Tiotepa Fresenius Kabi 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Tiotepa Fresenius Kabi je indiciran, u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima:

• uz ili bez zračenja cijelog tijela, kao pripremno liječenje prije alogene ili autologne transplantacije krvotvornih matičnih stanica (TKMS) u hematoloških bolesti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika;

• kada je visoko-dozna kemoterapija, uz potporu sa TKMS, prikladna za liječenje solidnih tumora u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

Primjena tiotepe mora biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u pripremnom liječenju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Doziranje

Tiotepa se daje u različitim dozama, u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, prije TKMS, bolesnicima s hematološkim bolestima ili sa solidnim tumorima.

Potrebno doziranje tiotepe kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika ovisi o tipu TKMS (autologna ili alogena) i bolesti.

Odrasli

AUTOLOGNA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza kreće se u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM SREDIŠNJEG ŢIVČANOG SUSTAVA (CNS)

Preporučena doza je 185 mg/kg/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Solidni tumori

Preporučena doza kod solidnih tumora je u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 2 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK DOJKE

Preporučena doza kreće se u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza kreće se u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 3 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK JAJNIKA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI ZAMETNIH STANICA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

60492649817100

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza je 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 185 mg/m2 (5 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 1 do 2 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TALASEMIJA

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Pedijatrijska populacija

AUTOLOGNA TKMS

Solidni tumori

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (6 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan (14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza kreće se u rasponu od 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan (14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog

pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

3

60492649817100

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TALASEMIJA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 200 mg/m2/dan (8 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

REFRAKTORNA CITOPENIJA

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

GENETSKE BOLESTI

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ANEMIJA SRPASTIH STANICA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedene studije kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Kako se tiotepa i njegovi metaboliti slabo izlučuju mokraćom, promjena doziranja se ne preporučuje u bolesnika s blagom ili umjerenom bubreţnom insuficijencijom. U svakom slučaju, preporučuje se oprez (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tiotepa nije proučena kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se promjena doziranja u slučaju prolaznih promjena jetrenih parametara (vidjeti dio 4.4).

Stariji

Primjena tiotepe nije posebno proučavana kod starijih bolesnika. Ipak, u kliničkim studijama, dio bolesnika preko 65 godina starosti je primio iste ukupne doze kao i ostali bolesnici. Nije bilo potrebe za prilagodbom doze.

Način primjene

Primjena lijeka Tiotepa Fresenius Kabi mora biti provedena od strane kvalificiranog medicinskog osoblja preko intravenske infuzije u trajanju od 2-4 sata, putem središnjeg venskog katetera.

Svaka bočica mora biti rekonstituirana s 10 ml sterilne vode za injekcije. Ukupni volumen rekonstituiranih bočica koje će se upotrijebiti treba dalje razrijediti u 500 ml otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) prije primjene (1000 ml ako je doza veća od 500 mg). Kod djece, ako je doza je manja od 250 mg, prikladni volumen otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) se moţe koristiti kako bi se dobila konačna koncentracija tiotepe izmeĎu 0,5 i 1 mg/ml. Za

upute o rekonstituciji i razrjeĎivanju prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka

4

Moţe doći do površinskih reakcija nakon slučajnog izlaganja tiotepi. Stoga se preporučuje uporaba rukavica prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno doĎe u dodir s koţom, koţa se mora odmah temeljito oprati sa sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno doĎe u dodir sa sluznicama, one se moraju temeljito isprati s vodom (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Istodobna primjena cjepiva protiv ţute groznice i cjepiva sa ţivim virusima i bakterijama (vidjeti dio 4.5).

Posljedica liječenja sa tiotepom, u preporučenim dozama i prema preporučenom rasporedu, je izrazita mijelosupresija koja se javlja kod svih bolesnika. Mogu se razviti teška granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ili bilo koja od kombinacija prethodno spomenutih stanja. Tijekom liječenja i sve do oporavka treba često raditi kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i odreĎivanje broja trombocita. U slučaju kliničke indikacije potrebne su transfuzije eritrocita i trombocita kao i primjena čimbenika rasta kao što je faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF). Tijekom terapije sa tiotepom kao i do najmanje 30 dana poslije transplantacije se preporučuje svakodnevno odreĎivanje broja leukocita i trombocita.

Treba razmotriti profilaktičku ili empirijsku uporabu antiinfektivnih lijekova (bakterijskih, gljivičnih, virusnih) za prevenciju i liječenje infekcija za vrijeme trajanja neutropenije.

Tiotepa nije proučavana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. U liječenju ovih bolesnika, za rano otkrivanje hepatotoksičnosti, preporuča se redovito praćenje serumskih transaminaza, alkalne fosfataze i bilirubina u danima nakon transplantacije.

Bolesnici u kojih je prethodno provedena radioterapija, veća ili jednaka trima ciklusima kemoterapije, ili u kojih je prethodno provedena transplantacija matičnih stanica, mogu imati povećani rizik za razvoj veno-okluzivne bolesti (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s poviješću srčanih bolesti preporučuje se oprez, kao i redovito praćenje srčane funkcije bolesnika liječenih sa tiotepom.

Tijekom terapije tiotepom, potreban je oprez u bolesnika s anamnezom bolesti bubrega i treba razmotriti periodično praćenje bubreţne funkcije.

Tiotepa moţe izazvati plućnu toksičnost, koja moţe pojačati učinke uzrokovane drugim citotoksičnim agensima (busulfan, fludarabin i ciklofosfamid) (vidjeti 4.8).

Prethodno zračenje mozga ili kraniospinalno zračenje mogu doprinijeti teškim toksičnim reakcijama (npr. encefalopatija).

Bolesnik treba biti informiran o povećanom riziku za razvoj drugog malignog tumora uzrokovanog korištenjem tiotepe, koji je poznat kao ljudski karcinogen.

Ne preporučuje se istodobno korištenje sa ţivim atenuiranim cjepivima (osim cjepiva protiv ţute groznice), fenitoinom i fosfenitoinom (vidjeti dio 4.5).

Tiotepa se ne smije upotrebljavati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. Tiotepa se mora primijeniti tek nakon završetka svake infuzije s

6049264105214ciklofosfamidom (vidjeti dio 4.5).

Tijekom istodobne uporabe tiotepe i inhibitora CYP2B6 ili CYP3A4, potrebno je paţljivo kliničko praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa moţe utjecati na mušku ili ţensku plodnost. Bolesnicima muškog spola se preporučuje zamrzavanje sperme prije početka terapije, kao i da ne dovode do oplodnje tijekom liječenja te najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja.

Ţene reproduktivne dobi ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja te najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6).

Nakon liječenja tiotepom, pacijentima koji planiraju imati djecu savjetuje se da potraţe genetsko savjetovanje.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Specifične interakcije s tiotepom

Ne treba upotrebljavati cjepiva sa ţivim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.

Čini se da se tiotepa metabolizira putem CYP2B6 i CYP3A4. Istodobna primjena s inhibitorima CYP2B6 (npr. klopidogrel i tiklopidin) ili CYP3A4 (npr. antimikotik azol, makrolidi poput eritromicina, klaritromicina, telitromicina i inhibitora proteaze) moţe povećati plazmatsku koncentraciju tiotepe i potencijalno smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita TEPA. Istovremena primjena s induktorima citokroma P450 (kao što su rifampicin, karbamazepin i fenobarbiton) moţe ubrzati metabolizam tiotepe i tako dovesti do porasta koncentracije aktivnih metabolita u plazmi. Zbog toga je potrebno paţljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.

Tiotepa je slab inhibitor CYP2B6 i na taj način moţe povećati plazmatske koncentracije tvari metaboliziranih putem CYP2B6, kao što su ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz i ciklofosfamid. CYP2B6 katalizira metaboličku pretvorbu ciklofosfamida u njegov aktivni oblik 4- hidroksiciklofosfamid (4-OHCP) i stoga istodobna upotreba s tiotepom moţe dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog 4-OCHP. Zbog toga je potrebno paţljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.

Kontraindikacije prilikom istodobne primjene

Cjepivo protiv ţute groznice: rizik od cjepivom uzrokovane generalizirane bolesti s fatalnim ishodom.

Općenito, ne treba upotrebljavati cjepiva sa ţivim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.

Kontraindicirana istodobna primjena

Ţiva atenuirana cjepiva (osim cjepiva protiv ţute groznice): rizik od sistemske bolesti, potencijalno fatalno. Rizik je veći kod bolesnika koji već imaju oslabljeni imunološki sustav zbog osnovne bolesti. Alternativno, koristite inaktivirano cjepivo gdje je to moguće (poliomijelitis).

Fenitoin: rizik za egzacerbaciju konvulzija zbog smanjene probavne apsorpcije fenitoina inducirane citotoksičnim lijekovima ili rizik za povećanu toksičnost i gubitak djelotvornosti citotoksičnog lijeka zbog pojačanog metabolizma u jetri uzrokovanog fenitoinom.

Istodobna primjena koju treba procijeniti

Ciklosporin, takrolimus: pretjerana imunosupresija s rizikom limfoproliferativnih bolesti.

Alkilirajući kemoterapeutici, uključujući tiotepu, inhibiraju plazmatsku pseudokolinesterazu za 35 % do 70 %. Djelovanje sukcinil-kolina se moţe produţiti za 5-15 minuta.

6049264105300

Tiotepa se ne smije primjenjivati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. Tiotepa se mora koristiti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom.

Istodobna primjena tiotepe i drugih mijelosupresivnih ili mijelotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) moţe povećati rizik od hematoloških nuspojava zbog preklapanja toksičnih profila tih lijekova.

Interakcije zajedničke za sve citotoksike

Imajući u vidu povećani rizik za trombozu u bolesnika s malignim bolestima, korištenje antikoagulansa prilikom liječenja je vrlo često. Velika varijabilnost stanja koagulacije u svakog pojedinca s malignom bolešću, kao i potencijalne interakcije izmeĎu oralnih antikoagulansa i antitumorskih lijekova zahtijevaju češće praćenje INR (International Normalised Ratio) u bolesnika liječenih oralnim antikoagulansima.

Ţene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Potrebno je prije početka liječenja napraviti test za trudnoću.

Bolesnici muškog spola ne smiju začeti dijete tijekom liječenja te najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tiotepe u trudnoći. U pretkliničkim studijama tiotepa, kao i većina alkilirajućih agensa, je uzrokovala smrtnost embrija i fetusa te je imala teratogeno djelovanje (vidjeti dio 5.3). Dakle, primjena tiotepe je kontraindicirana u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tiotepa u majčino mlijeko. Zbog svojih farmakoloških svojstava i potencijalne toksičnosti za novoroĎenčad/dojenčad, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja tiotepom.

Plodnost

Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa moţe utjecati na mušku ili ţensku plodnost. Bolesnicima muškog spola preporučuje se zamrzavanje sperme prije početka terapije. (vidjeti dio 5.3).

Tiotepa značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vjerojatno je da neke nuspojave tiotepe kao što su omaglica, glavobolja i zamagljen vid mogu utjecati na navedene sposobnosti.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnost tiotepe je ispitana analizirajući štetne dogaĎaje prikazane u objavljenim podacima kliničkih ispitivanja. U ovim ispitivanjima je ukupno 6588 odraslih bolesnika i 902 pedijatrijska bolesnika primalo tiotepu kao pripremnu terapiju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Ozbiljne toksičnosti, uključujući hematološku i jetrenu toksičnost te toksičnost dišnog sustava su smatrane očekivanim posljedicama pripremne terapije i transplantacije. Ove posljedice uključuju infekcije i bolesti transplantata protiv domaćina (engl. GvHD = graft versus host disease) koje su, iako nisu izravno povezane, bile vodeći uzrok pobola i smrtnosti, posebno kod alogene TKMS.

Najčešće nuspojave koje su prijavljene u raznim reţimima pripremnih terapija tiotepom su: infekcije, citopenija, akutne i kronične bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD), gastrointestinalni

6049264105023poremećaji, hemoragijski cistitis i upala sluznice.

Leukoencefalopatija

Slučajevi leukoencefalopatije zabiljeţeni su nakon liječenja tiotepom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika uz višestruke prethodne kemoterapije, uključujući metotreksat i radioterapiju. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Tablični popis nuspojava

Odrasli

Nuspojave za koje se smatra da su vjerojatno povezane s pripremnom terapijom tiotepom, prijavljene u odraslih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1 000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000) vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

813816-4847577Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Nepoznato Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Azoospermija Amenoreja Vaginalno krvarenje Simptomi menopauze Ţenska neplodnost Muška neplodnost Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija Astenija Zimica Generalizirani edem Upala na mjestu injiciranja Bol na mjestu injiciranja Upala sluznica Višestruko otkazivanje organa Bol Pretrage Porast tjelesne teţine Hiperbilirubinemija Povećanje transaminaza Povećanje krvne amilaze Povećanje kreatinina u krvi Povećanje ureje u krvi Povećanje gamaglutamil transferaze Povećanje alkalne fosfataze u krvi Povećanje aspartat aminotransferaze

Pedijatrijska populacija

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s pripremnom terapijom tiotepom, prijavljene u pedijatrijskih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1 000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000) vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

60492649817100

813816-4062717Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Zaostajanje u rastu Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Problemi s mjehurom Zatajenje bubrega Hemoragijski cistitis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija Upala sluznica Bol Višestruko otkazivanje organa Pretrage Hiperbilirubinemija Povećanje transaminaza Povećanje kreatinina u krvi Povećanje aspartat aminotransferaze Povećanje alanin aminotransferaze Povećanje ureje u krvi Abnormalne razine elektrolita u krvi Povećanje u omjeru protrombinskog vremena

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918334139900988499037Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema iskustava s predoziranjem tiotepom. Najvaţnije nuspojave koje se mogu očekivati kod predoziranja su mijeloablacija i pancitopenija.

Nema poznatog antidota za tiotepu.

Potrebno je paţljivo praćenje hematološkog statusa i provoĎenje učinkovitih potpornih mjera prema medicinskim indikacijama.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01AC01

Mehanizam djelovanja

Tiotepa je citotoksični agens polifunkcionalnog tipa, kemijski i farmakološki povezan s dušikovim iperitom. Radiomimetičko djelovanje tiotepe se najvjerojatnije ostvaruje putem oslobaĎanja radikala etilen imina koji, slično kao kod radioterapije, uzrokuju razbijanje DNA veza, na primjer alkilacijom gvanina na N-7 poziciji, s odvajanjem purina od šećerne baze i oslobaĎanjem alikiliranog gvanina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

12

Pripremno liječenje mora osigurati citoredukciju i teorijski, iskorijeniti bolest. Za tiotepu je ablacija koštane srţi dozno-ograničavajuća toksičnost, što omogućuje značajno povećanje doze s infuzijom autologne TKMS. U alogene TKMS, pripremno liječenje mora biti dovoljno imunosupresivno i mijeloablativno kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata. Zbog svojih veoma visokih mijeloablativnih osobina, tiotepa pojačava imunosupresiju i mijeloablaciju u primatelja, jačajući time prihvat transplantata; to kompenzira gubitak učinka GvL povezanih sa GvHD. Kao alkilirajući agens, tiotepa uzrokuje najjaču inhibiciju rasta tumorskih stanica in vitro s minimalnim povećanjem koncentracije lijeka. Zbog toga što nema izvanmedularnu toksičnost, unatoč povećanju doze iznad mijelotoksične doze, tiotepa se desetljećima koristi u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima prije autologne i alogene TKMS.

Navedeni su saţeti rezultati objavljenih kliničkih studija koje podupiru djelotvornost tiotepe:

Autologna TKMS

Hematološke bolesti

Prihvat transplantata: Pripremna liječenja koja uključuju tiotepu su dokazano mijeloablativna.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Procijenjeni postotak preţivljenja bez bolesti nakon pet godina je bio 43 %, što potvrĎuje da su pripremne terapije tiotepom, nakon kojih slijede autologne TKMS, učinkovite terapijske strategije u liječenju bolesnika s hematološkim bolestima. Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom, zabiljeţene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile 60 % ili manje, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim od procjenjivanih pripremnih terapija zabiljeţene su stope recidiva manje od 60 % i nakon 5 godina.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 29 % do 87 % uz period praćenja u rasponu od 22 do 63 mjeseca.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 2,5 % do 29 %. TRM vrijednosti su u rasponu od 0 % do 21 % nakon 1 godine, potvrĎujući sigurnost pripremnog liječenja tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim bolestima.

Solidni tumori

Prihvat transplantata: Pripremna liječenja tiotepom su dokazano mijeloablativna.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Navedeni postoci, uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine, potvrdili su da je pripremno liječenje tiotepom nakon kojeg slijedi autologna TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa solidnim tumorima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom, zabiljeţene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 60 %, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva od 35 % i 45 % nakon pet godina, odnosno nakon šest godina.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 30 % do 87 % uz period praćenja u rasponu od 11,7 do 87 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 2 %. TRM vrijednosti su u rasponu od 0 % do 7,4 %, potvrĎujući sigurnost pripremnih terapija a tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima.

Alogena TKMS

Hematološki poremećaji

Prihvat transplantata: Ostvaren je prihvat (92 % -100 %) u svim pripremnim liječenjima i smatra se da je do toga došlo u očekivano vrijeme. Stoga se moţe zaključiti da su pripremna liječenja tiotepom mijeloablativna.

Bolest transplantata protiv domaćina (GvHD): sva procijenjena pripremna liječenja su osigurala nisku incidenciju akutnog GvHD, razreda III-IV (od 4 % do 24 %).

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival) Navedeni postoci uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine do 5 godina su potvrdili da je pripremna terapija tiotepom nakon koje slijedi alogena

6049264105386TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika s hematološkim bolestima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom zabiljeţene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 40 % (što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost). U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva manje od 40 % nakon 5 i 10 godina. Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 31 % do 81 % uz period praćenja u rasponu od 7,3 do 120 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su niske vrijednosti, potvrĎujući sigurnost pripremnih liječenja tiotepom za alogene TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim poremećajima.

Pedijatrijska populacija

Autologna TKMS Solidni tumori

Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih pripremnih terapija sa tiotepom.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Uz razdoblja praćenja od 36 do 57 mjeseci, DFS je bilo u rasponu od 46 % do 70 % u navedenim studijama. Budući da su svi bolesnici liječeni zbog solidnih tumora visokog rizika, rezultati DFS potvrĎuju da su pripremna liječenja tiotepom nakon kojih slijedi autologna TKMS učinkovite terapijske strategije za liječenje pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.

Recidiv: Uz sva pripremna liječenja tiotepom zabiljeţene stope recidiva nakon 12 do 57 mjeseci su bile u rasponu od 33 % do 57 %. Budući da su svi bolesnici liječeni od recidivirajućih solidnih tumora loše prognoze, ove stope potvrĎuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi. Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 17 % do 84 % uz period praćenja u rasponu od 12,3 do 99,6 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 26,7 %. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0 % do 18 %, potvrĎujući sigurnost pripremnih terapija tiotepom za autologne TKMS u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.

Alogena TKMS

Hematološke bolesti

Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih procijenjenih pripremnih liječenja tiotepom, sa stopom uspjeha od 96 % - 100 %. Hematološki oporavak se odvija u predviĎenim vremenima. Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Prijavljeni su postotci od 40 % - 75 % uz periode praćenja duţe od 1 godine. Navedeni rezultati koji se odnose na DFS su potvrdili da je pripremni tretman tiotepom nakon kojih slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima.

Recidiv: Uz sva pripremna liječenja tiotepom zabiljeţene su stope recidiva koje su bile u rasponu od 15 % do 44 %. Ovi podaci potvrĎuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi kod svih hematoloških bolesti.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bilo u rasponu od 50 % do 100 % uz period praćenja u rasponu od 9,4 do 121 mjesec.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 2,5 %. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0 % do 30 % potvrĎujući sigurnost pripremnih terapija tiotepom za alogene TKMS u pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima .

Apsorpcija

Apsorpcija tiotepe u gastrointestinalnom traktu je nepouzdana: nestabilnost u kiselom mediju sprječava peroralnu primjenu tiotepe.

Distribucija

Tiotepa je vrlo lipofilan spoj. Nakon intravenske primjene, plazmatske koncentracije djelatne tvari

6049264105095slijede model s dva odjeljka s brzom fazom distribucije. Volumen distribucije tiotepe je velik, te je

60492649817100

prema dostupnim podacima u rasponu od 40,8 l/m2 do 75 l/m2, što upućuje na raspodjelu u ukupnoj tjelesnoj vodi. Volumen raspodjele tiotepe je, čini se, neovisan o danoj dozi. Dio koji nije vezan na proteine plazme iznosi 70-90 %; utvrĎeno je neznatno povezivanje tiotepe s gama globulinima i minimalno povezivanje s albuminima (10-30 %).

Nakon intravenske primjene, izloţenost lijeku u likvoru je gotovo jednaka onoj dobivenoj u plazmi; znači, srednja vrijednost omjera AUC likvora/plazme za tiotepu je 0,93. Koncentracije TEPA, glavnog aktivnog metabolita tiotepe, u likvoru i plazmi prelaze koncentracije same tiotepe.

Biotransformacija

Tiotepa podlijeţe brzom i opseţnom metabolizmu u jetri i u roku od sat vremena od infuzije je bilo moguće identificirati metabolite u urinu. Metaboliti su aktivni alkilirajući agensi, ali njihova uloga u antitumorskoj aktivnosti tiotepe ostaje nejasna. Tiotepa je podloţna oksidacijskoj desulfurizaciji putem citokrom P450 CYP2B i CYP3A obitelji izoenzima sve do aktivnog metabolita TEPA (trietilenefosforamid). Ukupna količina izlučene tiotepe i njenih identificiranih metabolita predstavlja 54-100 % od ukupne alkilirajuće aktivnosti, što upućuje na prisustvo drugih alkilirajućih metabolita. Tijekom pretvorbe GSH-konjugata u N-acetilcistein konjugate, formiraju se GSH, cisteinil-glicin i cisteinski konjugati. Ove metabolite se ne moţe naći u mokraći, a ako se formiraju, vjerojatno se izlučuju u ţuči ili se kao intermedijarni metaboliti brzo pretvaraju u tiotepu merkapturat.

Eliminacija

Ukupni klirens tiotepe je u rasponu od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Poluvrijeme eliminacije je u rasponu od 1,5 do 4,1 sati. Identificirani metaboliti TEPA, monoklorotepa i tiotepa merkapturata se svi izlučuju u mokraći. Mokraćno izlučivanje tiotepe i TEPA je gotovo potpuno nakon 6 odnosno 8 sati. Srednja vrijednost eliminacije tiotepe i njenih metabolita u mokraći je 0,5 % za nepromijenjeni lijek i monoklorotepu, a 11 % za TEPA i tiotepa merkapturat.

Linearnost/nelinearnost

Nema jasnog dokaza zasićenja mehanizama metaboličkog klirensa pri visokim dozama tiotepe.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika visokih doza tiotepe u djece u dobi izmeĎu 2 i 12 godina se ne razlikuje od one koja je prijavljena u djece koja su primala 75 mg/m2 ili u odraslih kojima se daju slične doze.

Oštećenje bubrega

Učinci bubreţne disfunkcije na eliminaciju tiotepe nisu ocjenjivani.

Oštećenje jetre

Učinci jetrene disfunkcije na metabolizam i eliminaciju tiotepe nisu ocjenjivani.

Nisu provedene konvencionalne studije o akutnoj toksičnosti i toksičnosti nakon ponovljenih doza. Dokazana je genotoksičnost tiotepe in vitro i in vivo, i njegova kancerogenost u miševa i štakora. TakoĎer je pokazano da tiotepa oštećuje plodnost i ometa spermatogenezu kod muţjaka miševa i utječe na funkciju jajnika u ţenki. Ona je teratogena u miševa i štakora, a smrtonosna za fetus u kunića. Ovi učinci su uočeni pri dozama niţim od onih koje se koriste kod ljudi.

natrijev karbonat

15

60492649817100

Tiotepa je nestabilna u kiselom mediju.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica 24 mjeseca

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka nakon rekonstitucije tijekom 8 sati ako se čuva na 2 °C – 8 °C.

Nakon razrjeĎivanja

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka nakon razrjeĎivanja tijekom 24 sata ako se čuva na 2 °C – 8 °C, te tijekom 4 sata ako se čuva na 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon razrjeĎivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duţi od 24 sata na 2-8°C.

Neotvorena bočica

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prozirna, cjevasta staklena bočica od 10 ml s čepom od klorobutilne gume s plavim aluminijskim „flip-off“ zatvaračem.

Veličina pakiranja: 1 bočica

Priprema lijeka Tiotepa Fresenius Kabi

Moraju se slijediti postupci za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih lijekova. Sve procedure za prijenos zahtijevaju strogo pridrţavanje aseptičkih tehnika, po mogućnosti koristeći sigurnosni kabinet s okomitim laminarnim protokom zraka.

Kao i kod drugih citotoksičnih spojeva, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi otopina tiotepe, kako bi se izbjegao slučajan dodir s koţom ili sluznicama. Moţe doći do površinskih reakcija povezanih s izloţenosti tiotepi. Stoga se preporučuje nositi rukavice prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno doĎe u dodir s koţom, koţu se mora odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno doĎe u dodir sa sluznicama, mora ih se obilno isprati s vodom.

Rekonstitucija lijeka Tiotepa Fresenius Kabi 100 mg

Tiotepa Fresenius Kabi se mora rekonstituirati s 10 ml sterilne vode za injekcije.

Koristeći štrcaljku s pričvršćenom iglom, aseptički izvucite 10 ml sterilne vode za injekcije.

Ubrizgajte sadrţaj štrcaljke u bočicu kroz gumeni čep.

Uklonite štrcaljku i iglu te ručno promiješajte tako da bočicu više puta preokrenete.

Smiju se primijeniti samo bezbojne otopine bez čestica. Rekonstituirane otopine ponekad mogu

opalescirati; takve otopine se mogu primjenjivati.

Dodatno razrjeĎenje u infuzijskoj vrećici

16

Rekonstituirana otopina je hipotonična i mora se prije primjene dalje razrijediti u 500 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije (1000 ml ako je doza veća od 500 mg) ili u prikladnom volumenu natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) kako bi se dobila konačna koncentracija tiotepe izmeĎu 0,5 i 1 mg/ml.

Primjena

Tiotepa Fresenius Kabi otopinu za infuziju treba vizualno pregledati prije primjene na prisustvo čestica. Otopine koje sadrţe talog treba baciti.

Prije i nakon svake infuzije, isperite trajni kateter s pribliţno 5 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije.

Otopina za infuziju se mora primijeniti u bolesnika putem seta za infuziju koji je opremljen linijskim filtrom od 0,2 μm. Filtriranje ne mijenja djelotvornost otopine.

Zbrinjavanje

Tiotepa Fresenius Kabi je isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tiotepa Fresenius Kabi sadrži djelatnu tvar tiotepu, koja pripada skupini lijekova koji se nazivaju alkilirajući agensi.

Tiotepa Fresenius Kabi se koristi za pripremu bolesnika za transplantaciju koštane srži; djeluje uništavajući stanice koštane srži. Na taj način, omogućuje transplantaciju novih stanica koštane srži (hematopoetske progenitorne stanice), koje će pak omogućiti tijelu proizvodnju zdravih krvnih stanica. Tiotepa Fresenius Kabi se može koristiti u odraslih, djece i adolescenata.

Nemojte primjenjivati lijek Tiotepa Fresenius Kabi

- ako ste alergični na tiotepu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), - ako ste trudni ili ako sumnjate na moguću trudnoću,

- ako dojite,

- ako primate cjepivo protiv žute groznice, cjepiva sa živim virusima ili bakterijama.

Upozorenja i mjere opreza Obvijestite liječnika ako imate:

- probleme s jetrom ili bubrezima, - probleme sa srcem ili plućima,

- napadaje (epilepsiju), ili ako ste ih imali u prošlosti (ako se liječite s fenitoinom ili fosfofenitoinom).

Tijekom liječenja, morat ćete vršiti redovite krvne pretrage kako biste provjerili broj krvnih stanica jer tiotepa uništava stanice koštane srži koje proizvode krvne stanice.

Dobit ćete antiinfektivne lijekove za sprječavanje i liječenje infekcija.

Tiotepa može izazvati neku drugu vrstu raka u budućnosti. Liječnik će s Vama raspraviti taj rizik.

Drugi lijekovi i Tiotepa Fresenius Kabi

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete koristiti tiotepu u trudnoći.

Za vrijeme terapije tiotepom i muškarci i žene moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije. Žene moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije najmanje 6 mjeseci, a muškarci najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja.

Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčinom mlijeku. Kao mjera predostrožnosti, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja tiotepom.

Tiotepa može oštetiti mušku i žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola preporučuje se posavjetovati se o očuvanju sperme prije početka terapije.

Ako nakon završene terapije postoji želja za raĎanjem djece, preporuča se prethodno genetsko savjetovanje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vjerojatno je da neke nuspojave tiotepe kao što su omaglica, glavobolja i zamagljen vid mogu utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako se one pojave kod vas, nemojte upravljati vozilima i strojevima.

Tiotepa Fresenius Kabi sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Liječnik će izračunati dozu, ovisno o Vašoj površini tijela ili težini i bolesti.

Kako se daje tiotepa

Tiotepa se primjenjuje od strane zdravstvenog djelatnika kao intravenska infuzija (kapanje u venu) nakon razrjeĎivanja pojedinačne bočice. Svaka infuzija traje 2-4 sata.

Učestalost davanja

Infuzije ćete dobivati svakih 12 ili 24 sata. Liječenje može trajati i do 5 dana. Učestalost davanja lijeka i trajanje liječenja ovise o bolesti.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave terapije tiotepom ili postupka transplantacije mogu uključivati:

- smanjenje broja cirkulirajućih krvnih stanica (željeni učinak lijeka kako bi Vas pripremio za infuziju za transplantaciju)

- infekciju

- poremećaje jetre, uključujući i opstrukciju jedne od vena jetre

- stanice presatka napadaju tijelo (bolest presatka protiv domaćina) - dišne komplikacije

Liječnik će redovito nadgledati broj krvnih stanica kao i enzime jetre kako bi otkrio i kontrolirao takve dogaĎaje.

Do nuspojava tiotepe može doći s odreĎenim učestalostima, koje su definirane kako slijedi:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti više od 1 na 10 osoba) - povećana sklonost infekcijama

- stanje upale koja uključuje cijelo tijelo (sepsa)

- smanjen broj bijelih krvnih stanica, krvnih pločica i crvenih krvnih stanica (anemija) - transplantirane stanice napadaju tijelo (bolest presatka protiv domaćina)

- omaglica, glavobolja, zamagljen vid

- nekontrolirani grčevi tijela (konvulzije)

- osjećaj trnaca, bockanja i utrnulosti (parestezije) - djelomični gubitak pokreta

- zastoj srca

- mučnina, povraćanje, proljev

- upala sluznice u ustima (mukozitis) - iritacija želuca, jednjaka i crijeva

- upala debelog crijeva

- anoreksija, smanjen apetit

- visoka razina glukoze u krvi - osip, svrbež, ljuštenje

- promjene boje kože (ne treba miješati sa žuticom - vidjeti dolje) - crvenilo kože (eritem)

- gubitak kose

- bolovi u trbuhu i bol u leĎima, bol - bol mišića i u zglobovima

- abnormalne električne aktivnosti srca (aritmija) - upala plućnog tkiva

- povećana jetra

- izmijenjena funkcija organa

- opstrukcija jedne vene jetre (venska okluzivna bolest) - žutilo kože i očiju (žutica)

- oštećenje sluha

- začepljenje limfnih žila - visoki krvni tlak

- povećanje jetrenih, bubrežnih i enzima probavnog trakta - abnormalne vrijednosti elektrolita u krvi

- povećanje tjelesne težine

- groznica, opća slabost, zimica - krvarenje (hemoragija)

- krvarenje iz nosa

- opće oticanje zbog zadržavanja tekućine (edem) - bol ili upala na mjestu ubrizgavanja

- infekcija oka (konjunktivitis) - smanjen broj spermija

- vaginalno krvarenje

- izostanak menstruacije (amenoreja) - gubitak pamćenja

- kašnjenje u porastu tjelesne težine i visine - poremećaj funkcije mokraćnog mjehura

- smanjeno stvaranje testosterona

- nedovoljno stvaranje hormona štitnjače - smanjena aktivnost žlijezde hipofize

- stanje smetenosti

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - tjeskoba, smetenost

-

-

-

abnormalno ispupčenje prema van jedne od arterija mozga (intrakranijska aneurizma) povišeni kreatinin

alergijske reakcije

- začepljenje krvnih žila (embolija) - poremećaji srčanog ritma

- slabljenje srčane funkcije

- slabljenje kardiovaskularne funkcije - nedostatak kisika

- nakupljanje tekućine u plućima (plućni edem) - plućno krvarenje

- otkazivanje pluća

- krv u mokraći (hematurija) i umjereno oštećenje bubrega - upala mokraćnog mjehura

- nelagoda pri mokrenju i smanjena količina mokraće (dizurija i oligurija) - povećanje količine dušičnih spojeva u krvi

- katarakta

- slabljenje jetrene funkcije - moždano krvarenje

- kašalj

- zatvor i nadražen želudac - crijevna opstrukcija

- puknuće želuca

- promjena mišićnog tonusa

- nedostatak koordinacije mišićnih pokreta - modrice zbog niskog broja trombocita

- simptomi menopauze

- rak (druga primarna zloćudna bolest) - abnormalan rad mozga

- muška i ženska neplodnost

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - upala i ljuštenje kože (eritrodermička psorijaza)

- delirij, nervoza, halucinacije, uznemirenost - čir želuca ili crijeva

- upala mišićnog tkiva srca (miokarditis)

- abnormalno stanje srca (kardiomiopatija)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- povišen krvni tlak u arterijama (krvnim žilama) pluća (plućna arterijska hipertenzija)

- teško oštećenje kože (npr. teške lezije, mjehuri itd.) koje može zahvatiti površinu cijeloga tijela te čak biti opasno po život

- oštećenje dijela mozga (tzv. bijele tvari) koje može biti i opasno po život (leukoencefalopatija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C-8 °C). Ne zamrzavati.

Nakon pripreme za primjenu, lijek je stabilan 8 sati ako se čuva na 2 °C-8 °C.

Nakon razrjeĎivanja, lijek je stabilan 24 sata ako se čuva na 2 °C-8 °C, te 4 sata ako se čuva na 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na 2-8°C.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što Tiotepa Fresenius Kabi sadrži - Djelatna tvar je tiotepa.

- Jedna bočica sadrži 100 mg tiotepe. Nakon pripreme za primjenu, svaki ml sadrži 10 mg tiotepe (10 mg/ml).

- Drugi sastojak je natrijev karbonat.

Kako Tiotepa Fresenius Kabi izgleda i sadržaj pakiranja

Tiotepa Fresenius Kabi je bijeli prašak ili kolačić u staklenoj bočici koja sadrži 100 mg tiotepe. Svaka kutija sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Fresenius Kabi d.o.o.

Radnička cesta 37a 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53

61169 Friedberg Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTE ZA PRIPREMU

Tiotepa Fresenius Kabi 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

tiotepa

Pročitajte ove upute prije pripreme i primjene lijeka Tiotepa Fresenius Kabi.

1. OPIS LIJEKA

Tiotepa Fresenius Kabi dolazi u obliku 100 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju. Tiotepa Fresenius Kabi mora biti rekonstruirana i razrijeĎena prije primjene.

2. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE I DRUGA RUKOVANJA LIJEKOM

Općenito

Moraju se slijediti postupci za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih lijekova. Svi postupci za prijenos zahtijevaju strogo pridržavanje aseptičkih tehnika, po mogućnosti koristeći sigurnosni kabinet s okomitim laminarnim protokom zraka.

Kao i kod drugih citotoksičnih spojeva, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi otopina tiotepe, kako bi se izbjegao slučajan dodir s kožom ili sluznicama. Može doći do površinskih reakcija nakon slučajnog izlaganja tiotepi. Stoga se preporučuje uporaba rukavica prilikom pripreme otopine za

infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno doĎe u dodir s kožom, koža se mora odmah temeljito oprati sa sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno doĎe u dodir sa sluznicama, one se moraju temeljito isprati s vodom.

Izračunavanje doze lijeka i primjena u pedijatrijskih i odraslih bolesnika

Za izračunavanje doze lijeka i primjena u pedijatrijskih i odraslih bolesnika vidjeti dio 4.2 SmPC-a.

Rekonstitucija

Tiotepa Fresenius Kabi se mora rekonstituirati s 10 ml sterilne vode za injekcije. Koristeći štrcaljku s pričvršćenom iglom, aseptički izvucite 10 ml vode za injekcije. Ubrizgajte sadržaj štrcaljke u bočicu kroz gumeni čep.

Uklonite špricu i iglu te ručno promiješajte tako da bočicu više puta preokrenete.

Smiju se primijeniti samo bezbojne otopine bez čestica. Rekonstituirane otopine ponekad mogu opalescirati; takve otopine se mogu primjenjivati.

Daljnje razrjeĎenje u infuzijskoj vrećici

Rekonstituirana otopina je hipotonična i mora se prije primjene dalje razrijediti u 500 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije (1000 ml ako je doza veća od 500 mg) ili u prikladnom volumenu natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) kako bi se dobila konačna koncentracija tiotepe izmeĎu 0,5 i 1 mg/ml.

Primjena

Otopina lijeka Tiotepa Fresenius Kabi za infuziju se mora prije primjene vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost čestica. Otopine koje sadrže talog potrebno je odbaciti.

Otopina za infuziju se mora primijeniti u bolesnika putem seta za infuziju koji je opremljen linijskim filtrom od 0,2 μm. Filtriranje ne mijenja djelotvornost otopine.

Prije i nakon svake infuzije, isperite trajni kateter s oko 5 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije.

Odlaganje

Tiotepa Fresenius Kabi je isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.