Thromboreductin 0,5 mg kapsule**

Thromboreductin je indiciran za smanjenje povećanog broja trombocita i popratnih kliničkih simptoma esencijalne trombocitemije u visokorizičnih bolesnika.

Visokorizični bolesnici s esencijalnom trombocitemijom imaju najmanje jedan od sljedećih simptoma: - odrasli u dobi od 60 godina starosti ili više

- broj trombocita 1.000.000/mikrolitru ili više

- povećanje broja trombocita 300.000/mikrolitru u roku od 3 mjeseca ili više - simptome teške trombohemoragije ili ishemije u anamnezi

- čimbenike rizika za krvoţilne poremećaje.

Doziranje

Liječenje Thromboreductinom uvodi liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s esencijalnom trombocitemijom. Doza Thromboreductina odreĎuje se posebno u svakog pojedinog bolesnika i mora biti pod liječničkom kontrolom.

Preporučena početna doza anagrelida kojom započinje liječenje iznosi 0,5 do 1,0 mg na dan. Početna doza mora se primjenjivati tijekom najmanje tjedan dana. Nakon toga, doza se moţe prilagoditi pojedinom bolesniku kako bi uzimao najniţu dozu kojom se broj trombocita moţe odrţavati ispod 600.000/mikrolitru. Idealno bi bilo da se broj trombocita odrţava izmeĎu 150.000/mikrolitru i 400.000/mikrolitru. Dnevna doza ne smije se povećati za više od 0,5 mg na tjedan, a maksimalna jednostruka dnevna doza ne smije biti veća od 2,5 mg. Ne smije se dozirati više od 5 mg na dan. Ako je ukupna dnevna doza veća od 0,5 mg, Thromboreductin se mora primjenjivati dva puta na dan (svakih 12 sati) ili tri puta na dan (svakih 8 sati).

Terapijski odgovor bolesnika mora se redovito provjeravati.

6049264104965Učinak liječenja Thromboreductinom mora se redovito kontrolirati (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Nakon što se započne s liječenjem, broj trombocita mora se odreĎivati svakog tjedna sve dok se ne postigne optimalni terapijski odgovor (normalizacija ili smanjenje broja trombocita na < 600.000/mikrolitru). Nakon toga se broj trombocita mora kontrolirati u redovitim intervalima u skladu s procjenom liječnika. 60492649817100

Smanjenje broja trombocita obično nastupa u roku od 14 do 21 dan nakon početka liječenja. U većine se bolesnika odgovarajuća terapijska doza moţe postići i odrţati unutar raspona od 1 do 3 mg na dan.

Thromboreductin je indiciran za trajno korištenje. Nakon prekida liječenja Thromboreductinom, broj trombocita povećat će se u roku od 4 do 8 dana te vratiti na vrijednosti prije liječenja u roku od 10 do 14 dana.

Zamjena drugim lijekom mora se provesti postupno.

Stariji bolesnici

U starijih bolesnika nije potrebno prilagoĎivati dozu Thromboreductina, zbog dobi.

Djeca i adolescenti (u dobi do 18 godina)

Iskustvo s primjenom u djece je ograničeno. Mali broj djece bio je liječen anagrelidom. Doze u djece nisu se značajno razlikovale od doza u odraslih.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka posebno za ovu skupinu bolesnika. Stoga prije početka liječenja u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba razmotriti omjer mogućih rizika i koristi od terapije anagrelidom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka posebno za ovu skupinu bolesnika.

MeĎutim, kako je metabolizam u jetri glavni put klirensa lijeka, moţe se očekivati da će funkcija jetre utjecati na taj proces. Prije početka liječenja bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre treba razmotriti moguće rizike i koristi primjene anagrelida (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Liječenje anagrelidom se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Thromboreductin se uzima s malom količinom tekućine.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Kardiovaskularna bolest trećeg stupnja s negativnom procjenom omjera koristi i rizika ili kardiovaskularna bolest četvrtog stupnja (South West Oncology Group).

- Teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). - Umjerena do teška insuficijencija jetre.

Nadzor:

Terapija zahtijeva strogi klinički nadzor bolesnika, što uključuje kompletnu krvnu sliku (vrijednosti hemoglobina i broja leukocita te trombocita), procjenu funkcije jetre (ALT i AST), funkcije bubrega (kreatinin u serumu i urea) i elektrolite (kalij, magnezij i kalcij).

Prekid liječenja i rizik od tromboze

U slučaju privremenog ili trajnog prekida liječenja vraćanje broja trombocita na prethodne vrijednosti varira, ali broj trombocita će se početi povećavati unutar 4 dana nakon prestanka liječenja anagrelidom i vratit će se na razine prije liječenja unutar 10 do 14 dana, s tim da moţe narasti na razine iznad

početne vrijednosti. Stoga treba često pratiti trombocite (vidjeti dio 4.2).

2

Potrebno je izbjeći nagli prekid liječenja zbog rizika od naglog povećanja broja trombocita, što moţe dovesti do potencijalno smrtonosnih trombotičkih komplikacija, kao što je moţdani udar. Bolesnicima treba savjetovati kako prepoznati rane znakove i simptome koji upućuju na trombotičke komplikacije, kao što je moţdani udar ili infarkt miokarda, i da u slučaju pojave simptoma potraţe liječničku pomoć.

Kardiovaskularni učinci:

Prijavljene su ozbiljne kardiovaskularne nuspojave uključujući slučajeve torsade de pointes, ventrikularne tahikardije, kardiomiopatije, kardiomegalije i kongestivnog zatajenja srca (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez kad se anagrelid primjenjuje u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što je kongenitalni sindrom dugog QT intervala, stečeno produljenje QTc intervala u anamnezi, lijekovi koji mogu produljiti QTc interval i hipokalijemija.

Potreban je oprez i u populacija koje mogu imati više maksimalne koncentracije (Cmax) anagrelida ili njegovog djelatnog metabolita u plazmi, 3-hidroksianagrelida, npr. oštećenje funkcije jetre ili primjena s inhibitorima CYP1A2 (vidjeti dio 4.5).

Savjetuje se paţljivo pratiti učinak na QTc interval.

Preporučuje se kardiovaskularni pregled, uključujući početni EKG i ehokardiografija, prije započinjanja terapije anagrelidom. Bolesnike treba pratiti za vrijeme liječenja zbog dokaza o kardiovaskularnim učincima koji mogu zahtijevati daljnje kardiovaskularne preglede i pretrage. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju biti korigirane prije primjene anagrelida i mora ih se povremeno nadzirati tijekom terapije.

Anagrelid je inhibitor cikličke AMP fosfodiesteraze III pa ga zbog njegovih pozitivnih inotropnih i kronotropnih učinaka treba primjenjivati s oprezom u bolesnika bilo koje dobi s potvrdom ili sumnjom na srčanu bolest. Štoviše, ozbiljne kardiovaskularne nuspojave nastale su i u bolesnika bez sumnje na srčanu bolest te s normalnim nalazom na kardiovaskularnom pregledu prije liječenja.

Plućna hipertenzija:

U bolesnika liječenih anagrelidom zabiljeţeni su slučajevi plućne hipertenzije. Prije početka te tijekom terapije anagrelidom, potrebno je procijeniti imaju li bolesnici znakove i simptome osnovne kardiopulmonalne bolesti.

Anagrelid se smije primjenjivati samo ako su moguće koristi terapije veće od mogućih rizika.

Na početku liječenja često se javljaju palpitacije i glavobolja (vidjeti dio 4.8).

Te se nuspojave mogu ublaţiti tako da se početna doza polako povećava od 0,5 do 1,0 mg na dan, a obično nestaju u roku od par tjedana.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.3):

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre treba često raditi jetrene testove, osobito na početku liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2 i 4.3):

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba često provjeravati funkciju bubrega, osobito na početku liječenja.

Upozorenje o laktozi:

Thromboreductin sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoza-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Do sada su provedena samo ograničena farmakokinetička i/ili farmakodinamička ispitivanja mogućih interakcija izmeĎu anagrelida i drugih lijekova.

Sljedeći lijekovi koristili su se istodobno s Thromboreductinom: acetilsalicilna kiselina, paracetamol, -blokator, ACE inhibitori, klopridogrel, kumarin, folna kiselina, amlodipin, karbamazepin, hidroklorotiazid, indapamid, furosemid, ţeljezo, izosorbidmononitrat, levotiroksinnatrij, simvastatin, tiklopidin, ranitidin, hidroksikarbamid, alopurinol i digoksin.

Osim s acetilsalicilnom kiselinom (povećan rizik od krvarenja), nisu bile primijećene nikakve značajne interakcije.

Učinci drugih tvari na anagrelid

• Anagrelid se primarno metabolizira putem enzima CYP1A2. Zna se da nekoliko lijekova, uključujući fluvoksamin i enoksacin, inhibira enzim CYP1A2, pa bi takvi lijekovi teoretski mogli štetno utjecati na klirens anagrelida. Induktori CYP1A2 (kao što je omeprazol) mogu smanjiti izloţenost anagrelidu (vidjeti dio 5.2).

• In vivo ispitivanja interakcija u ljudi pokazala su da digoksin i varfarin ne utječu na farmakokinetička svojstva anagrelida.

Učinci anagrelida na druge tvari

• Anagrelid ima donekle ograničeno inhibitorno djelovanje na enzim CYP1A2, što teoretski otvara mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima, npr. teofilinom, čiji se klirens odvija istim mehanizmom.

• Anagrelid je inhibitor PDE III. Anagrelid moţe pojačati učinke lijekova sa sličnim svojstvima kao što su inotropni milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon i cilostazol.

• U in vitro ispitivanju pune krvi pokazalo se da su antiagregacijski učinci acetilsalicilne kiseline bili aditivno, ali ne i sinergistički pojačani u prisutnosti anagrelida.

• Pri dozama koje se preporučuju za primjenu u liječenju esencijalne trombocitemije, anagrelid moţe teoretski pojačati učinke drugih lijekova koji inhibiraju ili mijenjaju funkciju trombocita, npr. acetilsalicilna kiselina.

Istodobna primjena ponovljene doze anagrelida i acetilsalicilne kiseline moţe pojačati antitrombotičke učinke oba lijeka u usporedbi s primjenom samo acetilsalicilne kiseline.

Stoga, zbog nedostatka podataka za bolesnike s esencijalnom trombocitemijom, potrebno je prije nego što se započne s liječenjem procijeniti moguće rizike istodobne primjene anagrelida s acetilsalicilnom kiselinom, osobito u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja.

Učinci anagrelida na lijekove

• Anagrelid moţe izazvati crijevne tegobe u nekih bolesnica i tako smanjiti apsorpciju oralnih hormonalnih kontraceptiva.

Interakcije s hranom

Hrana usporava apsorpciju anagrelida, ali ne mijenja značajno sistemsku izloţenost anagrelidu. Smatra se da učinci hrane nemaju klinički značajan utjecaj na bioraspoloţivost anagrelida.

Pokazalo se da sok grejpfruta inhibira enzim CYP1A2 i tako smanjuje klirens anagrelida.

Trudnoća

Ne postoji dovoljno podataka o primjeni anagrelida tijekom trudnoće u ljudi. Ispitivanja u ţivotinja pokazala su da anagrelid ima toksične učinke na reprodukciju kad se primjenjivao u vrlo visokim dozama (vidjeti dio 5.3).

Stoga se ne preporučuje primjena anagrelida tijekom trudnoće. Ako se anagrelid koristi tijekom trudnoće ili trudnoća nastupi za vrijeme trajanja liječenja, bolesnicu treba obavijestiti o mogućim rizicima za plod.

Ţene generativne dobi morale bi koristiti adekvatnu kontracepciju tijekom liječenja anagrelidom.

6049264158404

Dojenje 1815338910209060492649817100

Nije poznato izlučuje li se anagrelid u majčino mlijeko. Zbog činjenice da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko u ljudi i zbog mogućnosti nuspojava u dojenčadi, majke moraju prekinuti dojenje tijekom liječenja anagrelidom.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U kliničkim je ispitivanjima često bila zabiljeţena omaglica.

Bolesnicima se savjetuje da ne voze i ne rade na strojevima za vrijeme liječenja Thromboreductinom u slučaju da im se javlja omaglica.

Najčešće nuspojave anagrelida, koje su uglavnom bile blage i smanjivale se tijekom trajanja liječenja, uključivale su glavobolju, palpitacije, edeme, mučninu i proljev.

Te su nuspojave bile očekivane zbog farmakološkog djelovanja anagrelida (inhibicija fosfodiesteraze III; vidjeti dio 5.1). Nuspojave se mogu smanjiti polaganim povećavanjem doze uz početnu dozu od 0,5 do 1,0 mg na dan.

Sljedeće nuspojave prikazane su u skladu s klasifikacijom organskih sustava i njihovom učestalošću.

Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Poremećaji krvi i limfnog sustava Često: anemija, ekhimoze

Manje često: trombocitopenija, krvarenje, hematomi

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: Manje često:

edemi

povećanje tjelesne teţine

Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: glavobolja

Često: Manje često: Nepoznato:

vrtoglavica, parestezije, nesanica depresija, nervoza, kserostomija, migrena hipoestezija, moţdani udar*

Poremećaji oka

Manje često: anomalije vida, konjunktivitis

Poremećaji uha i labirinta Manje često: tinitus

Srčani poremećaji

Često: palpitacije, tahikardija, hipertenzija

Manje često:

Rijetko:

Nepoznato:

srčana insuficijencija, aritmija, supraventrikularna tahikardija, ventrikularna tahikardija, sinkopa

fibrilacija atrija, angina pektoris, infarkt miokarda, ortostatska hipotenzija, Prinzmetalova angina

Torsade de pointes

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: epistaksa

5

Manje često: Rijetko: 60492649817100

plućna hipertenzija, dispneja, respiratorne infekcije pleuralni izljev, pneumonija, astma

Poremećaji probavnog sustava

Često: mučnina, proljev, dispepsija

Manje često: Rijetko:

povraćanje, flatulencija, opstipacija, bol u abdomenu gastritis, gubitak apetita

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: ekcem

Manje često: Rijetko:

alopecija, pruritus koţni osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: bol u leĎima

Manje često: mialgija, artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: Rijetko:

bubreţna insuficijencija, infekcije mokraćnog sustava nikturija

Nepoznato: tubulointersticijcki nefritis

Poremećaji jetre i žuči

Rijetko: povišene vrijednosti jetrenih enzima

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: umor

Manje često: Rijetko:

bol, slabost

simptomi slični gripi, zimice, malaksalost

*Moţdani udar, infarkt miokarda - vidjeti dio 4.4 Prekid liječenja i rizik od tromboze.

Sljedeće nuspojave anagrelida opisane su u literaturi:

pancitopenija, zadrţavanje tekućine, smanjenje tjelesne teţine, konfuzija, amnezija, somnolencija, gubitak koordinacije, disartrija, diplopija, kardiomegalija, kardiomiopatija, perikardijalni izljev, vazodilatacija, pleuralni izljev, plućni infiltrati, alergijski alveolitis, anoreksija, pankreatitis, gastrointestinalna krvarenja, gastrointestinalni poremećaj, kolitis, krvarenje iz desni, suha koţa, povišen kreatinin u serumu, bol u prsištu, vrućica, astenija, impotencija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5825617325495900988487115Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Simptomi

Pri dozama većim od preporučenih, anagrelid izaziva sniţenje krvnog tlaka, što moţe izazvati hipotenziju i tahikardiju. Jednostruka doza od 5 mg anagrelida moţe sniziti krvni tlak, što je obično popraćeno vrtoglavicom.

Prijavljen je mali broj slučajeva predoziranja anagrelidom. Zabiljeţeni simptomi uključivali su sinusnu tahikardiju i povraćanje. Simptomi su se povukli uz konzervativno liječenje.

Liječenje

Specifičan antidot za anagrelid nije poznat.

6

U slučaju predoziranja potrebna je pozorna klinička kontrola bolesnika, uključujući nadziranje broja trombocita zbog mogućnosti razvoja trombocitopenije. Po potrebi, učestalost doziranja moţe se smanjiti ili se primjena moţe prekinuti sve dok se broj trombocita ne normalizira.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici; ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX35

Mehanizam djelovanja

Anagrelid u ljudi uzrokuje selektivno sniţenje broja trombocita ovisno o dozi. Specifični mehanizam djelovanja nije poznat. Njegovo je djelovanje specifično za vrstu. Do sada se učinak smanjenja broja trombocita nije mogao eksperimentalno izazvati niti u jednog ţivotinjskog modela. Anagrelid vjerojatno djeluje putem metabolita koji se stvara samo u ljudi.

Farmakodinamički učinci

In vitro ispitivanja na ljudskim megakariocitima pokazala su da je inhibicijsko djelovanje na proizvodnju trombocita posljedica odgoĎenog sazrijevanja i smanjenja broja i ploidije megakariocita. Biopsijom koštane srţi liječenih bolesnika dokazalo se da slični učinci postoje i in vivo.

Anagrelid u terapijskim dozama ne uzrokuje značajne promjene broja leukocita i parametara koagulacije, ali moţe izazvati manje promjene u eritrocitima.

U dozama višim od terapijskih, anagrelid inhibira c-AMP fosfodiesterazu i ADP-om i kolagenom induciranu agregaciju trombocita.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci na brzinu otkucaja srca i QTc interval

Učinak dvije različite doze anagrelida (jednostruke doze od 0,5 mg i 2,5 mg) na brzinu otkucaja srca i QTc interval bio je procijenjen u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom i djelatnom tvari kontroliranom ukriţenom ispitivanju u zdravih odraslih muškaraca i ţena.

Povećanje brzine otkucaja srca povezano s dozom bilo je opaţeno tijekom prvih 12 sati, s time da je najveće povećanje nastalo oko vremena najviše koncentracije. Najveća promjena srednje vrijednosti brzine otkucaja srca nastala je 2 sata nakon primjene i iznosila je + 7,8 otkucaja u minuti kod doze od 0,5 mg, a + 29,1 otkucaj u minuti kod doze od 2,5 mg.

Prolazno povećanje srednje vrijednosti QTc bilo je opaţeno kod obje doze tijekom razdoblja povećavanja brzine otkucaja srca, a najveća promjena u srednjoj vrijednosti QTcF (Fridericijina korekcija) bila je + 5,0 ms i nastala je 2 sata nakon doze od 0,5 mg te +10,0 ms i nastala je 1 sat nakon doze od 2,5 mg.

Apsorpcija

Oko 75% anagrelida apsorbira se u probavnom sustavu ljudi nakon peroralne primjene. U zdravih dragovoljaca vršna se koncentracija anagrelida u plazmi postigla nakon prosječno 1,38 sati (Tmax), dok je poluvrijeme eliminacije iznosilo otprilike 1,38 sati.

Točno ispitivanje farmakokinetike pokazalo je da Thromboreductin ima dulji Tmax u usporedbi s drugim lijekom koji je sadrţavao anagrelid. Ovako usporen ulazak djelatne tvari iz Thromboreductina u organizam, usprkos istom djelovanju, moţe biti uzrok različitog profila nuspojava.

Apsorpciju anagrelida iz probavnog sustava usporava istodobna ingestija. Vršne vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi mogu nastupiti i do 2 sata kasnije. Ta činjenica ne utječe značajno na bioraspoloţivost i kliničko djelovanje.

Distribucija

Anagrelid ima veliki volumen raspodjele (12 l/kg). Raspodjela u različite odjeljke, kao i stupanj vezanja za proteine plazme, nije poznat.

Biotransformacija

Anagrelid se opseţno metabolizira, pri čemu nastaje nekoliko metabolita. Kvantitativno vaţni su 3-hidroksianagrelid i 2-amino-5,6-dikloro-3,4,-dihidrokinazolin. Dok je 2-amino-5,6-dikloro-3,4,-dihidrokinazolin biološki nedjelatan, 3-hidroksianagrelid poput anagrelida utječe na sazrijevanje megakariocita i još jače inhibira fosfodiesterazu III.

Djelovanje omeprazola, induktora CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelida ispitano je na 20 zdravih odraslih ispitanika nakon više doza od 40 mg primijenjenih jednom dnevno. Rezultati su pokazali da su AUC(0-∞), AUC(0-t), i Cmax anagrelida u prisutnosti omeprazola smanjeni za 27%, 26% odnosno 36%, a odgovarajuće vrijednosti za 3-hidroksianagrelid, metabolit anagrelida, za 13%, 14% odnosno 18%.

Eliminacija

Nakon primjene anagrelida označenog izotopom C14, 75% radioaktivnosti izluči se u roku od 6 dana mokraćom, a 10 % stolicom.

Ne bi smjelo doći do nakupljanja anagrelida nakon dugotrajne primjene, jer anagrelid ima kratak poluţivot. Ova se pretpostavka temelji na kliničkom iskustvu: nakon prestanka liječenja, broj trombocita vraća se na vrijednosti prije početka liječenja u roku od 4 do 8 dana.

Linearnost/nelinearnost Posebne populacije Starije osobe

Analizirali su se farmakokinetički podaci bolesnika s mijeloproliferativnim bolestima koji su bili liječeni anagrelidom 4 tjedna. Koncentracije u plazmi u bolesnika u dobi ispod 65 godina starosti (n=16) bile su usporedive s onima u bolesnika u dobi iznad 65 godina starosti (n=18).

Djeca i adolescenti

Farmakokinetički podaci prikupljeni u djece i adolescenata (u dobi od 7 do 14 godina starosti) s esencijalnom trombocitemijom, kad su bili natašte, pokazuju da su izloţenost anagrelidu, Cmax i AUC anagrelida normalizirani za dob i tjelesnu teţinu bili niţi u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika. TakoĎer je postojao trend prema niţoj izloţenosti djelatnom metabolitu. Ovi nalazi mogu biti odraz učinkovitijeg metaboličkog klirensa u mlaĎih bolesnika.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Toksičnost ponovnih doza

Nakon ponovne primjene anagrelida u dozi od 1 mg/kg/dan ili većoj (12-16 puta većoj od maksimalne terapijske doze) u pasa nastupilo je subendokardialno krvarenje i fokalna nekroza miokarda.

Reproduktivna toksičnost

Anagrelid toksičan za majku (> 60 mg/kg/dan, što odgovara dozi > 720 puta većoj od terapijske) u štakora i kunića bio je povezan s povećanom resorpcijom embrija i povećanim fetalnim mortalitetom.

6049264104398Mutagenost i kancerogenost

Ispitivanja genotoksičnog potencijala anagrelida nisu pokazala da ima mutagene ili klastogene učinke. 60492649817100

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti u štakora, bili su primijećeni ne-neoplastički učinci i pripisali su se ili doveli u vezu s pretjeranim farmakološkim učinkom. MeĎu njima je bila primijećena povećana incidencija adrenalnih feokromocitoma u odnosu na kontrolne ţivotinje kod muţjaka pri svim koncentracijama (> 3 mg/kg/dan) i u ţenki pri dozama od 10 mg/kg/dan ili većima. Najniţe doze u muţjaka (3 mg/kg/dan) odgovarale su onoj 37 puta većoj od AUC izloţenosti ljudi nakon doze od 1 mg dva puta na dan. Adenokarcinomi maternice epigenetskog porijekla mogli su se povezati s indukcijom enzima iz CYP1 obitelji. Ti su adenokarcinomi primijećeni u ţenki koje su primale 30 mg/kg/dan, što je odgovaralo 572 puta većoj AUC izloţenosti u ljudi nakon doze od 1 mg dva puta na dan.

Sadrţaj kapsule: laktoza hidrat, povidon, krospovidon,

mikrokristalična celuloza, magnezijev stearat.

Ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E171),

boja Indigo Carmine (E132), ţelatina,

voda.

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Polietilenska bočica sa sigurnosnim zatvaračem za djecu i indikatorom u slučaju otvaranja te

sredstvom za sušenje (100 kapsula).

Nema posebnih zahtjeva.

Thromboreductin sadrži djelatnu tvar anagrelid. Koristi se za smanjivanje broja krvnih pločica (trombocita) u bolesnika s esencijalnom trombocitemijom. Prevelik broj krvnih pločica može izazvati tegobe s krvotokom i stvaranje ugrušaka. Snižavanje broja krvnih pločica smanjuje rizik od ozbiljnih zdravstvenih problema.

Nemojte uzimati Thromboreductin:

- ako ste alergični na anagrelid ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako imate tešku bolest srca i krvnih žila.

- ako imate teško zatajenje bubrega.

- ako imate umjereno do teško zatajenje jetre.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Thromboreductin: - ako imate neku bolest srca i krvnih žila.

- ako ste roĎeni s produljenim QT intervalom ili je netko u obitelji imao produljeni QT interval (vidljiv na EKG-u, zapisu električne aktivnosti srca) ili uzimate druge lijekove koji dovode do abnormalnih promjena na EKG-u ili imate niske razine elektrolita, npr. kalija, magnezija ili kalcija (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Thromboreductin“).

- ako imate oštećenu funkciju bubrega ili jetre.

Tijekom liječenja Vaš će liječnik provoditi pažljivi nadzor Vašeg zdravstvenog stanja, što uključuje laboratorijske pretrage, kao što je kompletna krvna slika, procjena funkcije jetre, funkcije bubrega te

elektrolita u krvi.

Dok uzimate Thromboreductin, morate uzimati točnu dozu koju Vam je propisao liječnik. Nemojte prestati uzimati lijek prije nego što se posavjetujete s liječnikom. Nemojte naglo prestati uzimati ovaj lijek prije nego što se posavjetujete s liječnikom jer bi to moglo dovesti do povećanog rizika od moždanog udara ili srčanog udara.

Znakovi i simptomi moždanog udara mogu uključivati iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela, iznenadnu smetenost, poteškoće u govoru ili poteškoće s razumijevanjem govora, iznenadne probleme s vidom na jednom ili oba oka, iznenadne smetnje u hodu, omaglicu, gubitak ravnoteže ili nedostatak koordinacije i iznenadnu jaku glavobolju bez poznatog uzroka. Odmah potražite liječničku pomoć.

Znakovi i simptomi srčanog udara mogu uključivati bol ili nelagodu u prsnom košu, osjećaj slabosti, vrtoglavicu ili nesvjesticu, bol ili nelagodu u čeljusti, vratu, leĎima, u jednoj ili obje ruke ili ramenima, nedostatak zraka. Odmah potražite liječničku pomoć.

Djeca i adolescenti

Podaci o primjeni anagrelida u djece i adolescenata su ograničeni. Vaš liječnik će odlučiti o liječenju Thromboreductinom.

Drugi lijekovi i Thromboreductin

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova: - fluvoksamin (lijek za liječenje depresije)

- omeprazol (lijek za liječenje gastritisa ili želučanih čireva)

- teofilin (lijek za liječenje astme i teških problema s disanjem)

- lijekove za liječenje srčanih poremećaja poput milrinona, enoksimona, amrinona, olprinona i cilostazola

- acetilsalicilnu kiselinu (lijek za snižavanje povišene tjelesne temperature i ublažavanje boli, kao za sprečavanje zgrušavanja krvi, takoĎer poznat kao aspirin) jer može izazvati povećanu sklonost krvarenju

- oralne kontraceptive (lijekove protiv začeća) jer njihova apsorpcija može biti smanjena uz istodobnu primjenu ovog lijeka

- lijekove koji mogu promijeniti srčani ritam.

Thromboreductin s hranom i pićem

Hrana usporava apsorpciju djelatne tvari, što ne utječe na djelotvornost Thromboreductina. Sok od grejpfruta može usporiti razgradnju djelatne tvari, anagrelida.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Thromboreductin se ne smiju uzimati tijekom trudnoće.

Tijekom liječenja Thromboreductinom treba koristiti odgovarajuću zaštitu od trudnoće.

Dojenje

Tijekom trajanja liječenja Thromboreductinom ne smijete dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Bolesnici u kojih se nakon uzimanja Thromboreductina javi omaglica ne smiju voziti niti raditi sa strojevima čije upravljanje zahtijeva punu koncentraciju.

Thromboreductin sadrži laktozu.

Ako su vam rekli da ne podnosite neke šećere, potražite savjet liječnika prije uzimanja ovog lijeka. L M E D

Doziranje

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasli

Dozu će odrediti Vaš liječnik posebno prema Vašim potrebama.

Preporučena doza kojom se započinje liječenje je 1 do 2 kapsule (0,5 do 1,0 mg) na dan tijekom najmanje tjedan dana. Nakon toga, doza se postupno prilagoĎava svakom pojedinom bolesniku. Ukoliko Vam liječnik propiše više od 1 kapsule na dan, lijek se mora uzimat dvaput (svakih 12 sati) ili triput (svakih 8 sati) na dan. Odjednom Vam smije propisati uzimanje najviše 5 kapsula, a u jednom danu 10 kapsula.

Primjena u djece i adolescenata

Iskustvo s primjenom Thromboreductina u djece je ograničeno, pa se stoga Thromboreductin u djece mora primjenjivati s oprezom.

Primjena u starijih bolesnika

Liječnik će odrediti dozu za svakog starijeg bolesnika posebno.

Primjena u bolesnika sa zatajenjem bubrega ili jetre

Ako bolujete od zatajenja bubrega ili jetre, molimo da o tome obavijestite svog liječnika. Liječnik će donijeti odluku o liječenju Thromboreductinom.

Način primjene

Thromboreductin 0,5 mg kapsule moraju se progutati uz malu količinu tekućine.

Ako uzmete više Thromboreductina nego što ste trebali

Ako ste uzeli više Thromboreductin kapsula nego što ste trebali, odmah o tome obavijestite svog liječnika ili se javite u službu hitne pomoći. Visoke doze mogu izazvati sniženje arterijskog tlaka, koje naposljetku može biti praćeno omaglicom, povraćanjem i osjećajem lupanja srca.

Ako ste zaboravili uzeti Thromboreductin

Sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Thromboreductin

Nemojte sami prekinuti liječenje prije nego što se o tome posavjetujete sa svojim liječnikom. Prestanak liječenja Thromboreductin 0,5 mg kapsulama dovodi do povećanja broja krvnih pločica, koji će se u roku od 14 dana vratiti na vrijednosti prije terapije.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga.

Obratite se liječniku ili odmah idite u najbližu stanicu za hitnu pomoć ako osjetite bilo koji od

sljedećih simptoma:

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

• zatajenje srca (znakovi uključuju jake bolove u prsnom košu i nedostatak zraka)

• ventrikularna tahikardija (znakovi uključuju vrlo ubrzan rad srca i jaku bol u prsnom košu povezanu s nedostatkom zraka)

• plućna hipertenzija (znakovi uključuju nedostatak zraka, oticanje nogu ili gležnjeva, a usne i koža mogu poprimiti plavkastu boju)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

• srčani udar (znakovi uključuju jaku bol u prsnom košu ili nelagodu i nedostatak zraka, vidjeti dio 2.)

• fibrilacija atrija (znakovi uključuju vrlo ubrzan rad srca i jaku bol u prsnom košu povezanu s nedostatkom zraka)

• angina pektoris (znakovi uključuju jake bolove u prsnom košu koji su posljedica nedovoljnog dotoka krvi u srce)

Ako neka nuspojava postane ozbiljna ili primijetite nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, molimo Vas da o tome obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.

Moguće nuspojave navedene su prema njihovoj učestalosti: Vrlo često (u više od 1 na 10 osoba)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba) Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

Mogu se javiti sljedeće nuspojave:

Vrlo često: glavobolja

Često:

anemija, modrice, otekline, vrtoglavica, osjećaj trnjenja, bockanja, nesanica, osjećaj lupanja srca, ubrzan rad srca, povišen arterijski tlak, krvarenje iz nosa, mučnina, proljev, loša probava, ekcem, bol u leĎima, umor

Manje često:

smanjen broj krvnih pločica, krvarenje, podljevi krvi, povećanje tjelesne težine, depresija, nervoza, suha usta, migrena, poremećaji vida, konjunktivitis, zujanje u ušima, zatajenje srca, poremećaji srčanog ritma, ubrzan rad srca, kratkotrajan gubitak svijesti, otežano disanje, infekcije dišnih putova, povraćanje, nadutost, zatvor, bol u trbuhu, gubitak kose, svrbež, bol u mišićima, bol u zglobovima, zatajenje bubrega, infekcije mokraćnog sustava, bol, slabost, plućna hipertenzija (znakovi uključuju nedostatak zraka, oticanje nogu ili gležnjeva, a usne i koža mogu poprimiti plavkastu boju)

Rijetko:

treperenje pretklijetki srca (fibrilacija atrija), angina pektoris, srčani udar (infarkt miokarda), sniženje krvnog tlaka pri ustajanju, izljev u ovojnicu oko pluća, upala pluća, astma, gastritis, gubitak teka, kožni osip, noćno mokrenje, povišenje vrijednosti enzima jetre, simptomi slični gripi, zimice, opća slabost, bol u prsnom košu u mirovanju (Prinzmetalova angina)

Nepoznato:

tubulointersticijski nefritis (bolest bubrega), Torsade de pointes (nepravilan ritam srca koji je opasan po život), smanjena osjetljivost na podražaje

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Thromboreductin sadrži? - Djelatna tvar je anagrelid.

Jedna kapsula sadrži 0,5 mg anagrelida u obliku anagrelidklorida. - Druge pomoćne tvari su:

Sadržaj kapsule: laktoza hidrat, povidon, krospovidon, mikrokristalična celuloza, magnezijev stearat.

Ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E171), boja Indigo Carmine (E132), želatina, voda.

Kako Thromboreductin izgleda i sadržaj pakiranja? Tvrde kapsule plave boje ispunjene bijelim praškom. Jedno pakiranje sadrži 100 plavih kapsula, u bočici.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač AOP Orphan Pharmaceuticals

GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2 A-1190 Beč

Austrija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Providens d.o.o.

Kaptol 24

10 000 Zagreb

Telefon: +385 1 48 74 500

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2023.