Thymoglobuline 25 mg prašak za otopinu za infuziju

Imunosupresija pri transplantaciji solidnih organa:

- prevencija odbacivanja presatka nakon transplantacije bubrega

- terapija pri odbacivanju presatka nakon transplantacije bubrega, u slučaju rezistencije na steroide - prevencija odbacivanja presatka nakon transplantacije srca.

Thymoglobuline se uglavnom primjenjuje u kombinaciji s drugim imunosupresivima.

Thymoglobuline se uvijek mora primjenjivati pod strogim medicinskim nadzorom, a njegovu primjenu mora indicirati liječnik s iskustvom u primjeni imunosupresiva.

Doziranje

Doziranje ovisi o indikaciji, režimu primjene i kombinaciji s drugim imunosupresivima.

Sljedeće doze mogu se upotrijebiti kao referentne vrijednosti. Liječenje se može obustaviti bez postupnog smanjivanja doze.

Imunosupresija pri transplantaciji solidnih organa

Odrasli

Prevencija odbacivanja presatka

1 do 1,5 mg/kg/dan tijekom 3 do 9 dana nakon transplantacije bubrega, što odgovara kumulativnoj dozi od 3 do 13,5 mg/kg.

1 do 2,5 mg/kg/dan tijekom 3 do 5 dana nakon transplantacije srca, što odgovara kumulativnoj dozi od 3 do 12,5 mg/kg.

Terapija odbacivanja presatka pri rezistenciji na steroide

1,5 mg/kg/dan tijekom 7 do 14 dana nakon transplantacije bubrega, što odgovara kumulativnoj dozi od 10,5 do 21 mg/kg.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8. i 5.1., ali ne mogu biti preporuka za doziranje. Dostupne informacije ukazuju na to da pedijatrijski bolesnici ne zahtijevaju dozu različitu od one za odrasle bolesnike.

Stariji bolesnici

Preporuke za doziranje u starijih bolesnika iste su kao i u odraslih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

S obzirom na farmakokinetiku i metabolizam nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega.

Pretili bolesnici

Pretilim bolesnicima doziranje je potrebno odrediti prema idealnoj, a ne stvarnoj tjelesnoj masi.

Način primjene

S obzirom na terapijski režim, Thymoglobuline se obično primjenjuje kombiniran s više imunosupresiva.

Prije infuzije kunićjeg imunoglobulina protiv ljudskih timocita preporučuje se primijeniti premedikaciju intravenskim kortikosteroidima i antihistaminicima. Antipiretici (npr. paracetamol) takoĎer mogu povećati podnošljivost početne infuzije.

Kunićji imunoglobulin protiv ljudskih timocita injicira se nakon razrjeĎivanja u izotoničnoj otopini 0,9%-tnog natrijevog klorida ili 5%-tne glukoze. Nakon rekonstituiranja pregledajte otopinu i provjerite sadrži li krute čestice. Kako biste izbjegli nenamjernu primjenu krutih čestica nakon rekonstitucije, preporučuje se primjena lijeka Thymoglobuline s pomoću 0.22 μm in-line filtra.

Polako ubrizgati u visokoprotočnu venu. Prilagoditi brzinu infuzije tako da ukupno trajanje infuzije ne bude kraće od 6 sati. Vidjeti dijelove 4.4. i 4.8. koji sadrže savjete o postupanju u slučaju bilo kakvih nuspojava vezanih uz infuziju.

 preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 aktivne akutne ili kronične infekcije koje bi kontraindicirale bilo kakvu dodatnu imunosupresiju.

Thymoglobuline se mora primjenjivati pod strogim medicinskim nadzorom u bolnici i isključivo prema uputama liječnika s iskustvom u liječenju imunosupresivima u transplantiranih bolesnika. Bolesnici se moraju pažljivo motriti tijekom infuzije. Naročita se pažnja mora obratiti praćenju bolesnika zbog moguće pojave simptoma anafilaktičkog šoka. Pomno praćenje bolesnika mora se nastaviti tijekom infuzije i nakon završetka infuzije, sve do stabilizacije bolesnika.

Preporučuje se, prije primjene Thymoglobulinea, utvrditi je li je bolesnik alergičan na kunićje proteine. Tijekom prvih dana liječenja mora biti na raspolaganju pripravno medicinsko osoblje, oprema i slično da bi se, ukoliko je potrebno, pružilo hitno liječenje.

Upozorenja

Imunološki posredovane reakcije

U rijetkim su slučajevima pri primjeni ovog lijeka prijavljene ozbiljne imunološki posredovane reakcije, anafilaksija ili teški sindrom oslobaĎanja citokina (engl. CRS - cytokine release syndrome).

Vrlo je rijetko prijavljena fatalna anafilaktična reakcija (vidjeti dio 4.8.). Ako nastupi anafilaktička reakcija, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuće hitno liječenje. Oprema za hitnu terapiju anafilaktičkog šoka mora biti pripravna. Svaka daljnja primjena lijeka Thymoglobuline bolesniku s anamnezom anafilaksije na Thymoglobuline smije se provesti samo nakon ozbiljnog razmatranja.

Teške, akutne reakcije povezane s infuzijom (engl. IARs - infusion - associated reactions) sukladne su sindromu oslobaĎanja citokina koji se pripisuje oslobaĎanju citokina od strane aktiviranih monocita i limfocita. U rijetkim slučajevima te prijavljene reakcije povezane su s ozbiljnim kardiorespiratornim dogaĎajima i/ili smrću (vidjeti niže pod 'Mjere opreza' i dio 4.8.).

Infekcija

Thymoglobuline se rutinski primjenjuje u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Nakon primjene Thymoglobulinea u kombinaciji s više imunosupresiva prijavljene su infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), reaktivacija infekcije (posebno CMV) i sepsa. U rijetkim slučajevima te su infekcije bile fatalne.

Jetrene bolesti

Thymoglobuline se mora primjenjivati uz poseban oprez u bolesnika s jetrenim bolestima jer može doći do pogoršanja postojećih poremećaja koagulacije. Preporučuje se pažljivo praćenje razine trombocita i koagulacijskih parametara.

Mjere opreza

Općenito

Prikladno doziranje lijeka Thymoglobuline razlikuje se od doziranja drugih antitimocitnih globulinskih (ATG) lijekova jer se sastav i koncentracije proteina razlikuju prema izvoru primijenjenog ATG lijeka. Liječnici stoga moraju biti pažljivi i provjeriti je li propisana doza primjerena ATG lijeku koji se primjenjuje.

Thymoglobuline se mora primjenjivati pod strogim medicinskim nadzorom u bolnici. Bolesnici se moraju pažljivo motriti tijekom infuzije i odreĎeno vrijeme nakon završetka infuzije, sve do stabilizacije bolesnika. Strogo pridržavanje preporučene doze i vremena infuzije može smanjiti incidenciju i težinu reakcija povezanih s infuzijom. Osim toga, smanjenjem brzine infuzije mnoge takve nuspojave mogu se svesti na najmanju moguću mjeru. Premedikacija antipireticima, kortikosteroidima i/ili antihistaminicima može smanjiti i incidenciju i težinu tih nuspojava.

Veća brzina infuzije povezana je sa slučajevima razvoja sindroma oslobaĎanja citokina. U rijetkim slučajevima teški sindrom oslobaĎanja citokina može biti fatalan.

Hematološki učinci

UtvrĎene su trombocitopenija i/ili leukopenija (uključujući limfopeniju i neutropeniju), koje su reverzibilne nakon prilagodbe doze. Kad trombocitopenija i/ili leukopenija nisu dio podležeće bolesti ili povezane sa stanjem za koje se primjenjuje Thymoglobuline, predlažu se sljedeća smanjenja doze:

 smanjenje doze mora se razmotriti ako je broj trombocita izmeĎu 50 000 i 75 000 stanica/mm3 ili ako je broj leukocita izmeĎu 2 000 i 3 000 stanica/mm3

 potrebno je razmotriti prekid terapije Thymoglobulineom ako nastupi perzistentna i teška trombocitopenija (<50 000 stanica/mm3) ili ako se razvije leukopenija (<2 000 stanica/mm3).

Broj leukocita i trombocita potrebno je pratiti tijekom terapije lijekom Thymoglobuline i nakon nje. Bolesnici s teškom neutropeničnom aplastičnom anemijom zahtijevaju vrlo pažljivo praćenje, odgovarajuću profilaksu i liječenje vrućice i infekcija te odgovarajuću transfuzijsku potporu trombocita.

Infekcije

Infekcije, reaktivacija infekcije (posebno CMV) i sepsa prijavljene su nakon primjene Thymoglobulinea u kombinaciji s više imunosupresiva. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika i odgovarajuća antiinfekcijska profilaksa.

Maligna oboljenja

Primjena imunosupresiva, uključujući i Thymoglobuline, može povećati incidenciju malignih oboljenja, limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja (koji mogu biti virusno posredovani). Ti dogaĎaji mogu ponekad imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.8.).

Rizik prijenosa infektivnih tvari

Pri proizvodnji lijeka Thymoglobuline koriste se stanice ljudske krvi (formaldehidom tretirani eritrociti) i stanice timusa. Uobičajene mjere prevencije infekcija koje pri primjeni lijekova proizvedenih korištenjem ljudskih stanica uključuju probir davatelja, probir pojedinačnih donacija i pool-ova plazme na specifične markere zaraznih bolesti te učinkovite proizvodne postupke inaktivacije/uklanjanja virusa. Unatoč tome, mogućnost prijenosa infektivnih tvari pri primjeni lijekova pripremljenih korištenjem ljudskih stanica ne može se potpuno isključiti. To se takoĎer odnosi i na nepoznate viruse ili novootkrivene viruse i druge patogene.

Mjere koje se primjenjuju za Thymoglobuline smatraju se učinkovitim za viruse s ovojnicom kao što su HIV, HBV i HCV, te za viruse bez ovojnice kao što su HAV i parvovirus B19.

Posebno se preporučuje kod svake primjene lijeka Thymoglobuline bolesniku zapisati serijski broj primijenjenog lijeka kako bi se održala veza izmeĎu bolesnika i serije lijeka.

Posebne mjere opreza pri infuziji Thymoglobulinea

Kao i pri svakoj infuziji, mogu nastupiti reakcije na mjestu primjene injekcije koje mogu uključivati bol, oticanje i eritem.

Preporučuje se primjenjivati Thymoglobuline intravenskom infuzijom u visokoprotočnu venu; meĎutim, može se primjenjivati i kroz perifernu venu. Kad se Thymoglobuline primjenjuje kroz perifernu venu, istodobna primjena heparina i hidrokortizona u infuzijskoj otopini 0,9%-tnog natrijevog klorida može svesti na najmanju mjeru mogućnost površinskog tromboflebitisa i duboke venske tromboze.

Primijećeno je da kombinacija lijeka Thymoglobuline, heparina i hidrokortizona u infuzijskoj otopini dekstroze dovodi do nastanka taloga, te se ne preporučuje (vidjeti dio 6.2.).

Imunizacija

Sigurnost imunizacije oslabljenim živim cjepivima nakon terapije lijekom Thymoglobuline nije ispitivana. Stoga se imunizacija oslabljenim živim cjepivima ne preporučuje u bolesnika koji su nedavno primili Thymoglobuline.

Thymoglobulin sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 4 mg natrija po bočici što odgovara 0,2% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog proizvoda trebaju biti jasno zabilježeni.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Nisu vjerojatne interakcije s hranom i pićem.

Nije se pokazalo da Thymoglobuline utječe na rutinske kliničke laboratorijske pretrage u kojima se upotrebljavaju imunoglobulini. Ipak, Thymoglobuline može izazvati stvaranje ljudskih protutijela na kunićje, koja mogu interferirati u imunološkim ispitivanjima/odreĎivanjima s kunićjim protutijelima, u križnoj podudarnosti ili ispitivanju/odreĎivanju citotoksičnosti protutijela ispitivanog seruma, reaktivnih na specifične antigene panela testnih stanica davatelja (panel-reactive antibody cytotoxicity assays - PRA). Thymoglobuline može interferirati u ELISA ispitivanjima.

Vidjeti takoĎer dio 6.2.

Plodnost

Reprodukcijska ispitivanja na životinjama nisu provedena s lijekom Thymoglobuline. Nije poznato može li Thymoglobuline utjecati na sposobnost razmnožavanja.

Trudnoća

Reprodukcijska ispitivanja na životinjama nisu provedena s lijekom Thymoglobuline. Nije poznato može li Thymoglobuline naškoditi fetusu. Thymoglobuline se smije davati trudnicama samo ako je to nedvojbeno nužno. Utjecaj lijeka Thymoglobuline na trudove ili porod nije ispitivan.

Dojenje

Primjena lijeka Thymoglobuline nije ispitivana u dojilja. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko. No budući da se drugi imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti tijekom terapije lijekom Thymoglobuline.

Uzimajući u obzir moguće nuspojave tijekom razdoblja primjene lijeka Thymoglobuline, a posebno sindroma oslobaĎanja citokina, preporučuje se da bolesnici ne voze i ne upravljaju strojevima.

Tablični popis nuspojava

U nastavku se navode nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

U sljedeću tablicu uključene su i nuspojave iz francuskog multicentričnog ispitivanja praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Od lipnja 1997. do ožujka 1998., 18 francuskih centara za transplantaciju sudjelovalo je u multicentričnom ispitivanju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (00PTF0). U tom prospektivnom, opservacijskom, kohortnom ispitivanju s jednom skupinom, sudjelovalo je ukupno 240

bolesnika. Svi su bolesnici primali Thymoglobuline kao profilaksu akutnog odbacivanja presatka nakon transplantacije bubrega.

650747-338709Krvožilni poremećaji Često: hipotenzija * vidjeti u nastavku

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s infuzijom i poremećaji imunološkog sustava

Reakcije povezane s infuzijom mogu nastupiti nakon primjene Thymoglobulinea, a moguće su već nakon prve ili druge doze. Kliničke manifestacije reakcija povezanih s infuzijom obuhvaćaju neke od sljedećih znakova i simptoma: vrućica, zimica/tresavica, dispneja, mučnina/povraćanje, dijareja, hipotenzija ili hipertenzija, malaksalost, osip, urtikarija i/ili glavobolja. Reakcije povezane s infuzijom Thymoglobulinea obično su blage i prolazne i zbrinjavaju se smanjenjem brzine infuzije i/ili s lijekovima. Prijavljene su ozbiljne, a u vrlo rijetkim slučajevima i fatalne anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4.). Te fatalne reakcije nastupile su u bolesnika koji nisu dobili adrenalin tijekom dogaĎaja.

Prijavljene su reakcije povezane s infuzijom sukladne sindromu oslobaĎanja citokina (CRS). Rijetko je prijavljen teški i potencijalno po život opasan sindrom oslobaĎanja citokina. Prijave teškog sindroma oslobaĎanja citokina nakon stavljanja lijeka u promet bile su povezane s kardiorespiratornom disfunkcijom (uključujući hipotenziju, ARDS, plućni edem, infarkt miokarda, tahikardiju i/ili smrt).

Poremećaji jetre i žuči

Tijekom primjene lijeka Thymoglobuline prijavljena su i prolazna povišenja razine transaminaza bez ikakvih kliničkih znakova ili simptoma.

U bolesnika s hematološkom bolešću i/ili presatkom matičnih stanica kao zbunjujućim (engl. confounding) faktorima prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre kao posljedice alergijskog hepatitisa i reaktivacije hepatitisa.

Serumska bolest

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su reakcije poput vrućice, osipa, urtikarije, artralgije i/ili mijalgije, što je ukazivalo na moguću serumsku bolest. Serumska bolest obično nastupa 5 do 15 dana nakon početka terapije Thymoglobulineom. Simptomi su obično ograničeni ili se brzo rješavaju terapijom kortikosteroidima.

Nuspojave zbog imunosupresije

Nakon primjene Thymoglobulinea u kombinaciji s više imunosupresiva prijavljene su infekcije, reaktivacija infekcije, febrilna neutropenija i sepsa. U rijetkim su slučajevima te infekcije imale smrtni ishod. Prijavljena su maligna oboljenja koja su uključivala, ali nisu bila ograničena na limfoproliferativne poremećaje (engl. LPD - lymphoproliferative disorders) i druge limfome (koji mogu biti virusno posredovani) kao i solidne tumore. Ti dogaĎaji mogu ponekad imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4.). Navedene nuspojeve su uvijek bile povezane s kombiniranom primjenom više imunosupresiva.

Za sigurnosne informacije vezane za prijenosne uzročnike infekcija, vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci su ograničeni. Dostupne informacije ukazuju da se sigurnosni profil lijeka Thymoglobuline u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuje značajno od onog u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4454017330463navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Nenamjerno predoziranje može inducirati leukopeniju (uključujući limfopeniju i neutropeniju) i trombocitopeniju.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA04

Mehanizam djelovanja

Kunićji globulin protiv ljudskih timocita selektivna je imunosupresivna tvar (koja uglavnom djeluje na T- limfocite). Smanjenje broja limfocita vjerojatno predstavlja primarni mehanizam imunosupresije inducirane kunićjim globulinom protiv ljudskih timocita. To smanjenje je i periferno i centralno; smanjenje broja perifernih limfocita može se otkriti već 24 sata nakon prve infuzije. Broj limfocita počinje se povećavati odmah nakon prestanka primjene lijeka Thymoglobuline.

Pokazalo se da to smanjenje broja limfocita nastupa in vitro s pomoću niza različitih mehanizama (npr. apoptoza, komplement-ovisna liza i citotoksičnost ovisna o antitijelima). Točni mehanizmi koji se dogaĎaju in vivo još uvijek nisu utvrĎeni.

Osim smanjivanja broja T-stanica, Thymoglobuline utječe i na dendritične stanice (uzrokujući apoptozu) i na B-stanice. In vitro, Thymoglobuline ne aktivira B-stanice. Antiproliferativna aktivnost protiv B-stanica i nekih limfoblastoidnih staničnih linija pokazana je i in vitro. Taj učinak mogao bi djelomično štititi i od razvoja PTLD.

Thymoglobuline djeluje i protiv niza epitopa stanične površine (npr. CD3, CD7, CD8, CD19, CD20, CD32, CD28), vežući se za njih i uzrokujući negativnu modulaciju. Ciljani epitopi obuhvaćaju one uključene u imunološki odgovor, u apoptozu, te u provoĎenje signala, a obuhvaćaju epitope B-stanica i T-stanica. Thymoglobuline, posebno, djeluje protiv molekula stanične adhezije leukocita i endotelnih stanica (npr. CD11a, CD18, CD11b, CD44, CD54, LPAM 1), što se u ispitivanjima na životinjama pokazalo kao smanjenje opsega kretanja leukocita prema endotelu. Efektorske stanice tako ne mogu migrirati kroz endotel do presatka. Taj učinak, teorijski, može smanjiti ozljedu ishemijske reperfuzije omogućavanjem boljeg protoka kroz mikrocirkulaciju.

Kombinacija smanjenja broja T-stanica i negativne modulacije molekula adhezije dovodi do utjecaja na više putova kojima nastupa odbacivanje.

Pedijatrijska populacija

Objavljeno je više izvješća vezanih uz upotrebu lijeka Thymoglobuline u djece. Ta izvješća odražavaju široko kliničko iskustvo s ovim lijekom u pedijatrijskih bolesnika i ukazuju na to da se profil sigurnosti i djelotvornosti primjene u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuju značajno od odraslih. MeĎutim, ne postoji jasan konsenzus vezan za doziranje u pedijatriji. Kao i u odraslih, doziranje u pedijatriji ovisi o indikaciji, režimu davanja te kombinaciji s drugim imunosupresivima. To liječnik treba uzeti u obzir prije donošenja odluke o odgovarajućem doziranju u pedijatrijskoj populaciji.

Nakon prve infuzije 1,25 mg/kg lijeka Thymoglobuline (primateljima transplantiranog bubrega) dobivena je ukupna serumska razina IgG kunića izmeĎu 10 i 40 µg/ml. Serumska razina postupno se smanjuje do sljedeće infuzije s procijenjenim poluvijekom eliminacije od 2–3 dana. Pokazalo se da postoji odnos izmeĎu primijenjene doze i ukupne razine lijeka Thymoglobuline.

Najniže vrijednosti IgG kunića postupno se povećavaju i dostižu 20 do 170 µg/ml na kraju 11-dnevne terapije. Postupno smanjivanje primjećuje se nakon prekida terapije kunićjim globulinom protiv ljudskih

timocita. Ukupni IgG kunića i dalje se, meĎutim, može otkriti kod 81% bolesnika nakon 2 mjeseca. Aktivni Thymoglobuline (tj. IgG koji se može vezati s ljudskim limfocitima i koji uzrokuje željene imunološke učinke) ima manje primjetan odnos s primijenjenom dozom, te brže nestaje iz cirkulacije, pri čemu samo 12% bolesnika ima aktivne razine lijeka Thymoglobuline koje se mogu otkriti 90-og dana.

U približno 40 % bolesnika uočena je značajna imunizacija protiv IgG kunića. U većini slučajeva, imunizacija se razvija unutar prvih 15 dana nakon početka terapije. Bolesnici u kojih postoji imunizacija pokazuju brže opadanje ukupnih, ali ne i aktivnih, razina IgG kunića.

Zbog prirode i namjene lijeka nisu provedena neklinička ispitivanja mutagenosti, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

glicin

natrijev klorid manitol (E421)

može sadržavati ostatke polisorbata iz proizvodnog procesa

Temeljem jednog ispitivanja kompatibilnosti (Trissel LA., 2003; Am J Health Syst Pharm), kombinacija Thymoglobulinea, heparina i hidrokortizona u infuzijskoj otopini dekstroze ne preporučuje se jer je primijećen talog.

Zbog nedostatka dodatnih ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima u istoj infuziji.

3 godine.

Rok valjanosti nakon rekonstitucije:

Kemijska i fizička stabilnost rekonstituiranog lijeka dokazana je do 72 sata na 25° C ± 2°C. S mikrobiološkog stanovišta, rekonstituirani lijek treba odmah upotrijebiti, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/otapanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije.

Ako se rekonstituirani lijek ne primjeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Tijekom transporta porast temperature do 25°C kroz 3 dana neće promijeniti karakteristike lijeka. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prašak u bočici (staklo tipa I) zatvorenoj čepom (klorobutil). Svako pakiranje sadrži jednu bočicu od 10 ml.

Thymoglobuline pripada skupini lijekova nazvanih imunosupresivi. Ti lijekovi mogu pomoći u sprječavanju odbacivanja transplantiranih (presađenih) organa. Također se mogu upotrebljavati za liječenje drugih neželjenih imunoloških reakcija.

Thymoglobuline se dobiva ubrizgavanjem stanica ljudskog timusa u kuniće. Sadrži imunoglobuline (protutijela) koji se vežu na neke stanice imunološkog sustava u Vašem organizmu i uništavaju ih. Te stanice sudjeluju u odbacivanju transplantiranih organa ili dovode do drugih neželjenih imunoloških reakcija.

Transplantacija bubrega i srca

Thymoglobuline se primjenjuje u bolesnika kojima je transplantiran bubreg ili srce za sprječavanje odbacivanja transplantiranog bubrega ili srca. Također se primjenjuje za liječenje odbacivanja transplantiranog bubrega u bolesnika koji su rezistentni (otporni) na liječenje kortikosteroidima. Thymoglobuline se uglavnom koristi u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Kad bolesnik dobije organ, sustav prirodne obrane organizma nastojat će ga odbaciti. Thymoglobuline modificira obrambeni mehanizam organizma i pomaže mu prihvatiti transplantirani organ.

Nemojte primjenjivati Thymoglobuline:

 ako ste alergični na kunićji globulin protiv ljudskih timocita, kuniće ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako imate tešku infekciju jer Thymoglobuline smanjuje sposobnost organizma za borbu protiv infekcija.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Thymoglobuline:

 ako ste ikad imali alergijsku reakciju na životinje ili druge lijekove. Liječnik će Vas pažljivo nadzirati i prestati s liječenjem ako se pojavi bilo kakav znak alergijske reakcije na Thymoglobuline.

 ako imate bilo kakav krvni poremećaj, poput manjeg broja krvnih pločica (trombocita) u krvi od normalnog (trombocitopenija) ili manjeg broja bijelih krvnih stanica (leukocita) u krvi od normalnog (leukopenija). Doza lijeka koju ćete dobiti ovisit će o broju leukocita i trombocita u krvi koji će se provjeriti prije, tijekom i nakon terapije.

Tijekom liječenja ovim lijekom Vaš će liječnik redovito provoditi krvne pretrage i druge testove kako bi kontrolirao Vaše zdravstveno stanje. Zbog načina na koji djeluje, ovaj bi lijek mogao utjecati na krv i druge organe.

Pri proizvodnji lijeka Thymoglobuline koriste se stanice ljudske krvi. Kada se lijekovi proizvode iz ljudske krvi ili plazme, moraju biti poduzete određene mjere sprječavanja prijenosa infekcija na bolesnike. To uključuje:

 pažljiv izbor davatelja krvi i plazme kako bi se osiguralo isključenje osoba pod rizikom prijenosa infekcija

 kontrolu svake donacije i ukupne količine plazme na znakove virusa/infekcija

 uključenje postupaka kojima se za vrijeme prerade krvi mogu inaktivirati ili ukloniti virusi.

Unatoč tim mjerama, mogućnost prijenosa infekcije pri primjeni lijekova proizvedenih korištenjem stanica ljudske krvi ne može se potpuno isključiti. To se također odnosi i na nepoznate viruse i novootkrivene viruse i druge tipove infekcija.

Mjere koje se primjenjuju smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), virus hepatitisa B, virus hepatitisa C, te za viruse bez ovojnice kao što su virus hepatitisa A i parvovirus B19.

Posebno se preporučuje da pri svakoj primjeni lijeka Thymoglobuline zabilježite naziv i broj serije lijeka kako bi sačuvali zapis o korištenim serijama lijeka.

Drugi lijekovi i Thymoglobuline

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

To je posebno važno ako uzimate bilo koje druge lijekove koji sprječavaju odbacivanje presađenih organa (drugi imunosupresivi), poput azatioprina ili kortikosteroida, s obzirom na to da u slučaju prevelikog slabljenja obrambenog sustava organizma mogu nastupiti teške infekcije. To, također, može povećati rizik razvoja zloćudnih bolesti u budućnosti.

Cijepljenje

Tijekom ili ubrzo nakon terapije lijekom Thymoglobuline ne smijete se cijepiti nikakvim cjepivom bez prethodnog razgovora s liječnikom jer to može uzrokovati nuspojave ili nedjelotvornost cjepiva stoga što imunološki sustav ne može na njega odgovoriti.

Thymoglobuline s hranom, pićem i alkoholom

Nije vjerojatno da će hrana ili piće utjecati na djelovanje lijeka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Thymoglobuline se ne smije davati trudnicama, osim ako to nije apsolutno nužno, jer njegovi učinci na nerođeno dijete nisu poznati.

Ne smijete dojiti dok primate Thymoglobuline jer se on može izlučiti u Vaše mlijeko i utjecati na dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti ili upravljati strojevima tijekom liječenja.

Thymoglobuline sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 4 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po bočici. To odgovara 0,2% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu..

Lijek će Vam davati liječnik ili medicinska sestra u bolnici. Thymoglobuline se daje kroz plastičnu cijev (kateter) izravno u krvotok (intravenska infuzija) tijekom razdoblja od najmanje 6 sati. Prva doza se može davati i dulje vrijeme.

Doza koju dobivate ovisi o Vašoj tjelesnoj masi (osim ako ste pretili, kada će se doza odrediti prema Vašoj idealnoj težini), o medicinskom problemu koji se liječi i o tome dobivate li istodobno još kakve druge lijekove.

Za sprječavanje odbacivanja bubrega:

Preporučena doza je između 1 i 1,5 mg Thymoglobulinea za svaki kilogram tjelesne mase dnevno tijekom 3 – 9 dana.

Za sprječavanje odbacivanja srca:

Preporučena doza je između 1 i 2,5 mg Thymoglobulinea za svaki kilogram tjelesne mase tijekom 3 – 5 dana.

Za liječenje odbacivanja bubrega u bolesnika otpornih na kortikosteroide:

Preporučena doza je 1,5 mg Thymoglobulinea za svaki kilogram tjelesne mase dnevno tijekom 7 – 14 dana.

Primjena u djece

Nema dovoljno podataka temeljem kojih bi se dala preporuka za doziranje u djece. Dostupne informacije, ipak, ukazuju na to da djeca ne zahtijevaju dozu različitu od one za odrasle bolesnike.

Liječnik ili medicinska sestra redovito će Vas nadzirati tijekom primjene prve doze jer je vjerojatnost pojave nuspojava lijeka tada najveća. Gledat će imate li osip, provjeravat će Vam puls, krvni tlak i disanje. Liječnik povremeno, također, može učiniti krvne pretrage radi praćenja broja krvnih stanica. Ako je broj leukocita snižen, liječnik Vam može primijeniti lijek za sprječavanje ili liječenje infekcija; ako su trombociti sniženi, liječnik Vam može dati transfuziju trombocita.

Pri pojavi bilo kakvih nuspojava liječnik može promijeniti dozu lijeka Thymoglobuline.

Drugi lijekovi koje Vam liječnik može dati

Liječnik Vam može dati i druge lijekove koje ćete uzimati prije ovog lijeka ili istodobno s njime. Ti se lijekovi upotrebljavaju za sprječavanje ili liječenje mogućih nuspojava i mogu biti:

 antipiretici (poput paracetamola) za smanjenje vrućice

 kortikosteroidi (npr. hidrokortizon) za sprječavanje odbacivanja organa i sprječavanje nuspojava

 antihistaminici (npr. cetirizin) za sprječavanje alergijskog odgovora  heparin za smanjenje rizika od zgrušavanja krvi.

Ako uzmete više lijeka Thymoglobuline nego što treba

Nije vjerojatno da ćete dobiti više lijeka nego što trebate jer će Vas liječnik ili medicinska sestra tijekom terapije pažljivo nadzirati. Ako se to ipak dogodi, može doći do pada broja trombocita u krvi ispod normalne razine (trombocitopenija) ili pada broja leukocita u krvi ispod normalne razine (leukopenija). To može prouzročiti vrućicu, zimicu, grlobolju, čireve u ustima i krvarenje ili lakši nastanak modrica od uobičajenoga.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Vjerojatnije je da će se neke nuspojave, poput vrućice, osipa i glavobolje i drugih nuspojava koje utječu na puls, krvni tlak i disanje, te neke alergijske reakcije javiti pri primjeni prve ili druge doze lijeka Thymoglobuline, nego kod kasnije primijenjenih doza.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite sljedeće, ozbiljne nuspojave:  uzdignuti osip koji svrbi (koprivnjača)

 otežano disanje  bol u želucu

 oticanje lica, jezika ili grla.

Potrebno je odmah obavijestiti liječnika i ako primijetite bilo koju od navedenih nuspojava:  piskanje u plućima ili kašalj

 mučninu ili povraćanje

 omaglicu ili osjećaj nesvjestice  umor

 bol u zglobovima  glavobolju

 krvarenje ili brži nastanak modrica od uobičajenog  nepravilne ili ubrzane otkucaje srca

 simptome infekcije poput vrućice, zimice, grlobolje, čireva u ustima.

Neki su bolesnici, tijekom ili nakon liječenja lijekom Thymoglobuline imali privremeno povećanje vrijednosti jetrenih enzima u krvi (testovi jetrene funkcije koji određuju stanje jetre). Navedeno općenito nije praćeni nikakvim simptomima, a testovi jetrene funkcije normaliziraju se bez ikakvog liječenja.

Nuspojave navedene niže zabilježene su tijekom kliničkog ispitivanja. To ne znači nužno da su sve uzrokovane ovim lijekom.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  smanjen broj leukocita (limfocita i neutrofila)

 smanjen broj trombocita (trombocitopenija)

 smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija, odnosno slabokrvnost)  vrućica

 infekcija

Česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 100 osoba):  proljev, otežano gutanje, mučnina, povraćanje

 drhtanje

 febrilna neutropenija (infekcije zbog smanjenog broja određenih bijelih krvnih stanica uz vrućicu)

 sepsa (teško zdravstveno stanje uzrokovano sustavnim upalnim odgovorom tijela na infekciju najčešće uzrokovanu bakterijama ili gljivicama)

 bol u mišićima

 zloćudni tumori uključujući tumore solidnih organa i limfome  nedostatak zraka

 svrbež, osip

 nizak krvni tlak

 porast razine nekih jetrenih enzima u krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 1000 osoba):  oštećenje jetre (zatajenje jetre)

 serumska bolest kao posljedica stvaranja antitijela na terapiju lijekom Thymoglobuline koja se očituje osipom, svrbežom, koprivnjačom, bolovima u zglobovima, bubrežnim problemima, otečenim limfnim čvorovima, a razvija se između 6 i 21 dana. Serumska bolest obično je blaga i prolazi bez liječenja ili uz kratkotrajno liječenje kortikosteroidima. Limfoproliferativni poremećaji (bolesti limfnih čvorova koje se mogu javiti nakon transplantacije organa ili transplantacije matičnih stanica)

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 povišena razina bilirubina u krvi (povišena vrijednost u rezultatima laboratorijske pretrage)

Navedene nuspojave mogu biti blage i povući se pri terapiji drugim lijekovima. Mogu se ublažiti i promjenom doze lijeka Thymoglobuline ili produženjem razdoblja njegove primjene.

Katkad učinci lijeka Thymoglobuline mogu nastupiti nakon više mjeseci od završetka njegove primjene. Ti odgođeni učinci mogu uključiti povećani rizik od infekcija i određenih vrsta zloćudnih tumora. Ti događaji ponekad imaju smrtni ishod.

Ako primate Thymoglobuline s drugim lijekovima koji suzbijaju djelovanje Vašega imunološkog sustava, bit ćete podložniji infekcijama.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Vaš će lijek doktor ili medicinska sestra čuvati u bolnici, izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice Thymoglobulinea treba čuvati i prevoziti na hladnom (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Tijekom transporta porast temperature do 25°C kroz 3 dana neće promijeniti karakteristike lijeka.

Liječnik ili medicinska sestra će provjeriti rok valjanosti lijeka prije njegove pripreme.

Što Thymoglobuline sadrži?

Djelatna tvar je: 25 mg kunićjeg imunoglobulina protiv ljudskih timocita.

Drugi sastojci su: manitol, glicin i natrijev klorid (sol). Thymoglobuline može također sadržavati ostatke polisorbata, iz proizvodnog procesa.

Kako Thymoglobuline izgleda i sadržaj pakiranja?

Thymoglobuline se isporučuje u staklenoj bočici koja sadrži prašak bijele do krem boje. Prije primjene miješa se s 5 mililitara (ml) sterilne vode da bi se dobila tekućina. Svaki mililitar (ml) sadržava 5 mg kunićjeg imunoglobulina protiv ljudskih timocita. Ta se tekućina zatim miješa s otopinom natrijevog klorida ili glukoze, tako da se može polako davati (ubrizgati) u krvotok kroz plastičnu cijev (kateter) u veliku venu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎači

Nositelj odobrenja: Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail

94250 Gentilly Francuska

ProizvoĎači:

Sanofi Winthrop Industrie

23 boulevard Chambaud de la Bruyère 69007 Lyon, Francuska

Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park

Old Kilmeaden Road Waterford

Irska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku: Swixx Biopharma d.o.o.

Ulica Damira Tomljanovića - Gavrana 15 10000 Zagreb

Hrvatska

Tel:+385 1 2078 500

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2023.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Jedna bočica Thymoglobulinea namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Posebno se preporučuje pri svakoj primjeni lijeka Thymoglobuline bolesniku, zabilježiti naziv i broj serije lijeka kako bi se sačuvala povezanost bolesnika sa primijenjenom serijom lijeka..

Ovisno o dnevnoj dozi bit će možda potrebno rekonstituirati nekoliko bočica Thymoglobuline praška. Odredite potreban broj bočica za uporabu i zaokružite na najbližu bočicu.

Pomoću aseptičke metode rekonstituirajte prašak s 5 ml sterilne vode za injekcije kako bi se dobila otopina s 5 mg proteina po ml. Otopina mora biti bistra ili blago opalescentna i bezbojna do blijedo žuta. Rekonstituirani lijek treba pregledati vizualno i utvrditi da ne sadrži krute čestice te da nije promijenio boju. Ne upotrebljavajte bočice koje sadrže čestice ili kod kojih je došlo do promjene boje.

Rok valjanosti nakon rekonstitucije:

Kemijska i fizička stabilnost rekonstituiranog lijeka dokazana je do 72 sata na 25° C ± 2°C. S mikrobiološkog stanovišta, rekonstituirani lijek treba odmah upotrijebiti, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/otapanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije.

Ako se rekonstituirani lijek ne primjeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

Priprema infuzije lijeka Thymoglobuline (primijeniti aseptičku metodu)

Izvadite potrebni volumen rekonstituirane otopine lijeka Thymoglobuline iz bočica. Dodajte dnevnu dozu otopini za infuziju (otopina natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) ili 5%-tne glukoze), do ukupnog infuzijskog volumena od 50 do 500 ml (obično 50 ml / bočica).

Razrijeđeni lijek treba primijeniti odmah. Preporučuje se uporaba 0,22 µm in-line filtra.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Za dodatne informacije o lijeku, molimo Vas pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka ili kontaktirajte nositelja odobrenja.