Anagrelid Alpha-Medical 0,5 mg tvrde kapsule

Anagrelid je indiciran za smanjenje povećanog broja trombocita u rizičnih bolesnika s esencijalnom trombocitemijom (ET) koji ne podnose dobro trenutno primjenjivanu terapiju ili kojima se primjenjivanom terapijom povećani broj trombocita nije smanjio na prihvatljivu razinu.

Rizični bolesnik

90098844846 28185112868279 Rizičnog bolesnika s esencijalnom trombocitemijom odreĎuje jedno ili više od sljedećih obiljeţja:  dob iznad 60 godina ili

90098814359  broj trombocita > 1000 x 10 /l ili

 trombohemoragijski dogaĎaji u anamnezi.

Liječenje anagrelidom treba započeti kliničar s iskustvom u liječenju esencijalne trombocitemije.

Doziranje

Preporučena početna doza anagrelida je 1 mg/dan, a treba je primjenjivati peroralno podijeljeno u dvije odvojene doze (0,5 mg/po dozi)

Početnu dozu treba uzimati najmanje tjedan dana. Nakon jednog tjedna doza se moţe titrirati u svakog

bolesnika pojedinačno, kako bi se postigla najniţa učinkovita doza koja je potrebna da se broj

trombocita smanji i/ili odrţi ispod 600 x 109/l, a idealno na razinama izmeĎu 150 x 109/l i 400 x 109/l. Povećanje doze ne smije prelaziti više od 0,5 mg/dan u bilo kojem tjednu, a preporučena najviša jednokratna doza ne smije prelaziti 2,5 mg (vidjeti dio 4.9). Tijekom kliničkog razvoja primjenjivane su doze od 10 mg/dan.

1

60446929815830

90098845974 Učinke liječenja anagrelidom treba redovito nadzirati (vidjeti dio 4.4). Ako je početna doza

> 1 mg/dan, broj trombocita treba kontrolirati svaka dva dana u prvom tjednu liječenja te poslije toga barem jedanput tjedno, sve dok se ne dosegne stabilna doza odrţavanja. Obično se pad broja trombocita opaţa unutar 14 do 21 dan od početka liječenja i u većine bolesnika odgovarajući terapijski odgovor bit će primijećen i odrţan pri dozi od 1 do 3 mg/dan (za više podataka o kliničkim učincima vidjeti dio 5.1).

90098840124 Stariji bolesnici

Farmakokinetičke razlike opaţene izmeĎu starijih i mlaĎih bolesnika s esencijalnom trombocitemijom (vidjeti dio 5.2) ne nalaţu primjenu različitog početnog reţima ili različitog postupka pri titraciji doze kako bi se postigao reţim anagrelida najbolji za pojedinog bolesnika.

Tijekom kliničkog razvoja pribliţno je 50% bolesnika liječenih anagrelidom bilo starije od 60 godina i za te bolesnike nije bilo potrebno mijenjati dozu zbog njihove dobi. MeĎutim, kao što se i očekivalo, incidencija ozbiljnih štetnih dogaĎaja u bolesnika te dobne skupine bila je dvostruko veća (uglavnom sa srcem).

90098819874 Oštećenje funkcije bubrega

Za ovu populaciju bolesnika postoje ograničeni farmakokinetički podaci. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je prije početka liječenja procijeniti moguće rizike i koristi od terapije anagrelidom (vidjeti dio 4.3).

9009886319 Oštećenje funkcije jetre

Za ovu populaciju bolesnika postoje ograničeni farmakokinetički podaci. MeĎutim, budući da jetreni metabolizam predstavlja glavni put klirensa anagrelida, moţe se očekivati da jetrena funkcija utječe na taj proces. Stoga se preporučuje da se bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre ne liječi anagrelidom. Moguće rizike i koristi terapije anagrelidom u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije treba procijeniti prije početka liječenja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

900988290 Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost anagrelida u djece nisu ustanovljene. U djece i adolescenata iskustva su vrlo ograničena; u toj skupini bolesnika anagrelid treba primjenjivati s oprezom. U nedostatku smjernica namijenjenih posebno pedijatrijskoj populaciji, za postavljanje dijagnoze esencijalne trombocitemije u pedijatrijskoj populaciji smatraju se primjenjivima dijagnostički kriteriji Svjetske zdravstvene organizacije za odrasle. Treba se paţljivo pridrţavati dijagnostičkih smjernica za esencijalnu trombocitemiju, a u slučaju nesigurnosti, dijagnozu ponovno periodički procjenjivati, uz posebno nastojanje da se esencijalna trombocitemija razluči od hereditarne ili sekundarne trombocitoze, što moţe uključiti genetsku analizu i biopsiju koštane srţi.

U visokorizičnih pedijatrijskih bolesnika obično se razmatra provedba citoredukcijske terapije.

Liječenje anagrelidom smije se započeti samo kada bolesnik pokazuje znakove napredovanja bolesti ili boluje od tromboze. Ako se liječenje započne, koristi i rizike liječenja anagrelidom mora se redovito nadzirati, a potrebu za nastavkom liječenja periodički procjenjivati.

Ciljne vrijednosti broja trombocita odreĎuje nadleţni liječnik za svakog bolesnika pojedinačno.

Prestanak liječenja treba razmotriti u pedijatrijskih bolesnika koji ne postignu zadovoljavajući odgovor na terapiju nakon otprilike 3 mjeseca (vidjeti dio 4.4).

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

900988111583

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Kapsule se moraju progutati cijele. Nemojte ih drobiti ili otapati njihov sadrţaj

u tekućini.

2

Preosjetljivost na anagrelid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Oštećenje funkcije jetre

Moguće rizike i koristi terapije anagrelidom u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre treba procijeniti prije početka liječenja. Liječenje se ne preporučuje u bolesnika s povišenim transaminazama (> 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Moguće rizike i koristi terapije anagrelidom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega treba procijeniti prije početka liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Rizik od tromboze

Potrebno je izbjeći nagli prekid liječenja zbog rizika od naglog povećanja broja trombocita, što moţe dovesti do potencijalno smrtonosnih trombotičkih komplikacija, kao što je moţdani udar. Bolesnicima treba savjetovati kako prepoznati rane znakove i simptome koji upućuju na trombotičke komplikacije, kao što je moţdani udar, i da u slučaju pojave simptoma potraţe liječničku pomoć.

Prekid liječenja

U slučaju privremenog ili trajnog prekida liječenja vraćanje broja trombocita na prethodne vrijednosti varira, ali broj trombocita će se početi povećavati unutar 4 dana nakon prestanka liječenja anagrelidom i vratit će se na razine prije liječenja unutar 10 do 14 dana, s tim da moţe narasti na razine iznad početne vrijednosti. Stoga treba često pratiti trombocite (vidjeti dio 4.2).

826312124180

Nadzor

Terapija zahtijeva strogi klinički nadzor bolesnika, što uključuje kompletnu krvnu sliku (vrijednosti hemoglobina i broja leukocita te trombocita), procjenu funkcije jetre (ALT i AST), funkcije bubrega (kreatinin u serumu i urea) i elektrolite (kalij, magnezij i kalcij).

Kardiovaskularni učinci

Prijavljene su ozbiljne kardiovaskularne nuspojave uključujući slučajeve torsade de pointes, ventrikularne tahikardije, kardiomiopatije, kardiomegalije i kongestivnog zatajenja srca (vidjeti dio 4.8).

826312365961 Potreban je oprez kad se anagrelid primjenjuje u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što je kongenitalni sindrom dugog QT intervala, stečeno produljenje QTc intervala u anamnezi, lijekovi koji mogu produljiti QTc interval i hipokalemija.

Potreban je oprez i u populacija koje mogu imati više maksimalne koncentracije (Cmax) anagrelida ili njegovog djelatnog metabolita u plazmi, 3-hidroksianagrelida, npr. oštećenje funkcije jetre ili primjena s inhibitorima CYP1A2 (vidjeti dio 4.5).

Savjetuje se paţljivo pratiti učinak na QTc interval.

Za sve bolesnike preporučuje se kardiovaskularni pregled, uključujući početni EKG i ehokardiografiju, prije započinjanja terapije anagrelidom. Sve bolesnike treba redovito pratiti za vrijeme liječenja (npr. EKG ili ehokardiografija) zbog dokaza o kardiovaskularnim učincima koji mogu zahtijevati daljnje kardiovaskularne preglede i pretrage. Hipokalemija ili hipomagnezemija moraju biti korigirane prije primjene anagrelida i mora ih se povremeno nadzirati tijekom terapije.

3

Anagrelid se smije primjenjivati samo ako su moguće koristi terapije veće od mogućih rizika.

82631245593 Plućna hipertenzija

U bolesnika liječenih anagrelidom zabiljeţeni su slučajevi plućne hipertenzije. Prije početka te tijekom terapije anagrelidom, potrebno je procijeniti imaju li bolesnici znakove i simptome osnovne kardiopulmonalne bolesti.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni anagrelida u pedijatrijskoj populaciji pa se u toj skupini bolesnika anagrelid treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Kao i u slučaju odrasle populacije, potrebno je prije liječenja napraviti kompletnu krvnu sliku i procjenu funkcije srca, jetre i bubrega, a zatim provoditi te pretrage redovito tijekom liječenja. Bolest moţe napredovati u mijelofibrozu ili akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Iako brzina tog napredovanja nije poznata, budući da je u djece tijek bolesti dulji, za njih moţe postojati veći rizik od zloćudne transformacije u odnosu na odrasle. Djecu treba redovito nadzirati zbog napredovanja bolesti prema standardima kliničke prakse, kao što su liječnički pregled, procjena relevantnih biljega bolesti i biopsija koštane srţi.

Svaki poremećaj normalnih vrijednosti treba smjesta procijeniti i poduzeti odgovarajuće mjere, što

moţe uključiti i sniţavanje doze, privremenu obustavu ili prekid liječenja.

Klinički vaţne interakcije

Anagrelid je inhibitor cikličke AMP fosfodiesteraze III (PDE III). Ne preporučuje se istovremena primjena anagrelida s drugim inhibitorima PDE III kao što su milrinon, amrinon, enoksimon, olprinon i cilostazol.

Istovremena primjena anagrelida i acetilsalicilne kiseline povezana je s velikim hemoragijskim dogaĎajima (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

826312485979 Anagrelid Alpha-Medical sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Provedena su ograničena farmakokinetička i/ili farmakodinamička ispitivanja koja su istraţivala moguće interakcije anagrelida i drugih lijekova.

Učinci drugih djelatnih tvari na anagrelid

 In vivo ispitivanja interakcija u ljudi dokazala su da digoksin i varfarin ne utječu na farmakokinetička svojstva anagrelida.

82631229618 Inhibitori CYP1A2

 Anagrelid se prvenstveno metabolizira putem CYP1A2. Poznato je da CYP1A2 inhibiraju 

neki lijekovi uključujući fluvoksamin i enoksacin, i takvi bi lijekovi u teoriji mogli štetno utjecati

826312197258 na klirens anagrelida. Induktori CYP1A2

 Induktori CYP1A2 (kao što je omeprazol) mogu smanjiti izloţenost anagrelidu (vidjeti dio 5.2). Posljedice za profil sigurnosti i djelotvornosti anagrelida nisu ustanovljene. Stoga se preporučuje kliničko i biološko praćenje bolesnika koji istodobno uzimaju induktore CYP1A2. Moguća je prilagodba doze anagrelida, ako je potrebno.

82631239238 Učinci anagrelida na druge djelatne tvari

4

 Anagrelid je inhibitor PDE III. Primjena anagrelida moţe pojačati učinke lijekova sličnih svojstava kao što su inotropni lijekovi milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon i cilostazol.

826312206589  In vivo ispitivanja interakcija u ljudi dokazala su da anagrelid ne utječe na farmakokinetička svojstva digoksina i varfarina.

826312364592  U dozama preporučenim za primjenu u liječenju esencijalne trombocitemije anagrelid moţe pojačati učinke drugih lijekova koji inhibiraju ili mijenjaju funkciju trombocita, npr. acetilsalicilna kiselina.

8263121005062  Kliničko ispitivanje interakcija provedeno u zdravih ispitanika pokazalo je da istovremena ponovna primjena doze anagrelida 1 mg jedanput na dan i acetilsalicilne kiseline 75 mg jedanput na dan moţe povećati antiagregacijske učinke svake djelatne tvari u usporedbi s primjenom samo acetilsalicilne kiseline. U nekih bolesnika s esencijalnom trombocitemijom istovremeno liječenih acetilsalicilnom kiselinom i anagrelidom nastupila su velika krvarenja. Stoga treba, prije početka liječenja, procijeniti moguće rizike istovremene primjene anagrelida s acetilsalicilnom kiselinom a osobito u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja.

 Anagrelid moţe prouzročiti crijevne tegobe u nekih bolesnika i oslabiti apsorpciju oralne hormonske kontracepcije.

82631248856 Interakcije s hranom

 Hrana odgaĎa apsorpciju anagrelida, ali ne mijenja značajno sistemsku izloţenost.

 Učinci hrane na bioraspoloţivost ne smatraju se klinički vaţnima za primjenu anagrelida.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi moraju primjenjivati odgovarajuće metode sprječavanja trudnoće tijekom liječenja anagrelidom.

82631223149 Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni anagrelida u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stoga se primjena lijeka Anagrelid ne preporučuje tijekom trudnoće.

Ako se anagrelid primjenjuje u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom primjene ovog lijeka, treba je upozoriti na mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se anagrelid/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni podaci u ţivotinja pokazuju da se anagrelid/metaboliti izlučuju u mlijeko. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja anagrelidom.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju anagrelida na plodnost u ljudi. U muţjaka štakora nije bilo učinka anagrelida na plodnost ili reproduktivnu sposobnost. U ţenki štakora, primjenom doza izvan terapijskog raspona, anagrelid je prekinuo implantaciju (vidjeti dio 5.3).

U kliničkim ispitivanjima često je prijavljivana omaglica. U slučaju da osjete omaglicu, bolesnicima se savjetuje da ne voze ili ne upravljaju strojevima dok uzimaju anagrelid.

604469269465

Saţetak sigurnosnog profila

5

Sigurnost primjene anagrelida ispitivana je u 4 otvorena klinička ispitivanja. U 3 ispitivanja sigurnost je procjenjivana u 942 bolesnika koji su primali anagrelid u prosječnoj dozi od pribliţno 2 mg/dan. U ovim ispitivanjima 22 bolesnika primala su anagrelid do 4 godine.

U kasnijem ispitivanju, sigurnost je procjenjivana u 3660 bolesnika koji su primali anagrelid u prosječnoj dozi od pribliţno 2 mg/dan. U ovom ispitivanju 34 bolesnika primalo je anagrelid do 5 godina.

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s anagrelidom bile su: glavobolja zabiljeţena u otprilike 14% ispitanika, palpitacije zabiljeţene u otprilike 9%, zadrţavanje tekućine i mučnina, obje nuspojave javile su se u pribliţno 6% ispitanika i proljev koji se javio u 5% ispitanika. Te su nuspojave očekivane s obzirom na farmakologiju anagrelida (inhibicija PDE III). Postupna titracija doze moţe pridonijeti smanjenju tih učinaka (vidjeti dio 4.2).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su se pojavile u kliničkim ispitivanjima, sigurnosnim ispitivanjima poslije odobrenja i u spontanim prijavama, navedene su u tablici ispod. Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema sljedećim naslovima: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u

padajućem nizu prema ozbiljnosti.

60446929815830

* Moţdani udar (vidjeti dio 4.4 Rizik od tromboze)

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima ili u okviru registra oboljelih, anagrelid je primalo 48 bolesnika u dobi od 6 do 17 godina (19 djece i 29 adolescenata) u trajanju do 6,5 godina (vidjeti dio 5.1).

Većina opaţenih nuspojava već se nalazila na popisu nuspojava u Saţetku opisa svojstava lijeka. MeĎutim, kako su podaci o sigurnosti ograničeni, nije moguća pouzdana usporedba izmeĎu odraslih i pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5867146330482902511498123Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi namjernog predoziranja anagrelidom. Prijavljeni simptomi uključuju sinusnu tahikardiju i povraćanje. Simptomi su se povukli uz konzervativno liječenje.

Pokazalo se da anagrelid u dozama višim od preporučenih sniţava krvni tlak uz povremene pojave hipotenzije. Jedna doza od 5 mg anagrelida moţe dovesti do pada krvnog tlaka obično popraćenog

omaglicom.

7

Specifični antidot za anagrelid nije ustanovljen. U slučaju predoziranja, potreban je strogi klinički nadzor bolesnika; to uključuje praćenje broja trombocita zbog trombocitopenije. Dozu treba smanjiti ili obustaviti, kako je odgovarajuće, sve dok se broj trombocita ne vrati u raspon normalnih vrijednosti.

900988365544 Farmakoterapijska skupina: Drugi antineoplastični lijekovi, ATK oznaka: L01XX35. Mehanizam djelovanja

Točan mehanizam kojim anagrelid smanjuje broj trombocita u krvi nije poznat. U ispitivanjima provedenim na staničnim kulturama, anagrelid je potisnuo ekspresiju čimbenika transkripcije, uključujući GATA-1 i FOG-1 koji su potrebni za megakariocitopoezu, što konačno dovodi do smanjene proizvodnje trombocita.

Ispitivanjem ljudske megakariocitopoeze in vitro ustanovljeno je da su inhibicijska djelovanja anagrelida na stvaranje trombocita u čovjeka posredovana usporavanjem sazrijevanja megakariocita i smanjenjem njihove veličine i ploidnosti. Dokazi sličnih djelovanja in vivo opaţeni su u bioptatima koštane srţi liječenih bolesnika.

Anagrelid je inhibitor cikličke AMP fosfodiesteraze III.

Klinička djelotvornost i sigurnost

900988519363 Sigurnost i djelotvornost anagrelida kao sredstva za smanjenje broja trombocita procijenjene su u četiri otvorena nekontrolirana klinička ispitivanja (ispitivanja broj 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) koja su uključila više od 4000 bolesnika s mijeloproliferativnim neoplazmama. U bolesnika s esencijalnom trombocitemijom potpuni odgovor definiran je kao smanjenje broja trombocita na  600 x 109/l ili smanjenje  50% u odnosu na početnu vrijednost te odrţavanje

smanjenog broja tijekom još najmanje 4 tjedna. U ispitivanjima 700-012, 700-014, 700-999 i ispitivanju 13970-301 vrijeme do potpunog odgovora bilo je u rasponu od 4 do 12 tjedana. Klinička korist u smislu trombohemoragijskih dogaĎaja nije bila uvjerljivo dokazana.

Učinci na brzinu otkucaja srca i QTc interval

Učinak dvije različite doze anagrelida (jednostruke doze od 0,5 mg i 2,5 mg) na brzinu otkucaja srca i QTc interval bio je procijenjen u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom i djelatnom tvari kontroliranom ukriţenom ispitivanju u zdravih odraslih muškaraca i ţena.

Povećanje brzine otkucaja srca povezano s dozom bilo je opaţeno tijekom prvih 12 sati, s time da je najveće povećanje nastalo oko vremena najviše koncentracije. Najveća promjena srednje vrijednosti brzine otkucaja srca nastala je 2 sata nakon primjene i iznosila je +7,8 otkucaja u minuti kod doze od 0,5 mg, a +29,1 otkucaj u minuti kod doze od 2,5 mg.

Prolazno povećanje srednje vrijednosti QTc bilo je opaţeno kod obje doze tijekom razdoblja povećavanja brzine otkucaja srca, a najveća promjena u srednjoj vrijednosti QTcF (Fridericijina korekcija) bila je +5,0 ms i nastala je 2 sata nakon doze od 0,5 mg te +10,0 ms i nastala je 1 sat nakon doze od 2,5 mg.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom kliničkom ispitivanju provedenom u 8 djece i 10 adolescenata (uključujući bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni anagrelidom ili koji su prije ispitivanja primali anagrelid do 5 godina), medijan broja trombocita smanjio se na kontrolirane razine nakon 12 tjedana liječenja. Prosječna dnevna doza bila je obično viša u adolescenata.

bolesnika s esencijalnom trombocitemijom (4 djeteta, 10 adolescenata). U prethodnim, otvorenim 5 - 11 - 2022

8

ispitivanjima, smanjenja medijana broja trombocita opaţena su u 7 djece i 9 adolescenata liječenih izmeĎu 3 mjeseca i 6,5 godina.

Prosječna ukupna dnevna doza anagrelida u svim ispitivanjima esencijalne trombocitemije u pedijatrijskih bolesnika bila je visoko promjenjiva, ali sveukupni podaci pokazuju da adolescenti mogu primati početne doze i doze odrţavanja za odrasle, i da je za djecu stariju od 6 godina prikladnija niţa početna doza od 0,5 mg na dan (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U svih pedijatrijskih bolesnika potrebna je paţljiva titracija doze na dnevnu dozu specifičnu za bolesnika.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene anagrelida u čovjeka, najmanje 70% apsorbira se iz gastrointestinalnog trakta. U primjeni natašte, vršne vrijednosti u plazmi pojavljuju se u bolesnika otprilike 1 sat nakon

primjene. Farmakokinetički podaci u zdravih ispitanika pokazali su da hrana smanjuje Cmax

anagrelida za 14%, ali povećava AUC za 20%. Hrana je snizila i Cmax aktivnog metabolita 3-hidroksianagrelida za 29%, iako to nije imalo učinka na AUC.

Biotransformacija

Anagrelid se prvenstveno metabolizira putem CYP1A2 te nastaje 3-hidroksianagrelid koji se dalje metabolizira putem CYP1A2 do neaktivnog metabolita 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokinazolina.

900988768247 Djelovanje omeprazola, induktora CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelida ispitano je u 20 zdravih odraslih ispitanika nakon više doza od 40 mg primijenjenih jednom dnevno. Rezultati su pokazali da su AUC(0-∞), AUC(0-t), i Cmax anagrelida u prisutnosti omeprazola smanjeni za 27%, 26% odnosno 36%, a odgovarajuće vrijednosti za 3-hidroksianagrelid, metabolita anagrelida, za 13%, 14% odnosno 18%.

Eliminacija

Anagrelid ima kratki poluvijek u plazmi, pribliţno 1,3 sata i kao što se i očekuje s obzirom na poluvijek, nema dokaza za akumulaciju anagrelida u plazmi. Manje od 1% otkrije se u mokraći kao anagrelid. Prosječna količina otkrivenog 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokinazolina u mokraći čini pribliţno 18-35% primijenjene doze.

Osim toga, ti rezultati ne daju dokaz o samoindukciji klirensa anagrelida.

Linearnost

Proporcionalnost dozi ustanovljena je u rasponu doze od 0,5 mg do 2 mg.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci za izloţenost anagrelidu uzimanom natašte u djece i adolescenata s

esencijalnom trombocitemijom (dobni raspon od 7 do 16 godina) pokazuju da su izloţenost, Cmax i AUC anagrelida normalizirani za dozu obično bili viši u djece/adolescenata nego u odraslih bolesnika. TakoĎer je postojala tendencija prema većoj izloţenosti aktivnom metabolitu normaliziranoj za dozu.

90098847199 Stariji bolesnici

Farmakokinetički podaci za anagrelid uziman natašte u starijih bolesnika s esencijalnom trombocitemijom (dobni raspon od 65 do 75 godina) u usporedbi s odraslim bolesnicima natašte

(dobni raspon od 22 do 50 godina) pokazuju da su za anagrelid vrijednosti Cmax bile za 36% više i AUC za 61% više u starijih bolesnika, ali su za djelatni metabolit, 3-hidroksianagrelid, vrijednosti

Cmax bile za 42% i AUC za 37% niţe u starijih bolesnika. Te su razlike vjerojatno posljedica slabijeg predsistemskog metabolizma anagrelida u 3-hidroksianagrelid u starijih bolesnika.

90098848137 Toksičnost ponovljene doze

muţjaci bili osjetljiviji. Razina izloţenosti pri kojoj nisu opaţeni učinci (engl. no-observed-effect 5 - 11 - 2022

9

604469298158309009889430258

level, NOEL) za muţjake (0,3 mg/kg na dan) odgovara izloţenosti 0,1; 0,1 i 1,6 puta većoj od AUC-a u ljudi za anagrelid u dozi od 2 mg na dan odnosno za metabolite BCH24426 i RL603.

Reproduktivna toksikologija

90098847486 Plodnost

U muţjaka štakora, naĎeno je da anagrelid u peroralnim dozama do 240 mg/kg na dan (> 1000 puta doza od 2 mg na dan, na temelju površine tijela) nema učinka na plodnost i reproduktivnu sposobnost. U ţenki štakora, povećanje u gubicima prije i poslije implantacije te smanjenje prosječnog broja ţivih embrija opaţeno je pri dozi od 30 mg/kg na dan. Kod tog učinka, vrijednost NOEL-a (10 mg/kg na dan) bila je 143, 12 i 11 puta veća od AUC-a u ljudi nakon primjene doze anagrelida od 2 mg na dan i metabolita BCH24426 i RL603.

90098842546 Ispitivanja embriofetalnog razvoja

Maternalno toksične doze anagrelida bile su u štakora i kunića povezane s povećanom resorpcijom embrija i fetalnom smrtnošću.

U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u ţenki štakora, anagrelid u peroralnim dozama od ≥ 10 mg/kg prouzročio je produljenje trajanja gestacije koje nije bilo štetno. Pri NOEL dozi (3 mg/kg na dan), vrijednosti AUC-a za anagrelid i metabolite BCH24426 i RL603 bile su 14, 2 i 2 puta veće od AUC-a u ljudi nakon primjene peroralne doze anagrelida od 2 mg na dan.

Anagrelid u dozi ≥ 60 mg/kg produljio je trajanje okota u ţenki i povećao smrtnost fetusa. Pri NOEL dozi (30 mg/kg na dan), vrijednosti AUC-a za anagrelid i metabolite BCH24426 i RL603 bile su 425, odnosno 31 i 13 puta veće od AUC-a u ljudi nakon primjene peroralne doze anagrelida od 2 mg na dan.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Ispitivanja genotoksičnog potencijala anagrelida nisu pokazala mutagene ili klastogene učinke.

900988342327 U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti u štakora, opaţeni su i neoplastični nalazi i oni koji nisu bili neoplastični, a povezuju se ili pripisuju pretjeranom farmakološkom učinku. MeĎu njima je incidencija adrenalnog feokromocitoma u odnosu na kontrolne ţivotinje bila povećana u muţjaka pri svim razinama doze (≥ 3 mg/kg na dan), a u ţenki pri dozi od 10 mg/kg na dan ili višoj. Najniţa doza u muţjaka (3 mg/kg na dan) odgovara izloţenosti 37 puta većoj od AUC-a u ljudi nakon doze od 1 mg dvaput na dan. Adenokarcinomi uterusa epigenetskog podrijetla mogu se povezati s indukcijom enzima iz CYP1 obitelji. Opaţeni su u ţenki koje su primale 30 mg/kg na dan, što odgovara izloţenosti 572 puta većoj od vrijednosti AUC-a u ljudi nakon doze od 1 mg dvaput na dan.

Sadržaj kapsule Laktoza hidrat

karmelozanatrij, umreţena povidon (K29/32)

laktoza

celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat

Ovojnica kapsule ţelatina

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

10

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ᴼC.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračima za djecu od polipropilena (PP) i sredstvom za sušenje koje sadrţe 42 ili 100 tvrdih kapsula.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Anagrelid Alpha-Medical sadrži djelatnu tvar, anagrelid.

Anagrelid je lijek koji ometa razvoj krvnih pločica (trombocita). Time smanjuje broj krvnih pločica koje stvara koštana srž što ima za posljedicu smanjenje broja krvnih pločica u krvi prema normalnijoj razini. Zbog toga se primjenjuje za liječenje bolesnika s esencijalnom trombocitemijom.

Esencijalna trombocitemija je stanje koje nastaje kada koštana srž stvara previše krvnih stanica poznatih kao krvne pločice. Veliki broj krvnih pločica u krvi može prouzročiti ozbiljne tegobe s cirkulacijom i zgrušavanjem krvi.

Nemojte uzimati Anagrelid Alpha-Medical

- ako ste alergični na anagrelid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Alergijska reakcija može se prepoznati kao osip, svrbež, otečenost lica ili usana ili nedostatak daha

- ako imate umjerene ili teške tegobe s jetrom

- ako imate umjerene ili teške tegobe s bubrezima.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete anagrelid :

- ako imate ili mislite da biste mogli imati teškoća sa srcem

- ako ste roĎeni s produljenim QT intervalom ili je netko u obitelji imao produljeni QT interval (vidljiv na EKG-u, zapisu električne aktivnosti srca) ili uzimate druge lijekove koji dovode do abnormalnih promjena na EKG-u ili imate niske razine elektrolita, npr. kalija, magnezija ili kalcija (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Anagrelid Alpha-Medical “)

- ako imate bilo kakvih tegoba s jetrom ili bubrezima.

U kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (tvar prisutna u mnogim lijekovima koja se primjenjuje za ublažavanje bolova i snižavanje temperature, a takoĎer i za sprječavanje zgrušavanja krvi, poznata i kao aspirin), postoji povećani rizik za obilne hemoragije (krvarenja) (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Anagrelid Alpha-Medical “).

Dok uzimate Anagrelid Alpha-Medical, morate uzimati točnu dozu koju Vam je propisao liječnik. Nemojte prestati uzimati lijek prije nego što se posavjetujete s liječnikom. Ne smijete samoinicijativno naglo prestati uzimati lijek jer bi to moglo uzrokovati povećan rizik od moždanog udara.

Znakovi i simptomi moždanog udara mogu uključivati iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela, iznenadnu zbunjenost, otežano izgovaranje ili poteškoće u razumijevanju govora, iznenadne probleme s vidom na jednom ili oba oka, iznenadne smetnje u hodu, omaglicu, gubitak ravnoteže ili nedostatak koordinacije i iznenadnu jaku glavobolju bez poznatog uzroka. Odmah potražite liječničku pomoć.

Djeca i adolescenti

Budući da su podaci o primjeni lijeka Anagrelid Alpha-Medical u djece i adolescenata ograničeni, ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom.

Drugi lijekovi i Anagrelid Alpha-Medical

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite liječnika ako uzimate neki od slijedećih lijekova:

- lijekove koji mogu promijeniti srčani ritam, npr. sotalol, amiodaron; - fluvoksamin (primjenjuje se za liječenje depresije);

- odreĎene vrste antibiotika, kao što je enoksacin koji se primjenjuju za liječenje infekcija; - teofilin (primjenjuje se za liječenje teške astme i poteškoća s disanjem);

- lijekove za liječenje srčanih poremećaja, primjerice milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon i cilostazol;

- acetilsalicilnu kiselinu (tvar prisutna u mnogim lijekovima koja se primjenjuje za ublažavanje bolova i snižavanje temperature, a takoĎer i za sprječavanje zgrušavanja krvi, poznata je i kao aspirin);

- druge lijekove za liječenje stanja koja utječu na krvne pločice u Vašoj krvi, npr. klopidogrel; - omeprazol (primjenjuje se za smanjenje količine kiseline koju proizvodi želudac);

- oralne kontraceptive: ako Vam se pojavi teški proljev dok uzimate ovaj lijek, to bi moglo smanjiti djelovanje tableta za sprječavanje trudnoće pa se preporučuje upotreba još jedne metode zaštite od trudnoće (npr. kondom). Pogledajte Uputu priloženu uz kontracepcijske tablete koje uzimate.

Anagrelid Alpha-Medical ili gore navedeni lijekovi možda neće djelovati pravilno ako se uzmu zajedno.

Ako niste sigurni, potražite savjet liječnika ili ljekarnika.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Anagrelid ne smiju uzimati trudnice. Žene u kojih postoji mogućnost da zatrudne moraju provjeriti primjenjuju li djelotvornu kontracepciju dok uzimaju anagrelid . Obratite se liječniku ako Vam je potreban savjet u vezi s kontracepcijom.

Anagrelid se ne smije uzimati za vrijeme dojenja. Ako uzimate anagrelid morate prestati dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Neki bolesnici koji su uzimali anagrelid prijavili su omaglicu. Ne upravljajte vozilima ili strojevima ako osjećate omaglicu.

Anagrelid Alpha-Medical sadrži laktozu i natrij

Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Količina anagrelida koju trebate uzeti može biti različita, a to ovisi o Vašem stanju. Liječnik će Vam propisati dozu koja je za Vas najbolja.

Uobičajena početna dnevna doza lijeka anagrelida je 1 mg. Uzimajte tu dozu kao jednu kapsulu od 0,5 mg dvaput na dan najmanje tjedan dana. Nakon toga liječnik može povećati ili smanjiti broj kapsula koje uzimate kako bi ustanovio dozu koja je za Vas najprikladnija te koja najdjelotvornije liječi Vašu bolest.

Kapsule morate progutati cijele uz čašu vode. Nemojte drobiti kapsule niti otapati njihov sadržaj u tekućini. Kapsule možete uzimati s hranom ili nakon obroka ili na prazan želudac. Najbolje je kapsulu (ili kapsule) uzimati svaki dan u isto vrijeme.

Ne uzimajte više ili manje kapsula nego što Vam je liječnik preporučio. Nemojte prestati uzimati lijek prije nego što se posavjetujete s liječnikom. Ne smijete samoinicijativno naglo prestati uzimati lijek.

Vaš liječnik će zatražiti da u redovitim vremenskim razmacima radite krvne pretrage kako bi provjerio učinak lijeka te provjerio funkciju Vaše jetre i bubrega.

Ako uzmete više lijeka Anagrelid Alpha-Medical nego što ste trebali

Ako uzmete više anagrelida nego što ste trebali ili ako je netko drugi uzeo Vaš lijek, odmah obavijestite liječnika ili ljekarnika. Pokažite im pakiranje lijeka Anagrelid Alpha-Medical .

Ako ste zaboravili uzeti Anagrelid Alpha-Medical

Uzmite lijek čim se sjetite. Sljedeću dozu lijeka uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Kao i svi lijekovi, Anagrelid Alpha-Medical može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Ako ste zabrinuti, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Ozbiljne nuspojave: Manje česte:

- zatajenje srca (znakovi uključuju nedostatak zraka, bol u prsnom košu, oticanje nogu zbog nakupljanja tekućine); teške tegobe s brzinom ili ritmom otkucaja srca (ventrikularna tahikardija, supraventrikularna tahikardija ili atrijska fibrilacija); upala gušterače koja uzrokuje jake bolove u trbuhu i u leĎima (pankreatitis); povraćanje krvi ili krvava ili crna stolica; izrazito smanjenje broja krvnih stanica što može uzrokovati slabost; nastanak modrica; krvarenje ili infekcije

(pancitopenija); plućna hipertenzija (znakovi uključuju nedostatak zraka, oticanje nogu ili gležnjeva, a usne i koža mogu poprimiti plavkastu boju).

Rijetke:

- zatajenje bubrega (kada mokrite malo ili uopće ne mokrite); srčani udar.

Ako primijetite bilo koju od tih nuspojava, odmah se obratite liječniku.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - glavobolja.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- omaglica; umor; brzi otkucaji srca; nepravilan ili snažan osjećaj lupanja srca (palpitacije); mučnina; proljev; bol u želucu; vjetrovi; povraćanje; sniženje broja crvenih krvnih stanica (slabokrvnost); zadržavanje tekućine ili osip.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- osjećaj slabosti ili osjećaj da Vam nije dobro; visoki krvni tlak; nepravilni otkucaji srca; nesvjestica; zimica ili vrućica; probavne smetnje; gubitak apetita; zatvor stolice; modrice; krvarenje; oticanje (edem); gubitak težine; bolovi u mišićima; bolni zglobovi; bol u leĎima; smanjenje ili gubitak osjeta ili osjećaj kao što je utrnulost, osobito kože; neprirodan osjećaj ili osjećaj bockanja i trnci; nesanica; depresija; smetenost; nervoza; suha usta; gubitak pamćenja; nedostatak zraka; krvarenje iz nosa; ozbiljna infekcija pluća s vrućicom; nedostatkom zraka; kašalj; sluz; gubitak kose; svrbež kože ili promjena boje kože; impotencija; bol u prsnom košu; smanjenje broja krvnih pločica što povećava opasnost od krvarenja ili nastanka modrica (trombocitopenija); nakupljanje tekućine oko pluća; porast vrijednosti jetrenih enzima.

Liječnik Vam može napraviti krvnu pretragu koja može pokazati porast jetrenih enzima.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- krvarenje iz desni; dobivanje na težini; teška bol u prsnom košu (angina pektoris); bolest srčanog mišića (znakovi uključuju umor, bol u prsnom košu i osjećaj lupanja srca); prošireno srce; nakupljanje tekućine oko srca; bolni spazam krvnih žila srca (tijekom mirovanja, obično preko noći i rano ujutro) (Prinzmetalova angina); gubitak koordinacije; teškoće pri govoru; suha koža; migrena; poremećaj vida ili dvoslike; zvonjava u ušima; omaglica pri ustajanju (osobito pri ustajanju iz sjedećeg ili ležećeg položaja); povećana potreba za mokrenjem noću; bol; simptomi slični gripi; pospanost; širenje krvnih žila; upala debelog crijeva (znakovi uključuju proljev, obično uz prisutnost krvi i sluzi, bol u trbuhu, vrućicu); upala želuca (znakovi uključuju bol, mučninu, povraćanje); pojava područja nenormalne gustoće u plućima; povišena razina kreatinina u pretragama krvi što može biti znak tegoba s bubrezima.

Slijede nuspojave koje su bile prijavljene, ali nije poznato koliko se često javljaju:

- nepravilni otkucaji srca koji mogu biti opasni po život (torsade de pointes);

- upala jetre, simptomi uključuju mučninu, povraćanje, svrbež, žutu boju kože i očiju, promjenu boje stolice i mokraće (hepatitis);

- upala pluća (znakovi uključuju vrućicu, kašalj, teškoće s disanjem, piskanje pri disanju; koja uzrokuje stvaranje ožiljaka na plućima) (alergijski alveolitis, uključujući intersticijsku bolest pluća, pneumonitis);

- upala bubrega (tubulointersticijski nefritis). - Moždani udar (pogledajte dio 2).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ᴼC.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ako Vam liječnik obustavi liječenje ovim lijekom, preostale kapsule nemojte čuvati osim ako Vam liječnik ne kaže drugačije.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Anagrelid Alpha-Medical sadrži

Djelatna tvar je anagrelid. Jedna kapsula sadrži 0,5 mg anagrelida (u obliku anagrelidklorid hidrata).

Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: laktoza hidrat; umrežena karmelozanatrij; povidon (K29/32); laktoza; mikrokristalična celuloza; magnezijev stearat.

Ovojnica kapsule: želatina; titanijev dioksid (E171).

Kako Anagrelid Alpha-Medical izgleda i sadržaj pakiranja

Anagrelid Alpha-Medical su tvrde kapsule (veličine 4) s neprozirnim bijelim tijelom i kapicom. Kapsula je napunjena bijelim do gotovo bijelim praškom.

Kapsule su pakirane u bočice koje sadrže 42 ili 100 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎači

Nositelj odobrenja:

Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

ProizvoĎači:

Synthon Hispania S.L.

Castello 1, Poligono Las Salinas Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Španjolska

Synthon BV Microweg 22

6545 CM Nijmegen Nizozemska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2024.