nastanka raka jajnika.

Rizik od nastanka raka jajnika ovisi o dobi. Na primjer, u žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina. U žena koje primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) 5 godina bit će otprilike 3 slučaja na 2000 korisnica (tj. otprilike jedan dodatni slučaj).

Učinak HNL-a na srce i krvotok

Krvni ugrušci u venama (venska tromboembolija)

Rizik od krvnih ugrušaka u venama je otprilike 1,3 do 3 puta veći u korisnica HNL-a u usporedbi s onima koje ne uzimaju HNL, osobito u prvoj godini uzimanja.

Krvni ugrušci mogu biti ozbiljni i ako jedan dođe u pluća, može uzrokovati bol u prsima, nedostatak zraka, nesvjesticu ili čak smrt.

Veća je vjerojatnost da dobijete krvni ugrušak u venama kako postajete stariji i ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Obavijestite svog liječnika ako se neka od navedenih situacija odnosi na Vas:

•

•

ne možete hodati dulje vrijeme zbog veće operacije, ozljede ili bolesti (također vidjeti dio 3. ʻAko morate ići na operacijuʼ)

imate iznimno povećanu tjelesnu težinu (ITM > 30 kg/m2)

• imate bilo koji problem sa zgrušavanjem krvi zbog čega trebate dugotrajno liječenje s lijekom za sprječavanje krvnih ugrušaka

• bilo tko iz Vaše uže obitelji imao je krvne ugruške u nogama, plućima ili u drugom organu

• imate sistemski lupus eritematodes (SLE)

• imate rak.

Za znakove krvnog ugruška vidjeti ‘Prestanite uzimati Novofem i odmah posjetite liječnika’.

Usporedba

U žena u njihovim pedesetim godinama koje ne uzimaju HNL, očekuje se da će prosječno njih 4 do 7 na 1000 dobiti krvni ugrušak u venama tijekom 5 godina.

U žena u njihovim pedesetim godinama koje su uzimale HNL s kombinacijom estrogen-progestagen tijekom 5 godina, bit će 9 do 12 slučajeva na 1000 korisnica (tj. 5 dodatnih slučajeva).

Srčana bolest (srčani udar)

Nema dokaza da će HNL spriječiti srčani udar. Žene starije od 60 godina koje koriste HNL s kombinacijom estrogen-progestagen imaju nešto veću vjerojatnost da će razviti srčanu bolest nego žene koje ne uzimaju HNL.

Moždani udar

Rizik od moždanog udara je otprilike 1,5 puta veći u žena koje uzimaju HNL u usporedbi s onima koje ga ne uzimaju. Broj dodatnih slučajeva moždanog udara zbog uzimanja HNL-a povećat će se s dobi.

Usporedba

U žena u njihovim pedesetim godinama koje ne uzimaju HNL, očekuje se da će njih prosječno 8 na 1000 imati moždani udar tijekom 5 godina.

U žena u njihovim pedesetim godinama koje uzimaju HNL bit će 11 slučajeva na 1000 korisnica tijekom 5 godina (tj. 3 dodatna slučaja).

Ostala stanja

HNL neće spriječiti gubitak pamćenja. Postoje neki dokazi povećanog rizika od gubitka pamćenja u žena koje počinju uzimati HNL nakon 65. godine. Posavjetujte se s liječnikom.

Uzimanje drugih lijekova

Neki lijekovi mogu ometati učinke lijeka Novofem. To može dovesti do neredovitog krvarenja. To se odnosi na sljedeće lijekove:

• lijekovi za epilepsiju (primjerice fenobarbital, fenitoin i karbamazepin)

• lijekovi za tuberkulozu (primjerice rifampicin, rifabutin)

• lijekovi za HIV infekciju (primjerice nevirapin, efavirenz, ritonavir i nelfinavir)

• lijekovi za infekciju virusom hepatitisa C (primjerice telaprevir)

• biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

HNL može utjecati na način djelovanja drugih lijekova:

• lijek za epilepsiju (lamotrigin), jer može povećati učestalost napadaja

• lijekovi za liječenje infekcije virusom hepatitisa C (HCV) (kao što je kombinirani režim liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega te režim liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom) mogu uzrokovati povišenja rezultata krvnih testova jetrene funkcije (povišenje jetrenog enzima ALT-a) u žena koje uzimaju kombinirane hormonske kontraceptive koji sadrže etinilestradiol. Novofem sadrži estradiol umjesto etinilestradiola. Nije poznato može li povišenje jetrenog enzima ALT-a nastati kad se Novofem uzima s ovim kombiniranim režimom liječenja HCV-a.

Drugi lijekovi mogu pojačati učinak lijeka Novofem:

• lijekovi koji sadrže ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija).

Novofem može imati učinak na istodobno liječenje ciklosporinom.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta, biljne lijekove ili druge prirodne pripravke. Liječnik će Vam dati savjet.

Laboratorijske pretrage

Ako trebate obaviti laboratorijske pretrage krvi, obavijestite liječnika ili osoblje laboratorija da uzimate Novofem, jer ovaj lijek može utjecati na rezultate nekih laboratorijskih pretraga.

Novofem s hranom i pićem

Tablete se mogu uzeti sa ili bez hrane i pića.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća: Novofem je namijenjen primjeni samo u žena u postmenopauzi. Ako zatrudnite, prestanite uzimati Novofem i obratite se svom liječniku.

Dojenje: Ne smijete uzimati Novofem ako dojite.

Upravljanje vozilima i strojevima

Novofem nema poznatog utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Novofem

Novofem sadrži laktozu hidrat. Ako ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja lijeka Novofem.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ako ne prelazite s nekog drugog hormonskog nadomjesnog liječenja, liječenje lijekom Novofem možete započeti bilo koji dan koji Vam odgovara. Ako prelazite s nekog drugog hormonskog nadomjesnog liječenja, upitajte liječnika kada morate započeti liječenje lijekom Novofem.

Uzmite jednu tabletu jednom dnevno, u otprilike isto doba svakoga dana. Svako pakiranje sadrži 28 tableta.

Od 1-16 dana Uzmite jednu crvenu tabletu svakoga dana tijekom 16 dana Od 17-28 dana Uzmite jednu bijelu tabletu svakoga dana tijekom 12 dana

Tabletu uzmite s čašom vode.

Kada potrošite jedno pakiranje, započnite s novim pakiranjem ne prekidajući liječenje. Krvarenje slično menstruaciji (mjesečnici) obično se javlja na početku uporabe novog pakiranja.

Za dodatne informacije o uporabi kalendarskog pakiranja vidjeti UPUTE ZA UPORABU na kraju ove Upute o lijeku.

Liječnik će težiti propisivanju najniže doze koja ublažava simptome i to tijekom najkraćeg vremena. Obratite se liječniku ako mislite da Vam je propisana doza lijeka prejaka ili nedovoljno jaka.

Ako nakon 3 mjeseca liječenja ne osjetite ublažavanje simptoma, razgovarajte s liječnikom. Liječenje smijete nastaviti samo dok korist nadmašuje rizik.

Ako uzmete više lijeka Novofem nego što ste trebali

Ako ste uzeli više lijeka Novofem nego što ste trebali, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom. Predoziranje estrogenom može uzrokovati osjetljivost dojki, mučninu, povraćanje i/ili neredovito

krvarenje iz rodnice (metroragija). Predoziranje progestagenima može uzrokovati depresivno raspoloženje, umor, akne ili dlakavost tijela ili lica (hirzutizam).

Ako ste zaboravili uzeti Novofem

Ako ste zaboravili uzeti tabletu u uobičajeno vrijeme, uzmite je unutar sljedećih 12 sati. Ako je prošlo više od 12 sati, ponovno počnite s uobičajenim uzimanjem sljedećeg dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Izostanak uzimanja doze može povećati vjerojatnost probojnog krvarenja i točkastog krvarenja.

Ako prestanete uzimati Novofem

Želite li prekinuti uzimanje lijeka Novofem, prvo razgovarajte sa svojim liječnikom. Liječnik će Vam objasniti učinke prestanka liječenja i raspraviti s Vama druge mogućnosti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako morate ići na operaciju

Ako ćete ići na operaciju, recite kirurgu da uzimate Novofem. Možda ćete morati prekinuti uzimanje lijeka Novofem 4 do 6 tjedana prije operacije kako bi se smanjio rizik od krvnog ugruška (vidjeti dio 2. ʻKrvni ugrušci u venama (venska tromboembolija)ʼ). Upitajte liječnika kada ponovno možete započeti s uzimanjem lijeka Novofem.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Navedene bolesti prijavljene su češće u žena koje uzimaju HNL u usporedbi s onima koje ne uzimaju HNL:

• rak dojke

• pretjeran rast ili rak sluznice maternice (hiperplazija endometrija ili rak)

• rak jajnika

• krvni ugrušci u venama nogu ili pluća (venska tromboembolija)

• srčana bolest

• moždani udar

• vjerojatan gubitak pamćenja ako se s HNL-om započne nakon 65. godine.

Za više informacija o ovim nuspojavama, vidjeti dio 2. ʻŠto morate znati prije nego počnete uzimati Novofemʼ.

Preosjetljivost/alergija (manje česta nuspojava – javlja se u 1 do 10 na 1000korisnica) Preosjetljivost/alergija može se javiti, iako manje često. Znakovi preosjetljivosti/alergije mogu biti jedan ili više navedenih simptoma: koprivnjača, svrbež, oticanje, poteškoće s disanjem, nizak krvi tlak (blijeda i hladna koža, ubrzani otkucaji srca), osjećaj omaglice, znojenje, što mogu biti znakovi anafilaktičke reakcije/šoka. Ako se pojavi jedan od navedenih simptoma prestanite uzimati Novofem i odmah potražite medicinsku pomoć.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 korisnice na 10)

• glavobolja

• osjetljivost dojki.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 korisnice na 10)

• povećanje krvnoga tlaka, pogoršanje povećanog krvnog tlaka

• gljivična infekcija rodnice (primjerice kandidijaza)

• omaglica, nesanica, depresija

• dispepsija (loša probava), bol u trbuhu, vjetrovi

• mučnina

• krvarenje iz rodnice (vidjeti dio 2., podnaslov ʻNeočekivano krvarenjeʼ)

• pogoršanje fibroida maternice (dobroćudni tumor maternice)

• edem (oticanje ruku, gležnjeva i stopala)

• povećanje tjelesne težine.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 korisnice na 100)

• migrena

• promjene libida (promjene spolnog nagona)

• periferna embolija i tromboza (krvni ugrušak)

• povraćanje

• bolest žučnog mjehura ili žučni kamenci

• ispadanje kose (alopecija)

• grčevi u mišićima.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 korisnice na 1000)

• alergijske reakcije

• nervoza

• vrtoglavica (omaglica)

• proljev

• nadutost

• akne

• fibroidi maternice (dobroćudni tumor maternice).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka)

• hiperplazija endometrija (pretjerano zadebljanje sluznice maternice)

• pretjerana dlakavost tijela i lica

• tjeskoba

• smetnje vida

• seboreja

• svrbež rodnice.

Druge nuspojave kombiniranog HNL-a

Navedene nuspojave prijavljene su s drugim lijekovima za HNL:

• razni poremećaji kože:

– mrlje na koži, osobito na licu i vratu poznate kao trudničke pjege (kloazma) – bolni crvenkasti čvorići na koži (nodozni eritem)

– osip kružnog oblika s crvenim središtem ili čirevi (multiformni eritem)

– crvene ili ljubičaste mrlje po koži i/ili mukoznim membranama (vaskularna purpura)

• suhoća očiju

• promjene u sastavu suznog filma.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i vanjskom pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ne odlagati u hladnjak.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Novofem sadrži

– Djelatne tvari su estradiol i noretisteronacetat.

Crvene filmom obložene tablete sadrže 1 mg estradiola (u obliku estradiol hemihidrata).

Bijele filmom obložene tablete sadrže 1 mg estradiola (u obliku estradiol hemihidrata) i 1 mg noretisteronacetata.

– Drugi sastojci su: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, hidroksipropilceluloza, talk i magnezijev stearat.

Film-ovojnica crvenih tableta sadrži hipromelozu, talk, titanijev dioksid (E171), propilenglikol i željezov oksid, crveni (E172).

Film-ovojnica bijelih tableta sadrži hipromelozu, triacetin i talk.

Kako Novofem izgleda i sadržaj pakiranja

Okrugle, filmom obložene tablete promjera 6 mm. Na crvenim tabletama utisnuto je NOVO 282. Na bijelim tabletama utisnuto je NOVO 283.

Svako pakiranje od 28 tableta sadrži 16 crvenih i 12 bijelih tableta.

Veličine pakiranja:

1 x 28 filmom obloženih tableta. 3 x 28 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd Danska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Novo Nordisk Hrvatska d.o.o.

Ulica Damira Tomljanovića-Gavrana 17 10 020 Zagreb, Hrvatska

Tel: 01/6651-900

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i u Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Zemlje članice EGP-a: Novofem – osim Francuske: Novofemme

Španjolske: Duofemme.

Način i mjesto izdavanja lijeka: Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2024.

Ostali izvori informacija

UPUTE ZA UPORABU

Kako rukovati kalendarskim pakiranjem

1. Namjestite kalendar

Pomaknite središnji disk kako bi se odgovarajući dan u tjednu poklopio s plastičnim zupcem.

2. Uzmite prvu tabletu

Odlomite plastični zubac i izvadite prvu tabletu.

3. Svakoga dana pomaknite poklopac

Sljedećega dana jednostavno pomaknite prozirni poklopac za 1 mjesto u smjeru kazaljke na satu kako prikazuje strelica. Izvadite sljedeću tabletu. Ne zaboravite da svakog dana trebate uzeti samo 1 tabletu.

Prozirni poklopac može se pomaknuti tek nakon što je tableta izvaĎena iz otvora.

10 24 - 10 - 2024