Tepadina*

Lijek TEPADINA je indicirana, u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima:

· uz ili bez zračenja cijelog tijela, kao pripremno liječenje prije alogene ili autologne transplantacije krvotvornih matičnih stanica (TKMS) u hematoloških bolesti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika;

· kada je visoko-dozna kemoterapija, uz potporu sa TKMS, prikladna za liječenje solidnih tumora u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

Primjena lijeka TEPADINA mora biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u pripremnom liječenju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Doziranje

TEPADINA se daje u različitim dozama, u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, prije TKMS, bolesnicima s hematološkim bolestima ili sa solidnim tumorima.

Potrebno doziranje lijeka TEPADINA kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika ovisi o tipu TKMS (autologna ili alogena) i bolesti.

Odrasli

19

AUTOLOGNA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima,

bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza kreće se u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA (CNS)

Preporučena doza je 185 mg/kg/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Solidni tumori

Preporučena doza kod solidnih tumora je u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do

250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 2 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK DOJKE

Preporučena doza kreće se u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza kreće se u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 3 do 4

uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK JAJNIKA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI ZAMETNIH STANICA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

20

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju

tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza je 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 185 mg/m2 (5 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan

(13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 1 do 2 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TALASEMIJA

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Pedijatrijska populacija AUTOLOGNA TKMS

Solidni tumori

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (6 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan

(14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza kreće se u rasponu od 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan

(14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju

tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

21

TALASEMIJA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 200 mg/m2/dan (8 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

REFRAKTORNA CITOPENIJA

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

GENETSKE BOLESTI

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ANEMIJA SRPASTIH STANICA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedene studije kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Kako se tiotepa i njegovi metaboliti slabo izlučuju mokraćom, promjena doziranja se ne preporuča u bolesnika s blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom. U svakom slučaju, preporuča se oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tiotepa nije proučena kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se promjena doziranja u slučaju prolaznih promjena jetrenih parametara (vidjeti dio 4.4).

Stariji

Primjena tiotepe nije posebno proučavana kod starijih bolesnika. Ipak, u kliničkim studijama, dio bolesnika preko 65 godina starosti je primio iste ukupne doze kao i ostali bolesnici. Nije bilo potrebe za prilagodbom doze.

Način primjene

Lijek TEPADINA namijenjen je samo za intravensku primjenu. Primjena lijeka TEPADINA mora biti provedena od strane kvalificiranih zdravstvenih radnika. Primjenjuje se kao intravenska infuzija u trajanju od 2-4 sata, putem centralnog venskog katetera.

Vrećica se iz aluminijskog omota mora izvaditi neposredno prije uporabe.

TEPADINA 200 mg

Ako je potrebno, prilagodba doze lijeka TEPADINA mora se izvršiti ovisno o specifičnoj primjeni. U slučaju da je izračunata potrebna doza veća od 200 mg, ali manja od višekratnika te doze, korisnik treba dodati potrebni broj mg iz bočica s lijekom TEPADINA kroz namjenski nastavak na vrećici lijeka TEPADINA 200 mg.

U slučaju da je izračunata potrebna doza manja od 200 mg, od korisnika se traži da ukloni nepotrebne mg potpuno rekonstituirane otopine od 1 mg/mL ili da postavi infuzijsku pumpu s količinom lijeka koji se treba primijeniti u mL.

TEPADINA 400 mg

Ako je potrebno, prilagodba doze lijeka TEPADINA mora se izvršiti ovisno o specifičnoj primjeni.

22

U slučaju da je izračunata potrebna doza veća od 400 mg, ali manja od višekratnika te doze, korisnik treba dodati potrebni broj mg iz bočica s lijekom TEPADINA kroz namjenski nastavak na vrećici lijeka TEPADINA 400 mg.

U slučaju da je izračunata potrebna doza manja od 400 mg, od korisnika se traži da ukloni nepotrebne mg potpuno rekonstituirane otopine od 1 mg/mL ili da postavi infuzijsku pumpu s količinom lijeka koji se treba primijeniti u mL.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka

Može doći do površinskih reakcija nakon slučajnog izlaganja tiotepi. Stoga se preporučuje uporaba rukavica prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno dođe u dodir s kožom, koža se mora odmah temeljito oprati sa sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno dođe u dodir sa sluznicama, one se moraju temeljito isprati sa vodom (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice i cjepiva sa živim virusima i bakterijama (vidjeti dio 4.5).

Posljedica liječenja sa tiotepom, u preporučenim dozama i prema preporučenom rasporedu, je izrazita mijelosupresija koja se javlja kod svih bolesnika. Mogu se razviti teška granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ili bilo koja od kombinacija prethodno spomenutih stanja. Tijekom liječenja i sve do oporavka treba često raditi kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i određivanje broja trombocita. U slučaju kliničke indikacije potrebne su transfuzije eritrocita i trombocita kao i primjena čimbenika rasta kao što je faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF). Tijekom terapije sa tiotepom kao i do najmanje 30 dana poslije transplantacije se preporučuje svakodnevno određivanje broja leukocita i trombocita.

Treba razmotriti profilaktičku ili empirijsku uporabu antiinfektivnih lijekova (bakterijskih, gljivičnih, virusnih) za prevenciju i liječenje infekcija za vrijeme trajanja neutropenije.

Tiotepa nije proučavana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. U liječenju ovih bolesnika, za rano otkrivanje hepatotoksičnosti, preporuča se redovito praćenje serumskih transaminaza, alkalne fosfataze i bilirubina u danima nakon transplantacije.

Bolesnici u kojih je prethodno provedena radioterapija, veća ili jednaka trima ciklusima kemoterapije, ili u kojih je prethodno provedena transplantacija matičnih stanica, mogu imati povećani rizik za razvoj veno-okluzivne bolesti (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s poviješću srčanih bolesti preporučuje se oprez, kao i redovito praćenje srčane funkcije bolesnika liječenih sa tiotepom.

Tijekom terapije tiotepom, potreban je oprez u bolesnika s anamnezom bolesti bubrega i treba razmotriti periodično praćenje bubrežne funkcije.

Tiotepa može izazvati plućnu toksičnost, koja može pojačati učinke uzrokovane drugim citotoksičnim agensima (busulfan, fludarabin i ciklofosfamid) (vidjeti 4.8).

23

Prethodno zračenje mozga ili kraniospinalno zračenje mogu doprinijeti teškim toksičnim reakcijama (npr. encefalopatija).

Bolesnik treba biti informiran o povećanom riziku za razvoj drugog malignog tumora uzrokovanog korištenjem tiotepe, koji je poznat kao ljudski karcinogen.

Ne preporučuje se istodobno korištenje sa živim atenuiranim cjepivima (osim cjepiva protiv žute groznice), fenitoinom i fosfenitoinom (vidjeti dio 4.5).

Tiotepa se ne smije upotrebljavati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. TEPADINA se mora primijeniti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom (vidjeti dio 4.5).

Tijekom istodobne uporabe tiotepe i inhibitora CYP2B6 ili CYP3A4, potrebno je pažljivo kliničko praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa može utjecati na mušku ili žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola se preporučuje zamrzavanje sperme prije početka terapije, kao i da ne dovode do oplodnje tijekom liječenja te u godini koja slijedi nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.6).

TEPADINA 400 mg sadrži 1418 mg (61,6 mmol) natrija po vrećici, što odgovara 70,9 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

TEPADINA 200 mg sadrži 709 mg (30,8 mmol) natrija po vrećici, što odgovara 35,5 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Specifične interakcije s tiotepom

Ne treba upotrebljavati cjepiva sa živim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.

Čini se da se tiotepa metabolizira putem CYP2B6 i CYP3A4. Istodobna primjena s inhibitorima CYP2B6 (npr. klopidogrel i tiklopidin) ili CYP3A4 (npr. antimikotik azol, makrolidi poput eritromicina, klaritromicina, telitromicina i inhibitora proteaze) može povećati plazmatsku koncentraciju tiotepe i potencijalno smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita TEPA. Istovremena primjena s induktorima citokroma P450 (kao što su rifampicin, karbamazepin i fenobarbiton) može ubrzati metabolizam tiotepe i tako dovesti do porasta koncentracije aktivnih metabolita u plazmi. Zbog toga je potrebno pažljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.

Tiotepa je slab inhibitor CYP2B6 i na taj način može povećati plazmatske koncentracije tvari metaboliziranih putem CYP2B6, kao što su ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz i ciklofosfamid. CYP2B6 katalizira metaboličku pretvorbu ciklofosfamida u njegov aktivni oblik 4-hidroksiciklofosfamid (4-OHCP) i stoga istodobna upotreba s tiotepom može dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog 4-OCHP. Zbog toga je potrebno pažljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.

Kontraindikacije prilikom istodobne primjene

Cjepivo protiv žute groznice: rizik od cjepivom uzrokovane generalizirane bolesti s fatalnim ishodom.

Općenito, ne treba upotrebljavati cjepiva sa živim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.

Kontraindicirana istodobna primjena

24

Živa atenuirana cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice): rizik od sistemske bolesti, potencijalno fatalno. Rizik je veći kod bolesnika koji već imaju oslabljeni imunološki sustav zbog osnovne bolesti.

Alternativno, koristite inaktivirano cjepivo gdje je to moguće (poliomijelitis).

Fenitoin: rizik za egzacerbaciju konvulzija zbog smanjene probavne apsorpcije fenitoina inducirane citotoksičnim lijekovima ili rizik za povećanu toksičnost i gubitak djelotvornosti citotoksičnog lijeka zbog pojačanog metabolizma u jetri uzrokovanog fenitoinom.

Istodobna primjena koju treba procijeniti

Ciklosporin, takrolimus: pretjerana imunosupresija s rizikom limfoproliferativnih bolesti.

Alkilirajući kemoterapeutici, uključujući tiotepu, inhibiraju plazmatsku pseudokolinesterazu za 35 % do 70 %. Djelovanje sukcinil-kolina se može produžiti za 5-15 minuta.

Tiotepa se ne smije primjenjivati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. TEPADINA se mora koristiti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom.

Istodobna primjena tiotepe i drugih mijelosupresivnih ili mijelotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) može povećati rizik od hematoloških nuspojava zbog preklapanja toksičnih profila tih lijekova.

Interakcije zajedničke za sve citotoksike

Imajući u vidu povećani rizik za trombozu u bolesnika s malignim bolestima, korištenje antikoagulansa prilikom liječenja je vrlo često. Velika varijabilnost stanja koagulacije u svakog pojedinca s malignom bolešću, kao i potencijalne interakcije između oralnih antikoagulansa i antitumorskih lijekova zahtijevaju češće praćenje INR (engl. International Normalised Ratio) u bolesnika liječenih oralnim antikoagulansima.

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja; potrebno je prije početka liječenja napraviti test za trudnoću. Bolesnici muškog spola ne smiju začeti dijete tijekom liječenja te u godini koja slijedi nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tiotepe u trudnoći. U pretkliničkim studijama tiotepa, kao i većina alkilirajućih agensa, je uzrokovala smrtnost embrija i fetusa te je imala teratogeno djelovanje (vidjeti dio 5.3). Dakle, primjena tiotepe je kontraindicirana u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tiotepa u majčino mlijeko. Zbog svojih farmakoloških svojstava i potencijalne toksičnosti za novorođenčad/dojenčad, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja tiotepom.

Plodnost

Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa može utjecati na mušku ili žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola preporučuje se zamrzavanje sperme prije početka terapije (vidjeti dio 5.3).

Lijek TEPADINA značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vjerojatno je da neke nuspojave tiotepe kao što su omaglica, glavobolja i zamagljen vid mogu utjecati na navedene sposobnosti.

25

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost tiotepe je ispitana analizirajući štetne događaje prikazane u objavljenim podacima kliničkih ispitivanja. U ovim ispitivanjima je ukupno 6588 odraslih bolesnika i 902 pedijatrijska bolesnika primalo tiotepu kao pripremnu terapiju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Ozbiljne toksičnosti, uključujući hematološku i jetrenu toksičnost te toksičnost dišnog sustava su smatrane očekivanim posljedicama pripremne terapije i transplantacije. Ove posljedice uključuju infekcije i bolesti transplantata protiv domaćina (engl. GvHD = graft versus host disease) koje su, iako nisu izravno povezane, bile vodeći uzrok pobola i smrtnosti, posebno kod alogene TKMS.

Najčešće nuspojave koje su prijavljene u raznim režimima pripremnih terapija tiotepom su: infekcije, citopenija, akutne i kronične bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD), gastrointestinalni poremećaji, hemoragijski cistitis i upala sluznice.

Leukoencefalopatija

Slučajevi leukoencefalopatije zabilježeni su nakon liječenja tiotepom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika uz višestruke prethodne kemoterapije, uključujući metotreksat i radioterapiju. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Tablični popis nuspojava

Odrasli

Nuspojave za koje se smatra da su vjerojatno povezane s pripremnom terapijom tiotepom, prijavljene u odraslih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100), rijetke (≥1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetke

(<1/10 000), nepoznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih sustava i organa	Vrlo često	Često	Manje često	Nepoznato
Infekcije i infestacije	Povećana sklonost infekcijama		Sindrom toksičnog šoka
Dobroćudni, zloćudni i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)		Stvaranje drugog tumora kao posljedice liječenja
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Leukopenija Trombocitopenija Febrilna neutropenija Anemija Pancitopenija Granulocitopenija

26

Klasifikacija organskih sustava i organa	Vrlo često	Često	Manje često	Nepoznato
Poremećaji imunološkog sustava	Akutna bolest transplantata protiv primatelja Kronična bolest transplantata protiv primatelja	Preosjetljivost
Endokrini poremećaji		Hipopituitarizam
Poremećaji metabolizma i prehrane	Anoreksija Smanjen apetit Hiperglikemija
Psihijatrijski poremećaji	Konfuzno stanje Izmijenjeno mentalno stanje	Anksioznost	Delirij Nervoza Halucinacije Agitacija
Poremećaji živčanog sustava	Omaglica Glavobolja Zamagljen vid Encefalopatija Konvulzije Parestezija	Intrakranijska aneurizma Ekstrapiramidni poremećaji Kognitivni poremećaji Cerebralno krvarenje		Leukoencefalo-patija
Poremećaji oka	Konjunktivitis	Katarakta
Poremećaji uha i labirinta	Oštećenje sluha Ototoksičnost Tinitus
Srčani poremećaji	Aritmija	Tahikardija Zatajivanje srca	Kardiomiopatija Miokarditis
Krvožilni poremećaji	Limfedem Hipertenzija	Krvarenje Embolija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Sindrom idiopatske pneumonije Epistaksa	Plućni edem Kašalj Pneumonitis	Hipoksija
Poremećaji probavnog sustava	Mučnina Stomatitis Ezofagitis Povraćanje Proljev Dispepsija Bolovi u abdomenu Enteritis Kolitis	Konstipacija Gastrointestinalna perforacija	Gastrointestinalni ulkus
Poremećaji jetre i žuči	Veno-okluzivna bolest jetre Hepatomegalija Žutica
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Osip Svrbež Alopecija	Eritem	Poremećaji pigmentacije Eritrodermna psorjiaza	Teške toksične kožne reakcije uključujući slučajeve

27

903732-7278751Klasifikacija organskih sustava i organa Vrlo često Često Manje često Nepoznato Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Bol u leđima Mialgija Artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Hemoragijski cistitis Dizurija Oligurija Zatajenje bubrega Cistitis Hematurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Azoospermija Amenoreja Vaginalno krvarenje Simptomi menopauze Ženska neplodnost Muška neplodnost Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija Astenija Zimica Generalizirani edem Upala na mjestu injiciranja Bol na mjestu injiciranja Upala sluznica Višestruko otkazivanje organa Bol Pretrage Porast tjelesne težine Hiperbilirubinemi ja Povećanje transaminaza Povećanje krvne amilaze Povećanje kreatinina u krvi Povećanje ureje u krvi Povećanje gama-glutamil transferaze Povećanje alkalne fosfataze u krvi Povećanje aspartat aminotransferaze

Pedijatrijska populacija

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s pripremnom terapijom tiotepom, prijavljene u pedijatrijskih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000, nepoznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

28

Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često	Nepoznato
Infekcije i infestacije	Povećana sklonost infekcijama	Trombocitopenična purpura
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)		Stvaranje drugog tumora kao posljedice liječenja
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Trombocitopenija Febrilna neutropenija Anemija Pancitopenija Granulocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava	Akutna bolest transplantata protiv primatelja Kronična bolest transplantata protiv primatelja
Endokrini poremećaji	Hipopituitarizam Hipogonadizam Hipotireoza
Poremećaji metabolizma i prehrane	Anoreksija Hiperglikemija
Psihijatrijski poremećaji	Promjene mentalnog stanja	Duševni poremećaji zbog općeg medicinskog stanja
Poremećaji živčanog sustava	Glavobolja Encefalopatija Konvulzije Cerebralno krvarenje Oštećenje funkcije pamćenja	Ataksija	Leukoencefalo-patija
Poremećaji uha i labirinta	Oštećenje sluha
Srčani poremećaji	Srčani udar	Kardiovaskularna insuficijencija Zatajenje srca
Krvožilni poremećaji	Krvarenja	Hipertenzija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Pneumonitis	Sindrom idiopatske pneumonije	Plućna arterijska hipertenzija
Poremećaji probavnog sustava	Mučnina Stomatitis Povraćanje Proljev	Enteritis Crijevna opstrukcija
Poremećaji jetre i žuči	Veno-okluzivna bolest jetre	Zatajenje jetre

29

903732-5023231Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip Eritem Deskvamacija Poremećaji pigmentacije Teške toksične kožne reakcije uključujući slučajeve Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Zaostajanje u rastu Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Problemi s mjehurom Zatajenje bubrega Hemoragijski cistitis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksjia Upala sluznica Bol Višestruko otkazivanje organa Pretrage Hiperbilirubinemija Povećanje transaminaza Povećanje kreatinina u krvi Povećanje aspartat aminotransferaze Povećanje alanin aminotransferaze Povećanje ureje u krvi Abnormalne razine elektrolita u krvi Povećanje u omjeru protrombinskog vremena

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322569900684482589Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema iskustava s predoziranjem tiotepom. Najvažnije nuspojave koje se mogu očekivati kod predoziranja su mijeloablacija i pancitopenija.

Nema poznatog antidota za tiotepu.

Potrebno je pažljivo praćenje hematološkog statusa i provođenje učinkovitih potpornih mjera prema medicinskim indikacijama.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01AC01

Mehanizam djelovanja

Tiotepa je citotoksični agens polifunkcionalnog tipa, kemijski i farmakološki povezan s dušikovim iperitom. Radiomimetičko djelovanje tiotepe se najvjerojatnije ostvaruje putem oslobađanja radikala

30

etilen imina koji, slično kao kod radioterapije, uzrokuju razbijanje DNA veza, na primjer alkilacijom gvanina na N-7 poziciji, s odvajanjem purina od šećerne baze i oslobađanjem alikiliranog gvanina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Pripremno liječenje mora osigurati citoredukciju i teorijski, iskorijeniti bolest. Za tiotepu je ablacija koštane srži dozno-ograničavajuća toksičnost, što omogućuje značajno povećanje doze s infuzijom autologne TKMS. U alogene TKMS, pripremno liječenje mora biti dovoljno imunosupresivno i mijeloablativno kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata. Zbog svojih veoma visokih mijeloablativnih osobina, tiotepa pojačava imunosupresiju i mijeloablaciju u primatelja, jačajući time prihvat transplantata; to kompenzira gubitak učinka GvL povezanih sa GvHD. Kao alkilirajući agens, tiotepa uzrokuje najjaču inhibiciju rasta tumorskih stanica in vitro s minimalnim povećanjem koncentracije lijeka. Zbog toga što nema izvanmedularnu toksičnost, unatoč povećanju doze iznad mijelotoksične doze, tiotepa se desetljećima koristi u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima prije autologne i alogene TKMS.

Navedeni su sažeti rezultati objavljenih kliničkih studija koje podupiru djelotvornost tiotepe:

Autologna TKMS

Hematološke bolesti

Prihvat transplantata: Pripremna liječenja koja uključuju tiotepu su dokazano mijeloablativna. Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Procijenjeni postotak preživljenja bez bolesti nakon pet godina je bio 43 %, što potvrđuje da su pripremne terapije tiotepom, nakon kojih slijede autologne TKMS, učinkovite terapijske strategije u liječenju bolesnika s hematološkim bolestima. Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom, zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile 60 % ili manje, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim od procjenjivanih pripremnih terapija zabilježene su stope recidiva manje od 60 % i nakon 5 godina.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 29 % do 87 % uz period praćenja u rasponu od 22 do 63 mjeseca.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 2,5 % do 29 %. TRM vrijednosti su u rasponu od 0 % do 21 % nakon 1 godine, potvrđujući sigurnost pripremnog liječenja tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim bolestima.

Solidni tumori

Prihvat transplantata: Pripremna liječenja tiotepom su dokazano mijeloablativna.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Navedeni postoci, uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine, potvrdili su da je pripremno liječenje tiotepom nakon kojeg slijedi autologna TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa solidnim tumorima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom, zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 60 %, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva od 35 % i 45 % nakon pet godina, odnosno nakon šest godina.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 30 % do 87 % uz period praćenja u rasponu od 11,7 do 87 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 2 %. TRM vrijednosti su u rasponu od 0 % do 7,4 %, potvrđujući sigurnost pripremnih terapija tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima.

Alogena TKMS

Hematološki poremećaji

Prihvat transplantata: Ostvaren je prihvat (92 % -100 %) u svim pripremnim liječenjima i smatra se da je do toga došlo u očekivano vrijeme. Stoga se može zaključiti da su pripremna liječenja tiotepom mijeloablativna.

Bolest transplantata protiv domaćina (GvHD): sva procijenjena pripremna liječenja su osigurala nisku incidenciju akutnog GvHD, razreda III-IV (od 4 % do 24 %).

31

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival) Navedeni postoci uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine do 5 godina su potvrdili da je pripremna terapija tiotepom nakon koje slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa hematološkim bolestima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 40 % (što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost). U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva manje od 40 % nakon 5 i 10 godina. Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 31 % do 81 % uz period praćenja u rasponu od 7,3 do 120 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su niske vrijednosti, potvrđujući sigurnost pripremnih liječenja tiotepom za alogene TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim poremećajima.

Pedijatrijska populacija

Autologna TKMS

Solidni tumori

Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih pripremnih terapija tiotepom.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Uz razdoblja praćenja od 36 do 57 mjeseci, DFS je bilo u rasponu od 46 % do 70 % u navedenim studijama. Budući da su svi bolesnici liječeni zbog solidnih tumora visokog rizika, rezultati DFS potvrđuju da su pripremna liječenja tiotepom nakon kojih slijedi autologna TKMS učinkovite terapijske strategije za liječenje pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.

Recidiv: Uz sva pripremna liječenja tiotepom zabilježene stope recidiva nakon 12 do 57 mjeseci su bile u rasponu od 33 % do 57 %. Budući da su svi bolesnici liječeni od recidivirajućih solidnih tumora loše prognoze, ove stope potvrđuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi. Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 17 % do 84 % uz period praćenja u rasponu od 12,3 do 99,6 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 26,7 %. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0 % do 18 %, potvrđujući sigurnost pripremnih terapija tiotepom za autologne TKMS u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.

Alogena TKMS

Hematološke bolesti

Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih procijenjenih pripremnih liječenja tiotepom, sa stopom uspjeha od 96 % - 100 %. Hematološki oporavak se odvija u predviđenim vremenima. Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Prijavljeni su postotci od 40 % - 75 % uz periode praćenja duže od 1 godine. Navedeni rezultati koji se odnose na DFS su potvrdili da je pripremni tretman tiotepom nakon kojih slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima.

Recidiv: Uz sva pripremna liječenja tiotepom zabilježene su stope recidiva koje su bile u rasponu od 15 % do 44 %. Ovi podaci potvrđuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi kod svih hematoloških bolesti.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bilo u rasponu od 50 % do 100 % uz period praćenja u rasponu od 9,4 do 121 mjesec.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 2,5 %. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0 % do 30 % potvrđujući sigurnost pripremnih terapija tiotepom za alogene TKMS u pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima.

Apsorpcija

Apsorpcija tiotepe u gastrointestinalnom traktu je nepouzdana: nestabilnost u kiselom mediju sprječava peroralnu primjenu tiotepe.

32

Distribucija

Tiotepa je vrlo lipofilan spoj. Nakon intravenske primjene, plazmatske koncentracije djelatne tvari slijede model s dva odjeljka s brzom fazom distribucije. Volumen distribucije tiotepe je velik, te je prema dostupnim podacima u rasponu od 40,8 L/m2 do 75 L/m2, što upućuje na raspodjelu u ukupnoj tjelesnoj vodi. Volumen raspodjele tiotepe je, čini se, neovisan o danoj dozi. Dio koji nije vezan na proteine plazme iznosi 70-90 %; utvrđeno je neznatno povezivanje tiotepe s gama globulinima i minimalno povezivanje s albuminima (10-30 %).

Nakon intravenske primjene, izloženost lijeku u likvoru je gotovo jednaka onoj dobivenoj u plazmi; znači, srednja vrijednost omjera AUC likvora/plazme za tiotepu je 0,93. Koncentracije TEPA, glavnog aktivnog metabolita tiotepe, u likvoru i plazmi prelaze koncentracije same tiotepe.

Biotransformacija

Tiotepa podliježe brzom i opsežnom metabolizmu u jetri i u roku od sat vremena od infuzije je bilo moguće identificirati metabolite u urinu. Metaboliti su aktivni alkilirajući agensi, ali njihova uloga u antitumorskoj aktivnosti tiotepe ostaje nejasna. Tiotepa je podložna oksidacijskoj desulfurizaciji putem citokrom P450 CYP2B i CYP3A obitelji izoenzima sve do aktivnog metabolita TEPA (trietilenefosforamid). Ukupna količina izlučene tiotepe i njenih identificiranih metabolita predstavlja 54-100 % od ukupne alkilirajuće aktivnosti, što upućuje na prisustvo drugih alkilirajućih metabolita. Tijekom pretvorbe GSH-konjugata u N-acetilcistein konjugate, formiraju se GSH, cisteinil-glicin i cisteinski konjugati. Ove metabolite se ne može naći u mokraći, a ako se formiraju, vjerojatno se izlučuju u žuči ili se kao intermedijarni metaboliti brzo pretvaraju u tiotepu merkapturat.

Eliminacija

Ukupni klirens tiotepe je u rasponu od 11,4 do 23,2 L/h/m2. Poluvrijeme eliminacije je u rasponu od 1,5 do 4,1 sati. Identificirani metaboliti TEPA, monoklorotepa i tiotepa merkapturata se svi izlučuju u mokraći. Mokraćno izlučivanje tiotepe i TEPA je gotovo potpuno nakon 6 odnosno 8 sati. Srednja vrijednost eliminacije tiotepe i njenih metabolita u mokraći je 0,5 % za nepromijenjeni lijek i monoklorotepu, a 11 % za TEPA i tiotepa merkapturat.

Linearnost/nelinearnost

Nema jasnog dokaza zasićenja mehanizama metaboličkog klirensa pri visokim dozama tiotepe.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika visokih doza tiotepe u djece u dobi između 2 i 12 godina se ne razlikuje od one koja je prijavljena u djece koja su primala 75 mg/m2 ili u odraslih kojima se daju slične doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Učinci bubrežne disfunkcije na eliminaciju tiotepe nisu procjenjivani.

Oštećenje funkcije jetre

Učinci jetrene disfunkcije na metabolizam i eliminaciju tiotepe nisu ocjenjivani.

Nisu provedene konvencionalne studije o akutnoj toksičnosti i toksičnosti nakon ponovljenih doza. Dokazana je genotoksičnost tiotepe in vitro i in vivo, i njegova kancerogenost u miševa i štakora. Također je pokazano da tiotepa oštećuje plodnost i ometa spermatogenezu kod mužjaka miševa i utječe na funkciju jajnika u ženki. Ona je teratogena u miševa i štakora, a smrtonosna za fetus u kunića. Ovi učinci su uočeni pri dozama nižim od onih koje se koriste kod ljudi.

33

Prašak Nema

Otapalo Natrijev klorid

Voda za injekcije

TEPADINA je nestabilna u kiselom mediju.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neaktivirana vrećica 3 godine.

Nakon aktiviranja vrećice i rekonstitucije

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon aktivacije i rekonstitucije.

Dokazana je kemijska i fizička stabilnost rekonstituiranog lijeka u aktiviranoj vrećici do 168 sati ako se čuva na 2 °C – 8 °C, te do 56 sati na temperaturi od 25 °C.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od gore navedenih uvjeta, ako je rekonstitucija provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Vrećicu čuvajte u aluminijskom omotu radi zaštite od aktivacije.

Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

TEPADINA 200 mg

TEPADINA se isporučuje u obliku vrećice s dva odjeljka koja sadrži 200 mg praška u jednom odjeljku i 200 mL otopine natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije u drugom odjeljku.

TEPADINA 400 mg

TEPADINA se isporučuje u obliku vrećice s dva odjeljka koja sadrži 400 mg praška u jednom odjeljku i 400 mL otopine natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije u drugom odjeljku.

Vrećica TEPADINA 200 mg i 400 mg je izrađena od višeslojnog poliolefin/stiren – blok kopolimera i ima tri cijevi od istog poliolefinsko/stirenskog materijala, opremljenih različitim sustavima zatvaranja.

- nastavak za zavrtanje (polipropilen ili termoplastični elastomer);

- nastavak s kapicom sastavljen od nastavka s kapicom (polipropilen) s Luer lock spojem (silikon/polikarbonat)

- slijepi nastavak koji se koristi samo tijekom proizvodnje (liofilizacija) izrađen je od polipropilena opremljen klorobutil-lio-čepom i zabrtvljen aluminijskim flip-off zatvaračima.

Svaka vrećica zapakirana je u aluminijski omot.

34

Veličina pakiranja: 1 vrećica.

Priprema lijeka TEPADINA

Moraju se slijediti postupci za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih lijekova. Sve procedure za prijenos zahtijevaju strogo pridržavanje aseptičkih tehnika, po mogućnosti koristeći sigurnosni kabinet s okomitim laminarnim protokom zraka.

Kao i kod drugih citotoksičnih spojeva, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi otopina lijeka TEPADINA, kako bi se izbjegao slučajan dodir s kožom ili sluznicama. Može doći do površinskih reakcija povezanih s izloženosti tiotepi. Stoga se preporučuje nositi rukavice prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno dođe u dodir s kožom, kožu se mora odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno dođe u dodir sa sluznicama, mora ih se obilno isprati s vodom.

Aktivacija i rekonstitucija

Vrećica TEPADINA se mora rekonstituirati s 9 mg/mL (0,9%) otopinom natrijevog klorida za injekcije. Konačna rekonstituirana otopina dobiva se nakon otvaranja uklonjive pregrade vrećice s dva odjeljka i miješanja sadržaja (prašak i otapalo) do potpunog otapanja praška.

Nakon rekonstitucije otapalom, svaki mL otopine sadrži 1 mg tiotepe. Smiju se primijeniti samo bezbojne otopine bez čestica.

Prilagodba doze izračunata prema doziranju (dio 4.2)

TEPADINA 200 mg

Kako bi se osigurala doza za primjenu, možda će biti potrebna prilagodba smanjivanjem ili dodavanjem otopine, kako slijedi:

- smanjivanje (ako je potrebna doza manja od 200 mg)

smanjite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine (1 mg/mL), prema potrebi, graduiranom štrcaljkom pomoću Luer nastavka vrećice (5. korak Upute za uporabu u uputi o lijeku) ili postavite infuzijsku pumpu s količinom lijeka koja će se primijeniti u mL.

- dodavanje (ako je potrebna doza veća od 200 mg)

odgovarajući volumen rekonstituirane otopine iz bočica lijeka TEPADINA 15 mg ili 100 mg (10 mg/mL) treba prenijeti u infuzijsku vrećicu lijeka TEPADINA 200 mg kroz namjenski Luer nastavak (5. korak Upute za uporabu u uputi o lijeku).

TEPADINA 400 mg

Kako bi se osigurala doza za primjenu, možda će biti potrebna prilagodba smanjivanjem ili dodavanjem otopine, kako slijedi:

- smanjivanje (ako je potrebna doza manja od 400 mg)

smanjite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine (1 mg/mL), prema potrebi, graduiranom štrcaljkom pomoću Luer nastavka vrećice (5. korak Upute za uporabu u uputi o lijeku) ili postavite infuzijsku pumpu s količinom lijeka koja će se primijeniti u mL.

- dodavanje (ako je potrebna doza veća od 400 mg)

odgovarajući volumen rekonstituirane otopine iz bočica lijeka TEPADINA 15 mg ili 100 mg (10 mg/mL) treba prenijeti u infuzijsku vrećicu lijeka TEPADINA 400 mg kroz namjenski Luer nastavak (5. korak Upute za uporabu u uputi o lijeku).

Primjena

TEPADINA otopinu za infuziju treba vizualno pregledati prije primjene na prisustvo čestica. Otopine koje sadrže talog treba baciti.

Prije i nakon svake infuzije, isperite trajni kateter s približno 5 mL otopine natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije.

35

Otopina za infuziju se mora primijeniti u bolesnika putem seta za infuziju koji je opremljen linijskim filtrom od 0,2 µm. Filtriranje ne mijenja djelotvornost otopine.

Zbrinjavanje

TEPADINA je isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

TEPADINA sadrži djelatnu tvar tiotepu, koja pripada skupini lijekova koji se nazivaju alkilirajući agensi.

TEPADINA se koristi za pripremu bolesnika za transplantaciju koštane srži; djeluje uništavajući stanice koštane srži. Na taj način, omogućuje transplantaciju novih stanica koštane srži (hematopoetske progenitorne stanice), koje će pak omogućiti tijelu proizvodnju zdravih krvnih stanica. TEPADINA se može koristiti u odraslih, djece i adolescenata.

Nemojte primjenjivati lijek TEPADINA - ako ste alergični na tiotepu,

- ako ste trudni ili ako sumnjate na moguću trudnoću, - ako dojite,

- ako primate cjepivo protiv žute groznice, cjepiva sa živim virusima ili bakterijama.

Upozorenja i mjere opreza Obavijestite liječnika ako imate:

- probleme s jetrom ili bubrezima, - probleme sa srcem ili plućima,

- napadaje (epilepsiju), ili ako ste ih imali u prošlosti (ako se liječite s fenitoinom ili fosfofenitoinom).

Tijekom liječenja, morat ćete vršiti redovite krvne pretrage kako biste provjerili broj krvnih stanica jer TEPADINA uništava stanice koštane srži koje proizvode krvne stanice.

Dobit ćete antiinfektivne lijekove za sprječavanje i liječenje infekcija.

TEPADINA može izazvati neku drugu vrstu raka u budućnosti. Liječnik će s Vama raspraviti taj rizik.

Drugi lijekovi i TEPADINA

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete koristiti lijek TEPADINA u trudnoći.

Za vrijeme terapije lijekom TEPADINA i muškarci i žene moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije. Muškarcima se ne preporučuje da začnu dijete tijekom liječenja lijekom TEPADINA te u godini koja slijedi nakon prestanka liječenja.

Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčinom mlijeku. Kao mjera predostrožnosti, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja lijekom TEPADINA.

TEPADINA može oštetiti mušku i žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola preporučuje se posavjetovati se o očuvanju sperme prije početka terapije.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vjerojatno je da neke nuspojave tiotepe kao što su omaglica, glavobolja i zamagljen vid mogu utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako se one pojave kod Vas, nemojte upravljati vozilima i strojevima.

TEPADINA sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 1418 mg (61,6 mmol) natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po vrećici. To odgovara 70,9 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Liječnik će izračunati dozu, ovisno o Vašoj površini tijela ili težini i bolesti.

Kako se daje TEPADINA

Lijek TEPADINA primjenjuje zdravstveni radnik kao intravensku infuziju (kapanje u venu) nakon pripreme pojedinačne vrećice. Svaka infuzija traje 2-4 sata.

Učestalost davanja

Infuzije ćete dobivati svakih 12 ili 24 sata. Liječenje može trajati i do 5 dana. Učestalost davanja lijeka i trajanje liječenja ovise o bolesti.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave terapije lijekom TEPADINA ili postupka transplantacije mogu uključivati: - smanjenje broja cirkulirajućih krvnih stanica (željeni učinak lijeka kako bi Vas pripremio za

infuziju za transplantaciju) - infekciju

- poremećaje jetre, uključujući i opstrukciju jedne od vena jetre

- stanice presatka napadaju tijelo (bolest presatka protiv domaćina) - dišne komplikacije

Liječnik će redovito nadgledati broj krvnih stanica kao i enzime jetre kako bi otkrio i kontrolirao takve događaje.

Do nuspojava lijeka TEPADINA može doći s određenim učestalostima, koje su definirane kako slijedi:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti više od 1 na 10 osoba) - povećana sklonost infekcijama

- stanje upale koja uključuje cijelo tijelo (sepsa)

- smanjen broj bijelih krvnih stanica, krvnih pločica i crvenih krvnih stanica (anemija) - transplantirane stanice napadaju tijelo (bolest presatka protiv domaćina)

- omaglica, glavobolja, zamagljen vid

- nekontrolirani grčevi tijela (konvulzije)

- osjećaj trnaca, bockanja i utrnulosti (parestezije) - djelomični gubitak pokreta

- zastoj srca

- mučnina, povraćanje, proljev

- upala sluznice u ustima (mukozitis) - iritacija želuca, jednjaka i crijeva

- upala debelog crijeva

- anoreksija, smanjen apetit

- visoka razina glukoze u krvi - osip, svrbež, ljuštenje

- promjene boje kože (ne treba miješati sa žuticom - vidjeti dolje) - crvenilo kože (eritem)

- gubitak kose

- bolovi u trbuhu i bol u leđima, bol - bol mišića i u zglobovima

- abnormalne električne aktivnosti srca (aritmija) - upala plućnog tkiva

- povećana jetra

- izmijenjena funkcija organa

- opstrukcija jedne vene jetre (venska okluzivna bolest) - žutilo kože i očiju (žutica)

- oštećenje sluha

- začepljenje limfnih žila - visoki krvni tlak

- povećanje jetrenih, bubrežnih i enzima probavnog trakta - abnormalne vrijednosti elektrolita u krvi

- povećanje tjelesne težine

- groznica, opća slabost, zimica - krvarenje (hemoragija)

- krvarenje iz nosa

- opće oticanje zbog zadržavanja tekućine (edem) - bol ili upala na mjestu ubrizgavanja

- infekcija oka (konjuktivitis) - smanjen broj spermija

- vaginalno krvarenje

- izostanak menstruacije (amenoreja) - gubitak pamćenja

- kašnjenje u porastu tjelesne težine i visine - poremećaj funkcije mokraćnog mjehura

- smanjeno stvaranje testosterona

- nedovoljno stvaranje hormona štitnjače - smanjena aktivnost žlijezde hipofize

- stanje smetenosti

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - tjeskoba, smetenost

- abnormalno ispupčenje prema van jedne od arterija mozga (intrakranijska aneurizma) - povišeni kreatinin

- alergijske reakcije

- začepljenje krvnih žila (embolija) - poremećaji srčanog ritma

- slabljenje srčane funkcije

- slabljenje kardiovaskularne funkcije - nedostatak kisika

- nakupljanje tekućine u plućima (plućni edem) - plućno krvarenje

- otkazivanje pluća

- krv u mokraći (hematurija) i umjereno oštećenje bubrega - upala mokraćnog mjehura

- nelagoda pri mokrenju i smanjena količina mokraće (dizurija i oligurija) - povećanje količine dušičnih spojeva u krvi

- katarakta

- slabljenje jetrene funkcije - moždano krvarenje

- kašalj

- zatvor i nadražen želudac - crijevna opstrukcija

- puknuće želuca

- promjena mišićnog tonusa

- nedostatak koordinacije mišićnih pokreta - modrice zbog niskog broja trombocita

- simptomi menopauze

- rak (druga primarna zloćudna bolest) - abnormalan rad mozga

- muška i ženska neplodnost

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - upala i ljuštenje kože (eritrodermička psorijaza)

- delirij, nervoza, halucinacije, uznemirenost - čir želuca ili crijeva

- upala mišićnog tkiva srca (miokarditis)

- abnormalno stanje srca (kardiomiopatija)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- povišen krvni tlak u arterijama (krvnim žilama) pluća (plućna arterijska hipertenzija)

- teško oštećenje kože (npr. teške lezije, mjehuri itd.) koje može zahvatiti površinu cijeloga tijela te čak biti opasno po život

- oštećenje dijela mozga (tzv. bijele tvari) koje može biti i opasno po život (leukoencefalopatija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, naljepnici na aluminijskom omotu i vrećici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Vrećicu čuvajte u aluminijskom omotu radi zaštite od aktivacije.

Lijek je stabilan do 168 sati ako se čuva na 2 °C-8 °C, te do 56 sati ako se čuva na 25 °C nakon aktivacije i rekonstitucije.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba upotrijebiti odmah.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što TEPADINA sadrži

- Djelatna tvar je tiotepa.

Jedna vrećica sadrži 400 mg tiotepe.

Nakon rekonstitucije s otapalom, svaki mL otopine sadrži 1 mg tiotepe.

- Drugi sastojci su natrijev klorid i voda za injekcije (vidjeti dio 2 „TEPADINA sadrži natrij“).

Kako TEPADINA izgleda i sadržaj pakiranja

TEPADINA se isporučuje u vrećici s dva odjeljka koja sadrži 400 mg praška i 400 mL otopine natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije.

Nakon rekonstitucije vrećica sadrži bistru i bezbojnu otopinu za infuziju.

Svaka vrećica zapakirana je u aluminijski omot.

Svaka kutija sadrži 1 vrećicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italija Tel: +39 02 40700445 [email protected]

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Accord Healthcare bv Tèl/Tel: +32 51 79 40 12

Bъlgariя

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 577 28 00

Česká republika

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 577 28 00

Danmark

Accord Healthcare AB Tlf.: + 46 8 533 39 500

Deutschland

Accord Healthcare GmbH Tel: +49 89 700 9951 0

Eesti

Accord Healthcare AB Tel: +46 8 624 00 25

Lietuva

Accord Healthcare AB Tel: +46 8 624 00 25

Luxembourg/Luxemburg Accord Healthcare bv Tèl/Tel: +32 51 79 40 12

Magyarország

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 577 28 00

Malta

Accord Healthcare Ireland Ltd Tel: +44 (0) 208 901 3370

Nederland

Accord Healthcare B.V. Tel: +31 30 850 6014

Norge

Accord Healthcare AB Tlf: + 46 8 624 00 25

Ελλάδα

Accord Healthcare Srl Τηλ: + 39 02 943 23 700

España

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

France

Accord Healthcare France SAS Tél: +33 (0)320 401 770

Hrvatska

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 577 28 00

Ireland

Accord Healthcare Ireland Ltd Tel: +44 (0)1271 385257

Ísland

Accord Healthcare AB Sími: + 46 8 624 00 25

Italia

Accord Healthcare Italia Srl Tel: +39 02 943 23 700

Κύπρος

Accord Healthcare S.L.U. Τηλ: + 34 93 301 00 64

Latvija

Accord Healthcare AB Tel: +46 8 624 00 25

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Österreich

Accord Healthcare GmbH Tel: +43 (0)662 424899-0

Polska

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 577 28 00

Portugal

Accord Healthcare, Unipessoal Lda Tel: +351 214 697 835

România

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 577 28 00

Slovenija

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 577 28 00

Slovenská republika

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 577 28 00

Suomi/Finland Accord Healthcare Oy

Puh/Tel: + 358 10 231 4180

Sverige

Accord Healthcare AB Tel: + 46 8 624 00 25

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTE ZA PRIPREMU

TEPADINA 400 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju tiotepa

Pročitajte ove upute prije pripreme i primjene lijeka TEPADINA.

1. OPIS LIJEKA

Jedna vrećica sadrži 400 mg tiotepe.

Nakon rekonstitucije s otapalom, svaki mL otopine sadrži 1 mg tiotepe. TEPADINA se mora rekonstituirati prije primjene.

2. DOZIRANJE I NAČIN PRIMJENE

Izračunavanje doze lijeka TEPADINA

TEPADINA se primjenjuje u različitim dozama u kombinaciji s drugim kemoterapeutskim lijekovima kod bolesnika prije konvencionalne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (TKMS) za hematološke bolesti ili solidne tumore.

Potrebno doziranje lijeka TEPADINA kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika ovisi o tipu TKMS (autologne ili alogena) i o bolesti.

Ako je potrebno, prilagodba doze lijeka TEPADINA mora se izvršiti u skladu sa specifičnom primjenom.

U slučaju da je izračunata potrebna doza veća od 400 mg, ali manja od višekratnika te doze, korisnik treba dodati potrebne mg iz bočica s TEPADINA-om pomoću namjenskog Luer nastavka vrećice lijeka TEPADINA 400 mg (5. korak Upute za uporabu u uputi o lijeku).

U slučaju da je izračunata doza manja od 400 mg, korisnik treba ukloniti nepotrebne mg potpuno rekonstituirane otopine od 1 mg/mL ili postaviti infuzijsku pumpu s količinom lijeka koja će se primijeniti u mL.

Doziranje u odraslih bolesnika

AUTOLOGNA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima,

bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza kreće se u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA (CNS)

Preporučena doza je 185 mg/kg/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Solidni tumori

Preporučena doza kod solidnih tumora kreće se u rasponu od 120 mg/m2/danu (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 2 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK DOJKE

Preporučena doza kreće se u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza kreće se u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 3 do 4

uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK JAJNIKA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMOR ZAMETNIH STANICA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti kreće se u rasponu od 185 mg/m2/danu (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza je 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 185 mg/m2 (5 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan

(13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 1 do 2 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TALASEMIJA

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Doziranje u pedijatrijskih bolesnika

AUTOLOGNA TKMS

Solidni tumori

Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (6 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan

(14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza kreće se u rasponu od 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan

(14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti kreće se u rasponu od 125 mg/m2/danu (5 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TALASEMIJA

Preporučena doza kreće se u rasponu od 200 mg/m2/dan (8 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

REFRAKTORNA CITOPENIJA

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

GENETSKE BOLESTI

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ANEMIJA SRPASTIH STANICA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Aktivacija vrećice i rekonstitucija

TEPADINA 400 mg se mora rekonstituirati s 400 mL natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9%) otopine za injekcije. Konačna rekonstituirana otopina dobiva se nakon otvaranja uklonjive pregrade vrećice s dva odjeljka i miješanja sadržaja (prašak i otapalo) do potpunog otapanja praška.

Nakon rekonstitucije s otapalom, svaki mL otopine sadrži 1 mg tiotepe.

Smiju se primijeniti samo bezbojne otopine bez čestica.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite vidljive znakove kvarenja.

Primjena

Otopina lijeka TEPADINA za infuziju se mora prije primjene vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost čestica. Otopine koje sadrže talog potrebno je odbaciti.

Otopina za infuziju se mora primijeniti u bolesnika putem seta za infuziju koji je opremljen linijskim filtrom od 0,2 µm. Filtriranje ne mijenja djelotvornost otopine.

TEPADINA se mora aseptički primijeniti putem infuzije u trajanju od 2-4 sata na sobnoj temperaturi (oko 25 °C) i u uobičajenim uvjetima osvjetljenja.

Prije i nakon svake infuzije, isperite trajni kateter s oko 5 mL otopine natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije.

3. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE I DRUGA RUKOVANJA LIJEKOM

Općenito

Moraju se slijediti postupci za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih lijekova. Svi postupci za prijenos zahtijevaju strogo pridržavanje aseptičkih tehnika, po mogućnosti koristeći sigurnosni kabinet s okomitim laminarnim protokom zraka. Kao i kod drugih citotoksičnih spojeva, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi otopina lijeka TEPADINA, kako bi se izbjegao slučajan dodir s kožom ili sluznicama. Može doći do površinskih reakcija nakon slučajnog izlaganja tiotepi. Stoga se preporučuje uporaba rukavica prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno dođe u dodir s kožom, koža se mora odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno dođe u dodir sa sluznicama, one se moraju temeljito isprati vodom.

Odlaganje

Lijek TEPADINA namijenjen je isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.