Grafalon 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Grafalon je indiciran u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima za supresiju imunokompetentnih stanica koje uzrokuju akutno odbacivanje organa. Obično se koristi za sljedeće indikacije:

Prevencija akutnog odbacivanja transplantata u bolesnika koji primaju alogene transplantate čvrstih organa.

Grafalon je indiciran u kombinaciji sa drugim imunosupresivima (npr. glukokortikoidima, purinskim antagonistima, inhibitorima kalcineurina ili mTOR inhibitorima) da poveća imunosupresiju kod alogene transplantacije čvrstih organa.

Liječenje akutnog odbacivanja organa rezistentnog na kortikosteroide poslije alogene transplantacije čvrstih organa.

Grafalon je indiciran u liječenju akutnih epizoda odbacivanja rezistentnih na kortikosteroide poslije alogene transplantacije čvrstih organa, u kojima uporaba metilprednizolona nije dala zadovoljavajući rezultat.

Grafalon smije propisati samo liječnik koji ima iskustva u uporabi imunosupresivne terapije.

Doziranje

Doziranje lijeka Grafalon ovisi o indikaciji. Preporuke za doziranje odreĎene su prema tjelesnoj težini.

Prevencija akutnog odbacivanja kod bolesnika koji primaju alogene transplantate čvrstih organa Preporučena doza iznosi od 2 do 5 mg/kg/dan. Najčešće upotrebljavane doze iznose od 3 do 4 mg/kg/dan.

Liječenje treba započeti na dan transplantacije, prije, tijekom, ili odmah poslije transplantacije. Ovisno o stanju bolesnika, odabranoj dnevnoj dozi i pratećem imunosupresivnom režimu, preporučeno trajanje liječenja iznosi od 5 do 14 dana.

Terapija akutnog odbacivanja organa rezistentnog na kortikosteroide nakon alogene transplantacije čvrstih organa

Preporučena doza lijeka Grafalon iznosi od 3 do 5 mg/kg/dan. Najčešće upotrebljavane doze iznose od 3 do 4 mg/kg/dan. Trajanje liječenja varira u ovisnosti o stanju presaĎenog organa i kliničkog odgovora, obično traje od 5 do 14 dana.

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1 meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju. Dostupni podaci pokazuju da u pedijatrijskih bolesnika nije potrebno drugačije doziranje nego u odraslih bolesnika.

Stariji bolesnici

Iskustvo u starijih bolesnika (u dobi ≥ 65 godina) je ograničeno i nema podataka da je potrebno doziranje različito od ostalih populacija

Način primjene

Intravenski (nakon razrjeĎenja)

Grafalon se smije primjenjivati samo pod stručnim nadzorom liječnika. Bolesnici koji primaju Grafalon moraju biti zbrinuti u ustanovama posebno opremljenim adekvatnim laboratorijima i osobljem, kao i pratećim medicinskim sredstvima kako bi se omogućilo hitno liječenje u slučaju potrebe. Terapija lijekom Grafalon mora se primjenjivati i pratiti uz adekvatni medicinski nadzor.

Grafalon je hipotonični koncentrat za otopinu za infuziju sa pH 3,7 ± 0,3 i nije namijenjen za direktnu aplikaciju. Mora se razrijediti u otopini 9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida prije primjene u venu. Za održavanje potrebne razine osmolalnosti preporuča se omjer razrjeĎenja 1 : 7 (na 1 ml koncentrata lijeka Grafalon treba dodati 6 ml otopine natrijevog klorida). Viši omjeri razrjeĎenja, praćeni višim pH vrijednostima infuzijske otopine, mogu rezultirati tvorbom čestica. Ne smiju se koristiti otopine koje sadrže vidljive čestice.

Standardno vrijeme trajanja infuzije kod transplantacije organa iznosi 4 h. U slučaju intraoperativne primjene trajanje infuzije iznosi najčešće od 0,5 do 2 h.

Tijekom infuzije bolesnika treba strogo nadgledati u slučaju pojave reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičkih reakcija. Prvu dozu lijeka Grafalon treba primijeniti smanjenom brzinom infuzije u prvih 30 min. Ako se ne pojave nikakvi simptomi intolerancije, brzina infuzije se može povećati. U slučaju anafilaktičkih ili anafilaktoidnih reakcija, odgovorni liječnik mora biti spreman brzo reagirati na nastalu situaciju i primijeniti odgovarajući medicinski tretman.

Alternativno infuziji preko središnjeg venskog katetera može se izabrati i periferni venski put velikog protoka krvi i velikog dijametra. Preporuča se primjena metilprednizolona i/ili antihistaminika prije infuzije u cilju poboljšanja sistemske i lokalne tolerancije. Treba uzeti u obzir i standardno higijensko rukovanje na mjestu primjene, smanjenje brzine infuzije i/ili promjenu mjesta davanja infuzije.

Heparinnatrij se ne smije dodati u otopinu za infuziju lijeka Grafalon ili se primijeniti istim setom za infuziju, vidjeti dio 6.2.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Grafalon je kontraindiciran u bolesnika sa bakterijskim, virusnim, parazitskim ili gljivičnim infekcijama, koje nisu pod kontrolom adekvatne terapije.

Grafalon je kontraindiciran kod transplantacije čvrstih organa u bolesnika s teškom trombocitopenijom, tj. manje od 50 000 trombocita/µl, jer Grafalon može povećati trombocitopeniju i tako povećati rizik od krvarenja.

Grafalon je kontraindiciran u bolesnika sa malignim tumorima.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti prijavljene su kod primjene lijeka Grafalon.

Prije prve primjene lijeka Grafalon treba utvrditi ima li bolesnik anamnestičku alergijsku predispoziciju, osobito na kunićje proteine.

U slučaju ponovne izloženosti lijeku Grafalon ili liječenja preparatima imunoglobulina kunićjeg podrijetla drugih proizvoĎača, postoji povećan rizik od razvoja anafilaktičke reakcije zbog moguće senzibilizacije tijekom prethodne terapije.

Teška trombocitopenija

Terapiju lijekom Grafalon treba prekinuti ili potpuno zaustaviti kod bolesnika sa izvršenom transplantacijom čvrstih organa, kod kojih se razvija teška trombocitopenija (tj. manje od 50 000 trombocita/µl), jer Grafalon može uvećati trombocitopeniju i time povećati rizik od krvarenja. Kliničko osoblje trebalo bi biti spremno za odgovarajuće hitne mjere.

Poremećaji jetre

Grafalon treba primjenjivati uz posebne mjere opreza u bolesnika sa bolestima jetre. Već postojeći poremećaji zgrušnjavanja mogu se pogoršati. Preporuča se pažljivo praćenje trombocita i parametara koagulacije.

Kardiovaskularni poremećaji

Grafalon treba primjenjivati uz posebne mjere opreza u bolesnika za koje se zna ili pretpostavlja da imaju kardiovaskularne poremećaje. U bolesnika sa hipotenzijom ili srčanom dekompenzacijom praćenom ortostatskim simptomima (npr. nesvjestica, slabost, povraćanje, mučnina) treba razmotriti usporavanje/prekid infuzije.

Infekcije

Imunosupresivna terapija općenito povećava rizik od infekcije. U bolesnika na terapiji lijekom Grafalon postoji povećan rizik razvoja bakterijskih, virusnih, gljivičnih i/ili parazitskih infekcija. Indicirano je odgovarajuće praćenje i mjere liječenja.

Cijepljenje

Tijekom terapije lijekom Grafalon, bolesnike treba obavijestiti da neživa cjepiva mogu biti manje učinkovita. Cijepljenje živim-atenuiranim virusima je kontraindicirano kod imunosuprimiranih bolesnika.

Upozorenje na infektivne agense

Standardne mjere za sprječavanje infekcija nastalih uporabom lijekova pripravljenih korištenjem ljudskih komponenti, uključuju izbor davatelja, ispitivanje pojedinačnih donacija na specifične pokazatelje infekcije i uključivanje učinkovitih proizvodnih koraka za inaktivaciju / uklanjanje virusa. Usprkos tome, kada se primjenjuju lijekovi pripravljeni korištenjem ljudskih komponenti, ne može se potpuno isključiti mogućnost prenošenja zaraznih agensa. Ovo je primjenjivo i za nepoznate ili nove viruse i ostale patogene.

Poduzete mjere za Grafalon smatraju se efikasnim za viruse sa ovojnicom kao što su virus HIV-a, virus hepatitisa B i virus hepatitisa C te za viruse bez ovojnice, kao što su virus hepatitisa A i parvovirus B19.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija. Potrebno je uzeti u obzir sadržaj natrija u infuzijskoj otopini spremnoj za primjenu koji je veći, jer se lijek razrjeĎuje u fiziološkoj otopini 9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Imunosupresivni lijekovi

Uz Grafalon, istodobno se primjenjuju ostali imunosupresivni lijekovi. Nije primijećena izravna interakcija izmeĎu lijeka Grafalon i kortikosteroida, purinskih antagonista, inhibitora kalcineurina ili mTOR inhibitora. MeĎutim, istodobna primjena ovih lijekova može povećati rizik od infekcija, trombocitopenije i anemije. Stoga treba pažljivo nadzirati bolesnike koji primaju kombiniranu imunosupresivnu terapiju te se preporuča odgovarajuća prilagodba režima doziranja.

Cijepljenje

Uporaba cjepiva koja sadrže žive atenuirane viruse u bolesnika na imunosupresivnoj terapiji je kontraindicirana. Odgovor antitijela na druga cjepiva može biti smanjen (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih podataka o ispitivanju lijeka na životinjama. Nisu dostupni klinički podaci o ispitivanju ovog lijeka na trudnicama i dojiljama.

Trudnoća

Potencijalni rizik za fetus nije poznat. Treba poduzeti mjere predostrožnosti kada se ovaj lijek propisuje trudnicama.

Dojenje

Humani imunoglobulin potencijalno može proći barijere posteljice ili se izlučiti u majčino mlijeko. Zbog toga, odluku o liječenju trudnice ili dojilje trebao bi donijeti liječnik i to temeljem procjene rizika/koristi.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju lijeka na plodnost.

Nije značajno.

Sažetak sigurnosnog profila

Grafalon je imunoglobulinski proizvod sa imunosupresivnim svojstvima. Dobro poznate nuspojave ove skupine lijekova uključuju simptome koji se odnose na oslobaĎanje citokina, reakcije preosjetljivosti, kao što su anafilaksa i druge alergijske pojave, pojačanu osjetljivost na infekcije i pojavu malignih bolesti.

Priroda i učestalost nuspojava opisanih u ovom dijelu analizirani su u integriranoj analizi sigurnosti primjene temeljem 6 kliničkih studija na 242 bolesnika sa indikacijama sprječavanja odbacivanja organa u bolesnika koji su primili transplantirani bubreg (136 bolesnika) i pripreme prije alogene

transplantacije matičnih stanica (106 bolesnika). 94 % ispitanika iskusilo je barem jednu nuspojavu. U opisane nuspojave ubrajaju se uobičajene komplikacije koje se javljaju nakon odreĎenih postupaka, transplantacije bubrega (infekcija mokraćnih kanala, zatajenje bubrega) i alogene transplantacije matičnih stanica (pancitopenija, upala sluznice).

U niže prikazanoj tablici, navedene su nuspojave nakon uporabe lijeka Grafalon razvrstane po učestalosti i organskim sustavima. Učestalost je definirana sukladno sljedećoj konvenciji:

vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1 000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupacije po učestalosti, nuspojave su predstavljene po smanjenju stupnja ozbiljnosti.

Tablični prikaz nuspojava

830580-2501519Često Eritem, svrbež, osip Manje često Osip na lijek Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Mijalgija, artralgija, bol u leĎima, ukočenost mišića Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Nekroza bubrežnih tubula*, hematurija Manje često Zatajivanje bubrega**, bubrežna nekroza* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Vrućica**, zimica Često Astenija, bol u prsima, hipertermija, upala sluznica, periferni edem Manje često Edem Pretrage Često Povećan kreatinin u krvi*, pozitivan antigen citomegalovirusa, povećan C-reaktivni protein Manje često Povećane jetrene laboratorijske vrijednosti * ozbiljna nuspojava

** teška reakcija, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom

Opis odabranih nuspojava

Simptomi povezani s oslobaĎanjem citokina

Ove reakcije javljaju se zbog oslobaĎanja citokina i uključuju groznicu, zimicu, glavobolju, mučninu, povraćanje, tahikardiju i cirkulatorne promjene. Ove reakcije mogle bi se svrstati u kliničku cjelinu sindroma oslobaĎanja citokina. One su često primijećene tijekom ili nakon primjene lijeka Grafalon. Simptomi se obično mogu dobro tretirati. Za ublažavanje ovih simptoma može se primijeniti profilaktičko liječenje.

Reakcije preosjetljivosti

Tijekom ili nakon primjene često su uočene reakcije kao što su crvenilo, osip, eritem, edem, dispneja, sa ili bez bronhospazma i kašalj. Ove reakcije obično dobro odgovaraju na liječenje. Primjena odgovarajućeg profilaktičkog liječenja može ublažiti ove simptome. Pojava anafilakse/anafilaktičkog šoka zahtijeva trenutačan prekid primjene lijeka. Ako se Grafalon primjenjuje tijekom duljeg vremenskog perioda i u manjim dozama, uočena serumska bolest rijetko je ozbiljna i uglavnom dobro odgovara na simptomatsko liječenje.

Hematološke promjene

Prolazne promjene u broju trombocita i leukocita, opisane kao trombocitopenija i leukopenija, učestalo su primijećene nakon primjene lijeka Grafalon. Nakon primjene lijeka Grafalon vrlo često je uočena anemija.

Infekcije

Bolesnici liječeni imunosupresivnim režimom imaju povećanu osjetljivost na infekcije. U prvoj godini nakon transplantacije organa, većina bolesnika koji su primili Grafalon dobili su infekcije bakterijskog, virusnog ili gljivičnog podrijetla. Infekcija urinarnog trakta veoma je česta bakterijska infekcija; veoma su česte virusne infekcije izazvane citomegalovirusom. Često prijavljene infekcije uključuju bakterijsku sepsu, bakterijsku pneumoniju, pijelonefritis, herpes virusnu infekciju i oralnu kandidijazu. EBV infekcije, CMV upala pluća i CMV gastroenteritis su manje česte virusne infekcije. Sistemska kandidijaza je manje česta gljivična infekcija. Većinu infekcija je obično moguće riješiti liječenjem. Bilo je izoliranih slučajeva infekcija koje su bile prijeteće po život ili čak sa smrtnim ishodom. Odgovarajuće praćenje i profilaktičko liječenje mogu smanjiti stopu infekcije.

Malignost

Učestalost pojave malignosti nakon liječenja lijekom Grafalon je općenito niska, promatrajući provedene studije i publikacije i može se usporediti s učestalošću u slučajevima sa drugim

kombinacijama imunosupresivnih lijekova. Posttransplantacijska limfoproliferativna bolest je opisana isključivo kod bolesnika podvrgnutih alogenoj transplantaciji matičnih stanica (1,7 %).

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci su ograničeni. Dostupni podaci pokazuju da profil sigurnosti primjene Grafalona u pedijatrijskih bolesnika nije temeljno različit od onog opaženog u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394324117899464485661Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja koje može uzrokovati leukopeniju i trombocitopeniju, preporuča se hitna uporaba antibiotika širokoga spektra, antimikotika i antivirusna terapija. Terapija lijekom Grafalon mora se prekinuti i bilo koja paralelna imunosupresivna terapija mora se prilagoditi u skladu s hemogramom (osobito leukocitima i limfocitima). Broj trombocita mora se pažljivo pratiti i započeti odgovarajuća zamjenska terapija.

Farmakoterapijska skupina: imunosupresiv, selektivni imunosupresiv, ATK oznaka: L04AA04

Grafalon je poliklonski imunoglobulin protiv T-limfocita dobiven iz seruma kunića, imuniziranih sa ljudskim T-limfoblastima iz Jurkatove stanične linije. Ekspresija T-staničnih markera na Jurkatovim stanicama je dosljedna učincima lijeka Grafalon na limfocite. Dokazano je da Grafalon sadržava antitijela protiv drugih površinskih antigena na Jurkatovim stanicama.

Analiza limfocitnih subpopulacija u bolesnika koji primaju Grafalon pokazuje smanjenje subpopulacije limfocita s površinskim proteinima koji su izraženi na kulturi Jurkatovih stanica. Grafalon je citotoksičan za humane limfocite. Podaci pokazuju da su aktivirani limfociti osjetljiviji.

Grafalon nije aktivirao T-stanice (putem CD3) ili limfocite, ali je inhibirao aktivaciju T-stanica preko jednog anti-CD3 antitijela.

Grafalon smanjuje migriranje humanih melanomskih stanica vezujući se za adhezivne molekule.

Antiadhezivnim se svojstvima (anti-LFA-1 i anti-ICAM-1 aktivnost) može objasniti zašto dodavanje lijeka Grafalon umanjuje vaskularnu rezistenciju krvožilja bubrega i smanjuje retenciju limfocita u bubregu, kada se svinjski bubrezi perfudiraju sa humanim limfocitima inkubiranim sa ili bez lijeka Grafalon.

Grafalon produžava preživljavanje kožnog presadka kod rhesus majmuna. Imunosupresija je bila evidentna kod ovog modela, a primjećene su leukopenija i limfopenija. Kod Cynomolgus (u laboratorijske svrhe korišteni majmuni Macaca fascicularis) majmuna Grafalon je pokazao povoljan učinak na ishemijsko/reperfuzijsko oštećenje, inhibirajući adheziju limfocita i neutrofila.

U bolesnika s renalnom transplantacijom, koji su pod standardnom terapijom lijeka Grafalon, broj leukocita i trombocita se smanjuje, ali se vraća na normalne vrijednosti unutar 10 dana nakon transplantacije. TakoĎer broj limfocita i limfocitnih subpopulacija se značajno smanjuje. Primijećeno

60492649815830

je smanjenje broja CD2, CD3, CD4 i CD8. Povratak na razinu unutar normalnog raspona zabilježen je za CD8, ali ne za CD2, CD3 i CD4 tijekom prvih 20 postoperativnih dana.

Tijekom 66 mjeseci nakon transplantacije bubrega zabilježen je učinak standardne terapije lijekom Grafalon na subpopulaciju limfocita i perzistentnu promjenu omjera CD4/CD8.

Nakon jednokratne visoke doze od 9 mg/kg lijeka Grafalon, povišeni su TNFα i IL-10, dok se IL-12p40 blago smanjuje, a IL-12p70 nije stimuliran.

Pedijatrijska populacija

Objavljen je veći broj radova o primjeni Grafalona u djece. Ti radovi pokazuju širinu kliničkog iskustva s ovim lijekom u pedijatrijskih bolesnika i ukazuju na to da profili sigurnosti i djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika nisu temeljno različiti od onih opaženih u odraslih.

MeĎutim, nema jasnog konsenzusa u pogledu doziranja u pedijatrijskih bolesnika. Kao i u odraslih, doziranje u pedijatrijskih bolesnika ovisi o indikaciji, režimu primjene i kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima. Liječnici to moraju uzeti u obzir prije nego što odluče o odgovarajućem doziranju u pedijatrijskih bolesnika.

Grafalon se primjenjuje u venu, stoga mu je biološka raspoloživost 100 %.

Grafalon podliježe metabolizmu proteina kao i drugi tjelesni proteini.

Poluživot lijeka Grafalon je približno 14 dana (ukoliko je doza 4 mg/kg/dan tijekom 7 dana) i varira od 4 do 45 dana, ovisno o dozi i trajanju primjene.

Literaturni podaci ukazuju na bržu eliminaciju specifičnih protutijela na T-stanice nego ukupnih kunićjih IgG.

Farmakokinetički podaci dobiveni su iz toksikokinetičkog dijela toksikoloških ispitivanja. Grafalon se brzo apsorbira i sporo eliminira. Sistemska ekspozicija je proporcionalna na svim razinama doza, povećana kod ponovljenog doziranja, bez razlike na spol. Nije uočena interakcija lijeka s prednizolonom.

U nekliničkim toksikološkim studijama Grafalon je ispitivan na toksičnost pojedinačne doze na kunićima, cynomolgus majmunima i rhesus majmunima, a toksičnost ponovljenih doza na rhesus majmunima. Podnošljivost lijeka Grafalon bila je dobra. Neki od promatranih učinaka, kao što su imunosupresija i izraženiji pad broja limfocita, osobito T-limfocita, uzrokovani su specifičnom farmakodinamskom aktivnošću lijeka Grafalon. Kod rhesus majmuna kojima su primijenjene visoke doze (250 do 300 mg/kg) uočene su anafilaktičke reakcije. Istodobna primjena s prednizolonom smanjila je toksičnost lijeka Grafalon. Nije zabilježena pojava serumske bolesti, a evidentirano je značajno poboljšanje kliničke slike u usporedbi s primjenom samog lijeka Grafalon.

U sigurnosnim farmakološkim studijama na mačkama nije zapažen učinak na CNS, kardiovaskularni i respiratorni sustav.

Nije zapažena genotoksičnost, lokalna iritacija, ni protutijela na glomerularnu bazalnu membranu. Ispitivanje kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti nije provedeno.

8

60492649815830

Natrijev dihidrogenfosfat dihridat

Fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Koncentrat lijeka Grafalon za otopinu za infuziju ne smije se miješati s glukozom, krvlju, krvnim derivatima, otopinama koje sadrže lipide i heparinnatrijem.

Za izvlačenje lijeka Grafalon iz bočica i pripremu otopine za infuziju ne smiju se upotrebljavati silikonizirane štrcaljke.

3 godine

Kemijska i fizička stabilnost u uporabi razrijeĎene otopine dokazana je tijekom 24 sata na sobnoj temperaturi. MeĎutim s mikrobiološke točke gledišta razrijeĎeni proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u uporabi i uvjeti prije uporabe odgovornost su korisnika.

Nije namijenjeno za višestruko izvlačenje.

Čuvati na hladnom na 2 °C - 8 °C. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za uvjete čuvanja nakon razrjeĎenja lijeka vidjeti dio 6.3.

Za uputu o pripremi i primjeni razrijeĎene otopine za infuziju vidjeti dio 4.2.

Staklena bočica s 5 ml koncentrata za otopinu za infuziju. Pakiranje s 1 bočicom s 5 ml koncentrata u kutiji Pakiranje s 10 bočica s 5 ml koncentrata u kutiji

Grafalon je hipotonični koncentrat za otopinu za infuziju sa pH 3,7 ± 0,3 i nije namijenjen za direktnu aplikaciju. Mora se razrijediti u otopini 9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida prije primjene u venu. Za održavanje potrebne razine osmolalnosti preporuča se omjer razrjeĎenja 1 : 7 (na 1 ml koncentrata lijeka Grafalon treba dodati 6 ml otopine natrijevog klorida). Viši omjeri razrjeĎenja, praćeni višim pH vrijednostima infuzijske otopine, mogu rezultirati tvorbom čestica. Ne smiju se koristiti otopine koje sadrže vidljive čestice (vidjeti dio 4.2)

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Grafalon je koncentrat za otopinu za infuziju, sadrži kunićji imunoglobulin protiv ljudskih T-limfocita, i pripada skupini lijekova koji se zovu imunosupresivi.

Imunosupresivi se koriste za sprječavanje odbacivanja presađenog organa kod transplantacije.

Grafalon Vam može biti propisan ako ste imali ili ćete imati operaciju presaĎivanja organa. Koristi se u svrhu sprječavanja imunološkog sustava Vašega tijela da odbaci novi organ. Grafalon pomaže u sprječavanju ili zaustavljanju procesa odbacivanja blokiranjem razvoja posebnih stanica, koje bi uobičajeno napale presađeni organ.

Grafalon se koristi kao dio imunosupresivne terapije, zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima.

Nemojte primjenjivati Grafalon:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na kunićji imunoglobulin protiv ljudskih T-limfocita ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

• ako imate bilo koju vrstu infekcije, kada terapija ne pomaže;

• ako imate poteškoće sa zaustavljanjem krvarenja;

• ako imate tumor

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite Grafalon.

• Ako ste ranije imali alergijske reakcije na ove lijekove (imunosupresive) ili kunićje proteine

• Ako imate oštećenje jetre

• Ako imate probleme sa srcem

Infekcije i Grafalon

Grafalon slabi obrambeni sustav organizma. Posljedično, Vaše tijelo neće biti jednako uspješno u borbi protiv infekcija. Vaš liječnik će liječiti ove infekcije na odgovarajući način.

Drugi lijekovi i Grafalon

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

• Grafalon se koristi zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima, kao što su kortikosteroidi. Uzimanje lijeka Grafalon istodobno s drugim imunosupresivima može povećati rizik od infekcija, nenormalnog krvarenja i anemije (poremećaj krvi).

• Živa cjepiva ne smijete primati zbog imunosupresivnog liječenja. Ako ste primili neživo cjepivo, molimo Vas obavijestite svog liječnika. Ova cjepiva možda neće djelovati dovoljno dobro ako ih primite istodobno s lijekom Grafalon.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite. Grafalon može prodrijeti u majčino mlijeko.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju lijeka na plodnost.

Upravljanje vozilima i strojevima Nije značajno.

Grafalon sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži natrij, manje od 1 mmol (23 g) natrija po bočici tj. zanemarive količine natrija. Potrebno je uzeti u obzir sadržaj natrija u infuzijskoj otopini spremnoj za primjenu koji je veći, jer se lijek razrjeđuje u fiziološkoj otopini 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida.

Važne informacije o proizvodnji lijeka Grafalon

U proizvodnji ovog lijeka koriste se ljudski sastojci (npr. crvena krvna zrnca). Stoga se provode pouzdane mjere kako bi se spriječio prijenos infektivnih uzročnika na bolesnike. Ovo podrazumijeva pažljiv odabir darivatelja kako bi bili sigurni da su isključeni oni od kojih prijeti opasnost od prenošenja infekcije i ispitivanje svake donacije na prisustvo virusa/infekcija. Proizvodni postupak također uključuje faze obrade ljudskih sastojaka sredstvima koja mogu onesposobiti ili ukloniti viruse. Usprkos ovim mjerama, kada se koriste lijekovi koji sadrže ljudske sastojke, mogućnost prenošenja infekcija se ne može potpuno isključiti. Ovo se također može primijeniti na bilo koji nepoznati ili novi virus ili druge vrste infekcija.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitim za viruse s ovojnicom, kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), virus hepatitisa B i C, te za viruse bez ovojnice kao što su virus hepatitisa A i parvovirus B19.

Vaše liječenje lijekom Grafalon propisuje liječnik specijalist sa iskustvom u imunosupresivnom liječenju.

Grafalon će Vam primijeniti u bolnici. Ovaj lijek se daje putem infuzije u venu. Prije davanja infuzije, razrjeđuje se u otopini 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida.

Doze za djecu i odrasle određuju se na temelju tjelesne težine i stanja bolesnika:

Ako ćete imati presaĎivanje organa

Uobičajena dnevna doza je od 2-5 mg/kg tjelesne težine. Liječenje traje od 5 do 14 dana.

Ako ste imali presaĎivanje organa

Uobičajena dnevna doza iznosi od 3-5 mg/kg tjelesne težine. Liječenje traje od 5 do 14 dana.

Primjena u djece i adolescenata

Dostupni podaci pokazuju da u djece i adolescenata nije potrebno drugačije doziranje nego u odraslih bolesnika.

Ako ste greškom dobili preveliku dozu lijeka Grafalon

Terapiju ovim lijekom treba prekinuti i nastaviti liječenje drugim imunosupresivima. Vaš imunološki sustav može biti oslabljen zbog previše lijeka, stoga možda dobijete lijekove koji sprječavaju razvoj infekcije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite pojavu bilo kakve alergijske reakcije i anafilaktičkog šoka navedenih u nastavku:

Alergijske reakcije su česte nuspojave koje prate liječenje lijekom Grafalon. Manje od 1 od 10 bolesnika vjerojatno će osjetiti:

 bol u prsima

 piskanje pri disanju  bol u mišićima

 crvenilo kože

U nekih bolesnika alergijske reakcije su se razvile u anafilaktički šok. Ovo je teško i potencijalno po život opasno stanje, kod kojeg bolesnik može ispoljiti sljedeće simptome:

 visoka temperatura  osip kože

 oticanje

 teškoće pri disanju  nizak krvni tlak

Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju nuspojavu navedenu u nastavku:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 infekcija virusom koji se naziva Citomegalovirus (CMV)  infekcija mokraćnog sustava

 groznica (vrućica)  zimica

 teškoće pri disanju

 crvenilo uz osjećaj vrućine  glavobolja

 nevoljno drhtanje  bol u trbuhu

 povraćanje  mučnina

 proljev

 mali broj crvenih krvih stanica (anemija)

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 od 10 osoba)

 bakterijska sepsa (infekcija krvi bakterijama)  upala pluća

 nekroza bubrežnih tubula (oštećenje kanalića u bubrezima)  pijelonefritis (upala bubrega)

 nizak krvni tlak

 povišene vrijednosti kreatinina u krvi  visok krvni tlak

 bol u prsima

 ubrzan rad srca  opća slabost

 trombocitopenija (snižen broj krvnih pločica), leukopenija (snižen broj bijelih krvnih zrnaca), pancitopenija (snižen broj svih vrsta krvnih zrnaca)

 povišene vrijednosti masnoća u krvi, povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina

 povišena razina bilirubina u krvi (povišena vrijednost u rezultatima laboratorijske pretrage)  nalaz antigena citomegalovirusa (potvrđena prisutnost citomegalovirusa u krvi)

 povišena temperatura  osjetljivost na svjetlo

 upala sluznica (sinusa, nosne i usne šupljine, ždrijela, bronha)  oralna kandidijaza (gljivična infekcija u ustima)

 infekcija kože

 infekcija herpes virusom

 crvenilo kože, svrbež, osip, osjećaj peckanja, bockanja ili utrnulosti na koži  krvarenje iz nosa

 kašalj

 otekline okrajina

 bol u zglobovima i mišićima  bol u leđima

 ukočenost mišića  krv u mokraći

 limfoproliferativni poremećaj (vrsta zloćudnog oboljenja koje potječe iz određenih bijelih krvnih zrnaca)

 venookluzivna bolest (blokirane male vene u jetri)  gripa

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 šok

 zatajenje bubrega  bubrežna nekroza

 upala sluznice jednjaka uzrokovana refluksom želučanog soka u jednjak  infekcije na mjestu katetera

 Epstein-Barr virusna infekcija  infekcija želuca i crijeva

 crveni vjetar (erizipel; bakterijska infekcija kože)  infekcija rane

 poremećaj probave

 u krvi povišene vrijednosti jetrenih enzima, koncentracije kolesterola  povećan broj crvenih krvnih zrnaca

 nenormalno nakupljanje limfe  zadržavanje vode

 osip na lijek

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

 Hemoliza (nenormalna razgradnja crvenih krvnih zrnaca)

U rijetkim slučajevima, osobito ako se lijek koristi tijekom dužeg vremena, može se razviti serumska bolest u obliku alergijske reakcije na strane proteine s pojavom simptoma poput vrućice, boli u mišićima i zglobovima te kožnim osipom sa svrbežom.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Dostupni podaci pokazuju da nuspojave Grafalona u djece i adolescenata nisu temeljno različite od nuspojava opaženih u odraslih.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca. Grafalon se čuva na hladnom (na 2C-8C), u zatvorenoj bočici u kutiji, zbog zaštite od svjetlosti.

Jednom razrijeđen, Grafalon se mora odmah primijeniti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je otopina mutna ili sadrži vidljive čestice nakon razrijeđenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Za izvlačenje lijeka Grafalon iz bočica i pripremu otopine za infuziju ne smiju se upotrebljavati silikonizirane štrcaljke.

Nije namijenjeno za višestruko izvlačenje.

Što Grafalon sadrži

Djelatna tvar je 20 mg/ml kunićji imunoglobulin protiv ljudskih T-limfocita.

Pomoćne tvari su: natrijev dihidrogenfosfat dihidrat, fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako Grafalon izgleda i sadržaj pakiranja

Grafalon koncentrat za otopinu za infuziju u staklenoj bočici, (5 ml) sadržava 100 mg koncentrata lijeka Grafalon. Grafalon je bistra do blago opalescentna i bezbojna do blijedo žuta otopina.

Grafalon je dostupan u kutiji koja sadrži 1 ili 10 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6+7 82166 Gräfelfing Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Marti Farm d.o.o.

Planinska ulica 13 HR-10000 Zagreb Tel: +385 1 55 88 297

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2024.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Grafalon je hipotonični koncentrat za otopinu za infuziju s pH 3,7 ± 0,3 i nije namijenjen za direktnu aplikaciju. Za održavanje potrebne razine osmolalnosti preporuča se omjer razrjeđenja 1 : 7 (na 1 ml koncentrata lijeka Grafalon treba dodati 6 ml otopine natrijevog klorida). Veći omjeri razrjeđenja, praćeni višim pH vrijednostima infuzijske otopine, mogu rezultirati tvorbom čestica. Ne smiju se koristiti otopine koje sadrže vidljive čestice.