Tiramat 25 mg filmom obložene tablete**

Topiramat je kao monoterapija indiciran kod odraslih bolesnika, adolescenata i djece starije od 6 godina s parcijalnim napadima sa ili bez sekundarno generaliziranih napada te kod primarno generaliziranih toničko-kloničkih napada.

Topiramat je indiciran kao dodatni lijek u liječenju djece od 2 godine i starije, adolescenata i odraslih bolesnika s parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije te kod primarno generaliziranih toničko-kloničkih napada i za liječenje napada vezanih uz Lennox-Gastaut sindrom.

Topiramat je indiciran kod odraslih bolesnika u prevenciji migrenskih glavobolja nakon paţljive procjene

mogućih drugih načina liječenja. Topiramat nije namijenjen za akutno liječenje.

Doziranje

Preporučuje se liječenje započeti s niskim dozama nakon čega slijedi titracija do postizanja učinkovite doze. Doza i titracija moraju se temeljiti na kliničkom odgovoru.

Kako bi se postigla optimalna doza topiramata, nije potrebno odreĎivati koncentraciju lijeka u plazmi. U rijetkim slučajevima, dodatak topiramata fenitoinu moţe zahtijevati prilagodbu doze fenitoina kako bi se postigao optimalan klinički ishod. Dodavanje ili ukidanje fenitoina i karbamazepina, kao dodatnog liječenja uz topiramat, moţe zahtijevati prilagodbu doze topiramata.

U bolesnika sa ili bez epilepsije ili napada u povijesti bolesti, antiepileptici se, uključujući i topiramat, moraju postupno ukidati kako bi se smanjio potencijal za napade ili povećanje učestalosti napada. U kliničkim ispitivanjima, dnevna doza bila je smanjivana u tjednim intervalima za 50-100 mg u odraslih bolesnika s epilepsijom te za 25-50 mg u odraslih bolesnika koji su primali topiramat u dozi do 100 mg dnevno za prevenciju migrene. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, doza topiramata je postupno smanjivana tijekom razdoblja od 2-8 tjedana.

Monoterapija epilepsije

Općenito

Prilikom ukidanja konkomitantnih antiepileptika kako bi se postigla monoterapija topiramatom, potrebno je razmotriti moguće učinke na kontrolu napada. Osim u slučaju kada je iz sigurnosnih razloga potrebno naglo ukidanje nekog konkomitantnog antiepileptičkog lijeka, preporučuje se postupno smanjivanje doze konkomitantnog antiepileptika i to za jednu trećinu doze svaka 2 tjedna.

Kada se ukidaju lijekovi koji su induktori enzima, razina topiramata će porasti. Smanjenje doze topiramata moţe biti potrebno ako je klinički indicirano.

Odrasli

Doza i titracija moraju se temeljiti na kliničkom odgovoru. Titraciju je potrebno započeti s 25 mg navečer tijekom 1 tjedna. Nakon toga, u razmacima od jednog ili dva tjedna, doza se mora povećavati za 25-50 mg dnevno, primijenjeno u dvije podijeljene doze. Ukoliko ovakva titracija doze nije podnošljiva za bolesnika, povećanja doze mogu biti manja ili razmak izmeĎu dva povećanja doze dulji.

Preporučena početna ciljna doza topiramata kao monoterapije u odraslih je 100 mg dnevno do 200 mg dnevno primijenjeno u dvije podijeljene doze. Maksimalna preporučena dnevna doza je 500 mg dnevno primijenjeno u dvije podijeljene doze. Neki bolesnici s refraktornim oblicima epilepsije podnosili su monoterapiju topiramata u dozi od 1000 mg dnevno. Ove preporuke za doziranje odnose se na sve odrasle osobe, uključujući i starije, u odsutnosti podleţeće bolesti bubrega.

Pedijatrijska populacija (djeca starija od 6 godina)

Doze i titracija moraju se temeljiti na kliničkom odgovoru. Liječenje djece starije od 6 godina, potrebno je započeti s 0,5 do 1 mg/kg tjelesne mase navečer kroz prvi tjedan. Nakon toga, doza se mora povećavati u razmacima od jednog ili dva tjedna, za 0,5 do 1 mg/kg/dan, primijenjeno u dvije podijeljene doze. Ukoliko dijete ne moţe podnijeti ovakav način titracije, povećanja doze mogu biti manja ili razmak izmeĎu dva povećanja doze dulji.

Preporučena početna ciljna doza topiramata kao monoterapije kod djece starije od 6 godina je 100 mg dnevno ovisno o kliničkom odgovoru (što je otprilike 2 mg/kg/dan za djecu u dobi od 6 do 16 godina).

Dodatna terapija epilepsije (parcijalnih napada sa ili bez sekundarnih generaliziranih napada, primarnih generaliziranih toničko-kloničkih napada ili napada vezanih uz Lennox-Gastautov sindrom)

Odrasli

Liječenje je potrebno započeti s 25-50 mg navečer tijekom jednog tjedna. Zabiljeţeno je korištenje i niţih početnih doza, ali to nije bilo sistematski proučeno. Nakon toga, u razmacima od jednog ili dva tjedna, dozu je potrebno povećavati za 25-50 mg/dan, primijenjeno u dvije podijeljene doze. U nekih bolesnika moţe se postići djelotvornost davanjem lijeka jednom dnevno.

U kliničkim ispitivanjima kao dodatna terapija, minimalna učinkovita doza bila je 200 mg dnevno. Uobičajena dnevna doza je 200-400 mg podijeljeno u dvije doze.

Ove preporuke za doziranje odnose se na sve odrasle osobe, uključujući i starije, u odsutnosti podleţeće bolesti bubrega (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija (djeca 2 godine i starija)

Preporučena ukupna dnevna doza topiramata kao dodatnog lijeka, iznosi pribliţno 5-9 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze. Titraciju je potrebno započeti s 25 mg (ili manje, temeljeno na rasponu doze od 1-3 mg/kg/dan) navečer kroz prvi tjedan. Dozu se mora povećavati u razmacima od jednog ili dva tjedna, za 1-3 mg/kg/dan (podijeljeno u dvije doze), kako bi se postigao optimalni klinički odgovor.

Ispitivane su dnevne doze do 30 mg/kg/dan i općenito su se dobro podnosile.

Migrena

Odrasli

Preporučena ukupna dnevna doza topiramata za prevenciju migrene je 100 mg/dan, podijeljeno u dvije doze. Dozu je potrebno titrirati počevši od 25 mg navečer tijekom prvog tjedna, nakon čega se doza povećava postupno po 25 mg/dan, u razmacima od jednog tjedna. Ukoliko ovakva titracija nije podnošljiva za bolesnika, moguće je razmak izmeĎu dva povećanja doze produljiti.

U nekih bolesnika i ukupna dnevna doza od 50 mg/dan moţe biti dovoljna za zadovoljavajuće rezultate liječenja. Bolesnici su dobivali ukupnu dnevnu dozu do 200 mg dnevno. Ova doza moţe nekim bolesnicima biti od koristi, meĎutim preporučuje se oprez obzirom na povećanu incidenciju nuspojava.

Pedijatrijska populacija

Primjena topiramata u prevenciji migrene u djece se ne preporučuje s obzirom da nedostaju podaci o sigurnosti i djelotvornosti.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije (CLCR≤70 mL/min) topiramat je potrebno davati s oprezom, jer je klirens topiramata iz plazme i bubrega smanjen. Osobama s poznatim oštećenjem funkcije bubrega moţe biti potrebno dulje vrijeme za postizanje stanja dinamičke ravnoteţe kod svake doze. Preporučuje se pola uobičajene početne doze i doze odrţavanja (vidjeti dio 5.2.).

U bolesnika koji boluju od završnog stadija zatajenja bubrega, obzirom da se topiramat uklanja iz plazme hemodijalizom, potrebno je na dan hemodijalize primijeniti dodatnu dozu topiramata koja je pribliţno jednaka polovici dnevne doze. Dodatnu dozu potrebno je primijeniti podijeljenu u dvije doze, na početku i na kraju hemodijalize. Dodatna doza moţe varirati ovisno o vrsti opreme koja se koristi za dijalizu (vidjeti dio 5.2.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre potreban je oprez kod doziranja obzirom da

Starije osobe

Kod starije populacije prilagodba doze nije potrebna ukoliko je očuvana funkcija bubrega.

Djevojčice i žene reproduktivne dobi

Liječenje topiramatom treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije ili migrene.

U djevojčica i ţena reproduktivne dobi potrebno je razmotriti zamjenske terapijske opcije. Potreba za liječenjem topiramatom u ovim populacijama treba se ponovo procjenjivati najmanje jednom godišnje (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 4.6.).

Način primjene

Topiramat je namijenjen je za oralnu primjenu. Ne preporučuje se lomljenje filmom obloţenih tableta. Topiramat se moţe uzimati neovisno o obrocima hrane.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prevencija migrene:

 u trudnoći (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

 u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4., 4.5. i 4.6.).

Epilepsija:

 u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno zamjensko liječenje (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

 u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju. Jedina iznimka su ţene za koje ne postoji prikladna alternativa i koje planiraju trudnoću te su u potpunosti informirane o rizicima primjene topiramata tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.4., 4.5. i 4.6.).

U slučajevima kada je medicinski opravdan nagli prekid liječenja topiramatom, potreban je odgovarajući liječnički nadzor (vidjeti dio 4.2.).

Suicid/suicidalne misli

U bolesnika liječenih antiepilepticima pri različitim indikacijama, prijavljene su suicidalne misli i ponašanje. Meta-analizom randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antiepileptika pokazano je malo povećanje rizika suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam rizika nije poznat, a postojeći podaci ne isključuju mogućnost povišenja rizika s topiramatom.

U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima topiramata, dogaĎaji vezani uz suicid (suicidalne misli, pokušaji suicida i suicid) imali su učestalost 0,5% u bolesnika liječenih topiramatom (46 slučajeva od 8652 liječena bolesnika) i skoro 3 puta veću incidenciju u bolesnika na topiramatu u odnosu na placebo (0,2%; 8 slučajeva od 4045 liječenih bolesnika).

Stoga je bolesnike potrebno pratiti radi znakova suicidalnih ideja i ponašanja te razmotriti primjereno liječenje. Bolesnicima (i njegovateljima) je potrebno savjetovati da potraţe medicinski savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideja ili ponašanja.

6050788117101

Epileptički napadi

Kao i uz druge antiepileptike, u nekih se bolesnika uz topiramat mogu javiti učestaliji napadi ili napadi novog tipa. Ovaj fenomen moţe biti posljedica predoziranja, sniţenja plazmatske koncentracije antiepileptika u istodobnoj terapiji, progresije bolesti ili tzv. efekta paradoksa.

Promjena raspoloţenja/depresija

Povećana incidencija poremećaja raspoloţenja i depresije bila je primijećena za vrijeme liječenja topiramatom.

Hidracija

Tijekom uzimanja topiramata vrlo je vaţna odgovarajuća hidracija. Hidracija moţe smanjiti rizik od pojave nefrolitijaze (vidjeti dolje). Odgovarajuća hidracija prije i tijekom aktivnosti kao što je tjelovjeţba ili pri izloţenosti visokim temperaturama, moţe smanjiti rizik od nuspojava povezanih sa zagrijavanjem (vidjeti dio 4.8.).

Oligohidroza

Postoje izvješća o oligohidrozi (oslabljenom znojenju) u bolesnika liječenih topiramatom. Oslabljeno znojenje praćeno porastom tjelesne temperature (hipertermija) najčešće nastaje u male djece izloţene visokoj temperaturi okoliša.

Nefrolitijaza

Neki bolesnici, osobito oni s predispozicijom za nefrolitijazu, mogu imati povećan rizik od nastanka bubreţnih kamenaca i s njima povezanih znakova i simptoma kao što su bubreţne kolike, bol u bubregu ili slabinama.

Čimbenici rizika za nefrolitijazu uključuju prethodno stvaranje kamenaca, nefrolitijazu u obiteljskoj anamnezi i hiperkalciuriju. Niti jednim od ovih čimbenika rizika ne moţe se pouzdano predvidjeti nastajanje kamenaca tijekom liječenja topiramatom. TakoĎer, bolesnici koji istodobno uzimaju druge lijekove povezane s nefrolitijazom mogu imati dodatno povećani rizik.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (CLCR ≤70 mL/min) topiramat je potrebno davati s oprezom, budući da im je smanjen klirens topiramata iz plazme i bubrega. Za posebne preporuke o doziranju u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega, vidjeti dio 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre topiramat treba primjenjivati oprezno jer kod njih klirens topiramata moţe biti smanjen.

Akutna miopija i sekundarni glaukom uskog kuta

U bolesnika koji su primali topiramat zabiljeţen je sindrom koji se sastoji od akutne miopije povezane sa sekundarnim glaukomom uskog kuta. Simptomi uključuju naglo smanjenje oštrine vida i/ili bol u oku. Oftalmološki nalaz moţe pokazivati miopiju, smanjenu dubinu prednje očne sobice, hiperemiju (crvenilo) oka i povišen intraokularni tlak. Midrijaza moţe, ali i ne mora biti prisutna. Ovaj sindrom moţe biti udruţen sa supracilijarnim izljevom i posljedičnim pomakom leće i šarenice prema naprijed, što dovodi do sekundarnog glaukoma uskog kuta. Simptomi se tipično javljaju unutar mjesec dana od početka liječenja topiramatom. Za razliku od primarnog glaukoma uskog kuta, koji je rijedak u osoba mlaĎih od 40 godina, sekundarni glaukom uskog kuta povezan s primjenom topiramata prijavljen je kako u odraslih tako i u djece. Liječenje uključuje prekid primjene topiramata, što je moguće prije prema procjeni

liječnika te odgovarajuće mjere sniţenja intraokularnog tlaka. Ove mjere općenito dovode do pada intraokularnog tlaka.

Povišeni intraokularni tlak bilo koje etiologije, ukoliko se ne liječi, moţe dovesti do opasnih posljedica, uključujući i trajni gubitak vida.

Potrebno je procijeniti treba li bolesnika s pozitivnom anamnezom za bolesti oka uopće liječiti topiramatom.

Oštećenje vidnog polja

Oštećenje vidnog polja bilo je prijavljeno u bolesnika koji su uzimali topiramat neovisno o povišenom intraokularnom tlaku. U kliničkim ispitivanjima, većina ovih dogaĎaja bila je reverzibilna nakon prekida uzimanja topiramata. Ukoliko se oštećenje vidnog polja pojavi u bilo koje vrijeme tijekom liječenja topiramatom, treba razmotriti mogućnost prestanka uzimanja lijeka.

Metabolička acidoza

Hiperkloremična metabolička acidoza bez anionskog procjepa (npr. pad razine bikarbonata u serumu ispod normalnih vrijednosti u odsutnosti respiratorne alkaloze) povezuje se s liječenjem topiramatom. Ovaj pad razine bikarbonata u serumu posljedica je inhibicijskog učinka topiramata na bubreţnu karboanhidrazu. Općenito, pad razine bikarbonata zbiva se rano na početku liječenja topiramatom, iako se moţe javiti bilo kada tijekom liječenja. Ovaj pad je obično blag do umjeren (u prosjeku razina bikarbonata prosječno padne za oko 4 mmol/l pri dnevnoj dozi topiramata od 100 mg ili više u odraslih, odnosno pribliţno 6 mg/kg u djece). Rijetko, u nekih bolesnika pad razine bikarbonata iznosio je ispod 10 mmol/l. Stanja ili liječenje koji stvaraju predispoziciju prema acidozi (npr. bolesti bubrega, teški respiratorni poremećaji, epileptički status, proljev, kirurški zahvat, ketogena dijeta ili neki lijekovi) mogu uz topiramat dodatno sniziti razinu bikarbonata.

Kronična metabolička acidoza povećava rizik nastanka bubreţnih kamenaca te moţe potencijalno dovesti do osteopenije.

Kronična metabolička acidoza u djece moţe smanjiti brzinu rasta. Učinak topiramata na rast i posljedice povezane s kostima nije detaljnije istraţen u djece niti u odraslih.

Ovisno o podleţećim poremećajima, uz terapiju topiramatom preporučuje se odgovarajuće praćenje i odreĎivanje serumske razine bikarbonata. Ako se pojave znakovi i simptomi metaboličke acidoze (Kussmaulovo disanje, dispneja, anoreksija, mučnina, povraćanje, pojačan umor, tahikardija ili aritmija), potrebno je odrediti koncentraciju bikarbonata u serumu. Ako se metabolička acidoza pojavi i perzistira, treba razmotriti smanjenje doze topiramata ili postupno prekinuti liječenje.

Topiramat je potrebno koristiti s oprezom u bolesnika sa stanjima ili liječenjem koji predstavljaju čimbenike rizika za razvoj metaboličke acidoze.

Poremećaj kognitivnih funkcija

U bolesnika s epilepsijom poremećaj kognitivnih funkcija je multifaktorijalan i moţe biti posljedica osnovnog uzroka epilepsije ili primjena antiepileptika. U literaturi postoje izvješća o poremećaju kognitivnih funkcija u odraslih bolesnika liječenih topiramatom, što je zahtijevalo smanjenje doze ili prekid terapije. MeĎutim, nedovoljno je istraţivanja u kojima je analiziran učinak topiramata na kognitivne funkcije u djece i učinak lijeka u tom smislu nije razjašnjen.

Smanjenje tjelesne mase

Pojedini bolesnici mogu gubiti na tjelesnoj masi tijekom liječenja topiramatom. Preporučuje se praćenje tjelesne mase u bolesnika koji uzimaju topiramat. U bolesnika koji mršave tijekom liječenja topiramatom

Program prevencije trudnoće

Kada se primjenjuje u trudnica, topiramat moţe uzrokovati velike kongenitalne malformacije i restrikciju rasta fetusa.

Neki podaci upućuju na povećani rizik od neuroloških razvojnih poremećaja u djece izloţene topiramatu in utero, dok drugi podaci ne ukazuju na takav povećani rizik (vidjeti dio 4.6.).

Žene reproduktivne dobi

Prije početka liječenja topiramatom u ţena reproduktivne dobi, potrebno je napraviti test na trudnoću. Bolesnica mora biti u potpunosti informirana te mora razumjeti rizike vezane uz primjenu topiramata tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.). To uključuje potrebu za savjetovanjem s liječnikom specijalistom kako bi se razmotrio prelazak na zamjensko liječenje prije prekida korištenja kontracepcije ako ţena planira trudnoću te potrebu da odmah obavijesti liječnika specijalista u slučaju trudnoće ili sumnje na trudnoću.

Djevojčice

Liječnici koji propisuju lijek moraju osigurati da roditelj(i)/skrbnik(ci) djevojčica koje uzimaju topiramat razumiju potrebu za obraćanjem liječniku specijalistu nakon što djevojčica dobije prvu menstruaciju (menarhu). Tada je potrebno da bolesnice i roditelj(i)/skrbnik(ci) dobiju sveobuhvatne informacije o rizicima vezanima uz izloţenost topiramatu in utero i potrebi korištenja visoko učinkovite kontracepcije čim to bude potrebno. Potrebno je ponovo procijeniti potrebu za kontinuiranim liječenjem topiramatom, a takoĎer je potrebno razmotriti i zamjenske mogućnosti liječenja.

Edukacijski materijali koji se odnose na navedene mjere dostupni su zdravstvenim radnicima i bolesnicama (ili roditeljima/skrbnicima). Vodič za bolesnicu mora se dati svim ţenama reproduktivne dobi koje uzimaju topiramat kao i roditeljima/skrbnicima djevojčica koje uzimaju topiramat. U sklopu pakiranja TIRAMAT tableta dostupna je i Kartica za bolesnicu.

TIRAMAT 25 mg i 50 mg tablete sadrže laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

TIRAMAT tablete sadrže natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Utjecaj topiramata na druge antiepileptike

Dodatak topiramata drugim antiepilepticima (fenitoinu, karbamazepinu, valproičnoj kiselini, fenobarbitalu, primidonu) nema utjecaja na njihove koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe, osim u pojedinih bolesnika u kojih dodatak topiramata fenitoinu moţe dovesti do porasta koncentracije fenitoina u plazmi. Ovo je vjerojatno posljedica inhibicije specifične izoforme enzima citokroma (CYP2C19). Stoga je potrebno svim bolesnicima koji uzimaju fenitoin, a pokazuju kliničke znakove ili simptome toksičnosti, kontrolirati razinu fenitoina u plazmi.

6050788449445Farmakokinetičko ispitivanje interakcija u bolesnika s epilepsijom pokazalo je kako dodavanje topiramata lamotriginu nije imalo utjecaja na koncentraciju lamotrigina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe, pri dozi topiramata od 100 do 400 mg/dan. TakoĎer, nije bilo promjene u koncentraciji topiramata u plazmi u

stanju dinamičke ravnoteţe tijekom ili nakon prekida liječenja lamotriginom u prosječnoj dozi od 327 mg/dan.

Topiramat inhibira enzim CYP2C19 i moţe utjecati na koncentraciju drugih lijekova koji se metaboliziraju putem tog enzima (npr. diazepam, imipramin, moklobemid, progvanil, omeprazol).

Utjecaj drugih antiepileptika na topiramat

Fenitoin i karbamazepin smanjuju koncentraciju topiramata u plazmi. Dodavanje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina tijekom liječenja topiramatom moţe zahtijevati prilagodbu doze topiramata. Dozu treba postupno titrirati do postizanja kliničkog učinka.

Dodavanje ili ukidanje valproične kiseline ne dovodi do klinički značajnih promjena koncentracije topiramata u plazmi pa prilagodba njegove doze nije potrebna.

Rezultati ovih interakcija saţeti su u sljedećoj tablici:

983284-1442042Istodobno primijenjeni antiepileptik Koncentracija antiepileptika Koncentracija topiramata Fenitoin ↔** ↓ Karbamazepin ↔ ↓ Valproična kiselina ↔ ↔ Fenobarbital ↔ NI Primidon ↔ NI Lamotrigin ↔ ↔ ↔ = Nema utjecaja

** = Koncentracija u plazmi raste u pojedinih bolesnika ↓= Koncentracija u plazmi pada

NI = Nije ispitano

Interakcije s ostalim lijekovima Digoksin

U ispitivanju s jednokratnom primjenom lijeka, površina ispod koncentracijske krivulje (AUC) digoksina smanjena je za 12% uz istodobnu primjenu topiramata. Klinička vaţnost navedene interakcije nije utvrĎena. Kada se topiramat dodaje ili prekida u bolesnika koji uzimaju digoksin, treba obratiti pozornost na rutinsko odreĎivanje koncentracije digoksina u serumu.

Depresori središnjeg živčanog sustava (SŽS-a)

Istodobna primjena topiramata i alkohola te drugih depresora SŢS-a nije ispitana tijekom kliničkih ispitivanja. Ne preporučuje se istodobna primjena topiramata s alkoholom i drugim depresorima središnjeg ţivčanog sustava.

Gospina trava (Hypericum perforatum)

Prilikom istodobne primjene topiramata i gospine trave postoji rizik od smanjenja koncentracije topiramata u plazmi, s posljedičnim gubitkom učinkovitosti. Nisu provedena klinička ispitivanja u kojima se procjenjivala ova potencijalna interakcija.

Sistemski hormonski kontraceptivi

U farmakokinetičkom ispitivanju interakcija u zdravih ţena uz istodobnu primjenu kombiniranog oralnog kontraceptiva koji sadrţi 1 mg noretindrona (NET) i 35 μg etinilestradiola (EE), topiramat u dozi 50 do 200 mg/dan bez istodobno uzimanih drugih lijekova nije bio povezan sa statistički značajnim promjenama u prosječnoj bioraspoloţivosti (AUC) bilo koje komponente oralnog kontraceptiva. U drugom je

605078863283H A L M ispitivanju bioraspoloţivost EE-a bila statistički značajno manja pri dozama topiramata od 200, 400 i E D

800 mg/dan (18%, 21% i 30%), u bolesnica s epilepsijom kojima je topiramat bio dodatno liječenje uz valproičnu kiselinu. U oba ispitivanja, topiramat (50-200 mg/dan u zdravih ţena i 200-800 mg/dan u bolesnica s epilepsijom) nije značajno utjecao na bioraspoloţivost NET-a. Premda je postojao o dozi ovisan pad bioraspoloţivosti EE-a pri dozama izmeĎu 200-800 mg/dan (u bolesnica s epilepsijom), nije bilo značajne o dozi ovisne promjene bioraspoloţivosti EE-a pri dozama 50-200 mg/dan (u zdravih ţena).

Klinički značaj primijećenih promjena nije poznat. Mogućnost smanjene djelotvornosti kontraceptiva te povećana mogućnost probojnog krvarenja moraju se uzeti u obzir kod bolesnica koje uz TIRAMAT uzimaju sistemske hormonske kontraceptive. Bolesnicama se mora savjetovati da prijave bilo kakvu promjenu u ciklusu krvarenja. Djelotvornost kontraceptiva može biti smanjena i bez prisustva probojnog krvarenja. Ženama koje koriste sistemske hormonske kontraceptive potrebno je savjetovati korištenje i mehaničke metode.

Litij

U zdravih je dobrovoljaca uočeno smanjenje (18% AUC) sistemske raspoloţivosti litija tijekom istodobne primjene s topiramatom u dozi 200 mg/dan. U bolesnika s bipolarnim poremećajem, farmakokinetika litija nije bila promijenjena tijekom liječenja topiramatom u dozama od 200 mg/dan; meĎutim, uočen je porast sistemske bioraspoloţivosti (26% AUC) nakon primjene topiramata u dozama do 600 mg/dan. Razinu litija potrebno je pratiti ako se primjenjuje istodobno s topiramatom.

Risperidon

Ispitivanja interakcija lijekova nakon pojedinačne doze provedena u zdravih dobrovoljaca i ispitivanja interakcija nakon ponovljenih doza u bolesnika s bipolarnim poremećajem imala su slične rezultate. Kada se risperidon primjenjivao s topiramatom u dozama koje su se povećavale (100, 250 i 400 mg/dan), primijećeno je smanjenje bioraspoloţivosti risperidona (primijenjenog u dozama od 1 do 6 mg/dan) u stanju dinamičke ravnoteţe: AUC za 16% pri dozi topiramata od 250 mg/dan i 33% pri dozi topiramata od 400 mg/dan. MeĎutim, kada se risperidon primjenjivao sam ili u kombinaciji s topiramatom, razlike u bioraspoloţivosti ukupne aktivne komponente nisu bile statistički značajne. Uočene su minimalne promjene farmakokinetike ukupne aktivne komponente (risperidon i 9 - hidroksirisperidon), a nije bilo promjena u farmakokinetici samog 9-hidroksirisperidona. Nije bilo značajnih razlika u bioraspoloţivosti ukupne aktivne komponente risperidona niti topiramata. Kada je topiramat dodan postojećoj terapiji risperidona (1-6 mg/dnevno), štetni dogaĎaji su prijavljeni učestalije nego prije uvoĎenja topiramata (250-400 mg/dan) (90% u odnosu na 54%). Najčešće zabiljeţeni štetni dogaĎaji kada je topiramat dodan risperidonu bili su somnolencija (27% i 12%), parestezije (22% i 0%) i mučnina (18% i 9%), ovisno o dozi.

Hidroklorotiazid (HKTZ)

U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje interakcije lijekova, pri čemu se procjenjivala farmakokinetika hidroklorotiazida (25 mg svakih 24 h) i topiramata (96 mg svakih 12 h) u stanju dinamičke ravnoteţe tijekom zasebne ili istodobne primjene. Rezultati ovog istraţivanja pokazuju kako se Cmax topiramata u plazmi povećava za 27%, a AUC za 29%, kada se topiramatu dodaje hidroklorotiazid. Nije poznata klinička vaţnost navedene interakcije. Dodavanje hidroklorotiazida topiramatu moţda moţe zahtijevati prilagodbu doze topiramata. Istodobna primjena topiramata nema značajan utjecaj na farmakokinetiku hidroklorotiazida u stanju dinamičke ravnoteţe. Laboratorijski nalazi pokazuju smanjenje koncentracije kalija nakon primjene hidroklorotiazida ili topiramata, što je bilo izraţenije nakon istodobne primjene ova dva lijeka.

Metformin

U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje interakcije lijekova, pri čemu se procjenjivala farmakokinetika metformina i topiramata u stanju dinamičke ravnoteţe tijekom zasebne ili istodobne primjene ova dva lijeka. Rezultati su pokazali da se srednja Cmax i srednji AUC0-12h metformina povećavaju za 18%, odnosno 25%, dok srednji CL/F pada za 20%, kada se metformin primjenjuje istodobno s topiramatom. Topiramat nije utjecao na tmax metformina. Klinička vaţnost učinka topiramata na farmakokinetiku metformina nije jasna. Čini se da je klirens topiramata smanjen kada se uzima istodobno s metforminom. Opseg promjene klirensa nije poznat. Klinička vaţnost učinka metformina na farmakokinetiku topiramata nije jasna.

Kada se započinje ili prekida primjena topiramata u bolesnika koji uzimaju metformin, treba paţljivo pratiti je li šećerna bolest odgovarajuće kontrolirana.

Pioglitazon

U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje interakcije lijekova, pri čemu se procjenjivala farmakokinetika topiramata i pioglitazona u stanju dinamičke ravnoteţe tijekom zasebne ili istodobne primjene ova dva lijeka. Zamijećeno je smanjenje AUCτ,ss pioglitazona za 15%, bez promjene Cmax,ss. Ova promjena nije bila statistički značajna. TakoĎer, zamijećen je pad Cmax,ss i AUCτ,ss aktivnog hidroksi-metabolita za 13%, odnosno 16% te pad Cmax,ss i AUCτ,ss aktivnog keto-metabolita za 60%. Klinička vaţnost ovih nalaza nije poznata. Kada se topiramat dodaje pioglitazonu ili pioglitazon topiramatu, treba paţljivo pratiti je li šećerna bolest odgovarajuće kontrolirana.

Glibenklamid

U bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti provedeno je ispitivanje interakcije lijekova, pri čemu se procjenjivala farmakokinetika glibenklamida (5 mg/dan) i topiramata (150 mg/dan) u stanju dinamičke ravnoteţe tijekom zasebne ili istodobne primjene ova dva lijeka. Zamijećen je pad AUC24 glibenklamida za 25% tijekom primjene topiramata. Sistemska bioraspoloţivost aktivnih metabolita bila je smanjena za 13% u slučaju 4-trans-hidroksigliburida (M1), odnosno 15% u slučaju 3-cis-hidroksigliburida (M2). Farmakokinetika topiramata u stanju dinamičke ravnoteţe bila je nepromijenjena pri istodobnom uzimanju glibenklamida.

Kada se topiramat dodaje glibenklamidu ili glibenklamid topiramatu, treba paţljivo pratiti je li šećerna bolest odgovarajuće kontrolirana.

Drugi oblici interakcija

Lijekovi koji povećavaju sklonost nastanku nefrolitijaze

Istodobna primjena topiramata i drugih lijekova koji povećavaju sklonost nefrolitijazi moţe dovesti do povećanog rizika nefrolitijaze. Tijekom primjene topiramata primjenu takvih lijekova treba izbjegavati jer mogu stvoriti fiziološke uvjete koji povećavaju rizik nastanka bubreţnih kamenaca.

Valproična kiselina

Istodobna primjena topiramata i valproične kiseline povezana je s hiperamonijemijom sa ili bez encefalopatije u bolesnika koji nisu imali nuspojave pri zasebnoj primjeni ova dva lijeka. U većini slučajeva, simptomi i znakovi su se povukli nakon prekida primjene jednog od ova dva lijeka. Ova nuspojava nije posljedica farmakokinetičke interakcije. Nije utvrĎena povezanost hiperamonijemije s primjenom topiramata u monoterapiji ili kombinacije topiramata s drugim antiepilepticima.

Hipotermija, definirana kao nenamjerno smanjenje središnje temperature tijela <35°C, povezana s istodobnom primjenom topiramata i valproične kiseline prijavljena je i vezano sa i bez hiperamonemije. Ova nuspojava u bolesnika koji istodobno uzimaju topiramat i valproat moţe se pojaviti nakon započinjanja liječenja topiramatom ili nakon povećanja dnevne doze topiramata.

Dodatna farmakokinetička ispitivanja interakcije lijekova

Provedena su klinička ispitivanja kako bi se utvrdile potencijalne farmakokinetičke interakcije izmeĎu topiramata i drugih lijekova. Promjene u vršnoj koncentraciji (Cmax) i površini ispod koncentracijske krivulje (AUC), kao posljedica interakcija, prikazane su u sljedećoj tablici. Drugi stupac (Koncentracija istovremeno primijenjenog lijeka) opisuje što se dogaĎa s koncentracijom lijeka navedenog u prvom stupcu kada mu se doda topiramat. Treći stupac (Koncentracija topiramata) opisuje kako istovremena primjena lijeka navedenog u prvom stupcu utječe na koncentraciju topiramata.

Tablica: Sažetak rezultata dodatnih farmakokinetičkih ispitivanja interakcije lijekova

a = % označava promjenu srednje vrijednosti Cmax ili AUC navedenog liječenja u odnosu na monoterapiju ↔ = nema utjecaja na Cmax i AUC (≤15% promjene) djelatne tvari

NI = nije ispitano

* DEA = dezacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b = AUC flunarizina povećala se za 14% u ispitanika koji su uzimali samo flunarizin. Povećanje bioraspoloţivosti moţe se pripisati nakupljanju tijekom postizanja stanja dinamičke ravnoteţe.

TPM = topiramat

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepilepticima općenito

Ţenama reproduktivne dobi, a osobito ţenama koje planiraju trudnoću i ţenama koje su trudne, potrebno je dati specijalistički savjet u vezi s potencijalnim rizicima za fetus uzrokovanim i napadajima i liječenjem antiepilepticima. Potrebno je procijeniti potrebu za liječenjem antiepilepticima kada ţena planira trudnoću. U ţena kojima se liječi epilepsija, potrebno je izbjegavati nagli prekid liječenja antiepilepticima budući da to moţe dovesti do probojnih napadaja koji mogu imati ozbiljne posljedice za ţenu i fetus. Potrebno je dati prednost monoterapiji kad god je to moguće budući da liječenje s više antiepileptika moţe biti povezano s višim rizikom od kongenitalnih malformacija od monoterapije, ovisno o povezanim antiepilepticima.

Rizik povezan uz topiramat

Topiramat je teratogen za miševe, štakore i kuniće (vidjeti dio 5.3.). Kod štakora, topiramat prolazi placentalnu barijeru.

U ljudi, topiramat prolazi kroz placentu i slične koncentracije bile su prijavljene u pupčanoj vrpci i majčinoj krvi.

Klinički podaci iz registara trudnoća ukazuju da novoroĎenčad izloţena topiramatu u monoterapiji in utero ima:

Velike kongenitalne malformacije i restrikciju rasta fetusa

 Povećan rizik od kongenitalnih malformacija (poput rascjepa usne/nepca, hipospadije i anomalija koje uključuju razne tjelesne sustave) nakon izlaganja u prvom tromjesečju trudnoće. Podaci iz sjevernoameričkog registra trudnoća s antiepileptičkim lijekovima “North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry“ za topiramat u monoterapiji pokazali su pribliţno 3 puta veću prevalenciju velikih kongenitalnih malformacija (4,3%), u usporedbi s referentnom skupinom koja nije uzimala antiepileptike (1,4%). Podaci iz opservacijskog ispitivanja, temeljenog na populacijskom registru nordijskih zemalja, pokazali su 2 do 3 puta veću prevalenciju velikih kongenitalnih malformacija (do 9,5 %) u usporedbi s referentnom skupinom koja nije uzimala antiepileptike (3,0 %). Dodatno, podaci iz drugih ispitivanja ukazuju da, u usporedbi s monoterapijom, postoji povećan rizik od teratogenih učinaka kada se antiepileptici primjenjuju u kombiniranoj terapiji. Rizik je prijavljen kao ovisan o dozi; učinci su bili zapaţeni kod svih doza. U ţena koje se liječe topiramatom koje su već imale dijete s kongenitalnom malformacijom, čini se da uz izlaganje topiramatu postoji povećani rizik za malformacije u sljedećim trudnoćama.

 Veću prevalenciju niske poroĎajne teţine (<2500 grama) u usporedbi s referentnom skupinom.

 Povećanu prevalenciju novoroĎenčadi male za gestacijsku dob (engl. small for gestational age, SGA; definirano kao tjelesna teţina pri poroĎaju ispod 10. percentila korigirano za njihovu gestacijsku dob, stratificirano prema spolu). Prema sjevernoameričkom registru trudnoća s antiepileptičkim lijekovima, rizik od SGA u djece ţena koje su primjenjivale topiramat bio je 18% u usporedbi s 5% u djece ţena bez epilepsije koje nisu uzimale antiepileptike. Dugotrajne posljedice SGA nalaza nisu se mogle utvrditi.

Neurološki razvojni poremećaji

 Podaci iz dvaju opservacijskih ispitivanja, temeljenih na populacijskom registru, koja su u velikoj mjeri koristila isti skup podataka iz nordijskih zemalja, upućuju na to da bi prevalencija poremećaja iz spektra autizma, intelektualnih poteškoća ili poremećaja paţnje s hiperaktivnošću (engl. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) mogla biti 2 do 3 puta veća u gotovo 300 djece majki s epilepsijom koja su bila izloţena topiramatu in utero, u usporedbi s djecom majki s epilepsijom koja nisu bila izloţena antiepilepticima. Treće opservacijsko kohortno ispitivanje iz SAD-a nije pokazalo povećanu kumulativnu incidenciju navedenih ishoda do 8. godine ţivota u otprilike 1000 djece majki s epilepsijom koja su bila izloţena topiramatu in utero, u usporedbi s djecom majki s epilepsijom koja nisu bila izloţena antiepilepticima.

Indikacija epilepsija

 Topiramat je kontraindiciran u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno zamjensko liječenje (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

 Ţena mora biti u potpunosti informirana te mora razumjeti rizike vezane uz primjenu topiramata

6050788127316tijekom trudnoće. To uključuje i razgovor o rizicima nekontrolirane epilepsije za trudnoću.

 Ako ţena planira trudnoću, potrebno je nastojati ostvariti prelazak na odgovarajuće zamjensko liječenje prije prestanka korištenja kontracepcije.

 Ako ţena zatrudni tijekom liječenja topiramatom, potrebno ju je odmah uputiti liječniku specijalistu kako bi se ponovo procijenilo liječenje topiramatom i razmotrile zamjenske mogućnosti liječenja.

 U slučaju primjene topiramata tijekom trudnoće, bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijalistu radi procjene i savjetovanja o izloţenosti u trudnoći. Potrebno je provesti paţljivo prenatalno praćenje.

Indikacija prevencija migrene

Topiramat je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Žene reproduktivne dobi (sve indikacije)

Topiramat je kontraindiciran u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju. Jedina iznimka su ţene s epilepsijom za koje ne postoji prikladna alternativa i koje planiraju trudnoću te su u potpunosti informirane o rizicima primjene topiramata tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.4., 4.5. i 4.6.).

Potrebno je koristiti najmanje jednu visoko učinkovitu metodu kontracepcije (kao što je intrauterini uloţak) ili dvije komplementarne metode kontracepcije, uključujući mehaničku metodu, tijekom liječenja i još najmanje 4 tjedna nakon prestanka liječenja TIRAMATom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 4.5.). Potrebno je razmotriti zamjenske terapijske opcije u ţena reproduktivne dobi.

U ţena reproduktivne dobi je potrebno provesti testiranje na trudnoću prije početka liječenja topiramatom.

Bolesnica mora biti u potpunosti informirana te mora razumjeti rizike vezane uz primjenu topiramata tijekom trudnoće. To uključuje potrebu za savjetovanjem s liječnikom specijalistom ako ţena planira trudnoću te potrebu da odmah obavijesti liječnika specijalista u slučaju trudnoće ili sumnje na trudnoću kada uzima topiramat.

Za ţene s epilepsijom takoĎer je potrebno uzeti u obzir rizike od nekontrolirane epilepsije na trudnoću (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Za djevojčice (vidjeti dio 4.4.).

Dojenje

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su da se topiramat izlučuje u mlijeko. Izlučivanje topiramata u majčino mlijeko nije ispitano u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Ograničena zapaţanja u bolesnica upućuju na znatno izlučivanje topiramata u majčinom mlijeku. Učinci koji su bili zabiljeţeni u dojene novoroĎenčadi/dojenčadi liječenih majki uključuju proljev, pospanost, iritabilnost i nedostatno dobivanje na tjelesnoj teţini. Stoga, potrebno je donijeti odluku hoće li se prekinuti dojenje ili ukinuti/uzdrţati se od liječenja topiramatom, pri tome vodeći računa o vaţnosti lijeka za majku (vidjeti dio 4.4.).

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama ne ukazuju na smanjenu plodnost zbog primjene topiramata (vidjeti dio 5.3.). Djelovanje topiramata na plodnost u ljudi nije ustanovljeno.

Topiramat malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Topiramat djeluje na središnji ţivčani sustav te moţe izazvati omamljenost, omaglicu i slične simptome. TakoĎer moţe izazvati smetnje vida i/ili zamućen vid. Ove nuspojave mogu potencijalno biti opasne u bolesnika

koji upravljaju vozilom ili rade sa strojem, osobito dok sam bolesnik ne stekne iskustvo s navedenim lijekom.

Sigurnost primjene topiramata ocijenjena je na temelju baze podataka o kliničkim ispitivanjima, u koju je uključeno 4111 bolesnika iz 20 dvostruko slijepih ispitivanja (3182 ispitanika na topiramatu i 929 na placebu) te 2847 bolesnika iz 34 otvorena ispitivanja, gdje se topiramat davao kao dodatno liječenje u slučajevima primarnih generaliziranih toničko-kloničkih napada, parcijalnih napada, napada povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom ili kao monoterapija za novo dijagnosticiranu epilepsiju ili prevenciju migrene. Većina nuspojava bila je blage do umjerene teţine. Nuspojave identificirane tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet (označene s “*”) prikazane su u Tablici 1.

Učestalost je definirana prema kategorijama: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000) i nepoznata učestalost (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

Najučestalije nuspojave (one s incidencijom većom od 5% i većom od one uočene u placebo skupini u barem jednoj indikaciji u dvostruko slijepim kontroliranim ispitivanjima s topiramatom) bile su: anoreksija, smanjen apetit, bradifrenija, depresija, poremećaji verbalne komunikacije, nesanica, poremećaj koordinacije, poremećaj paţnje, omaglica, dizartrija, dizgeuzija, hipoestezija, letargija, poremećaj pamćenja, nistagmus, parestezije, somnolencija, tremor, diplopija, zamagljen vid, proljev, mučnina, umor, razdraţljivost i gubitak na tjelesnoj masi.

Znakovi i simptomi

Zabiljeţeni su slučajevi predoziranja topiramatom. Znakovi i simptomi predoziranja uključuju: konvulzije, pospanost, govorne smetnje, zamućenje vida, diplopiju, oslabljenu mentalnu aktivnost, letargiju, poremećaj koordinacije, stupor, hipotenziju, bol u abdomenu, agitaciju, omaglicu i depresiju. U većini slučajeva kliničke posljedice nisu bile teške, ali su zabiljeţeni smrtni slučajevi nakon predoziranja kombinacijom više lijekova meĎu kojima je bio i topiramat.

Predoziranje topiramatom moţe dovesti do teške metaboličke acidoze (vidjeti dio 4.4.).

Liječenje

U slučaju akutnog predoziranja, ako je lijek nedavno progutan, ţeludac se mora odmah isprazniti ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. Pokazalo se kako aktivni ugljen apsorbira topiramat in vitro. Liječenje podrazumijeva odgovarajuće potporne mjere, a bolesnik mora biti dobro hidriran.

Topiramat se učinkovito odstranjuje iz organizma hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX11.

Topiramat je sulfamatom supstituiran monosaharid. Točan mehanizam kojim topiramat ostvaruje svoj antiepileptički učinak i prevenira pojavu migrene je nepoznat. Elektrofiziološka i biokemijska ispitivanja na kulturi neurona otkrila su tri svojstva koja mogu doprinijeti antiepileptičkom učinku topiramata.

Topiramat blokira ponovljeno izbijanje akcijskih potencijala uzrokovano produljenom depolarizacijom neurona na način ovisan o vremenu, što upućuje na blokadu natrijevih kanala ovisnu o njihovom stanju (otvoreni ili zatvoreni). Topiramat povećava frekvenciju kojom gama-aminobutirat (GABA) aktivira

GABAA receptore te povećava sposobnost GABA-e da inducira utok kloridnih iona u neurone, što znači da topiramat pojačava aktivnost ovog inhibicijskog neurotransmitera.

Flumazenil, antagonist benzodiazepinskih receptora, ne blokira ovaj učinak niti topiramat produljuje vrijeme tijekom kojega je ionski kanal otvoren, što predstavlja razliku izmeĎu topiramata i barbiturata, koji moduliraju GABAA receptore.

Budući da se antiepileptički profil topiramata značajno razlikuje od benzodiazepina, on moţda modulira podtipove GABAA receptora koji su neosjetljivi na benzodiazepine. Topiramat antagonizira sposobnost kainata da aktivira kainat/AMPA (alfa-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionska kiselina) podtipove receptora za ekscitacijske aminokiseline (za glutamat), ali bez očitog učinka na učinak N-metil-D-aspartat (NMDA) na NMDA podtipove receptora. Ovi učinci topiramata su ovisni o koncentraciji u rasponu od 1 do 200 μM, s najmanjom aktivnošću zabiljeţenom uz 1-10 μM.

TakoĎer, topiramat inhibira neke izoenzime karboanhidraze. Ovaj farmakološki učinak topiramata je puno slabiji od učinka acetazolamida, poznatog inhibitora karboanhidraze, i ne predstavlja bitnu komponentu antiepileptičkog učinka topiramata.

U ispitivanjima na ţivotinjama, topiramat pokazuje antikonvulzivnu aktivnost kod maksimalnih elektrošokom izazvanih napada (engl. maximal electroshock seizure, MES) u štakora i miševa, a učinkovit je i u modelu epilepsije kod glodavaca, koji uključuje toničke napade, napade slične apsansu u štakora sa spontanom epilepsijom, kao i toničke i kloničke napade inducirane u štakora podraţajem amigdala ili općom ishemijom. Topiramat je vrlo slabo učinkovit u blokiranju kloničkih napada koji su induciranih antagonistom GABAA receptora, pentilenetetrazolom.

Ispitivanja na miševima koji su istodobno primali topiramat i karbamazepin ili fenobarbital pokazuju sinergističku antikonvulzivnu aktivnost, dok kombinacija s fenitoinom pokazuje dodatnu antikonvulzivnu aktivnost. U dobro kontroliranim ispitivanjima u kojima se dodaje lijek postojećoj terapiji, nije bila dokazana povezanost izmeĎu najniţe koncentracije topiramata u plazmi i njegovog kliničkog učinka. Nema dokaza o pojavi tolerancije na topiramat u ljudi.

Apsans

Provedena su dva nekontrolirana klinička ispitivanja topiramata u djece u dobi 4-11 godina (CAPSS-326 i TOPAMAT-ABS-001). U jedno ispitivanje je uključeno 5, a u drugo 11 djece. Istraţivanja su prekinuta prije planiranog roka, zbog izostanka terapijskog učinka lijeka. U istraţivanjima su primijenjene doze topiramata do pribliţno 12 mg/kg u istraţivanju TOPAMAT-ABS-001 i 9 mg/kg ili 400 mg/dan u istraţivanju CAPSS-326. Na temelju ovih istraţivanja nije moguće donijeti zaključke o terapijskoj učinkovitosti i sigurnosti topiramata u pedijatrijskoj populaciji.

Farmakokinetički profil topiramata u usporedbi s drugim antiepilepticima pokazuje dugi poluvijek lijeka u plazmi, linearnu farmakokinetiku, klirens preteţno putem bubrega, odsutnost značajnijeg vezivanja na bjelančevine plazme i nedostatak klinički vaţnih aktivnih metabolita.

Topiramat nije potentan induktor enzima koji metaboliziraju lijekove, moţe se uzimati neovisno o obroku, a rutinsko praćenje koncentracije topiramata u plazmi nije potrebno. U kliničkim ispitivanjima topiramata, nije bilo jasne povezanosti izmeĎu koncentracije lijeka u plazmi i njegove djelotvornosti ili nuspojava.

Apsorpcija

Topiramat se brzo i dobro apsorbira. Nakon oralne primjene 100 mg topiramata u zdravih ispitanika, srednja vrijednost vršne koncentracije u plazmi (Cmax) iznosila je 1,5 μg/ml, a postignuta je unutar 2 do 3 sata (Tmax).

Mjerenjem radioaktivnosti izlučene u mokraći pokazalo se kako je srednji opseg apsorpcije doze od 100 mg 14C-topiramata najmanje 81%. Nije zabiljeţen klinički značajan utjecaj hrane na bioraspoloţivost topiramata.

Distribucija

Općenito, 13-17% topiramata veţe se na bjelančevine plazme. Uočeno je mjesto za vezivanje topiramata u/na eritrocitima malog kapaciteta, koje je zasićeno kod koncentracije u plazmi iznad 4 μg/ml. Volumen raspodjele je varijabilan ovisno o dozi. Za jednokratne doze lijeka u rasponu od 100 do 1200 mg izmjeren je srednji prividni volumen distribucije 0,80-0,55 l/kg. Postoji utjecaj spola na volumen distribucije, a u ţena vrijednosti iznose otprilike 50% vrijednosti u muškaraca. Ovo se pripisuje većem postotku tjelesne masti u ţena, ali nema kliničke posljedice.

Biotransformacija

U zdravih dobrovoljaca topiramat se ne metabolizira značajno (svega otprilike 20%). Metabolizira se do 50% kod bolesnika koji istodobno primaju druge antiepileptike, koji su poznati induktori jetrenih enzima. Iz plazme, urina i stolice čovjeka izolirano je, opisano i identificirano šest metabolita koji nastaju procesom hidroksilacije, hidrolize i glukuronidacije. Svaki metabolit predstavlja manje od 3% ukupne radioaktivnosti koja se izlučuje nakon primjene 14C-topiramata. Testirana su dva metabolita koja u najvećoj mjeri zadrţavaju strukturu topiramata, ali su pokazala slab ili nikakav antikonvulzivni učinak.

Eliminacija

U čovjeka je glavni put izlučivanja nepromijenjenog topiramata i njegovih metabolita putem bubrega (najmanje 81% doze). Otprilike 66% doze 14C-topiramata izlučilo se nepromijenjeno u urinu unutar 4 dana. Nakon primjene topiramata dva puta dnevno, srednji bubreţni klirens lijeka iznosio je 18 ml/min za dozu 50 mg, i 17 ml/min za dozu 100 mg. Postoje dokazi o bubreţnoj tubularnoj reapsorpciji topiramata. Ovo potkrjepljuju ispitivanja na štakorima u kojima se topiramat davao zajedno s probenecidom, što je dovelo do značajnog povećanja bubreţnog klirensa topiramata. Ukupno gledavši, nakon oralne primjene topiramata plazmatski klirens iznosi 20-30 ml/min.

Linearnost/nelinearnost

Topiramat pokazuje nisku interindividualnu varijabilnost koncentracija u plazmi i stoga i predvidivu farmakokinetiku. U zdravih ispitanika, u rasponu jednostrukih oralnih doza od 100 do 400 mg, farmakokinetika topiramata je linearna, uz konstantan plazmatski klirens i o dozi ovisan porast površine ispod krivulje koncentracije lijeka u plazmi. Bolesnicima s urednom bubreţnom funkcijom potrebno je 4 do 8 dana da bi postigli koncentraciju topiramata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe. Srednja vršna koncentracija (Cmax) u plazmi zdravih ispitanika nakon višekratnog oralnog doziranja, u dozi dva puta 100 mg dnevno, iznosila je 6,76 μg/ml. Nakon višekratne primjene topiramata u dozi 50-100 mg dva puta dnevno, srednji poluvijek eliminacije iz plazme iznosilo je pribliţno 21 sat.

Primjena s drugim antiepilepticima

Primjena višestrukih doza topiramata, 100 do 400 mg dva puta dnevno, u kombinaciji s fenitoinom i karbamazepinom, pokazuje porast koncentracije topiramata u plazmi koji je proporcionalan dozi.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤70 ml/min) smanjen je klirens iz plazme i bubreţni klirens. Zbog toga se očekuju veće koncentracije topiramata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe za doze primijenjene u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega u usporedbi s bolesnicima s urednom funkcijom bubrega. TakoĎer, bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega imat će

dulje vrijeme postizanja stanja dinamičke ravnoteţe pri svakoj dozi. U bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se polovica uobičajene početne doze kao i doze odrţavanja.

Topiramat se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Produljeno vrijeme hemodijalize moţe uzrokovati pad koncentracije topiramata ispod razine koja je potrebna za odrţavanje antikonvulzivnog učinka. Kako bi se izbjegao brzi pad koncentracije topiramata u plazmi tijekom hemodijalize, potrebna je dodatna doza topiramata. U slučaju prilagodbe doziranja potrebno je uzeti u obzir sljedeće: vrijeme trajanja dijalize, brzinu klirensa primjenjivanog sistema za dijalizu, i učinkoviti renalni klirens topiramata u bolesnika koji se dijalizira.

Oštećenje funkcije jetre

Klirens topiramata iz plazme smanjuje se prosječno za 26% u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom jetre. Stoga je topiramat potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Starije osobe

U starijih osoba bez bolesti bubrega klirens topiramata iz plazme je nepromijenjen. Pedijatrijska populacija (farmakokinetika do 12 godina starosti)

Farmakokinetika topiramata kod djece, kao i kod odraslih koji primaju dodatnu terapiju, je linearna, s klirensom neovisnim o dozi i koncentracijom u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe koja raste proporcionalno dozi. Djeca, meĎutim, imaju veći klirens i kraći poluvijek eliminacije. Posljedično, koncentracije u plazmi nakon primjene iste doze topiramata (u mg/kg tjelesne mase) u djece mogu biti niţe nego u odraslih. Kao i u odraslih, istodobna primjena antiepileptika koji induciraju mikrosomalne enzima jetre smanjuje koncentraciju topiramata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe.

Iako su u nekliničkim ispitivanjima utjecaja topiramata na fertilnost toksične doze za ţivotinje oba spola bile niske (8 mg/kg/dan), nije bilo učinka na plodnost muţjaka i ţenki štakora, sve do doze 100 mg/kg/dan.

U pretkliničkim ispitivanjima, topiramat je pokazao teratogene učinke kod ispitivanih vrsta (kod miševa, štakora i kunića). U mišjih je fetusa zbog toksičnog učinka na gravidne ţenke došlo do smanjenja tjelesne mase fetusa i smanjenog okoštavanja skeleta pri dozi 500 mg/kg/dan. Ukupan broj malformacija fetusa u miševa bio je povećan kod svih ispitivanih skupina koje su primale topiramat (20, 100 i 500 mg/kg/dan).

U štakora su već kod doze 20 mg/kg/dan uočeni o dozi ovisni toksični učinci na majku i embrij/fetus (smanjena masa fetusa i/ili okoštavanje skeleta), dok su teratogeni učinci (malformacije udova i prstiju) bili uočeni kod doze 400 mg/kg/dan i više. U kunića je o dozi ovisna toksičnost za majke uočena već kod 10 mg/kg/dan, a embriofetalna toksičnost, u vidu povećane smrtnosti, kod 35 mg/kg/dan, dok su teratogeni učinci (malformacije rebara i kralješnice) uočeni kod doze 120 mg/kg/dan.

Teratogeni učinci uočeni kod štakora i kunića bili su slični onima viĎenim kod inhibitora karboanhidraze, koji se ne povezuju s malformacijama u čovjeka. Kod potomstva ţenki štakora kod kojih je primijenjen topiramat u dozi 20 ili 100 mg/kg/dan tijekom gravidnosti i laktacije, bio je naznačen učinak na rast, u vidu niţe teţine pri okotu i tijekom laktacije. U štakora topiramat prolazi placentarnu barijeru.

Kod mladih štakora je svakodnevna oralna primjena topiramata u dozama do 300 mg/kg/dan tijekom razdoblja razvoja koje odgovara ranom djetinjstvu, djetinjstvu i adolescenciji, dovela do toksičnih učinaka sličnih onima kod odraslih ţivotinja (smanjeno uzimanje hrane, smanjen prirast tjelesne mase, centrolobularna hepatocelularna hipertrofija). Nije bilo značajnih učinaka na rast dugih kostiju (tibija) ili mineralnu gustoću kosti (femur), razvoj prije odbijanja i reproduktivni razvoj, neurološki razvoj

60507889812655

U bateriji in vitro i in vivo testova za procjenu mutagenosti, topiramat nije pokazao genotoksični potencijal.

Tabletna jezgra

Celuloza, mikrokristalična Manitol (E421)

Natrijev škroboglikolat, vrste A Škrob, prethodno geliran Krospovidon

Povidon Magnezijev stearat Karnauba vosak

Film ovojnica

TIRAMAT 25 mg filmom obloţene tablete: Hipromeloza (E464)

Titanijev dioksid (E171) Laktoza hidrat Makrogol/PEG 4000

TIRAMAT 50 mg filmom obloţene tablete: Hipromeloza (E464)

Titanijev dioksid (E171) Laktoza hidrat Makrogol/PEG 4000 Talk

Propilenglikol Quinoline yellow (E104)

TIRAMAT 100 mg filmom obloţene tablete: Hipromeloza (E464)

Titanijev dioksid (E171) Propilenglikol

Sunset yellow (E110)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

TIRAMAT 25 i 50 mg filmom obloţene tablete: 60 (2x30) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru. TIRAMAT 100 mg filmom obloţene tablete: 60 (3x20) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

TIRAMAT sadrži djelatnu tvar topiramat i pripada skupini lijekova koji se nazivaju antiepileptici. TIRAMAT tablete se primjenjuju:

- kao jedini lijek za liječenje epileptičkih napada u odraslih i djece starije od 6 godina

- u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje epileptičkih napada u odraslih i djece starosti od 2 godine i starije

- za sprječavanje migrene u odraslih.

Nemojte uzimati TIRAMAT tablete:

- ako ste alergični na topiramat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Prevencija migrene

 Ne smijete uzimati TIRAMAT ako ste trudni.

 Ako ste žena koja može zatrudnjeti, ne smijete uzimati TIRAMAT, osim ako koristite visoko učinkovitu kontracepciju (za sprječavanje začeća) za vrijeme Vašeg liječenja. Pogledajte dio ispod „Trudnoća, dojenje i plodnost – Važni savjeti za žene“.

Liječenje epilepsije

 Ne smijete uzimati TIRAMAT ako ste trudni, osim ako Vam niti jedan drugi lijek ne osigurava dovoljnu kontrolu napadaja.

 Ako ste žena koja može zatrudnjeti, ne smijete uzimati TIRAMAT, osim ako koristite visoko učinkovitu kontracepciju (za sprječavanje začeća) za vrijeme Vašeg liječenja. Jedina iznimka je ako planirate trudnoću, a TIRAMAT je jedini lijek koji Vam osigurava dovoljnu kontrolu napadaja. Morate razgovarati s Vašim liječnikom kako biste bili sigurni da ste informirani o rizicima vezanima uz primjenu TIRAMATA tijekom trudnoće i rizicima napadaja tijekom trudnoće. Pogledajte dio ispod „Trudnoća, dojenje i plodnost – Važni savjeti za žene“.

Obavezno pročitajte vodič za bolesnicu koji ćete dobiti od Vašeg liječnika.

Uz pakiranje lijeka TIRAMAT, dobit ćete karticu za bolesnicu kao podsjetnik na rizike u trudnoći.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek TIRAMAT. Pri uzimanju ovog lijeka potreban je oprez:

- ako imate probleme s bubrezima, osobito ako imate bubrežne kamence ili ste na hemodijalizi

- ako ste nekada imali poremećaj krvi ili tjelesnih tekućina (metaboličku acidozu). To stanje u odraslih povećava rizik od stvaranja bubrežnih kamenaca i problema s kostima, a u djece može smanjiti brzinu rasta.

- ako imate probleme s jetrom

- ako imate probleme s očima, osobito ako imate povišen očni tlak (glaukom) - ako ste na dijeti bogatoj masnoćama (ketogena dijeta)

- ako ste žena koja može zatrudnjeti TIRAMAT može naštetiti neroĎenom djetetu kada se uzima tijekom trudnoće. Visoko učinkovita kontracepcija (za sprječavanje začeća) mora se koristiti tijekom Vašeg liječenja i još najmanje 4 tjedna nakon posljednje doze lijeka TIRAMAT. Za dodatne informacije, pogledajte dio ‘Trudnoća i dojenje’.

- ako ste trudni. TIRAMAT može naštetiti neroĎenom djetetu kada se uzima tijekom trudnoće.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od navedenog na Vas, prije nego počnete uzimati TIRAMAT razgovarajte s Vašim liječnikom ili ljekarnikom.

Ako imate epilepsiju, važno je da ne prestanete uzimati Vaš lijek bez prethodnog savjetovanja s Vašim liječnikom!

Svakako razgovarajte s liječnikom prije nego počnete uzimati neki drugi lijek koji sadrži topiramat, a kojega ste dobili kao zamjenu za TIRAMAT.

Misli o samoubojstvu i pokušaj samoubojstva

U kliničkim ispitivanjima zabilježeno je malo povećanje rizika misli o samoubojstvu i pokušaja samoubojstva. Mehanizam rizika nije poznat, a postojeći podaci ne isključuju mogućnost povišenja rizika s primjenom topiramata.

Ukoliko Vam se pojave misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu, ODMAH se javite liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu.

Kao i uz druge antiepileptike, u nekih se bolesnika uz ovaj lijek mogu javiti učestaliji napadi ili napadi novog tipa. Ovaj fenomen može biti posljedica predoziranja, smanjenog djelovanja lijeka, napredovanja bolesti ili tzv. efekta paradoksa.

Za vrijeme liječenja ovim lijekom može doći do poremećaja raspoloženja i depresije.

U literaturi su zabilježeni slučajevi smanjenje funkcije mozga poput razumijevanja, pamćenja i učenja (tzv. kognitivne funkcije) u odraslih bolesnika liječenih topiramatom, što je zahtijevalo smanjenje doze ili prekid liječenja. MeĎutim, ispitivanja u djece koja se liječe topiramatom su nedostatna, a njegovo se djelovanje u tom smislu tek treba razjasniti.

Tijekom primjene TIRAMAT tableta postoji mogućnost gubitka na tjelesnoj masi te se stoga tijekom uzimanja ovoga lijeka morate redovito vagati i kontrolirati svoju tjelesnu masu. Ako ste previše izgubili na tjelesnoj masi ili ako dijete koje uzima TIRAMAT tablete ne dobiva dovoljno na tjelesnoj masi, zatražite savjet liječnika.

Tijekom liječenja ovim lijekom može se javiti smanjeno znojenje i povišenje tjelesne temperature, posebice u mlaĎe djece izložene visokoj temperaturi okoliša.

Osobito je važno da pijete dovoljno tekućine za vrijeme liječenja ovim lijekom, posebno tijekom tjelesnih aktivnosti poput vježbanja ili izlaganja višim temperaturama. Na taj način možete smanjiti rizik od nuspojava povezanih s višim temperaturama i rizik od stvaranja bubrežnih kamenaca.

Djeca

Primjena ovog lijeka u prevenciji migrene u djece se ne preporučuje s obzirom da nedostaju podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene.

Drugi lijekovi i TIRAMAT

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

TIRAMAT tablete i odreĎeni drugi lijekovi mogu utjecati jedni na druge. Ponekad je potrebno prilagoditi dozu TIRAMAT tableta ili drugog lijeka kojeg uzimate.

Osobito je važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate:

- druge antiepileptičke lijekove, poput fenitoina, karbamazepina ili valproične kiseline

- diazepam, druge lijekove koji utječu ili smanjuju mogućnost mišljenja, koncentracije ili mišićne koordinacije (kao što su depresori središnjeg živčanog sustava poput mišićnih relaksansa ili sedativa)

- hormonske kontraceptive. TIRAMAT može uzrokovati smanjenu učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Potrebno je koristiti dodatnu mehaničku metodu kontracepcije kao što su prezervativ ili pesar/dijafragma. Morate razgovarati s Vašim liječnikom o najboljoj metodi kontracepcije za korištenje tijekom uzimanja lijeka TIRAMAT.

Obavijestite Vašeg liječnika ako primijetite promjene u ciklusu menstruacijskog krvarenja dok uzimate hormonske kontraceptive i TIRAMAT. Može doći do pojave nepravilnog krvarenja. U tom slučaju nastavite uzimati hormonske kontraceptive i obavijestite svog liječnika.

- digoksin, propranolol ili diltiazem koji se koriste u liječenju odreĎenih bolesti srca - risperidon ili litij koji se koriste u liječenju psihičkih bolesti

- hidroklortiazid koji se koristi za liječenje visokog krvnog tlaka i nakupljanja viška tekućine - metformin, pioglitazon, glibenklamid koji se koriste za liječenje šećerne bolesti

- amitriptilin ili venlafaksin koji se koriste za liječenje depresije

- flunarizin koji se koristi za sprječavanje migrene, vrtoglavice i kao dodatna terapija u liječenju epilepsije

- gospina trava (Hypericum perforatum); biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije - tvari koje pogoduju stvaranju mokraćnih kamenaca.

TIRAMAT tablete možete uzimati neovisno o obroku (vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Na početku liječenja, liječnik će Vam vjerojatno propisati nisku dozu ovog lijeka koju će polako povećavati dok se ne dostigne doza koja Vam najbolje odgovara.

- Tablete progutajte cijele. Nemojte ih lomiti.

- Izbjegavajte žvakanje tableta jer mogu imati gorak okus.

- TIRAMAT tablete možete uzimati prije, za vrijeme ili nakon obroka. Pijte puno tekućine tijekom dana kako bi se spriječilo nastajanje bubrežnih kamenaca za vrijeme uzimanja TIRAMAT tableta.

Djevojke i žene koje mogu zatrudnjeti

Liječenje lijekom TIRAMAT treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije ili migrene. Posjetite Vašeg liječnika najmanje jednom godišnje kako bi se procijenilo Vaše liječenje.

Ako uzmete više TIRAMAT tableta nego što ste trebali

Ukoliko ste slučajno uzeli više tableta nego što je liječnik propisao, odmah obavijestite liječnika ili se javite najbližoj hitnoj medicinskoj službi. Ponesite sa sobom tablete ili uputu o lijeku, kako bi zdravstveni djelatnici kojima ste se obratili znali točno koji ste lijek uzeli.

Možete se osjećati pospano, umorno ili Vam može biti smanjena pozornost. TakoĎer Vam može nedostajati koordinacije, možete imate poteškoća s govorom ili koncentracijom, dvostruki ili zamagljen E D

vid, osjećati omaglicu zbog smanjenog krvnog tlaka, osjećati se depresivno ili uznemireno, imati bolove u trbuhu ili dobiti napade.

Predoziranje se može dogoditi i ako uzimate neke druge lijekove zajedno s TIRAMAT tabletama.

Ako ste zaboravili uzeti TIRAMAT tablete

Ako ste zaboravili uzeti svoju dozu lijeka, uzmite je što prije. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite s uobičajenim uzimanjem lijeka. Ako ste propustili dvije ili više doza lijeka, javite se liječniku.

Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati TIRAMAT tablete

Liječenje TIRAMAT tabletama ne smijete prekinuti, osim ako Vam je to rekao liječnik. Vaši se simptomi mogu vratiti. U slučaju prestanka liječenja, liječnik će postupno smanjivati dozu lijeka tijekom nekoliko dana.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava, ODMAH obavijestite liječnika ili se uputite u najbližu bolnicu:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - depresija (nova ili pogoršanje postojeće).

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- reakcije preosjetljivosti koje uključuju sljedeće simptome: oticanje lica, usana, grla, očiju, ruku ili stopala, nesvjestica, otežano disanje, piskanje ili zviždanje pri disanju, otežano gutanje, osip, svrbež, crvenilo kože

- napadi

- bubrežni kamenci.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- povećana kiselost krvi čiji su simptomi: tegobe s disanjem uključujući nedostatak zraka, gubitak apetita, mučnina, povraćanje, prekomjerni umor, brzi i neujednačeni otkucaji srca

- pojava misli o samoozljeĎivanju, pokušaj samoubojstva (vidjeti dio 2. Upozorenja i mjere opreza) - težak psihički poremećaj (psihoza)

- grand mal napadi, djelomični napadi - gubitak dijela vidnog polja.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- crvenilo kože s mjehurima ili ljuštenjem. Može doći do stvaranja velikih mjehura i krvarenja u području usana, očiju, nosa i spolovila. To mogu biti simptomi stanja s mogućim smrtnim ishodom, a nazivaju se Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza.

- povišeni očni tlak (glaukom), bol ili smanjenje vida.

Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

- upala oka (uveitis) sa simptomima kao što su crvenilo oka, bol, osjetljivost na svjetlost, suzne oči,

točkice u vidnom polju ili zamagljen vid.

Ostale nuspojave uključuju sljedeće (ako postanu ozbiljne, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika):

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - začepljen nos, curenje nosa ili grlobolja

- trnci, bol i/ili utrnulost u različitim dijelovima tijela - pospanost, umor

- omaglica

- mučnina, proljev

- gubitak tjelesne mase.

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - anemija (smanjen broj crvenih krvnih stanica) - gubitak apetita, smanjen apetit

- agresija, uznemirenost, ljutnja

- tjeskoba, razdražljivost, smetenost, dezorijentacija - poremećaj spavanja ili održavanja sna

- problemi s govorom ili poremećaj govora, iskrivljen govor

- problemi s koncentracijom i pamćenjem, usporeno razmišljanje, gubitak pamćenja - nespretnost ili nedostatak koordinacije, osjećaj nestabilnosti pri hodanju

- smanjena osjetljivost kože

- poremećen osjet okusa, suha usta

- nevoljno drhtanje ili tresavica; brzi, nekontrolirani pokreti očiju

- poremećaj vida, poput dvoslika, zamagljenog vida, smanjenja vida i teškoća pri fokusiranju - osjećaj vrtnje (vrtoglavica), zujanje u ušima, bol u ušima

- kratkoća daha - kašalj

- krvarenje iz nosa

- vrućica, loše osjećanje, slabost

- povraćanje, zatvor, bolovi i nelagoda u trbuhu, loša probava, infekcija želuca ili probavnog sustava - gubitak kose

- svrbež

- bol i oticanje zglobova, grčevi i trzanje mišića, bol i slabost mišića, bol u prsištu - učestalo ili bolno mokrenje

- porast tjelesne mase.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- smanjen broj krvnih pločica koje sprječavaju krvarenje, smanjen broj bijelih krvnih stanica koje pomažu obrani organizma protiv infekcija, povećan broj eozinofila u krvi (vrste bijelih krvnih stanica)

- smanjena razina kalija u krvi, pojačan apetit i pojačan osjećaj žeĎi te konzumiranje velikih količina tekućine

- otečenost limfnih čvorova vrata, pazuha ili prepona - povećano raspoloženje, hiperaktivnost, nemir

- halucinacije (ako vidite, čujete ili osjećate stvari koje ne postoje)

- izostanak pokazivanja i/ili osjećanja emocija, neuobičajena sumnjičavost, napad panike - poteškoće s čitanjem, poremećaj govora, problemi s pisanjem

- usporeno razmišljanje, smanjena budnost i pozornost, otežano učenje

- smanjeni ili usporeni pokreti tijela, nevoljni, abnormalni ili ponavljajući pokreti mišića - nesvjestica

- poremećen osjet dodira, poremećen osjet mirisa ili njegov izostanak

- neobičan osjećaj ili osjećaj koji može prethoditi migreni ili odreĎenoj vrsti napada - suho oko, osjetljivost na svjetlo, neželjeni trzaji, suzenje oka

- smanjenje ili gubitak sluha, gubitak sluha na jedno uho

- nepravilni otkucaji srca ili usporen srčani ritam, osjećaj lupanja srca u prsima

- nizak krvni tlak ili pad krvnog tlaka prilikom zauzimanja uspravnog položaja, te posljedična omaglica i slabost

- crvenilo uz osjećaj vrućine, navala vrućine - upala gušterače (pankreatitis)

- prekomjerno stvaranje vjetrova, žgaravica, osjećaj punoće u abdomenu ili nadutost - krvarenje desni, povećano stvaranje sline, slinjenje, zadah iz usta

- smanjenje ili prestanak znojenja - promjena boje kože

- ukočenost i umor mišića, bolovi u slabinama

- mokraćni kamenci (izvan bubrega), pojava krvi u mokraći, inkontinencija (gubitak kontrole mokrenja), hitna potreba za mokrenjem, bubrežne kolike, bol u bubregu

- smanjen spolni nagon, poteškoće s postizanjem i održavanjem erekcije, poremećaj seksualne funkcije - simptomi nalik gripi

- hladnoća u prstima na rukama i nogama - osjećaj pijanosti

- povišenje jetrenih enzima.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - nenormalno povećano raspoloženje (manija)

- smanjena sposobnost za obavljanje rutinskih zadataka - povećana osjetljivost kože

- gubitak svijesti

- sljepoća na jedno oko, privremena sljepoća, noćna sljepoća, oticanje oka - „lijeno“ oko

- utrnulost, trnci i promjena boje (iz bijele u plavu pa u crvenu) prstiju na rukama i nogama pri izloženosti hladnoći

- upala jetre, zatajenje jetre - poremećen miris kože

- nelagoda u rukama i nogama - problemi s bubrezima.

Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - poremećaji vida poput glaukoma uskog kuta i makulopatije.

Ukoliko primijetite promjene vida ili smanjenje vida, morate se obratiti liječniku.

Djeca i adolescenti

Primijećene nuspojave u djece su općenito jednake onima zabilježenim u odraslih osoba. MeĎutim, neke nuspojave su primijećene češće u djece i/ili mogu se javiti u težem obliku nego u odraslih osoba. Nuspojave koje mogu biti teže uključuju smanjenje ili gubitak znojenja i povišenje razine kiselosti u krvi. Nuspojave veće učestalosti u djece uključuju bolest gornjih dišnih putova.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što TIRAMAT sadrži

- Djelatna tvar je topiramat.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg, 50 mg ili 100 mg topiramata.

- Drugi sastojci su:

Tabletna jezgra: celuloza, mikrokristalična; manitol (E421); natrijev škroboglikolat, vrste A; škrob, prethodno geliran; krospovidon; povidon; magnezijev stearat; karnauba vosak.

Film ovojnica:

TIRAMAT 25 mg filmom obložene tablete: hipromeloza (E464); titanijev dioksid (E171); laktoza hidrat; makrogol/PEG 4000.

TIRAMAT 50 mg filmom obložene tablete: hipromeloza (E464); titanijev dioksid (E171); laktoza hidrat; makrogol/PEG 4000; talk; propilenglikol; quinoline yellow (E104).

TIRAMAT 100 mg filmom obložene tablete: hipromeloza (E464); titanijev dioksid (E171); propilenglikol; sunset yellow (E110).

Kako TIRAMAT izgleda i sadržaj pakiranja

TIRAMAT 25 je bijela, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta, promjera 6,1 ± 0,1 mm. TIRAMAT 50 je žuta, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta, promjera 8,1 ± 0,1 mm. TIRAMAT 100 je narančasta, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta, dimenzija 6,6 ± 0,1 mm x 13,6 ± 0,1 mm.

TIRAMAT 25 i 50 mg filmom obložene tablete: 60 (2x30) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru, u kutiji. TIRAMAT 100 mg filmom obložene tablete: 60 (3x20) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5,

48 000 Koprivnica

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u ožujku 2024.