Topamax 200 mg filmom obložene tablete

Topamax je kao monoterapija indiciran kod odraslih bolesnika, adolescenata i djece starije od 6 godina s parcijalnim napadajima sa ili bez sekundarno generaliziranih napadaja te kod primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja.

Topamax je indiciran kao dodatni lijek u liječenju djece od 2 godine i starije, adolescenata i odraslih

bolesnika s

parcijalnim napadajima sa ili bez sekundarne generalizacije te

1

kod primarno

generaliziranih toničko-kloničkih napadaja i za liječenje napadaja vezanih uz Lennox-Gastaut sindrom.

Topamax je indiciran kod odraslih bolesnika u prevenciji migrenskih glavobolja nakon pažljive procjene mogućih drugih načina liječenja. Topiramat nije namijenjen za akutno liječenje.

Doziranje

Preporučuje se liječenje započeti niskim dozama nakon čega slijedi titracija do postizanja učinkovite doze. Doza i titracija moraju se temeljiti na kliničkom odgovoru.

Kako bi se postigla optimalna doza Topamaxa, nije potrebno odreĎivati koncentraciju lijeka u plazmi. U rijetkim slučajevima, dodatak topiramata fenitoinu može zahtijevati prilagodbu doze fenitoina kako bi se postigao optimalni klinički ishod. Dodavanje ili ukidanje fenitoina i karbamazepina, kao dodatnog liječenja uz Topamax, može zahtijevati prilagodbu doze Topamaxa.

Kod bolesnika s ili bez epilepsije ili napadaja u povijesti bolesti, antiepileptici, uključujući i topiramat, se moraju postupno ukidati kako bi se smanjio potencijal za napadaje ili povećanje učestalosti napadaja. U kliničkim ispitivanjima, dnevna doza bila je smanjivana u tjednim intervalima za 50-100 mg kod odraslih bolesnika s epilepsijom te za 25-50 mg kod odraslih bolesnika koji su primali topiramat u dozi do 100 mg/dnevno za prevenciju migrene. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, doza topiramata je postupno smanjivana tijekom perioda od 2-8 tjedana.

Monoterapija epilepsije

Općenito

Prilikom ukidanja konkomitantnih antiepileptika kako bi se postigla monoterapija Topamaxom, potrebno je razmotriti moguće učinke na kontrolu napadaja. Osim u slučaju kada je iz sigurnosnih razloga potrebno naglo ukidanje nekog konkomitantnog antiepileptičkog lijeka, preporučuje se postupno smanjivanje doze konkomitantnog antiepileptika i to za jednu trećinu doze svaka 2 tjedna.

Kada se ukidaju lijekovi koji su induktori enzima, razina topiramata će porasti. Smanjenje doze topiramata može biti potrebno ako je klinički indicirano.

Odrasli

Doza i titracija moraju se temeljiti na kliničkom odgovoru. Titraciju je potrebno započeti s 25 mg navečer tijekom 1 tjedna. Nakon toga, u razmacima od jednog ili dva tjedna, doza se mora povećavati za 25-50 mg/dnevno, primijenjeno u dvije podijeljene doze. Ukoliko ovakva titracija doze nije podnošljiva za bolesnika, povećanja doze mogu biti manja ili razmak izmeĎu dva povećanja doze duži.

Preporučena početna ciljna doza topiramata kao monoterapije kod odraslih je 100 mg/dnevno do 200 mg/dnevno primijenjeno u dvije podijeljene doze. Maksimalna preporučena dnevna doza je 500 mg/dnevno primijenjeno u dvije podijeljene doze. Neki bolesnici s refraktornim oblicima epilepsije podnosili su monoterapiju topiramata u dozi od 1000 mg/dnevno. Ove preporuke za doziranje odnose se na sve odrasle osobe, uključujući i starije, u odsutnosti podležeće bolesti bubrega.

Pedijatrijska populacija (djeca starija od 6 godina)

Doze i titracija moraju se temeljiti na kliničkom odgovoru. Liječenje djece starije od 6 godina, potrebno je započeti s 0.5 do 1 mg/kg tjelesne težine navečer kroz prvi tjedan. Nakon toga, doza se mora povećavati u razmacima od jednog ili dva tjedna, za 0.5 do 1 mg/kg/dnevno, primijenjeno u dvije podijeljene doze. Ukoliko dijete ne može podnijeti ovakav način titracije, povećanja doze mogu biti manja ili razmak izmeĎu dva povećanja doze duži.

60492649817100

Preporučena početna ciljna doza topiramata kao monoterapije kod djece starije od 6 godina je 100 mg/dnevno ovisno o kliničkom odgovoru (što je oko 2mg/kg/dnevno za djecu u dobi od 6 do 16 godina).

Dodatna terapija epilepsije (parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarnih generaliziranih napadaja, primarnih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja ili napadaja vezanih uz Lennox-Gastaut ov sindrom).

Odrasli

Liječenje je potrebno započeti s 25-50 mg navečer tijekom jednog tjedna. Zabilježeno je korištenje i nižih početnih doza, ali to nije bilo sistematski proučeno. Nakon toga, u razmacima od jednog ili dva tjedna, dozu je potrebno povećavati za 25-50 mg/dan, primijenjeno u dvije podijeljene doze. Kod nekih bolesnika može se postići djelotvornost davanjem lijeka jednom dnevno.

U kliničkim ispitivanjima kao dodatna terapija, minimalna učinkovita doza bila je 200 mg dnevno. Uobičajena dnevna doza je 200-400 mg podijeljeno u dvije doze.

Ove preporuke za doziranje odnose se na sve odrasle osobe, uključujući i starije, u odsutnosti podležeće bolesti bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (djeca od 2 godine i starija)

Preporučena ukupna dnevna doza topiramata kao dodatnog lijeka, je oko 5-9 mg/kg/dnevno, podijeljeno u dvije doze. Titraciju je potrebno započeti s 25 mg (ili manje, temeljeno na rasponu doze od 1-3 mg/kg/dnevno) navečer kroz prvi tjedan. Dozu se mora povećavati u razmacima od jednog ili dva tjedna, za 1-3 mg/kg/ dnevno (podijeljeno u dvije doze), da bi se postigao optimalni klinički odgovor.

Ispitivane su dnevne doze do 30 mg/kg/dnevno i općenito su se dobro podnosile.

Migrena

Odrasli

Preporučena ukupna dnevna doza topiramata za prevenciju migrene je 100 mg na dan, podijeljeno u dvije doze. Dozu je potrebno titrirati počevši od 25 mg navečer tijekom prvog tjedna, nakon čega se doza povećava postupno po 25 mg/dan, u razmacima od jednog tjedna. Ukoliko ovakva titracija nije podnošljiva za bolesnika, moguće je razmak izmeĎu dva povećanja doze produljiti.

Kod nekih bolesnika i ukupna dnevna doza od 50 mg/dan može biti dovoljna za zadovoljavajuće rezultate liječenja. Bolesnici su dobivali ukupnu dnevnu dozu do 200 mg/dnevno. Ova doza može nekim bolesnicima biti od koristi, meĎutim preporučuje se oprez obzirom na povećanu incidenciju nuspojava.

Pedijatrijska populacija

Primjena topiramata u prevenciji migrene kod djece se ne preporučuje s obzirom da nedostaju podaci o sigurnosti i djelotvornosti.

Općenite preporuke doziranja za Topamax kod posebnih populacija bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (CLCR R 70mL/min) topiramat je potrebno davati s oprezom, jer je klirens topiramata iz plazme i bubrega smanjen. Osobama s poznatim oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno dulje vrijeme za postizanje stanja dinamičke ravnoteže kod svake doze. Preporučuje se pola uobičajene početne doze i doze održavanja. (vidjeti dio 5.2).

Kod bolesnika koji boluju od završnog stadija zatajenja bubrega, obzirom da se topiramat uklanja iz plazme hemodijalizom, potrebno je na dan hemodijalize primijeniti dodatnu dozu topiramata koja je približno jednaka polovici dnevne doze. Dodatnu dozu potrebno je primijeniti podijeljenu u dvije doze, na početku i na kraju hemodijalize. Dodatna doza može varirati ovisno o vrsti opreme koja se

koristi za dijalizu (vidjeti dio 5.2).

3

60492649817100

Oštećenje funkcije jetre

Kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre potreban je oprez kod doziranja obzirom da je klirens topiramata snižen.

Starije osobe

Kod starije populacije prilagodba doze nije potrebna ukoliko je očuvana funkcija bubrega.

Djevojčice i žene reproduktivne dobi

Liječenje topiramatom treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije ili migrene.

U djevojčica i žena reproduktivne dobi potrebno je razmotriti zamjenske terapijske opcije. Potreba za liječenjem topiramatom u ovim populacijama treba se ponovo procjenjivati najmanje jednom godišnje (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.6).

Način primjene

Topamax je namijenjen za primjenu kroz usta. Ne preporučuje se lomljenje filmom obloženih tableta. Topamax se može uzimati neovisno o obrocima hrane.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prevencija migrene:

• u trudnoći (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• u žena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.6).

Epilepsija:

• u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno zamjensko liječenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• u žena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju. Jedina iznimka su žene za koje ne postoji prikladna alternativa i koje planiraju trudnoću te su u potpunosti informirane o rizicima primjene topiramata tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.6).

U situacijama kada je potrebno medicinski opravdano brzo ukidanje topiramata, preporučuje se primjereno praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Program prevencije trudnoće

Kada se primjenjuje u trudnica, topiramat može uzrokovati velike kongenitalne malformacije i restrikciju rasta fetusa.

Neki podaci upućuju na povećani rizik od neuroloških razvojnih poremećaja u djece izložene topiramatu in utero, dok drugi podaci ne ukazuju na takav povećani rizik (vidjeti dio 4.6).

Žene reproduktivne dobi

Prije početka liječenja topiramatom u žena reproduktivne dobi, potrebno je napraviti test na trudnoću.

Bolesnica mora biti u potpunosti informirana te mora razumjeti rizike vezane uz primjenu topiramata tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). To uključuje potrebu za savjetovanjem s liječnikom specijalistom kako bi se razmotrio prelazak na zamjensko liječenje prije prekida korištenja kontracepcije ako žena planira trudnoću te potrebu da odmah obavijesti liječnika specijalista u slučaju

trudnoće ili sumnje na trudnoću.

4

Djevojčice

Liječnici koji propisuju lijek moraju osigurati da roditelj(i)/skrbnik(ci) djevojčica koje uzimaju topiramat razumiju potrebu za obraćanjem liječniku specijalistu nakon što djevojčica dobije prvu menstruaciju (menarhu). Tada je potrebno da bolesnice i roditelj(i)/skrbnik(ci) dobiju sveobuhvatne informacije o rizicima vezanima uz izloženost topiramatu in utero i potrebi korištenja visoko učinkovite kontracepcije čim to bude potrebno. Potrebno je ponovo procijeniti potrebu za kontinuiranim liječenjem topiramatom, a takoĎer je potrebno razmotriti i zamjenske mogućnosti liječenja.

Edukacijski materijali koji se odnose na navedene mjere dostupni su zdravstvenim radnicima i bolesnicama (ili roditeljima/skrbnicima). Vodič za bolesnicu mora se dati svim ženama reproduktivne dobi koje uzimaju topiramat kao i roditeljima/skrbnicima djevojčica koje uzimaju topiramat. U sklopu pakiranja lijeka Topamax dostupna je i Kartica za bolesnicu.

Suicid / suicidne misli

Kod bolesnika liječenih antiepilepticima pri različitim indikacijama, prijavljene su suicidne misli i ponašanje. Meta-analizom randomiziranih, placebo kontroliranih kliničkih ispitivanja antiepileptika pokazano je malo povećanje rizika suicidnih misli i ponašanja. Mehanizam rizika nije poznat i postojeći podaci ne isključuju mogućnost povišenja rizika s topiramatom.

U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima topiramata, dogaĎaji vezani uz suicid (suicidne misli, pokušaji suicida i suicid) imali su učestalost 0.5% kod bolesnika liječenih topiramatom (46 slučajeva od 8652 liječenih bolesnika) i skoro 3 puta veću incidenciju u bolesnika na topiramatu u odnosu na placebo (0.2%; 8 slučajeva od 4045 liječenih bolesnika).

Stoga je bolesnike potrebno pratiti radi znakova suicidnih ideja i ponašanja te razmotriti primjereno liječenje. Bolesnicima (i njegovateljima) je potrebno savjetovati da potraže medicinski savjet ako se pojave znakovi suicidnih ideja ili ponašanja.

Ozbiljne kožne reakcije

Prijavljene su ozbiljne kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN)) u bolesnika koji su primali topiramat (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da bolesnici budu informirani o znakovima ozbiljnih kožnih reakcija. Ako postoji sumnja na SJS ili TEN, primjena Topamaxa mora biti prekinuta.

Napadaji

Kao i uz druge antiepileptike, kod nekih bolesnika uz topiramat se mogu javiti učestaliji napadaji ili napadaji novog tipa. Ovaj fenomen može biti posljedica predoziranja, sniženja plazmatske koncentracije antiepileptika u istodobnoj terapiji, progresije bolesti ili tzv. efekta paradoksa.

Promjena raspoloženja/depresija

Povećana incidencija poremećaja raspoloženja i depresije bila je primijećena za vrijeme liječenja topiramatom.

Hidracija

Vrlo je važna primjerena hidracija dok se uzima topiramat. Hidracija može smanjiti rizik od nefrolitijaze (vidjeti niže). Primjerena hidracija prije i tijekom aktivnosti, poput vježbanja ili izlaganja višim temperaturama, može smanjiti rizik od nuspojava povezanih s višim temperaturama (vidjeti dio 4.8)

Oligohidroza

Bila je prijavljena oligohidroza (smanjeno znojenje), povezano s uzimanjem topiramata. Smanjeno znojenje i hipertermija (povišenje tjelesne temperature), mogu se javiti posebno u mlaĎe djece izložene visokoj temperaturi okoliša.

60492649817100

Nefrolitijaza

Kod nekih bolesnika, posebice kod onih s predispozicijom za nefrolitijazu, može biti povećan rizik stvaranja bubrežnog kamenca te pratećih znakova i simptoma kao što su bubrežne kolike, bol u bubregu ili slabinama.

Faktori rizika za nefrolitijazu uključuju prethodno stvaranje kamenaca, nefrolitijazu u obiteljskoj anamnezi i hiperkalciuriju (vidjeti niže – Metabolička acidoza i posljedice). Temeljem postojanja bilo kojeg od ovih faktora rizika ne može se pouzdano predvidjeti da će tijekom liječenja topiramatom doći do stvaranja kamenaca. Uz to, kod bolesnika koji uzimaju i druge lijekove povezane s nefrolitijazom može postojati dodatni povećan rizik.

Oštećenje funkcije bubrega

393407964039 U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramat je potrebno davati s oprezom, budući da im je smanjen klirens topiramata iz plazme i bubrega. Za posebne preporuke o doziranju u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega, vidjeti dio 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre topiramat se mora davati s oprezom, budući da kod njih klirens topiramata može biti smanjen.

Sindrom akutne miopije i sekundarnog glaukoma uskog kuta

U bolesnika koji su uzimali topiramat, prijavljen je sindrom koji uključuje akutnu miopiju povezanu sa sekundarnim glaukomom uskog kuta. Simptomi uključuju nastup naglog smanjenja oštrine vida i/ili bol u oku. Oftalmološki nalaz može uključivati nešto ili sve od navedenog u nastavku: miopiju, midrijazu, smanjenu dubinu prednje očne sobice, hiperemiju (crvenilo) oka, odvajanja žilnice, odvajanja retinalnog pigmentnog epitela, makularne strije i povišenje intraokularnog tlaka. Ovaj sindrom može biti udružen sa supracilijarnom efuzijom i posljedičnim pomakom leće i šarenice što rezultira sekundarnim glaukomom uskog kuta. Simptomi se tipično pojavljuju unutar mjesec dana od početka uzimanja topiramata. Za razliku od primarnog glaukoma uskog kuta, koji je rijedak prije 40-te godine, sekundarni glaukom uskog kuta koji je povezan s topiramatom bio je prijavljen kako u odraslih tako i u djece. Liječenje uključuje prekid uzimanja topiramata, što je brže moguće prema procjeni liječnika te odgovarajuće mjere da bi se snizio intraokularni tlak. Ove mjere uglavnom dovode do snižavanja očnog tlaka.

Povišeni intraokularni tlak bilo koje etiologije, ukoliko se ne liječi, može dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući i trajan gubitak vida.

Potrebna je procjena treba li bolesnika s poremećajem oka u povijesti bolesti liječiti topiramatom.

Oštećenje vidnog polja

Oštećenje vidnog polja bilo je prijavljeno u bolesnika koji su uzimali topiramat neovisno o povišenom intraokularnom tlaku. U kliničkim ispitivanjima, većina ovih dogaĎaja bila je reverzibilna nakon prekida uzimanja topiramata. Ukoliko se oštećenje vidnog polja pojavi u bilo koje vrijeme tijekom liječenja topiramatom, treba razmotriti mogućnost prestanka uzimanja lijeka.

Metabolička acidoza i posljedice

Hiperkloremična metabolička acidoza, bez anionskog procjepa (npr. pad razine bikarbonata u serumu ispod normalnih vrijednosti, bez prisutnosti respiratorne alkaloze), povezana je s liječenjem topiramatom. Navedeno sniženje razine nivoa bikarbonata u serumu nastaje zbog inhibicijskog učinka topiramata na bubrežnu karboanhidrazu. Uobičajeno se sniženje razine bikarbonata javlja na početku liječenja, iako može se dogoditi u bilo kojem trenutku njegove primjene. Sniženje razine bikarbonata uobičajeno je malo do umjereno (prosječno smanjenje od oko 4 mmol/l pri dnevnoj dozi od 100 mg ili više kod odraslih, odnosno oko 6 mg/kg na dan kod djece). Pad vrijednost ispod 10 mmol/l rijetko je primijećen. Stanja ili liječenje koji predisponiraju nastanku acidoze (npr. bolest bubrega, teške tegobe respiratornog sustava, epileptički status, dijareja, kirurški zahvati, ketogene dijete ili lijekovi) mogu dodatno pojačati učinke topiramata na smanjenje razine bikarbonata.

6

Kronična, neliječena metabolička acidoza povećava rizik za nefrolitijazu i nefrokalcinozu, te potencijalno može dovesti do osteopenije (vidjeti iznad – Nefrolitijaza).

3466211301016Kronična metabolička acidoza kod djece može smanjiti brzinu rasta. Učinak topiramata na rast i na kosti kod odraslih nije sustavno proučavan. Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do 15 godina provedeno je jednogodišnje, otvoreno ispitivanje (vidjeti dio 5.1)

Ovisno o podležećim poremećajima, odgovarajuća procjena, uključujući mjerenje razine bikarbonata u serumu, preporučuju se tijekom liječenja topiramatom. Ukoliko su prisutni znakovi ili simptomi (Kussmaulovo duboko disanje, dispneja, anoreksija, mučnina, povraćanje, prevelik umor, tahikardija ili aritmija) koji upućuju na metaboličku acidozu, preporučuje se mjerenje bikarbonata u serumu. Ukoliko se metabolička acidoza razvije i nastavi, potrebno je razmisliti o smanjenju doze ili prekidu liječenja topiramatom (smanjenje doze mora biti postupno).

Topiramat je potrebno primjenjivati s oprezom kod bolesnika sa stanjima ili liječenjima koja predstavljaju faktor rizika za pojavu metaboličke acidoze.

Oštećenje kognitivne funkcije

Kognitivno oštećenje kod epilepsije je multifaktorijalno, a uzrok može biti postojeća etiologija, epilepsija ili liječenje antiepilepticima. U literaturi su zabilježeni slučajevi oštećenja kognitivne funkcije u odraslih bolesnika liječenih topiramatom što je zahtijevalo smanjenje doze ili prekid liječenja. MeĎutim, ispitivanja kognitivnih ishoda u djece koja se liječe topiramatom su nedostatna, a njegovo se djelovanje u tom smislu tek treba razjasniti.

900988158017Hiperamonijemija i encefalopatija

5770753319561Hiperamonijemija s ili bez encefalopatije bila je prijavljena uz liječenje topiramatom (vidjeti dio 4.8). Čini se kako je rizik za pojavu hiperamonijemije uz topiramat povezan s dozom. Hiperamonijemija je bila češće prijavljena kada se topiramat uzimao istovremeno s valproatnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika kod kojih su se razvili neobjašnjiva letargija i promjene mentalnog statusa povezane s monoterapijom topiramata ili pomoćnom terapijom, preporučuje se uzeti u obzir hiperamonijemijsku encefalopatiju i mjerenje razine amonijaka.

Dijetalna nadopuna

Kod nekih bolesnika, koji se liječe topiramatom, može doći do smanjenja tjelesne težine. Preporučuje se pratiti gubitak tjelesne težine kod bolesnika koji uzimaju topiramat. Kod bolesnika koji gube na težini dok uzimaju topiramat, potrebno je razmotriti uvoĎenje dijetalne nadopune ili povećanja unosa hrane.

Netolerancija laktoze

Topamax sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg), tj. zanemarive količine natrija.

Utjecaj Topamaxa na druge antiepileptike

Dodatak Topamaxa drugim antiepilepticima (fenitoinu, karbamazepinu, valproatnoj kiselini, fenobarbitalu, primidonu) nema utjecaja na njihove koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, osim kod pojedinih bolesnika kod kojih dodatak Topamaxa fenitoinu može dovesti do porasta koncentracija fenitoina u plazmi. Ovo je vjerojatno posljedica inhibicije specifične polimorfne izoforme enzima (CYP2C19). Zbog toga kod svakog bolesnika na fenitoinu koji pokazuje kliničke znakove ili simptome toksičnosti potrebno je odrediti razine fenitoina.

Farmakokinetičko ispitivanje interakcije kod bolesnika s epilepsijom, pokazalo je da dodatak topiramata lamotriginu nije imao utjecaja na koncentraciju lamotrigina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozama topiramata od 100 do 400 mg/dan. Osim toga, nije bilo promjene koncentraciji topiramata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže tijekom ili nakon isključenja lamotrigina iz primjene (prosječna doza 327 mg/dan).

Topiramat inhibira enzim CYP 2C19 te može interferirati s ostalim supstancama koje se metaboliziraju putem tog enzima (npr. diazepam, imipramin, moklobemid, progvanil, omeprazol).

Utjecaj drugih antiepileptika na Topamax

Fenitoin i karbamazepin snižavaju koncentraciju topiramata u plazmi. Dodavanje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina uz liječenje Topamaxom može zahtijevati prilagodbu njegove doze. Ovo je potrebno provesti titracijom doze do postizanja kliničkog učinka. Dodavanje ili ukidanje valproatne kiseline ne dovodi do klinički značajnih promjena koncentracije Topamaxa u plazmi, stoga ne nameće potrebu za prilagodbu njegove doze.

Rezultati ovih interakcija sažeti su u slijedećoj tablici:

879652-1560283Istodobno primijenjeni Koncentracija Koncentracija antiepileptik antiepileptika Topamaxa Fenitoin **  Karbamazepin   Valproatna kiselina   Lamotrigin   Fenobarbital  NI Primidon  NI  = Nema utjecaja

** = Kod pojedinih bolesnika koncentracije u plazmi rastu  = Koncentracije u plazmi padaju

NI = Nije ispitano

Interakcije s ostalim lijekovima Digoksin

U ispitivanju s jednom dozom, površina ispod krivulje koncentracije (AUC) digoksina u plazmi smanjila se za 12% uslijed istodobne primjene Topamaxa. Kliničko značenje ovog opažanja nije utvrĎeno. Kada se Topamax dodaje ili ukida kod bolesnika liječenih digoksinom, potrebno je pratiti razine digoksina u plazmi.

Depresori središnjeg živčanog sustava

Istodobno uzimanje Topamaxa i alkohola ili drugih depresora središnjeg živčanog sustava (SŽS) nije ispitano u kliničkim ispitivanjima, stoga se ne preporučuje njihova istodobna primjena.

Gospina trava (Hypericum perforatum)

Kada se topiramat uzima istodobno s gospinom travom može se uočiti rizik smanjenja koncentracije u plazmi koji rezultira gubitkom djelotvornosti. Nisu provedena klinička ispitivanja u kojima se procjenjivala ova potencijalna interakcija.

Sistemski hormonski kontraceptivi

U farmakokinetičkom ispitivanju interakcije na zdravim ženama, uz istodobno primijenjen kombinirani oralni kontraceptiv koji sadrži 1 mg noretindrona (NET) i 35 µg etinilestradiola (EE), Topamax davan bez prisutnosti drugih lijekova u dozama od 50 do 200 mg/dnevno, nije bio povezan sa statistički značajnom promjenom srednje raspoloživosti (AUC) bilo koje komponente oralnog kontraceptiva. U drugom ispitivanju, kada je Topamax primijenjen kao dodatna terapija (u dozama od 200, 400 i 800 mg/dnevno) bolesnicima s epilepsijom koje su liječene valproatnom kiselinom, izloženost etinilestradiolu (EE) značajno je smanjena (18%, 21% i 30%, ovisno o dozi Topamaxa). U

6049264111892oba ispitivanja, Topamax (50-200mg/dnevno u zdravih dobrovoljaca i 20-800mg/dnevno kod

epileptičnih bolesnika) nije imao značajan utjecaj na izloženost noretindronu (NET-u). Unatoč o dozi ovisnog smanjenja izloženosti EE pri dozama 200-800 mg/dnevno (kod bolesnica s epilepsijom), statistički značajne promjene izloženosti EE pri dozama od 50-200mg/dnevno (kod zdravih dobrovoljaca) nije bilo. Klinički značaj primijećenih promjena nije poznat. Mogućnost smanjene djelotvornosti kontraceptiva te povećana mogućnost probojnog krvarenja moraju se uzeti u obzir kod bolesnica koje uz Topamax uzimaju sistemske hormonske kontraceptive. Bolesnicama se mora savjetovati da prijave bilo kakvu promjenu u ciklusu krvarenja. Djelotvornost kontraceptiva može biti smanjena i bez prisustva probojnog krvarenja. Ženama koje koriste sistemske hormonske kontraceptive potrebno je savjetovati korištenje i mehaničke metode.

Litij

Kod zdravih dobrovoljaca, bilo je primijećeno smanjenje (18% na AUC) sistemske izloženosti litiju tijekom istodobnog uzimanja topiramata 200 mg/dan. Kod bolesnika s bipolarnim poremećajem, farmakokinetika litija bila je nepromijenjena tijekom liječenja s topiramatom u dozi 200 mg/dan. Unatoč tome primijećena je povećana sistemska izloženost (26% na AUC) nakon primjene topiramata u dozi 600 mg/dan. Potrebno je pratiti razinu litija pri istodobnoj primjeni s topiramatom.

Risperidon

Ispitivanja interakcija lijekova provedena uz primjenu jedne doze kod zdravih dobrovoljaca ili više doza kod bolesnika s bipolarnim poremećajem polučila su slične rezultate. Kada se risperidon primjenjuje (u dozama od 1 do 6 mg/dnevno) istodobno s dozama topiramata koje se povećavaju od 100, 250 i 400 mg/dan, primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti risperidona ( 16% i 33% pri stanju dinamičke ravnoteže AUC pri dozama topiramata 250 i 400 mg/dan). Nije bilo klinički značajne razlike u sistemskoj izloženosti risperidona (ukupna aktivna komponenta) samog ili u kombinaciji s topiramatom. Primijećena su minimalna odstupanja u farmakokinetici ukupne aktivne komponente (risperidon i 9-hidroksirisperidon), a odstupanja u farmakokinetici 9-hidroksirisperidona nije bilo.

Nije bilo značajnih razlika u sistemskoj izloženosti ukupne aktivne komponente risperidona ili topiramata. Kada je topiramat dodan postojećoj terapiji risperidona (1-6 mg/dnevno), štetni dogaĎaji su prijavljeni učestalije nego prije uvoĎenja topiramata (250-400 mg/dnevno) (90% u odnosu na 54%). Najčešće prijavljeni štetni dogaĎaji kada je topiramat dodan terapiji risperidona bila su somnolencija (27% i 12%), parestezija (22% i 0%) i mučnina (18% u odnosu na 9%).

Hidroklortiazid (HCTZ)

U ispitivanju interakcije lijekova provedenom na zdravim dobrovoljcima procijenjena je farmakokinetika hidroklortiazida (25 mg svaka 24 h) i topiramata (96 mg svakih 12 h) kada su primijenjeni u monoterapiji ili istodobno. Rezultati ispitivanja ukazuju da se Cmax topiramata povećava 27% i AUC 29% kada je hidroklortiazid dodan topiramatu. Klinički značaj ovih promjena nije poznat, unatoč tome, dodavanje hidroklortiazida topiramatu može zahtijevati prilagodbu doze topiramata. Konkomitantna primjena topiramata nema značajan utjecaj na farmakokinetiku hidroklortiazida u stanju dinamičke ravnoteže. Klinički laboratorijski rezultati ukazuju na sniženje kalija u serumu nakon primjene topiramata ili hidroklortiazida. Sniženje je bilo veće kada su topiramat i hidroklortiazid bili primijenjeni u kombinaciji.

Metformin

U ispitivanju interakcije lijekova na zdravim dobrovoljcima, ocjenjivane su plazmatske koncentracije metformina i topiramata u stanju dinamičke ravnoteže, kada je metformin davan u monoterapiji, odnosno u kombinaciji s topiramatom. Rezultati su pokazali da se srednji Cmax i srednji AUC0-12h metformina povećavaju za 18%, odnosno 25%, dok srednji CL/F pada za 20% kada se metformin daje istodobno s topiramatom. Topiramat nije utjecao na tmax metformina. Klinički značaj učinka topiramata na farmakokinetiku metformina je nejasan. Čini se da je plazmatski klirens oralno primijenjenog topiramata smanjen kada se uzima s metforminom. Opseg ove promjene klirensa je nepoznat. Klinički značaj učinka metformina na farmakokinetiku topiramata je nejasan.

Kada se Topamax uvodi u ili ukida u bolesnika koji su na terapiji metforminom, potrebno je pažljivo obratiti pozornost na rutinsko praćenje stupanja kontrole dijabetičkog poremećaja.

Pioglitazon

U ispitivanjima interakcije lijekova na zdravim dobrovoljcima, praćena je farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže topiramata i pioglitazona kada su primijenjeni u monoterapiji ili istodobno. Primijećeno je 15% sniženje AUC,ss pioglitazona bez promjena u Cmax,ss. Ove promjene nisu bile statistički značajne. Jednako tako, primijećeno je 13% i 16% sniženje Cmax,ss i AUC,ss aktivnog hidroksi- metabolita kao i 60% sniženje Cmax,ss i AUC,ss aktivnog keto metabolita. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat. Kada se Topamax dodaje pioglitazonu ili se pioglitazon dodaje Topamaxu, potrebno je pažljivo obratiti pozornost na rutinsko praćenje stupanja kontrole dijabetičkog poremećaja.

Glibenklamid

U ispitivanjima interakcije lijekova na bolesnicima koji boluju od dijabetesa tipa 2, praćena je farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže glibenklamida (5 mg/dan) kada je primijenjen u monoterapiji ili istodobno s topiramatom (150 mg/dan). Kada je primijenjen s topiramatom, došlo je do 25% sniženja AUC24 glibenklamida. Sistemska izloženost aktivnih metabolita, 4-trans-hidroksi-glibenklamida (M1) i 3-cis-hidroksiglibenklamida (M2), bila je smanjena 13 odnosno 15%. Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže topiramata ostala je nepromijenjena uz istodobnu primjenu glibenklamida.

Kada se topiramat dodaje glibenklamidu ili glibenklamid dodaje topiramatu, potrebno je pažljivo obratiti pozornost na rutinsko praćenje stupnja kontrole dijabetičkog poremećaja.

Drugi oblici interakcija

Tvari koje predisponiraju razvoj nefrolitijaze

Ukoliko se uzima istodobno sa drugim lijekovima koji stvaraju predispoziciju za nefrolitijazu, Topamax može povećati rizik nefrolitijaze. Tijekom primjene Topamaxa ovakve lijekove potrebno je izbjegavati, jer mogu stvoriti uvjete koji povećavaju rizik stvaranja bubrežnih kamenaca.

Valproatna kiselina

Istodobno uzimanje topiramata i valproatne kiseline, u bolesnika koji su podnosili obje terapije pojedinačno, bilo je povezano s hiperamonijemijom s ili bez encefalopatije. U većini slučajeva, simptomi i znakovi su prestali s prestankom uzimanja bilo kojeg od lijekova (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8.). Ova nuspojava nije nastala zbog farmakokinetičke interakcije.

Hipotermija, definirana kao nenamjerno smanjenje središnje temperature tijela <35°C, povezana s istodobnom primjenom topiramata i valproatne kiseline (VPA) prijavljena je i vezano s i bez hiperamonijemije. Ova nuspojava u bolesnika koji istodobno uzimaju topiramat i valproat može se pojaviti nakon započinjanja liječenja topiramatom ili nakon povećanja dnevne doze topiramata.

Varfarin

Kao odgovor nakon istodobne primjene topiramata s varfarinom, bili su prijavljeni sniženo protrombinsko vrijeme/internacionalni normirajući omjer (PT/INR). Pomno pratite INR tijekom istodobne primjene terapije topiramata s varfarinom.

Dodatna farmakokinetička ispitivanja interakcije lijekova

Provedena su klinička ispitivanja kako bi se odredila potencijalna farmakokinetička interakcija topiramata i drugih tvari. Rezultati promjena Cmax i AUC sažeti su u slijedećoj tablici. U drugoj koloni (Koncentracija istodobno primijenjenog lijeka), opisane su promjene koncentracije istodobno primijenjenog lijeka u slučaju kada se doda topiramat. U trećoj koloni (Koncentracija topiramata), opisan je utjecaj istodobno primijenjenog drugog lijeka na koncentraciju topiramata.

Sažetak rezultata dobivenih iz farmakokinetičkih kliničkih ispitivanja interakcije lijekova

832104-4635487Istodobno primijenjen lijek Koncentracija istodobno primijenjenog lijekaa Koncentracija topiramataa Amitriptilin  20% povećanje Cmax i AUC nortriptilin metabolita NI Dihidroergotamin (oralni i subkutani)   Haloperidol  31% povećanje AUC reduciranog metabolita NI Propranolol  17% povećanje Cmax za 4-OH propranolol (TPM 50 mg svakih 12h) 9% i 16% povećanje Cmax, 9% i 17% povećanje AUC (40 i 80 mg propranolola svakih 12h) Sumatriptan (oralni i subkutani)  NI Pizotifen   Diltiazem 25% smanjenje AUC diltiazema i 18% smanjenje DEA, i  za DEM* 20% povećanje AUC Venlafaksin   Flunarizin 16% povećanje AUC (TPM 50 mg svakih 12h)b  a = % označava promjenu srednje vrijednosti Cmax ili AUC navedenog liječenja u odnosu na monoterapiju

 = nema učinka na Cmax i AUC ( 15% promjene) izvorne tvari NI = nije ispitano

*DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b = Flunarizin AUC povećanje 14% kod bolesnika koji su uzimali flunarizin kao monoterapiju. Povećanje izloženosti može biti pospješeno nakupljanjem lijeka tijekom postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepilepticima općenito

Ženama reproduktivne dobi, a osobito ženama koje planiraju trudnoću i ženama koje su trudne, potrebno je dati specijalistički savjet u vezi s potencijalnim rizicima za fetus uzrokovanim i napadajima i liječenjem antiepilepticima. Potrebno je procijeniti potrebu za liječenjem antiepilepticima kada žena planira trudnoću. U žena kojima se liječi epilepsija, potrebno je izbjegavati nagli prekid liječenja antiepilepticima budući da to može dovesti do probojnih napadaja koji mogu imati ozbiljne posljedice za ženu i fetus. Potrebno je dati prednost monoterapiji kad god je to moguće budući da liječenje s više antiepileptika može biti povezano s višim rizikom od kongenitalnih malformacija od monoterapije, ovisno o povezanim antiepilepticima.

Rizik povezan uz topiramat

Topiramat je teratogen za miševe, štakore i kuniće (vidjeti dio 5.3). Kod štakora, topiramat prolazi placentalnu barijeru.

U ljudi, topiramat prolazi kroz placentu i slične koncentracije bile su prijavljene u pupčanoj vrpci i majčinoj krvi.

Klinički podaci iz registara trudnoća ukazuju da novoroĎenčad izložena topiramatu in utero u monoterapiji ima:

Velike kongenitalne malformacije i restrikciju rasta fetusa

 Povećan rizik od kongenitalnih malformacija (poput rascjepa usne/nepca, hipospadije i anomalija koje uključuju razne tjelesne sustave) nakon izlaganja u prvom tromjesečju trudnoće. Podaci iz sjevernoameričkog registra trudnoća s antiepileptičkim lijekovima “North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry“ za topiramat u monoterapiji pokazali su približno 3 puta veću prevalenciju velikih kongenitalnih malformacija (4,3%), u usporedbi s referentnom skupinom koja nije uzimala antiepileptike (1,4%). Podaci iz opservacijskog ispitivanja, temeljenog na populacijskom registru nordijskih zemalja, pokazali su 2 do 3 puta veću prevalenciju velikih kongenitalnih malformacija (do 9,5 %) u usporedbi s referentnom skupinom koja nije uzimala antiepileptike (3,0 %). Dodatno, podaci iz drugih ispitivanja ukazuju da, u usporedbi s monoterapijom, postoji povećan rizik od teratogenih učinaka kada se antiepileptici primjenjuju u kombiniranoj terapiji. Rizik je prijavljen kao ovisan o dozi; učinci su bili zapaženi kod svih doza. U žena koje se liječe topiramatom koje su već imale dijete s kongenitalnom malformacijom, čini se da uz izlaganje topiramatu postoji povećani rizik za malformacije u sljedećim trudnoćama.

 Veću prevalenciju niske poroĎajne težine (<2500 grama) u usporedbi s referentnom skupinom.

 Povećanu prevalenciju novoroĎenčadi male za gestacijsku dob (engl. small for gestational age, SGA; definirano kao tjelesna težina pri poroĎaju ispod 10. percentila korigirano za njihovu gestacijsku dob, stratificirano prema spolu). Prema sjevernoameričkom registru trudnoća s antiepileptičkim lijekovima, rizik od SGA u djece žena koje su primjenjivale topiramat bio je 18% u usporedbi s 5% u djece žena bez epilepsije koje nisu uzimale antiepileptike. Dugotrajne posljedice SGA nalaza nisu se mogle utvrditi.

Neurološki razvojni poremećaji

 Podaci iz dvaju opservacijskih ispitivanja, temeljenih na populacijskom registru, koja su u velikoj mjeri koristila isti skup podataka iz nordijskih zemalja, upućuju na to da bi prevalencija poremećaja iz spektra autizma, intelektualnih poteškoća ili poremećaja pažnje s hiperaktivnošću (engl. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) mogla biti 2 do 3 puta veća u gotovo 300 djece majki s epilepsijom koja su bila izložena topiramatu in utero, u usporedbi s djecom majki s epilepsijom koja nisu bila izložena antiepilepticima. Treće opservacijsko kohortno ispitivanje iz SAD-a nije pokazalo povećanu kumulativnu incidenciju navedenih ishoda do 8. godine života u otprilike 1000 djece majki s epilepsijom koja su bila izložena topiramatu in utero, u usporedbi s djecom majki s epilepsijom koja nisu bila izložena antiepilepticima.

Indikacija epilepsija

 Topiramat je kontraindiciran u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno zamjensko liječenje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 Žena mora biti u potpunosti informirana te mora razumjeti rizike vezane uz primjenu topiramata tijekom trudnoće. To uključuje i razgovor o rizicima nekontrolirane epilepsije za trudnoću.

 Ako žena planira trudnoću, potrebno je nastojati ostvariti prelazak na odgovarajuće zamjensko liječenje prije prestanka korištenja kontracepcije.

 Ako žena zatrudni tijekom liječenja topiramatom, potrebno ju je odmah uputiti liječniku specijalistu kako bi se ponovo procijenilo liječenje topiramatom i razmotrile zamjenske mogućnosti liječenja.

 U slučaju primjene topiramata tijekom trudnoće, bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijalistu radi procjene i savjetovanja o izloženosti u trudnoći. Potrebno je provesti pažljivo prenatalno praćenje.

Indikacija prevencija migrene

Topiramat je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Žene reproduktivne dobi (sve indikacije)

Topiramat je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju. Jedina iznimka su žene s epilepsijom za koje ne postoji prikladna alternativa i koje planiraju trudnoću te su u potpunosti informirane o rizicima primjene topiramata tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.6).

Potrebno je koristiti najmanje jednu visoko učinkovitu metodu kontracepcije (kao što je intrauterini uložak) ili dvije komplementarne metode kontracepcije, uključujući mehaničku metodu, tijekom liječenja i još najmanje 4 tjedna nakon prestanka liječenja lijekom Topamax (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Potrebno je razmotriti zamjenske terapijske opcije u žena reproduktivne dobi.

U žena reproduktivne dobi je potrebno provesti testiranje na trudnoću prije početka liječenja topiramatom.

Bolesnica mora biti u potpunosti informirana te mora razumjeti rizike vezane uz primjenu topiramata tijekom trudnoće. To uključuje potrebu za savjetovanjem s liječnikom specijalistom ako žena planira trudnoću te potrebu da odmah obavijesti liječnika specijalista u slučaju trudnoće ili sumnje na trudnoću i kada uzima topiramat.

Za žene s epilepsijom takoĎer je potrebno uzeti u obzir rizike od nekontrolirane epilepsije na trudnoću (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Za djevojčice (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se topiramat izlučuje u mlijeko. Izlučivanje topiramata u majčino mlijeko u ljudi nije ispitano u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Ograničena zapažanja u bolesnica upućuju na znatno izlučivanje topiramata u majčino mlijeko. Učinci koji su bili zabilježeni u dojene novoroĎenčadi/dojenčadi liječenih majki uključuju proljev, pospanost, iritabilnost i neprimjereno dobivanje na tjelesnoj težini. Stoga, potrebno je donijeti odluku hoće li se prekinuti dojenje ili će se prekinuti/uzdržati od liječenja uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja topiramatom za ženu (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na smanjenu plodnost radi primjene topiramata (vidjeti dio 5.3). Djelovanje topiramata na plodnost u ljudi nije ustanovljeno.

Topamax ima manji ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Topiramat djeluje na središnji živčani sustav i može dovesti do omamljenosti, omaglice ili drugih sličnih simptoma. Može uzrokovati smetnje vida i/ili zamućen vid. Ove nuspojave mogu potencijalno biti opasne kod bolesnika koji upravljaju vozilima ili strojevima, naročito prije nego se stekne iskustvo s uporabom ovog lijeka kod pojedinog bolesnika.

Sigurnost topiramata procijenjena je prema podatcima dobivenim iz baze podataka kliničkih ispitivanja koja se sastoji od 4111 bolesnika (3182 na topiramatu i 929 na placebu) koji su sudjelovali u 20 dvostruko slijepih ispitivanja te 2847 bolesnika koji su sudjelovali u 34 otvorena ispitivanja, kada je topiramat propisan kao dodatni lijek za primarno generalizirane toničko-kloničke napadaje, parcijalne napadaje te napadaje povezane s Lennox-Gastaut sindromom, te kao monoterapija za novo-dijagnosticirane ili nedavno dijagnosticirane epilepsije ili za prevenciju migrene. Većina je nuspojava bila blaga do umjerena prema težini. Nuspojave identificirane u kliničkim ispitivanjima i post marketinškim ispitivanjima (označeno s “*”) nabrojane su prema njihovoj incidenciji u kliničkim ispitivanjima u Tablici 1.

Učestalost je prikazana prema sljedećoj konvenciji: Vrlo često ≥1/10

Često ≥1/100 i <1/10

Manje često Rijetko

≥1/1,000 i <1/100 ≥1/10,000 i <1/1,000

Nepoznato (nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka)

Najčešće nuspojave (one s incidencijom >5% i većom od one primijećene kod placeba, u najmanje jednoj indikaciji u dvostruko slijepim ispitivanjima s topiramatom) uključivale su: anoreksiju, smanjen apetit, bradifreniju, depresiju, ekspresivni poremećaj jezika, nesanicu, poremećaj koordinacije, poremećaj pažnje, omaglicu, disartriju, disgeuziju, hipoesteziju, letargiju, poremećaj memorije, nistagmus, parestezije, somnolenciju, tremor, dvoslike, zamućen vid, dijareju, mučninu, umor, razdražljivost, smanjenje tjelesne težine.

Tablica 1: Nuspojave topiramata
Organski sustavi	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Infekcije i infestacije	 nazofaringitis*
Poremećaji krvi i limfnog sustava		 anemija	 leukopenija,	 neutropenija*
Poremećaji imunološkog sustava		 preosjetljivost			 alergijski edem*
Poremećaj metabolizma i prehrane		 anoreksija,	 metabolička acidoza,	 hiperkloremična acidoza,
Psihijatrijski poremećaji	 depresija	 bradifrenija,  nesanica,	 Suicidne misli,  pokušaj suicida,  halucinacije,	 manija,
14	H A L M E D 28 - 03 - 2024
		raspoloženje,  ljutnja,	pouzdanost,
Poremećaji živčanog sustava	 parestezija,	 poremećaj pažnje,	 depresivno stanje svijesti,	 apraksija,  poremećaj
15	H A L M E D 28 - 03 - 2024
			 presinkope,  distonija,
Poremećaji oka		 zamućen vid,  diplopija,	 smanjena oštrina vida,	 Sljepoća jednog oka,	 glaukom uskog kuta*,
Poremećaji uha i labirinta		 vertigo,  tinitus,  bol uha	 Gluhoća,
Srčani poremećaji			 bradikardija,
Krvožilni poremećaji			 hipotenzija,  ortostatska	 Raynaudov fenomen
Poremećaji dišnog sustava prsišta i sredoprsja		 dispneja,  epistaksa,  nazalna	 dispneja u naporu,  hipersekrecija
Poremećaji probavnog sustava	 mučnina,  dijareja	 povraćanje,  konstipacija,	 pankreatitis,  flatulencija,
16	H A L M E D 28 - 03 - 2024

810768-8822296abdomenu osjetljivost,  hipersekrecija sline,  bol u ustima,  zadah u ustima,  osjećaj pečenja u ustima Poremećaji jetre i žuči  hepatitis,  zatajenje jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva  alopecija,  osip,  pruritus  anhidroza,  facijalna hipoestezija,  urtikarija,  eritem,  generalizirani pruritus,  makularni osip,  obezbojenje kože,  alergijski dermatitis,  oticanje lica  Stevens-Johnson sindrom*,  multiformni eritem*,  nenormalan kožni miris,  periorbitalni edem*,  lokalizirana urtikarija  Toksična epidermalna nekroliza* Poremećaji mišićno koštanog sustava i vezivnog tkiva  artralgija,  spazam mišića,  mialgija,  trzanje mišića,  mišićna slabost,  koštano-mišićna bol u prsima  Oticanje zglobova*, mišićnokoštana ukočenost, bol u slabinama, umor mišića  nelagoda u ekstremitetima* Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava  nefrolitijaza,  polakiurija,  disurija  nefrokalcinoza*  urinarni kamenac,  urinarna inkontinencija,  hematurija,  inkontinencija,  urgentna mikcija,  bubrežne kolike,  bol bubrega  kamenac u mokraćovodu,  renalna tubularna acidoza* Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki  erektilna disfunkcija,  seksualna disfunkcija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene  umor  pireksija,  astenija,  iritabilnost,  poremećaj kretanja,  nenormalni osjećaji,  opće loše stanje  hipertermija,  žeĎ,  bolest nalik gripi*,  inertnost,  hladnoća u perifernim dijelovima tijela,  osjećaj pijanosti,  osjećaj razdražljivosti  otok lica Pretrage  smanjenje tjelesne težine  povećanje tjelesne težine*  prisutnost kristala u urinu,  nenormalan nalaz testa tendem načina hodanja tzv. tandem gait test,  smanjen broj leukocita,  povišeni jetreni enzimi  smanjeni bikarbonati u krvi Socijalne okolnosti  otežano učenje * nuspojave ustanovljene iz post marketinških spontanih prijava. Njihova učestalost procijenjena je temeljem incidencije

604926485749H 371767119852617 u kliničkim ispitivanjima ili je bila izračunata ako dogaĎaj nije bio prijavljen tijekom kliničkih ispitivanja. A L M E D

Kongenitalne malformacije i restrikcije rasta fetusa (vidjeti dio 4.4 i dio 4.6).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepim kontroliranim ispitivanjima, nuspojave prijavljene češće (2 puta) kod djece nego kod odraslih uključuju:

 smanjen apetit  pojačan apetit

 hiperkloremičnu acidozu  hipokalemiju

 poremećeno ponašanje  agresiju

 apatiju

 inicijalnu insomniju  suicidne misli

 poremećaj pažnje  letargiju

 poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja  lošu kvalitetu sna

 pojačano suzenje

 sinusnu bradikardiju

 abnormalan, neuobičajen osjećaj  poremećaj načina hodanja.

Nuspojave prijavljene kod djece, ali ne i kod odraslih, u dvostruko slijepim kontroliranim ispitivanjima uključuju:

 eozinofiliju

 psihomotornu hiperaktivnost  vrtoglavicu

 povraćanje  hipertermiju  pireksiju

 poremećaj učenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918324066900988484086Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Znakovi i simptomi

Prijavljena su predoziranja topiramatom. Znakovi i simptomi su uključivali: konvulzije, omamljenost, poremećaj govora, zamućen vid, dvoslike, poremećaj uma, letargiju, poremećaj koordinacije, stupor, hipotenziju, bolove u abdomenu, agitaciju, omaglicu i depresiju. Kliničke posljedice u većini slučajeva nisu bile teške, ali su prijavljeni smrtni ishodi nakon predoziranja s više lijekova istodobno, uključujući i topiramat.

Predoziranje topiramatom može rezultirati teškom metaboličkom acidozom (vidjeti dio 4.4).

Liječenje

U slučaju predoziranja, potrebno je ukinuti primjenu topiramata te primijeniti opće suportivno liječenje dok se klinička toksičnost ne smanji ili ne prestane.Bolesnik mora biti dobro hidriran.

Hemodijaliza predstavlja učinkovitu metodu za odstranjivanje topiramata iz organizma. Prema odluci liječnika takoĎer se mogu poduzeti ostale mjere.

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX11.

Topiramat je antiepileptik klasificiran kao monosaharid supstituiran sulfamatom. Točan mehanizam kojim topiramat djeluje protiv napadaja i za prevenciju migrene nije poznat. Elektrofiziološka i biokemijska ispitivanja na kulturi neurona otkrila su tri svojstva koja mogu doprinositi antiepileptičkoj djelotvornosti topiramata.

Topiramat je u ovisnosti o vremenu blokirao akcijske potencijale koje je učestalo izazivala produžena depolarizacija neurona, što upućuje na blokadu natrijevih kanala ovisnu o stanju u kojem se oni nalaze. Topiramat je povećao frekvenciju kod koje je -aminobutirat (GABA) aktivirao GABAA-receptore i povećao sposobnost GABA-e da potakne utjecanje kloridnih iona u neurone, što upućuje da topiramat potencira aktivnost ovog inhibitornog neurotransmitera.

Ovaj učinak nije bio blokiran flumazenilom, antagonistom benzodiazepina, niti je topiramat povećao trajanje otvorenosti kanala, što razlikuje topiramat od barbiturata koji moduliraju GABAA receptore.

Uslijed antiepileptičkog profila topiramat se značajno razlikuje od djelovanja benzodiazepina, može modulirati na benzodiazepine neosjetljiv podtip GABAA receptora. Topiramat je antagonizirao sposobnost kainata da aktivira kainat/AMPA (-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propinoska kiselina) podvrstu ekscitatornih aminokiselinskih (glutamatnih) receptora, ali nije imao vidljiv učink na aktivnost N-metil-D-aspartata (NMDA) na NMDA podvrsti receptora. Ovaj učinak topiramata bio je ovisan o koncentraciji u rasponu od 1 µM do 200 µM, s minimalnom zabilježenom aktivnošću na 1 µM do 10 µM.

Dodatno, topiramat inhibira neke izoenzime karboanhidraze. Ovaj farmakološki učinak topiramata mnogo je slabiji od učinka acetazolamida, poznatog inhibitora karboanhidraze i ne smatra se da predstavlja glavnu komponentu njegovog antiepileptičkog djelovanja.

U ispitivanjima na životinjama, topiramat pokazuje antikonvulzivan učinak kod maksimalnih elektrošokom izazvanih napadaja (engl. maximal electroshock seizure MES) u štakora i miševa te učinkovito djeluje na model epilepsije kod glodavaca koji uključuje toničke napadaje i nalik odsutne napadaje kod spontano epileptičnih štakora (SER) i toničke i kloničke napadaje inducirane kod štakora uz pomoć podražaja amigdala ili globalnom ishemijom. Topiramat je jedino slabo učinkovit u blokiranju kloničkih napadaja induciranih antagonistom GABAA receptora, pentilenterazolom.

Ispitivanja na miševima koji su primali konkomitantnu terapiju topiramata i karbamazepina ili fenobarbitala, pokazala su sinergističku antikonvulzivnu aktivnost, dok je u kombinaciji s fenitoinom pokazana dodatna antikonvulzivna aktivnost. U dobro kontroliranim ispitivanjima kao dodatnog lijeka, nije pokazana korelacija izmeĎu niske koncentracije u plazmi i kliničke djelotvornosti topiramata. Tolerancija kod ljudi, nije pokazana.

Odsutnost napadaja

Dva mala ispitivanja jedne skupine provedena su na djeci u dobi od 4-11 godina (CAPSS-326 and TOPAMAT-ABS-001). Jedno je uključivalo 5 djece a drugo 12 djece prije nego što su preuranjeno prekinuta zbog nedostatka odgovora na terapiju. Doze koje su primjenjivane u ovim ispitivanjima bile su do približno 12 mg/kg u ispitivanju TOPAMAT-ABS-001 i maksimum potonjeg 9 mg/kg/dnevno odnosno 400 mg/dnevno u ispitivanju CAPSS-326. Ova ispitivanja ne pružaju dovoljno dokaza iz kojih bi se mogao izvesti zaključak o djelotvornosti i sigurnosti primjene u pedijatrijskoj populaciji.

Monoterapija u bolesnika u dobi od 6 do 15 godina s nedavnom ili novom pojavom epilepsije Jednogodišnje, otvoreno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 15 godina, uključujući 63 ispitanika s nedavnom ili novom pojavom epilepsije, bilo je provedeno kako bi se procijenilo učinke topiramata (28 ispitanika) naspram levetiracetama na rast, razvoj i mineralizaciju kostiju. U obje liječene skupine zabilježen je kontinuirani rast, ali skupina s topiramatom je pokazala statistički značajna smanjenja srednje vrijednosti promjene tjelesne težine i mineralne gustoće kostiju u odnosu na početnu vrijednost, u usporedbi sa skupinom s levetiracetamom. Sličan trend je takoĎer bio zapažen za visinu i brzinu rasta, ali nije bio statistički značajan. Promjene povezane s rastom nisu bile klinički značajne, niti ograničavajuće za liječenje. Drugi zbunjujući faktori se ne mogu isključiti.

Farmakokinetički profil topiramata u usporedbi s drugim antiepilepticima pokazuje dugo poluvrijeme u plazmi, linearnu farmakokinetiku, klirens pretežno putem bubrega, odsutnost značajnog vezanja na proteine i nedostatak klinički važnih aktivnih metabolita.

Topiramat nije potentan induktor enzima koji metaboliziraju lijekove, može biti primijenjen neovisno o obrocima hrane te rutinsko praćenje koncentracije topiramata u plazmi nije potrebno. U kliničkim ispitivanjima nije bilo konzistentne povezanosti izmeĎu koncentracije u plazmi i djelotvornosti ili nuspojava.

Apsorpcija

Topiramat se resorbira brzo i dobro. Nakon oralne primjene 100 mg topiramata kod zdravih osoba, srednja vršna koncentracija u plazmi (Cmax) od 15 µg/ml dostignuta je unutar 2-3 sata (Tmax).

Mjerenjem radioaktivnosti izmjerene u mokraći pokazalo se da je srednji opseg apsorpcije doze od 100 mg 14C topiramata najmanje 81%. Hrana nema klinički značajnog utjecaja na bioraspoloživost topiramata.

Distribucija

Općenito, 13-17% topiramata vezano je na proteine plazme. Zabilježen je nizak kapacitet mjesta za vezanje topiramata na eritrocitima koji je zasićen pri plazmatskoj koncentraciji iznad 4 µg/ml. Volumen distribucije varira neovisno o dozi. Za jednostruke doze u rasponu od 100 mg do 1200 mg, izmjeren je srednji prividni volumen distribucije od 0,55-0,8 l/kg. Primijećen je učinak spola na volumen distribucije pri čemu su vrijednosti bile oko 50% niže kod žena. Ovo je bilo pripisano višem postotku masnog tkiva kod žena i nema kliničko značenje.

Biotransformacija

Kod zdravih dobrovoljaca topiramat se ne metabolizira značajno (~20%). Kod bolesnika koji istodobno primaju antiepileptike koji su poznati induktori enzima za metaboliziranje lijekova, metabolizira se oko 50% topiramata. Iz plazme, mokraće i stolice čovjeka izolirano je, opisano i identificirano šest metabolita formiranih kroz hidroksilaciju, hidrolizu i glukuronidaciju. Svaki od metabolita predstavlja manje od 3% ukupne radioaktivnosti izlučene nakon primjene 14C-topiramata. Ispitana su dva metabolita koji su u najvećoj mjeri zadržali strukturu topiramata te se pokazalo da imaju slabi ili nikakav antikonvulzivni učinak.

Eliminacija

Kod čovjeka, glavni put eliminacije nepromjenjenog topiramata i njegovih metabolita je putem bubrega (najmanje 81% doze). Približno 66% doze 14C-topiramata bilo je izlučeno nepromijenjeno urinom unutar 4 dana. Nakon primjene topiramata doze od 50 mg i 100 mg dva puta dnevno, srdenji bubrežni klirens bio je oko 18 ml/min i 17 ml/min. Postoje dokazi o renalno tubularnoj reapsorpciji topiramata. Ovo je podržano ispitivanjima na štakorima gdje je topiramat primijenjen zajedno s probenecidom pri čemu je zabilježen značajan porast bubrežnog klirensa topiramata. Općenito, kod ljudi nakon oralne primjene, sveukupni klirens iz plazme iznosi 20-30 ml/min.

Linearnost/nelinearnost

Topiramat pokazuje nisku varijabilnost koncentracije u plazmi meĎu ispitanicima, stoga ima predvidljivu farmakokinetiku. Kod zdravih osoba, u rasponu jednostruke peroralne doze od 100 do 400 mg, farmakokinetika topiramata je linearna s konstantnim klirensom iz plazme, a površina ispod krivulje koncentracije u plazmi kod zdravih osoba raste proporcionalno s dozom. Kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega koncentracije lijeka u plazmi dostižu stanje dinamičke ravnoteže nakon 4 do 8 dana. Srednji Cmax nakon višestrukih, peroralnih doza od 100 mg dva puta dnevno, kod zdravih osoba iznosio je 6,76 g/ml. Nakon primjene višestrukih doza topiramata od 50 mg do 100 mg dva puta dnevno, srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosilo je oko 21 sat.

Primjena s drugim AED-ovima

Istodobna primjena višekratnih doza topiramata od 100-400 mg dva puta dnevno, s fenitoinom ili karbamazepinom pokazuje o dozi ovisan proporcionalan porast koncentracije topiramata u plazmi.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR - klirens kreatinina ≤70 ml/min) smanjen je i klirens iz plazme i bubrežni klirens. Kao rezultat očekuje se viša koncentracija topiramata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže za doze lijeka primijenjenog kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na one s normalnom funkcijom bubrega. Nadalje, u bolesnika s bubrežnim oštećenjem potrebno je duže vremena kako bi se dostiglo stanje dinamičke ravnoteže pri svakoj dozi. U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučuje se pola uobičajene početne doze i doze održavanja.

Topiramat se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Dugotrajna hemodijaliza može dovesti do pada koncentracije topiramata ispod razine koja je potrebna za sprječavanje napadaja. Kako bi se izbjegao brzi pad koncentracije topiramata u plazmi tijekom hemodijalize, može biti potrebna dodatna doza topiramata. Za stvarnu prilagodbu doze potrebno je uzeti u obzir 1) trajanje dijalize, 2) stopu klirensa dijaliznog sustava koji se koristi i 3) efektivni bubrežni klirens topiramata u bolesnika koji je na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre klirens topiramata iz plazme je smanjene srednje vrijednosti za 26%. Stoga, topiramat je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija

Kod starijih osoba bez podležeće bolesti bubrega klirens topiramata iz plazme nije promijenjen.

Pedijatrijska populacija (farmakokinetika do 12 godina starosti)

Farmakokinetika topiramata kod djece, kao i kod odraslih koji primaju dodatnu terapiju, je linearna, s klirensom neovisnim o dozi i koncentracijom u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže koja raste proporcijalno dozi. Bez obzira na to, djeca imaju viši klirens i kraće poluvrijeme. Stoga, koncentracija topiramata u plazmi za jednaku dozu mg/kg može biti niža kod djece u usporedbi s odraslima. Kao i kod odraslih, jetreni enzimi induciraju smanjenje koncentracije antiepileptičkih lijekova u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Neklinička ispitivanja plodnosti, unatoč toksičnosti za roditelje uz nisku dozu od 8 mg/kg/dnevno, pokazala su da nije bilo učinaka na plodnost mužjaka i ženki štakora pri dozama od 100 mg/kg/dnevno.

U pretkliničkim ispitivanjima, pokazani su teratogeni učinci topamirata kod ispitivanih vrsta (miševa, štakora i kunića). Kod miševa, težina i osifikacija kostiju fetusa bila je smanjena pri dozi od 500 mg/kg dnevno u kombinaciji s toksičnošću na majku. Općenito, broj fetalnih malformacija kod miševa povišen je u svim skupinama gdje je primijenjen lijek (20, 100 i 500mg/kg/dnevno).

Kod štakora, o dozi ovisna toksičnost za majku i embriofetalna toksičnost (smanjena fetalna težina i/ili koštana osifikacija) primijećena je kod doze od 20 mg/kg/dnevno s teratogenim učincima (defekt ekstremiteta i prstiju) pri dozi od 400 mg/kg/dnevno i više. Kod kunića, o dozi ovisna toksičnost je zabilježena pri dozi od 10 mg/kg/dnevno, a embriofetalna toksičnost (povišena smrtnost) pri dozi od 35 mg/kg/dnevno i teratogeni učinci (malformacija rebara i kralježnice) pri dozi od 120 mg/kg/dnevno.

Teratogeni učinci su primijećeni kod štakora i kunića bili su jednaki onome primijećenom kod inhibitora karbonanhidraze, koji nisu bili povezani s malformacijama kod ljudi. Učinci na rast bili su indicirani nižom poroĎajnom težinom i težinom tijekom laktacije za mladunce štakora kojima je primijenjena doza od 20 ili 100 mg/kg/dnevno tijekom gestacije i laktacije. Kod štakora, topiramat prolazi kroz placentu.

Kod mladih štakora, dnevna primijenjena doza topiramata do 300 mg/kg/dnevno tijekom perioda razvoja koji je u korelaciji s ranim djetinjstvom, djetinjstvom i adolescencijom rezultiralo je toksičnošću sličnoj onoj kod odraslih životinja (smanjeno uzimanje hrane sa smanjenjem tjelesne težine, centrolobularna hepatocelularna hipertrofija). Relevantnih učinaka na rast dugih kostiju (tibia) ili koštanu gustoću (femur), dojenja i reproduktivni razvoj, neurološki razvoj (uključujući procjenu memorije i učenje), parenje i plodnost ili histerektomske parametre nije bilo.

U bateriji in vitro i in vivo testova za procjenu mutagenosti, topiramat nije pokazao genotoksični potencijal.

Jezgra tablete Laktoza hidrat

Kukuruzni škrob, prethodno geliran Celuloza, mikrokristalična

Natrijev škroboglikolat (Tip A) Magnezijev stearat

Film ovojnica tablete OPADRY® bijeli, žuti, ružičasti1 karnauba vosak

Sastojci 1OPADRY-ja: hipromeloza makrogol

polisorbat 80

Bojila: titanijev dioksid E171 (sve jačine), željezov oksid, žuti E 172 (50 i 100 mg) i željezov oksid, crveni E172 (200 mg)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 25oC. Čuvati u originalnom pakiranju (blisteru), radi zaštite tableta od vlage.

60 (6x10) filmom obloženih tableta u aluminij/aluminij (Al/Al) blisteru, pojedinačno pakiranih u kartonskoj kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Ovaj lijek sadrži djelatnu tvar topiramat.

Topiramat pripada skupini lijekova koji se zovu antiepileptici i koristi se:

 samostalno, za liječenje epilepsije kod odraslih i djece starije od 6 godina

 u kombinaciji s drugim lijekovima, za liječenje epilepsije kod odraslih i djece starosti od 2 godine i starije

 za sprječavanje migrenskih glavobolja kod odraslih

Nemojte uzimati Topamax:

 ako ste alergični na topiramat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Prevencija migrene

 Ne smijete uzimati Topamax ako ste trudni.

 Ako ste žena koja može zatrudnjeti, ne smijete uzimati Topamax, osim ako koristite visoko učinkovitu kontracepciju (za sprječavanje začeća) za vrijeme Vašeg liječenja. Pogledajte dio ispod „Trudnoća i dojenje – Važni savjeti za žene“.

Liječenje epilepsije

 Ne smijete uzimati Topamax ako ste trudni, osim ako Vam niti jedan drugi lijek ne osigurava dovoljnu kontrolu napadaja.

 Ako ste žena koja može zatrudnjeti, ne smijete uzimati Topamax, osim ako koristite visoko učinkovitu kontracepciju (za sprječavanje začeća) za vrijeme Vašeg liječenja. Jedina iznimka je ako planirate trudnoću, a Topamax je jedini lijek koji Vam osigurava dovoljnu kontrolu napadaja. Morate razgovarati sa svojim liječnikom kako biste bili sigurni da ste informirani o rizicima vezanima uz primjenu Topamax tijekom trudnoće i rizicima napadaja tijekom trudnoće. Pogledajte dio ispod „Trudnoća i dojenje – Važni savjeti za žene“.

Obavezno pročitajte vodič za bolesnicu koji ćete dobiti od svog liječnika.

Uz pakiranje lijeka Topamax, dobiti ćete karticu za bolesnicu kao podsjetnik na rizike u trudnoći.

Ako niste sigurni odnosi li se iznad navedeno na Vas, prije nego počnete uzimati Topamax, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Topamax:

 ako imate problema s bubrezima, posebno bubrežnim kamencima ili ste na dijalizi

 u slučaju prekomjerne kiselosti krvi, što se naziva metabolička acidoza. To stanje u odraslih povećava rizik od stvaranja bubrežnih kamenaca i problema s kostima, a u djece može smanjiti brzinu rasta.

 ako imate probleme s jetrom

 ako imate ili ste imali probleme s očima, posebno povišen očni tlak (glaukom)  ako ste na dijeti s visokim udjelom masnoće (ketogena dijeta)

 ako ste žena koja može zatrudnjeti. Topamax može naštetiti neroĎenom djetetu kada se uzima tijekom trudnoće. Visoko učinkovita metoda kontracepcije (za sprječavanja začeća) mora se koristiti tijekom Vašeg liječenja i još najmanje 4 tjedna nakon posljednje doze lijeka Topamax. Za dodatne informacije, pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“.

 ako ste trudni. Topamax može naštetiti neroĎenom djetetu kada se uzima tijekom trudnoće.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od navedenog na Vas, prije nego počnete uzimati Topamax, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Ako imate epilepsiju, važno je da ne prestanete uzimati Vaš lijek bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom!

Jednako tako, morate razgovarati sa svojim liječnikom prije uzimanja bilo kojeg lijeka koji sadržava topiramat, a propisan Vam je kao zamjena za Topamax.

Misli o samoubojstvu i pokušaj samoubojstva

U kliničkim ispitivanjima zabilježeno je malo povećanje rizika misli o samoubojstvu i pokušaja samoubojstva. Mehanizam rizika nije poznat i postojeći podaci ne isključuju mogućnost povišenja rizika s primjenom topiramata.

Ukoliko Vam se pojave misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu, ODMAH se javite svom liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu.

Topamax može uzrokovati ozbiljne kožne reakcije, odmah se javite svom liječniku ako razvijete kožni osip (takoĎer pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Na početku liječenja, Vaš će Vam liječnik vjerojatno propisati nisku dozu ovog lijeka koju će polako povećavati dok se ne dostigne doza koja Vam najbolje odgovara.

 Progutajte cijelu tabletu uz čašu vode. Nemojte lomiti tablete.

 Izbjegavajte žvakanje tableta obzirom da mogu imati gorak okus.  Ovaj lijek možete uzimati prije, tijekom i poslije obroka.

 Pijte dovoljno tekućine tijekom dana kako biste spriječili razvoj bubrežnih kamenaca za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

Djevojke i žene koje mogu zatrudnjeti

Liječenje lijekom Topamax treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije ili migrene. Posjetite svog liječnika najmanje jednom godišnje kako bi se procijenilo Vaše liječenje.

Ako uzmete više Topamaxa nego što ste trebali

Odmah se javite svom liječniku. Ponesite sa sobom preostali lijek.

Možete se osjećati pospano, umorno ili Vam može biti smanjena pozornost; može Vam nedostajati koordinacije, možete imate poteškoća s govorom ili koncentracijom; dvostruki ili zamagljen vid; osjećati omaglicu zbog smanjenog krvnog tlaka; osjećati se depresivno ili uznemireno; možete imati bolove u trbuhu ili dobiti napadaje.

Predoziranje se može dogoditi i ako uzimate ovaj lijek zajedno s drugim lijekovima.

Ako ste zaboravili uzeti Topamax

Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka, uzmite zaboravljenu dozu lijeka odmah kad se sjetite. MeĎutim, ako je blizu uobičajeno vrijeme za uzimanje sljedeće doze lijeka, nemojte uzeti propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno, za to predviĎeno vrijeme te nastavite uzimati lijek prema uputama koje ste dobili od svog liječnika. Ako ste propustili dvije ili više doza lijeka, javite se svom liječniku. Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije doze u isto vrijeme) kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Topamax

Nemojte prestati uzimati lijek, bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom, jer se u suprotnom simptomi bolesti mogu vratiti. Ako Vaš liječnik odluči da ćete prestati uzimati ovaj lijek, doza lijeka će Vam biti smanjivana postupno tijekom nekoliko dana.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava, ODMAH obavijestite svog liječnika ili se uputite u najbližu bolnicu:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  depresija (nova ili pogoršanje postojeće)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 reakcije preosjetljivosti koje uključuju sljedeće simptome: oticanje lica, usana, grla, očiju, ruku ili stopala, nesvjestica, otežano disanje, piskanje ili zviždanje pri disanju, otežano gutanje, osip, svrbež, crvenilo kože

 napadaji

 bubrežni kamenci

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 povećana kiselost krvi čiji su simptomi: tegobe s disanjem uključujući nedostatak zraka, gubitak apetita, mučnina, povraćanje, prekomjerni umor, brzi i neujednačeni otkucaji srca

 pojava misli o samoozljeĎivanju, pokušaj samoubojstva (pogledajte dio 2. Upozorenja i mjere opreza)

 težak psihički poremećaj (psihoza)

 grand mal napadaji, djelomični napadaji  gubitak dijela vidnog polja

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

 povišeni očni tlak (glaukom), bol ili smanjenje vida

 poteškoće u razmišljanju, pamćenju podataka ili rješavanju problema, manjak pozornosti ili svjesnosti, osjećaj jake pospanosti i niske energije – ovi simptomi mogu biti znak visoke razine amonijaka u krvi (hiperamonemija), koja može dovesti do promjene funkcije mozga (hiperamonemijska encefalopatija).

 ozbiljne kožne reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza– mogu se pojaviti kao osip s ili bez mjehura. Iritacija kože, rane i oticanje u ustima, grlu, nosu, očima i oko spolovila. Kožni osip može se razviti u ozbiljno, široko rasprostranjeno oštećenje kože (ljuštenje kože i površine sluznica) sa posljedicama opasnim po život.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 upala oka (uveitis) sa simptomima kao što su crvenilo oka, bol, osjetljivost na svjetlost, suzne oči, točkice u vidnom polju ili zamagljen vid

Ostale nuspojave uključuju sljedeće (ako postanu ozbiljne, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika):

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  začepljen nos, curenje nosa ili grlobolja

 trnci, bol i/ili utrnulost u različitim dijelovima tijela  pospanost, umor

 omaglica

 mučnina, proljev

 gubitak tjelesne težine

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 anemija (smanjen broj crvenih krvnih stanica)  gubitak apetita, smanjen apetit

 agresija, uznemirenost, ljutnja, nenormalno ponašanje

 tjeskoba, razdražljivost, promjene raspoloženja, smetenost, dezorijentacija  poremećaj spavanja ili održavanja sna

 problemi s govorom ili poremećaj govora, iskrivljen govor

 problemi s koncentracijom, usporeno razmišljanje, gubitak pamćenja i problemi s pamćenjem (novi, iznenadna promjena ili pogoršanje postojećeg problema)

 nespretnost ili nedostatak koordinacije, osjećaj nestabilnosti pri hodanju  smanjena sposobnost za obavljanje rutinskih zadataka

 smanjena osjetljivost kože

 poremećen osjet okusa, suha usta

 nevoljno drhtanje ili tresavica; brzi, nekontrolirani pokreti očiju

 oštećenje vidnog polja i poremećaj vida, poput dvoslika, zamagljenog vida, smanjenja vida i teškoća pri fokusiranju

 osjećaj vrtnje (vrtoglavica), zujanje u ušima, bol u ušima  kratkoća daha

 kašalj

 krvarenje iz nosa

 vrućica, loše osjećanje, slabost

 povraćanje, zatvor, bolovi i nelagoda u trbuhu, loša probava, infekcija želuca ili probavnog sustava

 gubitak kose  svrbež

 bol i oticanje zglobova, grčevi i trzanje mišića, bol i slabost mišića, bol u prsištu  učestalo ili bolno mokrenje

 porast tjelesne težine

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 smanjen broj krvnih pločica koje sprječavaju krvarenje, smanjen broj bijelih krvnih stanica koje pomažu obrani organizma protiv infekcija, povećan broj eozinofila u krvi (vrste bijelih krvnih stanica)

 smanjena razina kalija u krvi, pojačan apetit i pojačan osjećaj žeĎi i konzumiranje velikih količina tekućine

 otečenost limfnih čvorova vrata, pazuha ili prepona

 poteškoće u održavanju ravnoteže, poremećaj stajanja i hoda (teturanje, hod dugim koracima), nesposobnost izvoĎenja finih i usklaĎenih radnji te brzih izmjeničnih kretnji, drhtanje prstiju i ruku kod dosezanja cilja, brze i nevoljne kretnje oka, poteškoće u govoru

 bol, trnci i slabost u ekstremitetima; loša funkcija perifernih živaca, može prekinuti osjet, mišićnu aktivnost ili funkciju unutarnjih organa

 poremećaj svijesti iz kojeg se bolesnik može samo kratkotrajno razbuditi ponavljajućim snažnim i grubim podražajem

 povećano raspoloženje, hiperaktivnost, nemir

 halucinacije (ako vidite, čujete ili osjećate stvari koje ne postoje)

 izostanak pokazivanja i/ili osjećanja emocija, neuobičajena sumnjičavost, napad panike  iznenadni prolazni gubitak svijesti, osjećaj da će se izgubiti svijest

 poteškoće s čitanjem, poremećaj govora, problemi s pisanjem

 poremećaj mišljenja, usporeno razmišljanje, smanjena budnost i pozornost, otežano učenje  plačljivost, tvrdoglavost, zbunjenost

 smanjeni ili usporeni pokreti tijela, nevoljni, abnormalni ili ponavljajući pokreti mišića, smanjena sposobnost kretanja

 nesvjestica

 neobičan osjećaj ili osjećaj koji može prethoditi migreni ili odreĎenoj vrsti napadaja  smetnje ili gubitak osjeta, poremećen osjet dodira, osjećaj pečenja

 smanjen ili potpuni gubitak osjeta okusa

 nenormalan osjet u oku, suho oko, osjetljivost na svjetlo, neželjeni trzaji, suzenje oka  kratkovidnost, staračka dalekovidnost, proširene zjenice

 bljeskovi, iskrice, svjetlucanje u vidnom polju

 poremećaj sluha, smanjenje ili gubitak sluha, gubitak sluha na jedno uho, nelagoda u uhu  nepravilni otkucaji srca ili usporen srčani ritam, osjećaj lupanja srca u prsima

 nizak krvni tlak ili pad krvnog tlaka prilikom zauzimanja uspravnog položaja, te posljedična omaglica i slabost

 crvenilo uz osjećaj vrućine, navala vrućine  promuklost

 upala gušterače (pankreatitis)

 prekomjerno stvaranje vjetrova, žgaravica, osjećaj punoće u abdomenu ili nadutost  krvarenje desni, povećano stvaranje sline, slinjenje, zadah iz usta

 smanjenje ili prestanak znojenja (posebice u mlaĎe djece koja su izložena visokim temperaturama)

 promjena boje kože

 ukočenost i umor mišića, bolovi u slabinama

 mokraćni kamenci (izvan bubrega), pojava krvi u mokraći, inkontinencija (gubitak kontrole mokrenja), hitna potreba za mokrenjem, bubrežne kolike, bol u bubregu

 smanjen ili potpuni gubitak spolnog nagona, poteškoće s postizanjem i održavanjem erekcije, poremećaj seksualne funkcije

 simptomi nalik gripi

 hladnoća u prstima na rukama i nogama  osjećaj pijanosti

 povišenje jetrenih enzima

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

 nenormalno povećano raspoloženje (manija), osjećaj očaja  povećana osjetljivost kože

 djelomični ili potpuni gubitak osjeta mirisa

 potpuna ili djelomična nemogućnost izvoĎenja smislenih i ranije naučenih motoričkih radnji  neodgovaranje na podražaje

 sljepoća na jedno oko, privremena sljepoća, noćna sljepoća, oticanje očnih kapaka  „lijeno“ oko

 utrnulost, trnci i promjena boje (iz bijele u plavu pa u crvenu) u prstima na rukama i nogama pri izloženosti hladnoći

 upala jetre, zatajenje jetre  poremećen miris kože

 nelagoda u rukama i nogama  problemi s bubrezima

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 poremećaji vida poput glaukoma uskog kuta, makulopatije, poremećaja pokretanja oka i oticanja oka (površina oka u području bjeloočnice se značajno povećava).

Ukoliko primijetite promjene u vidu ili smanjenje vida morate se obratiti svom liječniku.

Djeca

Primijećene nuspojave u djece su općenito jednake onima zabilježenim u odraslih osoba, no sljedeće nuspojave mogu se javljati češće u djece nego u odraslih:

- problemi s koncentracijom

- povišena razina kiseline u krvi

- postojanje misli o samoozljeĎivanju

- umor

- smanjen ili povećan apetit

- agresija, nenormalno ponašanje

- teškoće pri uspavljivanju ili ostanku u snu - osjećaj nesigurnosti kod hodanja

- loše osjećanje

- sniženje razine kalija u krvi

- nepokazivanje i/ili nepostojanje emocija - suzne oči

- spori ili nepravilni otkucaji srca

Ostale nuspojave koje se mogu javiti u djece su:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - osjećaj vrtnje (vrtoglavica)

- povraćanje - vrućica

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- povećan broj eozinofila u krvi (vrsta bijelih krvnih stanica) - hiperaktivnost

- navala vrućine - otežano učenje

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti svog liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25oC. Čuvati u originalnom pakiranju (blisteru), radi zaštite tableta od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Topamax sadrži

- Djelatna tvar je topiramat.

Jedna Topamax filmom obložena tableta sadrži 25, 50, 100 ili 200 mg topiramata.

- Drugi sastojci Topamaxa su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, prethodno geliran kukuruzni škrob, mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat (Tip A), magnezijev stearat

Film ovojnica tablete: bijeli, žuti, ružičasti1 OPADRY®; karnauba vosak

Sastojci 1OPADRY-ja: hipromeloza; makrogol; polisorbat 80; bojila: titanijev dioksid E171 (sve jačine); žuti željezov oksid E172 (50 i 100 mg) i crveni željezov oksid E172 (200 mg)

Kako Topamax izgleda i sadržaj pakiranja

Topamax 25 mg filmom obložene tablete: bijele okrugle tablete, s oznakom “TOP” na jednoj strani i “25” na drugoj strani.

Topamax 50 mg filmom obložene tablete: svijetlo žute okrugle tablete, s oznakom “TOP” na jednoj strani i “50” na drugoj strani.

Topamax 100 mg filmom obložene tablete: žute okrugle tablete, s oznakom “TOP” na jednoj strani i “100” na drugoj strani.

Topamax 200 mg filmom obložene tablete: roze okrugle tablete, s oznakom “TOP” na jednoj strani i “200” na drugoj strani.

60 (6x10) filmom obloženih tableta u aluminij/aluminij (Al/Al) blisteru, pojedinačno pakiranih u kartonskoj kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovićeva 6H, 10010 Zagreb

ProizvoĎač:

Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgija i/ili

Janssen-Cilag S.p.a., 04010 Borgo S.Michele, Latina, Italija i/ili

Lusomedicamenta – Sociedade Técnica, Farmacêutica S.A., Estrada Consiglieri Pedroso nº 69 B, Queluz de Baixo, 2730-055 Barcarena, Portugal

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u rujnu 2025.

Ostali izvori informacija