Teynofor 245 mg filmom obložene tablete

Infekcija virusom HIV-1

Teynofor 245 mg filmom obložene tablete su indicirane u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1.

Dokaz uspješnosti tenofovira u liječenju odraslih s infekcijom virusom HIV-1 temelji se na rezultatima jednog ispitivanja u prethodno neliječenih bolesnika, uključujući bolesnike s visokim virusnim opterećenjem (> 100.000 kopija/ml) i ispitivanja u kojima je tenofovir dodan stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trojna terapija) u bolesnika koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, ali su imali rani virološki neuspjeh (< 10.000 kopija/ml, gdje je većina bolesnika imala < 5.000 kopija/ml).

Teynofor 245 mg filmom obložene tablete takoĎer su indicirane za liječenje adolescenata s infekcijom virusom HIV-1 koji su u dobi od 12 do < 18 godina i imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnost koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije liječenja.

Odabir Teynofora za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima mora se temeljiti na individualnom ispitivanju virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju bolesnika.

Infekcija virusom hepatitisa B

Teynofor 245 mg filmom obložene tablete su indicirane za liječenje kroničnog hepatitisa B u

odraslih bolesnika s:

 kompenziranom bolešću jetre, s dokazom aktivne replikacije virusa, trajno povišenim razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) te histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom (vidjeti dio 5.1)

 dokazom virusa hepatitisa B rezistentnog na lamivudin (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).  dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Teynofor 245 mg filmom obložene tablete indicirane su za liječenje kroničnog hepatitisa B u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina s:

 kompenziranom bolešću jetre i dokazom imunološki aktivne bolesti, tj. aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama ALT-a u serumu i histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om i/ili u liječenju kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

HIV-1 i kronični hepatitis B

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 do <18 godina i tjelesne težine≥ 35 kg:

Preporučena doza Teynofora za liječenje infekcije virusom HIV-a ili za liječenje kroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta), primijenjena peroralno, a uzima se jedanput na dan.

Tenofovirdizoproksil je takoĎer dostupan u obliku 33 mg/g granula za liječenje infekcije virusom HIV-1 i liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna. Obzirom da lijek Teynofor nije dostupan u obliku granula, potrebno je uzeti drugi lijek dostupan na tržištu koji sadrži tenofovirdizoproksil u obliku 33 mg/g granula.

Odluka o liječenju pedijatrijskih bolesnika (adolescenata) treba se temeljiti na pažljivom razmatranju potreba pojedinog bolesnika te se trebaju uzeti u obzir trenutne smjernice za liječenje pedijatrijskih bolesnika, uključujući početnu vrijednost histoloških značajki. Potrebno je razmotriti koristi dugoročne virusne supresije uz nastavak liječenja u nasuprot riziku od produljenog liječenja, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B te nesigurnosti u pogledu dugoročnog učinka koštane i bubrežne toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Serumski ALT treba biti kontinuirano povišen najmanje 6 mjeseci prije liječenja pedijatrijskih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre uslijed HBeAg pozitivnog kroničnog hepatitisa B te najmanje 12 mjeseci u bolesnika s HBeAg negativnom bolešću.

Trajanje liječenja u odraslih i adolescentnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prekid liječenja može se razmotriti u sljedećim slučajevima:

­ Kod HBeAg pozitivnih bolesnika bez ciroze, liječenje se mora primjenjivati najmanje 12 mjeseci nakon potvrĎene HBe serokonverzije (nestanak HBeAg i HBV DNK s detekcijom anti-HBe na dvama uzastopnim uzorcima seruma u razmaku od najmanje 3 do 6 mjeseci) ili sve do HBs serokonverzije ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Serumske razine ALT i HBV DNK moraju se redovito nadzirati nakon prestanka liječenja, kako bi se uočio svaki kasni virološki relaps.

­ Kod HBeAg negativnih bolesnika bez ciroze, liječenje se mora primjenjivati najmanje do pojave HBs serokonverzije ili do dokaza gubitaka djelotvornosti. Prekid liječenja takoĎer se može razmotriti nakon što je postignuta stabilna virusna supresija (tj. najmanje 3 godine) pod uvjetom da se razine serumskog ALT-a i HBV DNK redovito prate nakon prekida liječenja kako bi se uočio svaki kasni virološki relaps. Kod produženog liječenja dužeg od 2 godine, preporučuje se redovno ponavljati preglede, kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje prikladan za bolesnika.

U odraslih bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid liječenja.

Pedijatrijska populacija

Tenofovirdizoproksil je takoĎer dostupan na tržištu u obliku granula za liječenje infekcije virusom HIV-1 i kroničnog hepatitisa B u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te u obliku tableta smanjene jačine za liječenje pedijatrijskih bolesnika s infekcijom virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B u dobi od 6 do < 12 godina (vidjeti dio 5.1). Budući da je lijek Teynofor dostupan samo u jačini od 245 mg tenofovirdizoproksila, potrebno je uzeti drugi lijek dostupan na tržištu koji sadrži tenofovirdizoproksil u u obliku granula ili u obliku tableta smanjene jačine. Primjena ovog lijeka nije prikladna u djece od 2 do <12 godina.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksila u djece s infekcijom virusom HIV-1 ili djece s kroničnim hepatitisom B mlaĎe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu Teynofora, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, bolesnik treba što prije uzeti Teynofor s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu Teynofora, a prošlo je više od 12 sati i već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da bolesnik povraća, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Teynofora, treba uzeti drugu tabletu. Ako bolesnik povraća nakon više od 1 sata od uzimanja lijeka, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije Starije osobe

Ne postoje podaci na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za bolesnike starije od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminira izlučivanjem putem bubrega i izloženost tenofoviru povećava se u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksila u odraslih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), a podaci o sigurnosti dugoročne primjene kod blagog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) još nisu procijenjeni. Stoga u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega tenofovirdizoproksil treba koristiti samo ako se smatra da je moguća korist od liječenja veća u odnosu na moguće rizike. Primjena tenofovirdizoproksil 33 mg/g granula

za omogućavanje snižene dnevne doze tenofovirdizoproksila preporučuje se za odrasle bolesnike s klirensom kreatinina <50 ml/min, uključujući bolesnike na hemodijalizi. Obzirom da lijek Teynofor nije dostupan u obliku granula, potrebno je uzeti drugi lijek dostupan na tržištu koji sadrži tenofovirdizoproksil u obliku 33 mg/g granula.

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg jedanput na dan u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min)

Za bolesnike koji ne mogu uzimati tenofovirdizoproksil u obliku granula mogu se primjenjivati produženi intervali izmeĎu doza 245 mg filmom obloženih tableta. Na temelju modela podataka o farmakokinetici jednokratnih doza u HIV negativnih ispitanika koji nisu bili zaraženi virusom hepatitisa B, a imali su oštećenje funkcije bubrega različitih stupnjeva, uključujući i bubrežnu bolest u završnoj fazi za koju je bila potrebna hemodijaliza, može se primjenjivati doza od 245 mg tenofovirdizoproksila svakih 48 sati, ali ona nije potvrĎena u kliničkim ispitivanjima. Zato je u tih bolesnika nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i bolesnici na hemodijalizi Ukoliko bolesnici ne mogu uzimati tenofovirdizoproksil u obliku granula ili nije dostupno zamjensko liječenje, mogu se primjenjivati produženi intervali izmeĎu doza 245 mg filmom obloženih tableta kako slijedi:

Teško oštećenje funkcije bubrega: 245 mg tenofovirdizoproksila može se primijeniti svakih 72-96 sati (doziranje dva puta na tjedan).

Bolesnici na hemodijalizi: 245 mg tenofovirdizoproksila može se primijeniti svakih 7 dana nakon završetka postupka hemodijalize*.

Te prilagodbe intervala izmeĎu doza nisu potvrĎene kliničkim ispitivanjima. Simulacije navode na zaključak da produženi interval izmeĎu doza tenofovir 245 mg filmom obloženih tableta nije optimalan i može dovesti do povećane toksičnosti i eventualno do neadekvatnog odgovora. Zbog toga je nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

* Općenito vrijedi: doziranje jedanput na tjedan pod pretpostavkom tri hemodijalize na tjedan, svaka u trajanju od približno 4 sata ili nakon 12 sati kumulativne hemodijalize.

Za bolesnike s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi nije moguće dati preporuke doziranja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksila u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje Teynoforom u bolesnika s kroničnim hepatitisom B i s istodobnom

infekcijom virusom HIV-a ili bez nje, te je bolesnike potrebno pomno nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Tablete Teynofor potrebno je uzimati peroralno s hranom, jedanput na dan.

Za bolesnike koji otežano gutaju filmom obložene tablete, na tržištu su dostupni lijekovi koji sadrže tenofovirdizoproksil u obliku 33 mg/g granula. MeĎutim, u iznimnim okolnostima, Teynofor 245 mg filmom obložene tablete mogu se primijeniti otapanjem tablete u najmanje 100 ml vode, soka od naranče ili soka od grožĎa.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Testiranje na protutijela na HIV mora se preporučiti svim bolesnicima inficiranim HBV-om prije početka terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti niže navedeno pod Istodobna infekcija HIV-om tipa 1 i HBV-om).

HIV-1

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Hepatitis B

Bolesnici moraju biti podučeni o tome da nije dokazano da tenofovirdizoproksil sprječava rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe spolnim kontaktom ili kontaminacijom krvlju. Bolesnici moraju i dalje primjenjivati odgovarajuće mjere opreza.

Istodobna primjena drugih lijekova

­ Teynofor se ne smije davati zajedno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

­ Teynofor se ne smije primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom.

- Istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina ne preporučuje se (vidjeti dio 4.5).

Trojna terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju u bolesnika s HIV-om kada se tenofovirdizoproksil kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan.

Učinci na bubrege i kosti u odrasloj populaciji Učinci na bubrege

Tenofovir se primarno eliminira putem bubrega. Pri primjeni tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se, prije nego se započne terapija tenofovirdizoproksilom, izračunati klirens kreatinina u svih bolesnika te takoĎer pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u bolesnika bez bubrežnih čimbenika rizika. U bolesnika s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Nadzor bubrega

Ako je fosfat u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ako se klirens kreatinina smanji na < 50 ml/min u bilo kojeg odraslog bolesnika koji prima tenofovirdizoproksil, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega, uključujući mjerenja koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). TakoĎer treba razmotriti mogućnost prekida liječenja tenofovirdizoproksilom u odraslih bolesnika u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min ili u kojih je fosfat u serumu snižen na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja tenofovirdizoproksilom takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istodobna primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Treba izbjegavati uporabu tenofovirdizoproksila istodobno s primjenom ili nakon nedavne primjene nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). Ako se istodobna primjena tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, potrebno je svakog tjedna provjeravati funkciju bubrega.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilom nakon uvoĎenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se tenofovirdizoproksil primjenjuje istodobno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabilježen je u bolesnika koji primaju tenofovirdizoproksil u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u tih bolesnika (vidjeti dio 4.5). U bolesnika s bubrežnim čimbenicima rizika treba pažljivo procijeniti istodobnu primjenu tenofovirdizoproksila s pojačanim inhibitorom proteaze.

Tenofovirdizoproksil nije bio klinički ocijenjen u bolesnika koji primaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, mogla bi se promijeniti farmakokinetika lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, ako se istodobno primjenjuju.

Osim kada je to jasno potrebno, ne preporučuje se istodobna primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se pratiti jedanput na tjedan (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost primjene tenofovirdizoproksila za bubrege ispitana je u vrlo ograničenom stupnju samo u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min).

Odrasli bolesnici s klirensom kreatinina < 50 ml/min, uključujući bolesnike na hemodijalizi: Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksila istraživana je samo u vrlo ograničenoj mjeri kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Zbog toga se tenofovirdizoproksil smije primjenjivati samo ako se ocijeni da moguća korist od liječenja preteže u odnosu na moguće rizike. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksila. Ako ne postoji drugi oblik liječenja, interval doziranja mora se prilagoditi, a funkcija bubrega detaljno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci na kosti

Abnormalnosti na kostima, poput osteomalacije, koje se mogu očitovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima te rijetko pridonose prijelomima, mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.8).

Smanjenje mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) pri primjeni tenofovirdizoproksila opaženo je u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju do

144 tjedna u bolesnika inficiranih HIV-om ili HBV-om (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Ta smanjenja

BMD-a obično su se poboljšala nakon prekida liječenja.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze.

Ukupno gledano, u pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja s obzirom na abnormalnosti na kostima povezane s primjenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik od prijeloma.

U slučaju sumnje na abnormalnosti na kostima, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijske populacije

Nije sigurno kakvi su dugotrajni učinci koštane i bubrežne toksičnosti. Štoviše, ne može se u potpunosti potvrditi da je bubrežna toksičnost reverzibilna. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup kako bi se u svakom pojedinom slučaju primjereno odredio omjer koristi i rizika liječenja, odlučilo o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za nadomještanjem.

Učinci na bubrege

U kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 u pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina zabilježene su bubrežne nuspojave koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu) treba procijeniti prije početka liječenja i pratiti tijekom liječenja kao u odraslih (vidjeti gore).

Liječenje kod oštećene funkcije bubrega

Ako se u nekog pedijatrijskog bolesnika koji prima tenofovirdizoproksil potvrdi da je fosfat u

serumu < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), potrebno je ponovno procijeniti funkciju bubrega unutar jednog tjedna, uključujući mjerenje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na ili se otkriju abnormalnosti, onda je potrebno dobiti stručno mišljenje nefrologa i razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksilom. Prekid liječenja tenofovirdizoproksilom takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istodobna primjena i rizik od bubrežne toksičnosti Vrijede iste preporuke kao i za odrasle (vidjeti gore).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksila ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Tenofovirdizoproksil ne smije se početi primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i treba ga prekinuti primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika koji razviju oštećenje funkcije bubrega tijekom terapije tenofovirdizoproksilom.

Učinci na kosti

Tenofovirdizoproksil može uzrokovati smanjenje BMD-a. Neizvjesni su učinci promjena BMD-a povezanih s tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma (vidjeti dio 5.1).

Ako se u pedijatrijskih bolesnika otkrije ili posumnja da imaju abnormalnosti kostiju, potrebno je dobiti stručno mišljenje endokrinologa i/ili nefrologa.

Bolest jetre

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika s transplantiranom jetrom vrlo su ograničeni.

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksila u bolesnika s infekcijom HBV-om i dekompenziranom bolešću jetre te koji imaju Child-Pugh-Turcotte (CPT) rezultat veći od 9. Ti bolesnici mogu imati povećan rizik od ozbiljnih jetrenih ili bubrežnih nuspojava. Stoga se moraju pomno nadzirati hepatobilijarni i bubrežni parametri u ovoj populaciji bolesnika.

Egzacerbacija hepatitisa

Reaktivacija bolesti (engl. flares) tijekom liječenja: Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakterizira ih prolazni porast razine serumskog ALT-a. Nakon početka antivirusne terapije, u nekih bolesnika razina serumskog ALT-a može porasti (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre ovi porasti razine serumskog ALT-a obično nisu popraćeni porastom serumske koncentracije bilirubina ili dekompenzacijom jetre. Bolesnici s cirozom mogu biti izloženi većem riziku od dekompenzacije jetre nakon egzacerbacije hepatitisa i stoga se moraju pomno pratiti tijekom terapije.

Reaktivacija bolesti nakon prekida liječenja: Akutna egzacerbacija hepatitisa takoĎer je zabilježena u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B. Egzacerbacije nakon liječenja obično su povezane s porastom razina HBV DNK i čini se da su većina njih samoograničavajuća. MeĎutim, zabilježene su i teške egzacerbacije, uključujući smrtne slučajeve. Jetrenu funkciju treba pratiti u ponovljenim intervalima s kliničkim i laboratorijskim kontrolama najmanje šest mjeseci nakon prekida terapije hepatitisa B. Ako je

to prikladno, nastavak terapije za hepatitis B može biti opravdan. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Hepatičke reaktivacije su posebno ozbiljne, a u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre mogu ponekad imati smrtni ishod.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa C ili D: Ne postoje podaci o djelotvornosti tenofovira u bolesnika koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa C ili D.

Istodobna infekcija HIV-om tipa 1 i HBV-om: Zbog rizika od razvoja rezistencije HIV-a, tenofovirdizoproksil mora se primjenjivati samo u sklopu odgovarajuće kombinacije antiretrovirusnog liječenja kod bolesnika istodobno inficiranih HIV-om/HBV-om. Bolesnici s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećani broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih bolesnika nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja. MeĎutim, treba imati na umu da porast razine ALT-a može biti dio klirensa HBV-a tijekom liječenja tenofovirom, vidjeti gornji tekst Egzacerbacije hepatitisa.

Primjena s odreĎenim antivirusnim lijekovima protiv virus hepatitisa C

Primijećeno je da istodobna primjena tenofovirdizoproksila s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno prilikom istodobne primjene s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksila primijenjenog uz ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istodobnom primjenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira s tenofovirdizoproksilom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u pacijenata pod povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istodobno s tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze potrebno je pratiti nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrĎenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in- utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji

(anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su dogaĎaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvoĎenja CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i upalu pluća uzrokovanu s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi dogaĎaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Starije osobe

Tenofovirdizoproksil se nije ispitivao u bolesnika starijih od 65 godina. Kod starijih je bolesnika veća vjerojatnost smanjene funkcije bubrega, pa je stoga potrebno primijeniti oprez kad se stariji bolesnici liječe tenofovirdizoproksilom.

Pomoćne tvari

Teynofor 245 mg filmom obložene tablete sadrže laktozu hidrat. Zbog toga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Na temelju rezultata in vitro pokusa i s obzirom na poznati put izlučivanja tenofovira, potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju tenofovirdizoproksil s drugim lijekovima, je nizak.

Ne preporučuje se istodobna primjena

Teynofor se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže

tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

Teynofor se ne smije istodobno primjenjivati s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se i tenofovir primarno eliminira putem bubrega, istodobna primjena tenofovirdizoproksila i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije tenofovira i/ili istodobno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksila istodobno s primjenom ili nakon nedavne primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da takrolimus može utjecati na funkciju bubrega, preporučuje se pomno praćenje bolesnika u slučaju istodobnog liječenja tenofovirdizoproksilom.

Druge interakcije

Interakcije izmeĎu tenofovirdizoproksila i drugih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 1 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promjene kao “↔”, dvaput na dan kao “b.i.d.” i jedanput na dan kao “q.d.”).

Tablica 1: Interakcije izmeĎu tenofovirdizoproksila i drugih lijekova

Lijek po terapijskim područjima (doza u mg)	Učinci na koncentracije lijeka Srednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin	Preporuka o istodobnoj primjeni s 245 mg tenofovirdizoproksila
ANTIINFEKTIVI
Antiretrovirusni lijekovi
Inhibitori proteaze
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećana izloženost tenofoviru mogla bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Mora se pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.)	Lopinavir/ritonavir:	Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećana izloženost tenofoviru mogla bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Mora se pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).
Darunavir/ritonavir	Darunavir:	Ne preporučuje se prilagodba
(300/100 b.i.d.)	Bez značajnog učinka na farmakokinetičke parametre darunavira/ritonavira. Tenofovir:	doziranja. Povećana izloženost tenofoviru mogla bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).
NRTI-i
Didanozin	Istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina povećava sistemsku izloženost didanozinu za 40-60%.	Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina (vidjeti dio 4.4).
Adefovirdipivoksil	AUC: ↔ Cmax: ↔	Tenofovirdizoproksil ne smije se primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.4).
Entekavir	AUC: ↔ Cmax: ↔	Ne postoje klinički značajne farmakokinetičke interakcije kod istodobne primjene tenofovirdizoproksila i entekavira.
Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa C
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir	Ledipasvir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118%	Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istodobne primjene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom primjene uz ledipasvir/sofosbuvir i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.
	Cmin: ↑ 42%	Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i čest nadzor bubrežne funkcije, ako zamjensko liječenje nije dostupno (vidjeti dio 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istodobne primjene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom primjene uz ledipasvir/sofosbuvir i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +	Ledipasvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34%	Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru može pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno nadzirati funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru može pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno nadzirati funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).
	Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91%
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno nadzirati funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istodobne primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istodobne primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena.
	Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir	Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 38%	Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istodobne primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istodobne primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir	Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41%	Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istodobne primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i lopinavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istodobne primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem
	Cmin: ↑ 63%	(npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno nadziranje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38%	Očekuje se da će istodobna primjena sofosbuvira/velpatasvira i efavirenza smanjiti koncentracije velpatasvira u plazmi. Ne preporučuje se istodobna
	AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	primjena sofosbuvira/velpatasvira s režimima koji sadrže efavirenz.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovirdizoproksil	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno nadzirati bubrežnu funkciju (vidjeti
Sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30%	Povećane koncentracije tenofovira u plazmi zbog istodobne primjene tenofovirdizoproksila,
mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir	Cmin: NP	sofosbuvira/velpatasvira/voksilapr evira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega.
Sofosbuvir (400 mg q.d.) +	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19%	Nije nužna prilagodba doziranja.

60492649815830

830580-666848Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔

1 Podaci generirani prilikom istodobne primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Ispitivanje provedeno s dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako bi se dosegle izloženosti voksilapreviru očekivane u bolesnika zaraženih HCV-om.

NP = nije primjenjivo.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksil primjenjuje istodobno s emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom (pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivom norgestimatom/etinil estradiolom.

Tenofovirdizoproksil mora se uzimati s hranom, jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na postojanje malformacije i feto/neonatalnu toksičnost učinka povezanog s tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se primjena tenofovirdizoproksila tijekom trudnoće može razmotriti, ako je neophodna.

Iz literature je vidljivo da izloženost tenofovirdizoproksilu u trećem tromjesečju trudnoće smanjuje rizik od prijenosa HBV-a s majke na dojenče ako se tenofovirdizoproksil daje majkama, uz primjenu imunoglobulina protiv hepatitisa B i cjepiva protiv hepatitisa B u dojenčadi.

U tri kontrolirana klinička ispitivanja, ukupno 327 trudnica s kroničnom infekcijom HBV-om primalo je tenofovirdizoproksil (245 mg) jedanput na dan s početkom izmeĎu 28. i 32. tjedna trudnoće pa sve do kraja 1. ili 2. mjeseca nakon poroĎaja; praćenje majki i njihove dojenčadi trajalo je do 12 mjeseci nakon poroĎaja. Na temelju ovih podataka nije utvrĎen nijedan sigurnosni signal.

Dojenje

U načelu majka koja boluje od hepatitisa B može dojiti svoje dojenče ako je ono primilo odgovarajuću terapiju za prevenciju prijenosa hepatitisa B pri roĎenju.

Vrlo mala količina tenofovira izlučuje se u mlijeko liječenih žena te se izloženost dojenčadi tenofoviru putem majčinog mlijeka smatra zanemarivom. Iako su dugoročni podaci ograničeni, nije zabilježena nijedna nuspojava u dojenčadi te stoga majke inficirane HBV-om koje primaju tenofovirdizoproksil mogu dojiti.

Kao opće pravilo, preporučuje se da majke inficirane HIV-om ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Nema dovoljno kliničkih podataka o učinku tenofovirdizoproksila na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No bolesnike je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom.

Sažetak sigurnosnog profila

HIV-1 i hepatitis B: U bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u bolesnika koji primaju Teynofor (vidjeti dio 4.4).

HIV-1: Može se očekivati da će približno jedna trećina bolesnika razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te su reakcije obično blagi do umjereni gastrointestinalni dogaĎaji. Približno 1% odraslih bolesnika koji su liječeni tenofovirdizoproksilom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih dogaĎaja.

Hepatitis B: Može se očekivati da će približno jedna četvrtina bolesnika razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilom, od kojih su većina blage. U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima zaraženima HBV-om, najčešće zabilježena nuspojava na tenofovirdizoproksil bila je mučnina (5,4%).

Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je u bolesnika koji su se liječili, kao i u onih koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava tenofovirdizoproksila temelji se na sigurnosnim podacima prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sve su nuspojave prikazane u tablici 2.

Klinička ispitivanja HIV-1: Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima HIV-1 temelji se na iskustvu iz dva ispitivanja na 653 prethodno liječena bolesnika, koji su 24 tjedna dobivali tenofovirdizoproksil (n = 443) ili placebo (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima te takoĎer iz dvostruko slijepog komparativnog kontroliranog ispitivanja u kojem je 600 prethodno neliječenih bolesnika 144 tjedna dobivalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (n = 299) ili stavudin (n = 301) u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom.

Klinička ispitivanja hepatitisa B: Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima hepatitisa B primarno se temelji na iskustvu iz dva dvostruko slijepa komparativna kontrolirana ispitivanja u kojima je 641 odrasli bolesnik s kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre liječen s 245 mg tenofovirdizoproksila dnevno (n = 426) ili 10 mg adefovirdipivoksila dnevno (n = 215) tijekom 48 tjedana. Nuspojave primijećene tijekom nastavka liječenja do 384. tjedna bile su u skladu sa sigurnosnim profilom tenofovirdizoproksila. Nakon početnog smanjenja za približno -4,9 ml/min (prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi) ili -3,9

ml/min/1,73 m2 (prema jednadžbi kod prilagodbe dijete u bubrežnoj bolesti [modification of diet in renal disease, MDRD]) nakon prva 4 tjedna liječenja, brzina godišnjeg smanjenja funkcije bubrega u odnosu na početnu vrijednost zabilježena u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom iznosila je -1,41 ml/min godišnje (prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi) i -0,74 ml/min/1,73 m2 godišnje (prema MDRD jednadžbi).

Bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre: Sigurnosni profil tenofovirdizoproksila u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre procijenjen je u dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju s aktivnom kontrolom (GS-US-174-0108) u kojem su odrasli bolesnici liječeni tenofovirdizoproksilom (n = 45) ili emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom (n = 45) ili entekavirom (n = 22) tijekom 48 tjedana.

U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil, 7% bolesnika prekinulo je liječenje zbog štetnog dogaĎaja, 9% bolesnika imalo je dokazano povećanje serumskog kreatinina od > 0,5 mg/dl ili dokazano povećanje serumskih fosfata od < 2 mg/dl kroz 48 tjedana; nije bilo statistički značajnih razlika izmeĎu skupina koje su primale kombinirano liječenje tenofovirdizoproksilom i skupine na entekaviru. Nakon 168 tjedana, 16% (7/45) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 4% (2/45) bolesnika u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) bolesnika u skupini liječenoj entekavirom nije više podnosilo lijek. 13% (6/45) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 13% (6/45) bolesnika u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) bolesnika u skupini liječenoj entekavirom imalo je potvrĎen porast kreatinina u serumu za ≥ 0,5 mg/dl ili potvrĎene fosfate u serumu < 2 mg/dl.

U 168. tjednu u ovoj populaciji bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre stopa smrtnosti iznosila je 13% (6/45) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 11% (5/45) u skupini liječenoj kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila i 14% (3/22) u skupini liječenoj entekavirom. Stopa hepatocelularnog karcinoma iznosila je 18% (8/45) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 7% (3/45) u skupini liječenoj kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila i 9% (2/22) u skupini liječenoj entekavirom.

Ispitanici s visokim početnim CPT rezultatom imali su veći rizik od razvoja ozbiljnih štetnih dogaĎaja (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin: Nove nuspojave na tenofovirdizoproksil nisu zabilježene u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (GS-US-174-0121) u kojem je 280 bolesnika rezistentnih na lamivudin 240 tjedana primalo liječenje tenofovirdizoproksilom (n = 141) odnosno liječenje emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilom (n = 139).

Nuspojave za koje se smatra da su (barem moguće) povezane s liječenjem, navedene su niže u Tablici 2 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1000).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

Učestalost

Tenofovirdizoproksil

963726-5645883Poremećaji metabolizma i prehrane: Vrlo često: hipofosfatemija1 Manje često: hipokalemija1 Rijetko: laktacidoza Poremećaji živčanog sustava: Vrlo često: omaglica Često: glavobolja Poremećaji probavnog sustava: Vrlo često: proljev, povraćanje, mučnina Često: bolovi u trbuhu, distenzija trbuha, flatulencija Manje često: pankreatitis Poremećaji jetre i žuči: Često: povišene transaminaze Rijetko: jetrena steatoza, hepatitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Vrlo često: osip Rijetko: angioedem Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: Često: Smanjena mineralna gustoća kostiju3 Manje često: 11rabdomioliza , mišićna slabost Rijetko: 1, osteomalacija (koja se očituje bolovima u kostima i rijetko pridonosi prijelomima)21, miopatija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: Manje često: povišen kreatinin, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) Rijetko: akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, akutna tubularna nekroza, nefritis, 2(uključujući akutni intersticijski nefritis) , nefrogeni diabetes insipidus Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Vrlo često: astenija Često: umor 1 Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

2 Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opažena u randomiziranim kliničkim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksila ili programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih tenofovirdizoproksilu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

3 Učestalost ove nuspojave procijenjena je na temelju sigurnosnih podataka dobivenih u različitim kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila u bolesnika inficiranih HBV-om. Vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 5.1.

Opis odabranih nuspojava HIV-1 i hepatitis B: Oštećenje funkcije bubrega

Obzirom da Teynofor može prouzročiti oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak profila sigurnosti primjene). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. MeĎutim, u nekih se bolesnika smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksila. Bolesnici s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su bolesnici s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili bolesnici koji istodobno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od

nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

Laktacidoza

Slučajevi laktacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici s predisponirajućim čimbenicima, kao što su bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre ili bolesnici koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da izazivaju laktacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktacidoze tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

HIV-1:

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer su zabilježeni; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti dogaĎaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Hepatitis B:

Egzacerbacije hepatitisa tijekom liječenja

U ispitivanjima na bolesnicima koji prethodno nisu liječeni nukleozidima tijekom liječenja zabilježeno je povišenje razine ALT-a > 10 puta od gornje granice normale i >2 puta od početnih vrijednosti u 2,6% bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil. Medijan vremena do pojave povišene razine ALT-a iznosio je 8 tjedana, a povukla se s nastavkom liječenja i u većini slučajeva bila povezana sa smanjenjem virusnog opterećenja za ≥ 2 log10 kopija/ml koje je prethodilo ili se podudaralo s povišenjem razine ALT-a. Tijekom liječenja preporučuje se povremeno praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U bolesnika inficiranih HBV-om javili su se klinički i laboratorijski dokazi egzacerbacija hepatitisa nakon prekida terapije hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija HIV-1

Procjena nuspojava temelji se na dva randomizirana ispitivanja (ispitivanja GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u 184 pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su liječeni tenofovirdizoproksilom (n = 93) ili placebom/aktivnim komparatorom (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave opažene u pedijatrijskih bolesnika koji su liječeni tenofovirdizoproksilom bile su sukladne onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila u odraslih (vidjeti

dio 4.8 Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U pedijatrijskih bolesnika zabilježeno je smanjenje BMD-a. U adolescenata zaraženih virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su primali placebo. U djece zaražene virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksil bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su ostali na svom režimu liječenja stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U ispitivanju GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih bolesnika (9,0 %) izloženih tenofovirdizoproksilu (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilu: 331 tjedan) prekinulo je uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnih dogaĎaja povezanih s bubrezima. Pet ispitanika (5,6 %) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovirdizoproksilom. Procijenjene vrijednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) u sedam bolesnika iznosile su izmeĎu 70 i 90 ml/min/1,73 m2. MeĎu njima su tri bolesnika imala klinički značajan pad procijenjenog GFR-a koji se poboljšao nakon prekida primjene tenofovirdizoproksila.

Kronični hepatitis B

Nuspojave su se procijenile na temelju jednog randomiziranog ispitivanja (ispitivanje GS-US-174-0115) u 106 adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do < 18 godina) s kroničnim hepatitisom B koji su primali tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (n = 52) ili placebo (n = 54) tijekom 72 tjedna te na randomiziranom ispitivanju (ispitivanje GS-US-174-0144) u 89 bolesnika s kroničnim hepatitisom B (od 2 do < 12 godina) koji su primali liječenje tenofovirdizoproksilom (n = 60) ili placebo (n = 29) tijekom 48 tjedana. Nuspojave opažene u pedijatrijskih bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom odgovarale su onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila u odraslih (vidjeti dio 4.8 Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U djece u dobi od 2 do < 18 godina zaražene HBV-om opaženo je smanjenje BMD-a. Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Tenofovirdizoproksil se nije ispitivao u bolesnika starijih od 65 godina. Kod starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost smanjene funkcije bubrega, pa je stoga potreban oprez prilikom liječenja starijih bolesnika tenofovirdizoproksilom(vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Tenofovirdizoproksil može prouzročiti bubrežnu toksičnost, pa se preporučuje pomno nadziranje funkcije bubrega u svakog odraslog bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega koji se liječi Teynoforom (vidjeti dio 4.2, 4.4 i 5.2). Primjena tenofovirdizoproksila ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1597406531158Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8 i 5.3) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Zbrinjavanje

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijan klirensa tenofovira hemodijalizom jest 134 ml/min. Nije poznato može li se tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Tenofovirdizoproksilsukcinat jest sukcinatna sol predlijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog monofosfata. Nakon toga konstitucijski izraženi stanični enzimi pretvaraju tenofovir u djelatni metabolit, tenofovirdifosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovirdifosfat ima unutarstanični poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) i 50 sati u mirujućim MSPK. Tenofovirdifosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, završetkom DNK lanca. Tenofovirdifosfat slabi je inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 µmol/l tenofovir nije pokazao učinak na sintezu mitohondrijske DNK ili na stvaranje mliječne kiseline u in vitro analizama.

Podaci koji se odnose na HIV

Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50%-tnu inhibiciju (EC50) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1IIIB jest 1-6 µmol/l u limfoidnim staničnim linijama i 1,1 µmol/l za primarne izolate HIV-1 podtipa B u MSPK. Tenofovir takoĎer djeluje na HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir pokazuje aktivnost in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 µmol/l u MT-4 stanicama.

Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R bili su izdvojeni in vitro i u nekih bolesnika (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost). Primjenu tenofovirdizoproksila valja izbjegavati u bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnim lijekovima sa sojem koji nosi K65R mutaciju (vidjeti dio 4.4). Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima meĎu bolesnicima koji su se prethodno liječili procijenilo se anti-HIV djelovanje 245 mg tenofovirdizoproksila protiv soja virusa HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da su bolesnici čiji je HIV izražavao 3 ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAM) koje su uključivale mutaciju reverzne

transkriptaze M41L ili L210W pokazali smanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci tenofovirdizoproksila u odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 koje su prethodno bile liječene i u onih koje još nisu bile liječene, dokazani su u jednom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana i jednom u trajanju od 144 tjedna.

U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 prethodno liječenih odraslih bolesnika koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg u trajanju od 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log10 kopija/ml (78% bolesnika imalo je virusno opterećenje < 5.000 kopija/ml), a srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a bila je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 bolesnika otkrila je da je 94% bolesnika imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaza, a 48% je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

28535638506483 16537941025908 U 24. tjednu vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao log10 koncentracije HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml za primatelje placeba i -0,61 log10 kopija/ml za primatelje tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila uočena je u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni od početne vrijednosti u 24. tjednu (DAVG24) za broj CD4 (+13 stanica/mmza tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg nasuprot -11 stanica/mm3 za placebo, p-vrijednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil trajao je 48 tjedana (DAVG48 bila je -0,57 log10 kopija/ml, udio bolesnika s HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41%, odnosno 18%). Osam (2%) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana.

U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajala 144 tjedna, ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u usporedbi sa stavudinom kod kombinirane primjene s lamivudinom i efavirenzom u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom.

Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log10 kopija/ml, 19% bolesnika imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a 18% je imalo AIDS. Bolesnici su bili stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto bolesnika imalo je početno virusno opterećenje > 100.000 kopija/ml, a 39% imalo je broj CD4 stanica < 200 stanica/ml.

Analizom bolesnika s namjerom liječenja (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrale su se neuspjehom) udio bolesnika s HIV-1 RNK manjom od 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio je 80% odnosno 76% u skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila u usporedbi s 84% odnosno 80% u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio bolesnika s HIV-1 RNK manjom od 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml bio je 71%, odnosno 68% u skupini liječenoj s 245 mg tenofovirdizoproksila u usporedbi sa 64% odnosno 63% u skupini liječenoj stavudinom.

666115093485 Prosječna promjena od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3

5133721288533 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila, odnosno u skupini stavudina). U 144. tjednu liječenja, prosječna je promjena od početne vrijednosti ostala slična u obje terapijske skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm3u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila odnosno u skupini stavudina). Bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4, odgovor na liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila bio je konzistentan.

Mutacija K65R pojavila se u bolesnika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (2,7% prema 0,7%). U svim je slučajevima otpornost na efavirenz ili lamivudin prethodila ili bila istodobna s razvojem K65R. U skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila 8 bolesnika imalo je HIV koji je izražavao mutaciju K65R, koja se u njih 7 pojavila tijekom prvih 48 tjedana liječenja, a u posljednjeg bolesnika u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj K65R. Jedan bolesnik u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil razvio je K70E supstituciju u virusu. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaz drugih putova razvoja rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV:

HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost tenofovira protiv virusa HBV analizirana je u staničnoj liniji HepG2 2.2.15. Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u rasponu od 0,14 do 1,5 µmol/l uz vrijednosti CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 µmol/l.

Rezistencija: Nisu zabilježene mutacije virusa HBV povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil (vidjeti Klinička djelotvornost i sigurnost). U staničnim testovima sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtV173L, rtL180M, i rtM204I/V povezane s rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su 0,7 do 3,4 puta veću osjetljivost na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V povezane s rezistencijom na entekavir pokazali su 0,6 do 6,9 puta veću osjetljivost na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtA181V i rtN236T povezane s rezistencijom na adefovir pokazali su 2,9 do 10 puta veću osjetljivost na tenofovir od virusa divljeg tipa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na tenofovir s vrijednostima EC50 1,5 puta višim od onih divljeg tipa virusa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dobrobit od tenofovirdizoproksila u kompenziranoj i dekompenziranoj bolesti pokazala se na temelju viroloških, biokemijskih i seroloških odgovora u odraslih bolesnika s HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim kroničnim hepatitisom B. Liječeni su bolesnici uključivali one koji nisu bili prethodno liječeni, one koji su prethodno bili liječeni lamivudinom ili adefovirdipivoksilom te bolesnike koji su na početku liječenja zbog mutacije bili rezistentni na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil. Dobrobit je takoĎer dokazana na temelju histoloških odgovora u kompenziranih bolesnika.

Iskustva kod bolesnika s kompenziranom bolešću jetre tijekom 48 tjedana (ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103)

Rezultati dobiveni tijekom 48 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III u kojima se usporeĎivao tenofovirdizoproksil s adefovirdipivoksilom u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre prikazani su u tablici 3. Ispitivanje GS-US-174-0103 provodilo se na 266 (randomiziranih i liječenih) bolesnika pozitivnih na HbeAg, a ispitivanje GS-US-174-0102 provodilo se na 375 (randomiziranih i liječenih) bolesnika negativnih na HbeAg i pozitivnih na HBeAb.

U oba ispitivanja tenofovirdizoproksil pokazao se značajno superiornijim u odnosu na adefovirdipivoksil s obzirom na primarnu mjeru ishoda djelotvornosti, a to je bio potpuni odgovor na liječenje (definiran kao razine HBV DNK < 400 kopija/ml i kao poboljšanje rezultata na Knodellovoj ljestvici nekroinflamatorne aktivnosti za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze). Liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila takoĎer je povezano sa značajno većim udjelom bolesnika s razinom HBV DNK < 400 kopija/ml, u usporedbi s primjenom 10 mg adefovirdipivoksila. Oba liječenja imaju slične rezultate s obzirom na histološki odgovor (definiran kao poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze) u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3 niže).

U ispitivanju GS-US-174-0103 značajno veći udio bolesnika u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil imao je normaliziranu razinu ALT-a u odnosu na skupinu bolesnika koja je dobivala adefovirdipivoksil te je nestanak HBsAG postignut u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3).

Tablica 3: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih bolesnika u 48. tjednu

965758-4813465 Ispitivanje 174-0102 (HBeAg negativni) Ispitivanje 174-0103 (HBeAg pozitivni) Parametar Tenofovirdizoproksil 245 mg n = 250 Adefovirdipivoksil 10 mg n = 125 Tenofovirdizoproksil 245 mg n = 176 Adefovir- dipivoksil 10 mg n = 90 Potpuni odgovor (%)a 71* 49 67* 12 Histologija Histološki odgovor (%)b 72 69 74 68 Medijan smanjenja HBV DNK od početne vrijednostic (log10 kopija/ml) -4.7* -4.0 -6.4* -3.7 HBV DNK (%) < 400 kopija/ml (< 69 IU/ml) 93* 63 76* 13 ALT (%) Normaliziran ALTd 76 77 68* 54 Serologija (%) HBeAg nestanak/ serokonverzija HBsAg nestanak/ serokonverzija N/P 0/0 N/P 0/0 22/21 3*/1 18/18 0/0 * p-vrijednost naspram adefovirdipivoksila < 0,05.

a Potpuni odgovor definiran kao razine HBV DNK < 400 kopija/ml i poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze.

b Poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze.

c Medijan promjene od početnih vrijednosti HBV DNK jedva da odražava razliku izmeĎu početne razine HBV DNK i granice detekcije (LOD) testa.

d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključila je samo bolesnike s ALT-om iznad gornje granice normale na početku ispitivanja.

N/P= nije primjenjivo.

Tenofovirdizoproksil bio je povezan sa značajno većim udjelom bolesnika u kojih se HBV DNK nije mogao detektirati (< 169 kopija/ml [< 29 I. J./ml]; granica mjerljivosti testa na HBV Roche Cobas Taqman) u usporedbi s adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91% odnosno 56% i ispitivanje GS-US-174-0103; 69%, odnosno 9%).

Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilom bio je usporediv u bolesnika prethodno liječenih nukleozidima (n = 51) i bolesnika koji nisu prethodno bili liječeni nukleozidima (n = 375) te kod bolesnika s normalnom razinom ALT-a (n = 21) i abnormalnom razinom ALT-a (n = 405) na početku, kad su ispitivanja G-US-174-0102 i GS-US-174-0103 kombinirana. Četrdeset i devet od 51 bolesnika koji su primali nukleozide bilo je prethodno liječeno lamivudinom. U 73% bolesnika koji su primali nukleozide i 69% bolesnika koji prethodno nisu primali nukleozide postigao se potpuni odgovor na liječenje; u 90% bolesnika koji su primali nukleozide i 88% bolesnika koji nisu primali nukleozide postigla se supresija HBV DNK na razinu manju od 400 kopija/ml. U svih bolesnika s normalnom početnom razinom ALT-a i 88% bolesnika s abnormalnom početnom razinom ALT-a postigla se supresiju HBV DNK na razinu manju od 400 kopija/ml.

Iskustva nakon 48. tjedna u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 nakon uzimanja dvostruko slijepe terapije tijekom 48 tjedana (ili 245 mg tenofovirdizoproksila ili 10 mg adefovirdipivoksila) bolesnici su bez prekida liječenja prešli u otvoreno ispitivanje tenofovirdizoproksila. U ispitivanju GS-US-174-0102, 77% bolesnika nastavilo je liječenje tijekom 384 tjedna, dok je u ispitivanju GS-US-174-0103 to učinilo 61% bolesnika.

U 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tjednu supresija virusa, i biokemijski i serološki odgovori bili su održani uz nastavak liječenja tenofovirdizoproksilom (vidjeti tablice 4 i 5 niže).

Tablica 4: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HbeAg negativnih bolesnika u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tjednu liječenja u otvorenom ispitivanju

	Ispitivanje 174-0102 (HBeAg negativni)
Parametara	Tenofovirdizoproksil 245 mg n = 250	Adefovirdipivoksil 10 mg prebacivanje na tenofovirdizoproksil 245 mg n = 125
Tjedan	96b	144e	192g	240i	288l	384o	96c	144f	192h	240j	288m	384p
HBV DNK (%) < 400 kopija/ml (< 69 IU/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%) normaliziran ALTd	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69

965758-1536163Serologija (%) nestanak HBeAg/ serokonverzija nestanak HBsAg/ serokonverzija n/p 0/0 n/p 0/0 n/p 0/0 n/p 0/0 n/p 0/0 n/p 1/1n n/p 0/0 n/p 0/0 n/p 0/0 n/p 0/0k n/p 1/1n n/p 1/1n a Temelji se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Bolesnici koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju bilo kada prije 384. tjedna zbog postizanja protokolom definirane mjere ishoda i oni koji su dovršili 384 tjedna liječenja uključeni su u nazivnik.

b 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja.

c 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksila.

d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo bolesnike s razinom ALT-a iznad GGN na početku ispitivanja.

e 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja.

f 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksila.

g 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksila nakon čega je slijedilo 144 tjedna otvorenog liječenja.

h 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 144 tjedana otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilom.

i 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja.

j 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilom.

k Jedan bolesnik u ovoj skupini postao je HBsAg negativan prvi put na kontrolnom pregledu u 240. tjednu i bio je u ispitivanju u vrijeme prestanka prikupljanja podataka. MeĎutim u tog ispitanika nestanak HBsAg bio je naposlijetku potvrĎen na sljedećem kontrolnom pregledu.

l 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog ispitivanja.

m 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksila.

n Prikazani brojevi su kumulativni postotci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi isključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom liječenju tenofovirdizorproksilom (KM-TDF).

o48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog ispitivanja.

p48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksila.

n/p = nije primjenjivo.

Tablica 5: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HbeAg pozitivnih bolesnika u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tjednu liječenja u otvorenom ispitivanju

Ispitivanje 174-0103 (HBeAg pozitivni)

Parametara

Tenofovirdizoproksil 245 mg n = 176

Adefovirdipivoksil 10 mg prebacivanje na tenofovirdizoproksil 245 mg n = 90

Tjedan

96b

144e

192h

240j

288m

384o

96c

144f

192i

240k

288n

384p

965758-2428338HBV DNK (%) < 400 kopija/ml (< 69 IU/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALT (%) normaliziran ALTd 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Serologija (%) nestanak HBeAg/ serokonverzija nestanak HBeAg/ serokonverzija 26/ 23 5/ 4 29/ 23 8/ 6g 34/ 25 11/ 8g 38/ 30 11/ 8l 37/ 25 12/ 8l 30/ 20 15/ 12l 24/ 20 6/ 5 33/ 26 8/ 7g 36/ 30 8/ 7g 38/ 31 10/ 10l 40/ 31 11/ 10l 35/ 24 31/ 11l

a Temelji se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Bolesnici koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju bilo kada prije 384. tjedna zbog postizanja protokolom definirane mjere ishoda i oni koji su dovršili 384 tjedna liječenja uključeni su u nazivnik.

b 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja.

c 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksila.

d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo bolesnike s razinom ALT-a iznad GGN na početku ispitivanja.

e 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja.

f 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksila.

g Prikazani brojevi su kumulativni postotci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi uključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovirdizoproksila (KM-ITT).

h 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksila nakon čega je slijedilo 144 tjedna otvorenog liječenja.

i 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 144 tjedana otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilom.

j 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja.

k 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilom.

l Prikazani brojevi su kumulativni postotci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi isključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom liječenju tenofovirdizorproksilom (KM-TDF).

m 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog ispitivanja.

n 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksila.

o 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog ispitivanja.

p 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksila.

Spareni podaci biopsije jetre na početku i u 240. tjednu ispitivanja bili su dostupni za 331/489 bolesnika koji su ostali u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 u 240. tjednu (vidjeti tablicu 6 niže). 95% (225/237) bolesnika bez ciroze na početku i 99% (93/94) bolesnika s cirozom na početku nisu imali nikakve promjene fibroze niti poboljšanje fibroze (Ishakova ljestvica fibroze). Od 94 bolesnika s cirozom na početku (5-6 bodova na Ishakovoj

ljestvici fibroze), 26% (24) nije imalo nikakve promjene u rezultatu na Ishakovoj ljestvici fibroze, a 72% (68) je imalo regresiju ciroze do 240. tjedna i snižen rezultat na Ishakovoj ljestvici fibroze za najmanje 2 boda.

Tablica 6: Histološki odgovor (%) u kompenziranih HbeAg-negativnih i HbeAg-pozitivnih ispitanika u 240. tjednu u usporedbi s početnim stanjem

958900-2045320 Ispitivanje 174-0102 (HbeAg-negativni) Ispitivanje 174-0103 (HbeAg-pozitivni) Tenofovirdizoproksil 245 mg n = 250c Adefovirdipivoksil 10 mg prebacivanje na tenofovirdizoproksil 245 mg n = 125d Tenofovirdizoproksil 245 mg n = 176c Adefovirdipivoksil 10 mg prebacivanje na tenofovirdizoproksil 245 mg n = 90d Histološki odgovora,b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39] a Populacija koja se koristila za histološku analizu uključila je samo bolesnike s dostupnim podacima za biopsiju jetre (podaci nedostaju = isključeni) do 240. tjedna. Odgovor nakon dodavanja emtricitabina bio je isključen (ukupno 17 ispitanika u oba ispitivanja).

b Poboljšanje na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje 2 boda bez pogoršanja rezultata na Knodellovoj ljestvici za ocjenu fibroze.

c 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja.

d 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilom.

Iskustva u bolesnika s HIV istodobnom infekcijom koji su prethodno liječeni lamivudinom

U randomiziranom, kontroliranom, dvostruko slijepom 48-tjednom ispitivanju 245 mg tenofovirdizoproksila u odraslih bolesnika s istodobnom infekcijom virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B, a koji su prethodno dobivali lamivudin (ispitivanje ACTG 5127), srednja vrijednost razine HBV DNK u serumu na početku kod bolesnika randomiziranih u skupini koja je dobivala tenofovir bila je 9,45 log10 kopija/ml (n = 27). Liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila povezano je s promjenom srednje vrijednosti u razini serumske HBV DNK od početne vrijednosti kod bolesnika za koje postoje 48-tjedni podaci od-5,74 log10 kopija/ml (n = 18). Osim toga, 61% bolesnika imalo je normalnu razinu ALT-a u 48. tjednu.

Iskustva u bolesnika s perzistentnom replikacijom virusa (ispitivanje GS-US-174-0106) Djelotvornost i sigurnost 245 mg tenofovirdizoproksila ili 245 mg tenofovirdizoproksila u kombinaciji s 200 mg emtricitabina ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (ispitivanju GS-US-174-0106) u HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih odraslih bolesnika koji su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/ml) za vrijeme terapije s 10 mg adefovirdipivoksila tijekom više od 24 tjedna. Na početku je 57% bolesnika randomizirano na tenofovirdizoproksil nasuprot 60% bolesnika randomiziranih na emtricitabin u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom, a koji su bili prethodno liječeni lamivudinom. Ukupno u 24. tjednu, liječenje tenofovirdizoproksilom rezultiralo je u 66% bolesnika (35/53) s HBV DNK < 400 kopija/ml (< 69 I. J./ml) nasuprot 69% (36/52) bolesnika liječenih emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom (p = 0,672). Dodatno je 55% (29/53) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom imalo razine HBV DNK koje nije bilo moguće detektirati (< 169 kopija/ml [< 29 I. J./ml]; limit kvantifikacije testa na HBV Roche Cobas TaqMan) nasuprot 60% (31/52) bolesnika liječenih emtricitabinom u

kombinaciji s tenofovirdizoproksilom (p = 0,504). Usporedbe izmeĎu terapijskih skupina nakon 24. tjedna teško je protumačiti, jer su ispitivači imali mogućnost intenzivirati liječenje emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom na otvoren način. Dugoročna ispitivanja evaluacije koristi/rizika dvojne terapije emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom u bolesnika zaraženih samo virusom HBV su u tijeku.

Iskustva u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre u 48. tjednu (ispitivanje GS-US-174-0108) Ispitivanje GS-US-174-0108 je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem se procjenjuju sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksila (n = 45), emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom (n = 45) i entekavira (n = 22) u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil, bolesnici su imali srednju vrijednost CPT rezultata 7,2, srednju vrijednost HBV DNK od 5,8 log10 kopija/ml i srednju vrijednosti serumskog ALT-a od 61 I. J./l na početku. Četrdeset i dva posto (19/45) bolesnika prethodno su primali lamivudin tijekom najmanje 6 mjeseci, a 20% (9/45) bolesnika prethodno je bilo liječeno adefovirdipivoksilom i 9 od 45 bolesnika (20%) imalo je na početku rezistenciju na lamivudin i/ili na adefovirdipivoksil zbog mutacije. Ko-primarne mjere ishoda za sigurnost bile su prekid liječenja zbog nuspojave i potvrĎenog porasta kreatinina u serumu za ≥ 0,5 mg/dl ili potvrĎeni fosfat u serumu < 2 mg/dl.

U bolesnika čiji je CPT rezultat ≤ 9, 74% (29/39) skupine koja je liječena tenofovirdizoproksilom i 94% (33/35) skupine liječene emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom postiglo je HBV DNK < 400 kopija/ml nakon 48 tjedana liječenja.

Ukupno gledano, podaci dobiveni iz ovog ispitivanja previše su ograničeni da bi se iz njih mogao izvući konačni zaključak o usporedbi emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom nasuprot tenofovirdizoproksila (vidjeti tablicu 7 niže).

Tablica 7: Parametri sigurnosti i djelotvornosti u dekompenziranih bolesnika u 48. tjednu

Ispitivanje 174-0108
Parametar	Tenofovirdizoproksil 245 mg (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/ tenofovirdizoproksil 245 mg (n = 45)	Entekavir (0,5 mg ili 1 mg)
Neuspjeh podnošljivosti (trajni prekid ispitivanja lijeka zbog nuspojave)	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
PotvrĎeno povišenje kreatinina u serumu za ≥ 0,5 mg/dl od početne vrijednosti ili potvrĎene fosfate u serumu < 0,2 mg/dl n (%)b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNK n (%) < 400 kopija/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (%) Normalan ALT	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)

830580-2416273CPT rezultat smanjen za ≥ 2 boda od početne vrijednosti n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) Srednja vrijednost promjene CPT rezultata od početne vrijednosti -0,8 -0,9 -1,3 Srednja vrijednost promjene MELD rezultata od početne vrijednosti -1,8 -2,3 -2,6 a p-vrijednost za usporedbu skupina koje primaju kombinirane lijekove koji sadrže tenofovir nasuprot skupine na entekaviru = 0,622.

b p-vrijednost za usporedbu skupina koje primaju kombinirane lijekove koji sadrže tenofovir nasuprot skupine na entekaviru = 1,000.

Iskustva nakon 48 tjedana u ispitivanju GS-US-174-0108

Analiza podataka o ispitanicima koji nisu dovršili ispitivanje/promjeni terapije = neuspjeh, pokazala je da su 50% (21/42) ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil, 76% (28/37) ispitanika koji su primali emtricitabin i tenofovirdizoproksil i 52% (11/21) ispitanika koji su primali entekavir postigli HBV DNK < 400 kopija/ml u 168. tjednu.

Iskustva u bolesnika s HBV-om rezistentnim na lamivudin u 240 tjedana (ispitivanje GS-US-174-0121) Djelotvornost i sigurnost 245 mg tenofovirdizoproksila procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju GS-US-174-0121 u HBeAg-pozitivnih bolesnika i HBeAg-negativnih bolesnika (n = 280) s kompenziranom bolešću jetre, viremijom (HBV DNK ≥ 1000 IU/ml) i genotipskim dokazom rezistencije na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Samo je petero bolesnika je na početku imalo mutacije povezane s rezistencijom na adefovir. Stotinu četrdeset jedan i 139 odraslih ispitanika bili su randomizirani u skupinu koja je bila liječena tenofovirdizoproksilom, odnosno u skupinu koja je bila liječena emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. Početni demografski podaci bili su slični izmeĎu dviju skupina liječenja: na početku je 52,5% ispitanika bilo HBeAg-negativno, 47,5% bilo HBeAg-pozitivno, srednja razina HBV DNK-a bila je 6,5 log10 kopija/ml, odnosno srednji ALT je iznosio 79 U/l.

Nakon 240 tjedana liječenja, 117 od 141 (83%) ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml, a kod 51 od 79 (65%) ispitanika zabilježena je normalizacija ALT-a. Nakon 240 tjedana liječenja emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom, 115 od 139 (83%) ispitanika imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml, a kod 59 od 83 (71%) ispitanika zabilježena je normalizacija ALT-a. MeĎu HBeAg-pozitivnim ispitanicima randomiziranim u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil, u 16 od 65 (25%) ispitanika zabilježen je nestanak HBeAg, a 8 od 65 (12%) ispitanika imalo je serokonverziju kroz 240 tjedana. MeĎu HBeAg-pozitivnim ispitanicima randomiziranim u skupinu koja je primala emtricitabin i tenofovirdizoproksil, u 13 od 68 (19%) ispitanika zabilježen je nestanak HBeAg, a 7 od 68 (10%) ispitanika imalo je anti-HBe serokonverziju kroz 240 tjedana. Kod dva ispitanika randomizirana u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil zabilježen je nestanak HbeAg do 240. tjedna, ali ne i serokonverzija na anti-HBs. Kod pet ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala emtricitabin i tenofovirdizoproksil zabilježen je nestanak HbsAg, s tim da su 2 od tih 5 ispitanika imala

serokonverziju na anti-HBs.

Klinička rezistencija

U 426 HBeAg negativnih bolesnika (GS-US-174-0102, n = 250) i HBeAg pozitivnih

(GS-US-174-0103, n = 176) bolesnika početno randomiziranih u skupinu dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a potom prebačenih u skupinu otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilom procjenjivala se promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate. Procjene genotipa provedene u svih bolesnika s vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) i 384. tjednu (n = 2) na monoterapiji tenofovirdizoproksilom pokazale su da se nisu razvile mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U 215 HBeAg negativnih bolesnika (GS-US-174-0102, n = 125) i HBeAg pozitivnih

(GS-US-174-0103, n = 90) bolesnika početno randomiziranih u skupinu dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a potom prebačenih u skupinu otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilom procjenjivala se promjena u genotipu HBV polimeraze od početnih rezultata. Procjene genotipa provedene u svih bolesnika s vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) i 384. tjednu (n = 2) na monoterapiji tenofovirdizoproksilom pokazale su da se nisu razvile mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U ispitivanju GS-US-174-0108, 45 bolesnika (uključujući 9 bolesnika s mutacijama povezanim s rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil na početku) primalo je tenofovirdizoproksil do 168 tjedana. Podaci o genotipu iz sparenih početnih rezultata te HBV izolata tijekom liječenja bili su dostupni za 6/8 bolesnika s HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu. U tih izolata nisu utvrĎene nikakve supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdisoproksil. Nakon 48. tjedna genotipska analiza provedena je za 5 ispitanika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil. Kod nijednog ispitanika nije zabilježena nikakva supstitucija aminokiselina povezana s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U ispitivanju GS-US-174-0121, 141 bolesnik sa supstitucijama povezanima s rezistencijom na lamivudin na početku ispitivanja primao je tenofovirdizoproksil 240 tjedana. Kumulativno, 4 pacijenta na TDF-u imala su viremijsku epizodu (HBV DNK > 400 kopija/ml) u posljednjoj vremenskoj točki. Za 2 od ta 4 pacijenta bili su dostupni sekvencijski podaci iz sparenih početnih rezultata te HBV izolata tijekom liječenja. U tim izolatima nisu utvrĎene nikakve supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U pedijatrijskom ispitivanju (GS-US-174-0115), 52 bolesnika (uključujući 6 bolesnika s mutacijama povezanim s rezistencijom na lamivudin na početku) početno je slijepo primalo tenofovirdizoproksil do 72 tjedna , a potom je 51/52 bolesnika prebačeno na otvoreno liječenje tenofovirdisoproksilom (skupina TDF-TDF). Unutar ove skupine provedena je genotipizacija u svih bolesnika s HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu (n = 6), 72. tjednu (n = 5), ), 96. tjednu (n = 4), 144. tjednu (n = 2) i 192. tjednu (n = 3). Pedeset četiri pacijenta (uključujući 2 pacijenta s mutacijama za rezistenciju na lamivudin na početku) početno je slijepo liječeno placebom 72 tjedna, nakon čega je 52/54 pacijenta liječeno tenofovirdisoproksilfumaratom (skupina PLB-TDF). Unutar ove skupine provedena je genotipizacija u svih pacijenata s HBV DNK > 400 kopija/ml u 96. tjednu (n = 17), 144. tjednu (n = 7) i 192. tjednu (n = 8). U tim izolatima nisu utvrĎene nikakve supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdisoproksil.

U pedijatrijskom ispitivanju (GS-US-174-0144), podaci o genotipu iz uparenih izolata HBV-a s početka ispitivanja i tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom bili su dostupni za 9 od 10 bolesnika s razinom HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu. U tim izolatima nisu utvrĎene aminokiselinske supstitucije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil do 48. tjedna.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih bolesnika zaraženih virusom HIV-1, u dobi od 12 do <18 godina starosti, primali su tenofovirdizoproksil (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranim pozadinskim režimom (OBR) tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja nije se dokazala korist od tenofovirdizoproksila u usporedbi s placebom na temelju razina HIV-1 RNK u plazmi u 24. tjednu. MeĎutim, korist se očekuje u adolescentskoj populaciji na temelju ekstrapolacije rezultata za odrasle i usporedivih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom ili placebom, srednja vrijednost BMD Z- rezultata lumbalne kralježnice iznosila je -1,004 i -0,809, a srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela bila je -0,866 i -0,584 na početku ispitivanja. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 i -0,165 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice te -0,254 i -0,179 u ukupnom BMD Z-rezultatu cijelog tijela u skupinama koje su primale tenofovirdizoproksil, odnosno placebo. Srednja vrijednost brzine rasta BMD-a bila je manja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. U 48. tjednu 6 adolescenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil i jedan adolescent iz skupine koja je primala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u lumbalnoj kralježnici (definiran kao gubitak > 4%). U 28 bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil tijekom 96 tjedana, BMD Z-rezultati su se snizili za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom virološkom supresijom koji su prethodno bili liječeni režimima koji su sadržavali stavudin ili zidovudin bilo je randomizirano u skupine kojima se stavudin ili zidovudin zamijenio tenofovirdizoproksilom (n = 48) ili u skupine koje su nastavile primati prvobitni režim (n = 49) 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 92% bolesnika u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml. Na razliku u udjelu bolesnika u kojih se zadržalo < 400 kopija/ml u 48. tjednu uglavnom je utjecao veći broj prekida liječenja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 94% bolesnika u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u 48. tjednu.

U pedijatrijskih bolesnika zabilježena su sniženja BMD-a. Srednja vrijednost BMD Z-rezultata lumbalne kralježnice u bolesnika koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilom na početku je iznosila -1,034, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela u liječenih tenofovirdizoproksilom iznosila -0,471, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (na kraju randomizirane faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice i -0,184 odnosno -0,027 u BMD Z-rezultatu cijelog tijela u skupinama liječenima tenofovirdizoproksilom odnosno stavudinom ili zidovudinom. Srednja vrijednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kralježnice u 48. tjednu u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom bila je slična onoj u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane mase bilo je manje u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom nego u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen

tenofovirdizoproksilom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a lumbalne kralježnice u 48. tjednu, dok to nije opaženo niti u jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-rezultat opao je za -0,012 u lumbalnoj kralježnici te za -0,338 u cijelom tijelu u 64 ispitanika koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilom tijekom 96 tjedana. BMD Z-rezultat nije bio prilagoĎen za tjelesnu visinu i težinu.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih bolesnika (9,0 %) izloženih tenofovirdizoproksilu prekinulo je ispitivanje zbog štetnih dogaĎaja povezanih s bubrezima. Pet ispitanika (5,6 %) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovirdizoproksilom (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilu iznosio je 331 tjedan).

1231696287038 27133553091833 Kronični hepatitis B: U ispitivanju GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina s kroničnom HBV-infekcijom [HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, povišeni ALT (≥ 2 x ULN) u serumu ili povišene razine ALT-a u serumu u prethodna 24 mjeseca] bilo je liječeno tenofovirdizoproksilom od 245 mg (n = 52) ili je primalo placebo (n = 54) tijekom 72 tjedna. Ispitanici nisu smjeli biti prethodno liječeni tenofovirdizoproksilom, ali su mogli primati režime na bazi interferona (> 6 mjeseci prije probira) ili neku drugu peroralnu terapiju nukleozidima/nukleotidima za HBV koja nije sadržavala tenofovirdizoproksil (> 16 tjedana prije probira). U 72. tjednu, ukupno je 88% (46/52) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 0% (0/54) bolesnika u skupini liječenoj placebom imalo HBV DNK < 400 kopija/ml. U 74% (26/35) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom ALT se normalizirao u 72. tjednu u usporedbi s 31% (13/42) onih u skupini koja je primala placebo. Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilom bio je usporediv u bolesnika koji prethodno nisu (n = 20) i onih koji jesu (n = 32) primali nukleoz(t)idne lijekove, uključujući bolesnike rezistentne na lamivudin (n = 6). Devedeset pet posto bolesnika koji nisu prethodno primali nukleoz(t)idne lijekove, 84% bolesnika koji su primali nukleoz(t)idne lijekove i 83% bolesnika rezistentnih na lamivudin postiglo je HBV DNK < 400 kopija/ml u 72. tjednu. Trideset i jedan od 32 bolesnika koji su prije primali nukleoz(t)idne lijekove primalo je i lamivudin. U 72. tjednu, 96% (27/28) imunološki aktivnih bolesnika (HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, ALT u serumu > 1,5 x GGN) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 0% (0/32) bolesnika u skupini koja je primala placebo imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml. Sedamdeset pet posto (21/28) imunološki aktivnih bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom imalo je normalnu vrijednost ALT-a u 72. tjednu u usporedbi s 34% (11/32) onih u skupini liječenoj placebom.

Nakon 72 tjedna slijepog, randomiziranog liječenja, svaki se ispitanik mogao prebaciti na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom do 192. tjedna. Nakon 72 tjedna, održana je virološka supresija u bolesnika koji su primali dvostruko slijepo tenofovirdizoproksil nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom (skupina TDF TDF): 86,5% (45/52) pacijenata u skupini TDF TDF imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. tjednu. Kod bolesnika koji su primali placebo tijekom dvostruko slijepog perioda, udio pacijenata s HBV DNK < 400 kopija/ml naglo je porastao nakon što su počeli liječenje s otvorenim TDF (skupina PLB TDF): 74,1% (40/54) pacijenata u skupini PLB TDF imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. tjednu. U skupini TDF TDF udio pacijenata s normaliziranom razinom ALT a u 192. tjednu bio je 75,8% (25/33) kod onih koji su na početku bili HBeAg pozitivni, te 100,0% (2 od 2 pacijenta) kod onih koji su na početku bili HBeAg negativni. Sličan postotak pacijenata u skupinama TDF TDF i PLB TDF (37,5% odnosno 41,7%) imalo je anti HBe serokonverziju do 192. tjedna.

Podaci ispitivanja GS-US-174-0115 o mineralnoj gustoći kostiju (BMD, engl. Bone Mineral Density) prikazani su u Tablici 8:

Tablica 8: Procjena mineralne gustoće kostiju na početku ispitivanja, u 72. i 192. tjednu

830580-6764596 Na početku 72. tjedan 192. tjedan TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Srednja vrijednost (SD) BMD Z-rezultataa lumbalne kralježnice −0,42 (0,762) -0,26 (0,806) -0,49 (0,852) -0,23 (0,893) -0,37 (0,946) -0,44 (0,920) Promjena srednje vrijednosti (SD) BMD Z-rezultataa lumbalne kralježnice u odnosu na početak NP NP -0,06 (0,320) 0,10 (0,378) 0,02 (0,548) -0,10 (0,543) Srednja vrijednost BMD Z-rezultataa cijelog tijela −0,19 (1,110) −0,23 (0,859) −0,36 (1,077) −0,12 (0,916) −0,38 (0,934) −0,42 (0,942) Promjena srednje vrijednosti (SD) BMD Z-rezultataa cijelog tijela u odnosu na početak NP NP −0,16 (0,355) 0,09 (0,349) -0,16 (0,521) -0,19 (0,504) Smanjenje BMD-a lumbalne kralježnice za najmanje 6%b NP NP 1,9% (1 pacijent) 0% 3,8% (2 pacijenta) 3,7% (2 pacijenta) Smanjenje BMD-a cijelog tijela za najmanje 6%b NP NP 0% 0% 0% 1,9% (1 pacijent) Povećanje srednje vrijednosti BMD-a lumbalne kralježnice u % NP NP 5,14% 8,08% 10,05% 11,21% Povećanje srednje vrijednosti BMD-a cijelog tijela u % NP NP 3,07% 5,39% 6,09% 7,22% NP = Nije primjenjivo

a BMD Z-rezultat nije prilagoĎen za tjelesnu visinu i težinu b Primarne sigurnosne mjere ishoda kroz 72 tjedna

U ispitivanju GS-US-174-0144, 89 HBeAg negativih i HbeAg pozitivnih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s kroničnim hepatitisom B liječeno je tenofovirdizoproksilom od 6,5 mg/kg do najveće doze od 245 mg (n = 60) ili placebom (n = 29) jedanput na dan tijekom 48 tjedana. Ispitanici nisu smjeli biti prethodno liječeni tenofovirdizoproksilom, morali su imati razinu

HBV DNK > 105 kopija/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) i ALT > 1,5 × gornja granica normale (GGN) na probiru. U 48. tjednu, ukupno je 77% (46 od 60) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 7% (2 od 29) bolesnika u skupini koja je primala placebo imalo razinu HBV DNK < 400 kopija/ml (69 IU/ml). U 48. tjednu ALT se normalizirao u 66% (38 od 58) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom u usporedbi s 15% (4 od 27) bolesnika u skupini koja je primala placebo. U dvadeset pet posto (14 od 56) bolesnika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil i 24% (7 od 29) bolesnika u skupini koja je primala placebo došlo je do HBeAg serokonverzije u 48. tjednu.

Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilom bio je usporediv u prethodno neliječenih i prethodno liječenih ispitanika sa 76% (38/50) prethodno neliječnih i 80% (8/10) prethodno liječenih ispitanika koji su postigli HBV DNK < 400 kopija/ml (< 69 IU/ml) u 48. tjednu. Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilom takoĎer je bio sličan u početno HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih ispitanika sa 77% (43/56) HBeAg pozitivnih i 75,0% (3/4) HBeAg negativnih ispitanika koji su postigli HBV DNK < 400 kopija/ml (69 IU/ml) u 48. tjednu. Distribucija HBV genotipova na početku ispitivanja bila je slična u skupinama tenofovirdizoproksila i placeba. Većina je ispitanika bila genotipa C (43,8%) ili D (41,6%) uz manju i sličnu učestalost genotipova A i B (6,7% svaki). Samo je jedan ispitanik randomiziran u skupinu tenofovirdizoproksila imao genotip E na početku. Općenito su odgovori na liječenje tenofovirdizoproksilom bili slični za genotipove A, B, C i E [75-100% ispitanika postiglo je HBV DNK < 400 kopija/ml (69 IU/ml) u 48. tjednu] s manjom stopom odgovora u ispitanika s infekcijom genotipom D (55%).

Nakon najmanje 48 tjedana slijepog, randomiziranog liječenja, svaki se ispitanik mogao prebaciti na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom do 192. tjedna. Nakon 48. tjedna, virološka supresija bila je održana u bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil u skopu dvostruko slijepog liječenja nakon čega je uslijedilo otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom (skupina tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil): 83,3 % (50/60) bolesnika u skupini tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil imalo je HBV DNA < 400 kopija/ml (69 IU/ml) u 192. tjednu. MeĎu bolesnicima koji su primali placebo tijekom dvostruko slijepog razdoblja, udio bolesnika s HBV DNA < 400 kopija/ml naglo je porastao nakon što su počeli otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom (skupina PLB-tenofovirdizoproksil): 62,1 % (18/29) bolesnika u skupini PLB-tenofovirdizoproksil imalo je HBV DNA < 400 kopija/ml u 192. tjednu. U skupinama tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil i PLB-tenofovirdizoproksil udio bolesnika s normaliziranom razinom ALT-a u 192. tjednu bio je 79,3 % odnosno 59,3 % (na temelju kriterija središnjeg laboratorija). Kod sličnog postotka ispitanika u skupinama tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil i PLB-tenofovirdizoproksil (33,9 % odnosno 34,5 %) došlo je do HBeAg serokonverzije do 192. tjedna. Ni u jednog ispitanika u te dvije ispitivane skupine nije došlo do HBsAg serokonverzije u 192. tjednu. Stope odgovora na liječenje tenofovirdizoproksilom u 192. tjednu održale su se za sve genotipove: A, B i C (80 – 100 %), u skupini tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil. U 192. tjednu opažena stopa odgovora i dalje je bila manja u bolesnika s infekcijom genotipom D (77 %), ali s poboljšanjem u usporedbi s rezultatima nakon 48 tjedana (55 %).

Podaci o mineralnoj gustoći kostiju (BMD) iz ispitivanja GS-US-174-0144 sažeto su navedeni u tablici 9:

Tablica 9: Ocjena mineralne gustoće kostiju na početku ispitivanja i u 48. tjednu i 192. tjednu

961186-135872 Na 48. tjedan 192. tjedan početku

60492649815830

961186-7700743 a Tenofo virdizo proksil PLB Tenofovirdiz oproksil PLB Tenofovirdiz oproksil-tenofovirdizo proksil PLB - tenofovirdizopr oksil Srednja vrijednost (SD) BMD Z-rezultataa lumbalne kralježnice 0,02 (0,977) -0,29 (1,229) -0,11 (0,983) -0,11 (1,234) -0,20 (1,032) -0,38 (1,344) Promjena srednje vrijednosti (SD) BMD Z-rezultataa lumbalne kralježnice u odnosu na početak N/P N/P -0,12 (0,411) 0,14 (0,330) -0,15 (0,661) 0,21 (0,812) Srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela 0,11 (0,743) -0,05 (1,497) -0,34 (0,939) 0,20 (1,299) -0,56 (1,082) -0,31 (0,934) Promjena srednje vrijednosti (SD) BMD Z-rezultataa cijelog tijela u odnosu na početak N/P N/P -0,18 (0,334) 0,22 (0,446) -0,18 (1,020) 0,38 (0,934) Smanjenjeb BMD-a lumbalne kralježnice za najmanje 4% N/P N/P 18,3% (11 bolesnika) 6,9% (2 bolesnika) 18,3 % 6,9 % Smanjenjeb BMD-a cijelog tijela za najmanje 4% N/P N/P 6,7% (4 bolesnika) 0% 6,7 % 0 % Srednja vrijednost povećanja BMD-a lumbalne kralježnice u % N/P N/P 3,8% 7,6% 19,2 % 26,1 % Srednja vrijednost povećanja BMD-a cijelog tijela u % N/P N/P 4,5% 8,9% 23,7 % 27,7 % N/P = nije primjenjivo

a Više nijedan ispitanik nije imao smanjenja BMD-a za ≥ 4 % nakon 48. tjedna

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tenofovira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV-om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

41

Tenofovirdizoproksilsukcinat je ester topljiv u vodi, predlijek koji se in vivo brzo pretvara u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se unutar stanica pretvara u tenofovirfosfat i u djelatni sastojak tenofovirdifosfat.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilsukcinata u bolesnika zaraženih HIV-om, tenofovirdizoproksilsukcinat brzo se apsorbira i pretvara u tenofovir. Davanje višestrukih doza tenofovirdizoproksilsukcinata uz obrok u HIV-om zaraženih bolesnika rezultiralo je srednjim (% koeficijenta varijacije) vrijednostima Cmax tenofovira od 326 (36,6%) ng/ml, AUC od 3324 (41,2%) ng·h/ml i Cmin od 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimalne se koncentracije tenofovira zapažaju u serumu unutar jednoga sata nakon doziranja natašte te unutar dva sata kada se uzima s hranom.

Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila u bolesnika natašte bila je približno 25%. Primjena tenofovirdizoproksila s obrokom bogatim mastima povećala je oralnu bioraspoloživost, kod čega se AUC vrijednost tenofovira povećala za približno 40%, a Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksila primijenjene nahranjenim bolesnicima, medijan Cmax u serumu kretao se u rasponu od 213 do 375 ng/ml. MeĎutim, primjena tenofovirdizoproksila s laganim obrokom nije imala značajan učinak na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Nakon intravenske primjene procijenjeno je da je volumen raspodjele tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bio približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilsukcinata tenofovir se raspodjeljuje u većinu tkiva, kod čega su najviše koncentracije u bubregu, jetri i sadržaju crijeva (neklinička ispitivanja). In vitro vezanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7, odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja dokazala su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Štoviše, u koncentracijama koje su znatno više (približno 300 puta) od onih koje su zapažene in vivo tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova koji se odvija posredstvom bilo kojeg od glavnih humanih izooblika CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). U koncentraciji od 100 µmol/l tenofovirdizoproksil nije imao učinka ni na koji od izooblika CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6%), ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na temelju tih podataka ne postoji vjerojatnost da će nastupiti klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksilsukcinat i lijekove koji se metaboliziraju pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je procijenjen da iznosi otprilike 230 ml/h/kg (otprilike 300 ml/min). Bubrežni klirens je procijenjen da iznosi otprilike 160 ml/h/kg (otprilike 210 ml/min), što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, terminalno poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Istraživanja su utvrdila da put aktivnog tubularnog izlučivanja tenofovira utiče u proksimalne tubularne stanice putem humanog organskog transportnog aniona (hOAT) 1 i 3 i izvire u urin putem proteina 4 (MRP 4) višestruko rezistentnog na lijekove.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je nezavisna od doze tenofovirdizoproksilsukcinata u rasponu doza od 75 do 600 mg i nije pod utjecajem ponovljenih doza bilo koje jačine.

Dob

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba (starijih od 65 godina).

Spol

Ograničeni farmakokinetički podaci u žena ne ukazuju na veće učinke vezane uz spol.

Etnička pripadnost

Farmakokinetika nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je u 8 adolescentnih bolesnika zaraženih HIV-om (u dobi od 12 do 18) s tjelesnom težinom ≥ 35 kg. Srednja vrijednost (±SD) Cmax iznosi 0,38 ± 0,13 μg/ml, a AUCtau 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Izloženost tenofoviru postignuta u adolescentnih bolesnika koji su primali peroralno dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg jedanput na dan.

Kronični hepatitis B: Izloženost tenofoviru, u stanju dinamičke ravnoteže, u adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina) zaraženih HBV-om koji su primali peroralno dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg jedanput na dan.

Izloženost tenofoviru u pedijatrijskih bolesnika inficiranih HBV-om u dobi od 2 do < 12 godina koji su primali oralne dnevne doze tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg tjelesne mase (u tabletama ili granulama) do najveće doze od 245 mg bila je slična izloženostima postignutima u pedijatrijskih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina koji su primali jednu dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg do najveće doze od 245 mg tenofovirdizoproksila.

Farmakokinetička ispitivanja s tabletama tenofovirdizoproksila od 245 mg nisu provoĎena u djece mlaĎe od 12 godina ili s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira odreĎeni su nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih bolesnika koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a a ni virusom HBV-a, s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, definiranima prema početnoj vrijednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje kod CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje kod CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje kod CrCl = 10-29 ml/min). U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega srednja se vrijednost (% koeficijenta varijacije) izloženosti tenofoviru povećala s 2.185 (12%) ng·h/ml u ispitanika s CrCl > 80 ml/min na 3.064 (30%) ng·h/ml u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 6.009 (42%) ng·h/ml u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 15.985 (45%) ng·h/ml u bolesnika s teškim oštećenjem

bubrežne funkcije. Očekuje se da će preporuke doziranja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uz povećane intervale doziranja, rezultirati višim vršnim plazmatskim koncentracijama i nižim razinama Cmin u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Kliničke implikacije toga nisu poznate.

U bolesnika s bolešću bubrega u završnoj fazi (CrCl < 10 ml/min) kojima je potrebna hemodijaliza koncentracije tenofovira izmeĎu dijaliza znatno su se povećale tijekom 48 sati i dosegle srednju vrijednost Cmax od 1032 ng/ml i srednju vrijednost AUC0-48h od 42,857 ng·h/ml.

Preporučuje se prilagoditi interval doziranja za dozu od 245 mg tenofovirdizoproksila u odraslih bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min i u bolesnika koji već imaju bolest bubrega u završnoj fazi i trebaju dijalizu (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika tenofovira nije ispitana u bolesnika s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi te u bolesnika sa ESRD-om koji se liječe peritonealnom dijalizom ili drugim oblicima dijalize.

Farmakokinetika tenofovira u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. Budući da nema dostupnih podataka, nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primjenjena je odraslim bolesnicima bez infekcije HIV-om, bez infekcije HBV-om, koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagoĎavati dozu. U normalnih ispitanika srednje vrijednosti (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2.050 (50,8%) ng·h/ml, u usporedbi s 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng·h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng·h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Unutarstanična farmakokinetika

U neproliferirajućih humanih mononuklearnih stanica periferne krvi (MSPK) utvrĎeno je da je poluvijek tenofovirdifosfata oko 50 sati, a poluvijek u fitohemaglutinin stimuliranom MSPK-u oko 10 sati.

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama ekspozicije višim ili jednakim kliničkim razinama ekspozicije te s mogućim značajem za kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu.

Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena mineralna gustoća kostiju (BMD) (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih bolesnika; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego u

60492649815830

bolesnika). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. MeĎutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Djelatna tvar tenofovirdizoproksilsukcinat i njegovi glavni transformacijski produkti nisu razgradivi u okolišu.

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena laktoza

magnezijev stearat (E470b) celuloza, mikrokristalična (E460) škrob, prethodno geliran

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) (E1203) makrogol 3350 (E1521)

boja indigo carmine aluminium lake (E132) titanijev dioksid (E171)

talk (E553b)

Nije primjenjivo.

Neotvorena bočica: 60 mjeseci

45

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bočica sadržava 30 filmom obloženih tableta i spremnik sa sredstvom za sušenje (silikagel). Bočica od polietilena visoke gustoće zatvorena je polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličina pakiranja: 30 filmom obloženih tableta i 90 (3x30) filmom obloženih tableta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Teynofor sadrži djelatnu tvar tenofovirdizoproksil. Ta djelatna tvar je antiretrovirusni ili antivirusni lijek koji se primjenjuje za liječenje HIV- ili HBV-infekcije ili oboje. Tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, općenito poznat kao NRTI i djeluje tako što ometa normalan rad enzima (kod HIV-a reverzne transkriptaze, a kod HBV-a DNK polimeraze) koji su tim virusima neophodni za umnožavanje. Kod HIV-a, Teynofor uvijek treba primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje HIV-infekcije.

Teynofor 245 mg filmom obložene tablete je lijek za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV). Tablete su pogodne u:

- odraslih

- adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina koji su već bili liječeni drugim lijekovima protiv HIV-a koji više nisu potpuno djelotvorni zbog razvoja rezistencije ili su prouzročili nuspojave.

Teynofor 245 mg tablete također se primjenjuju za liječenje kroničnog hepatitisa B, infekcije virusom hepatitisa B (HBV). Tablete su pogodne u:

- odraslih.

- adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina.

Da biste se liječili Teynoforom zbog infekcije HBV-om, ne morate biti zaraženi HIV-om.

Ovaj lijek neće izliječiti infekciju virusom HIV-a. I tijekom uzimanja Teynofora također može doći do razvoja infekcija i drugih bolesti povezanih s infekcijom virusom HIV-a. Isto tako možete HIV ili HBV prenijeti na druge, pa je zbog toga važno poduzeti mjere opreza kako biste izbjegli inficiranje drugih osoba.

Nemojte uzimati Teynofor

- ako ste alergični na tenofovir, tenofovirdizoproksilsukcinat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Ako se ovo odnosi na Vas, odmah o tome obavijestite liječnika i nemojte uzimati ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Teynofor.

- Pazite da ne zarazite druge osobe. HIV možete prenijeti čak i dok uzimate ovaj lijek, iako je tada rizik od prijenosa manji zbog učinkovite antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim liječnikom o mjerama opreza koje morate poduzeti kako ne biste zarazili druge osobe.

Ovaj lijek ne smanjuje rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe spolnim putem ili putem krvi. Da biste to izbjegli, morate i dalje poduzimati mjere opreza.

- Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako ste imali bolest bubrega ili ako su testovi ukazivali na probleme s bubrezima. Ovaj lijek se ne smije davati adolescentima s bubrežnim tegobama. Prije početka liječenja, liječnik će Vam možda zatražiti krvne pretrage da bi ocijenio rad bubrega. Ovaj lijek može utjecati na Vaše bubrege za vrijeme liječenja. Liječnik može zatražiti krvne pretrage i tijekom liječenja u cilju praćenja rada Vaših bubrega. Ako ste odrasla osoba, liječnik Vam može savjetovati da rijeđe uzimate tablete. Nemojte snižavati propisanu dozu, osim ako Vam nije tako rekao liječnik.

Ovaj lijek se obično ne uzima s drugim lijekovima koji Vam mogu oštetiti bubrege (vidjeti Drugi lijekovi i Teynofor ). Ako se to ne može izbjeći, liječnik će jednom tjedno pratiti funkciju Vaših bubrega.

- Tegobe s kostima. U nekih se odraslih bolesnika s HIV-om koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju može razviti koštana bolest koja se naziva osteonekrozom (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom dovoda krvi u kost). Između ostalih, neki od mnogih čimbenika rizika za razvoj te bolesti mogu biti duljina kombinirane antiretrovirusne terapije, primjena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, viši indeks tjelesne mase. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (osobito u kuku, koljenu i ramenu) te otežano gibanje. Ako opazite bilo koji od tih simptoma, obavijestite liječnika.

Poteškoće s kostima (koje se očituju kao ustrajni ili pogoršavajući bolovi u kostima i ponekad rezultiraju prijelomima) mogu se također javiti zbog oštećenja stanica bubrežnih tubula (vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza:

 Odrasli: 1 tableta svaki dan s hranom (na primjer, s obrokom ili užinom).

 Adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina tjelesne težine od najmanje 35 kg: 1 tableta svaki dan s hranom (na primjer s obrokom ili užinom).

Ako imate posebnih poteškoća pri gutanju, tabletu možete smrviti vrhom žlice. Prašak onda pomiješajte s oko 100 ml (pola čaše) vode, soka od naranče ili soka od grožđa pa odmah popijte.

 Uvijek uzimajte onu dozu koju Vam je preporučio liječnik. Tako ćete biti sigurni da je lijek koji uzimate potpuno djelotvoran te da je rizik od razvoja otpornosti na liječenje minimalan. Nemojte mijenjati dozu, osim ako Vam liječnik ne kaže da to učinite.

 Ako ste odrasla osoba i imate problema s bubrezima, možda će Vam liječnik preporučiti da rjeđe uzimate ovaj lijek.

 Ako ste inficirani HBV-om, liječnik Vas može uputiti na testiranje infekcije HIV-om, kako bi se utvrdilo jeste li istodobno inficirani s oba virusa.

Pročitajte upute o drugim antiretrovirusnim lijekovima, koje su namijenjene bolesniku i koje daju smjernice o načinu uzimanja tih lijekova.

Ako uzmete više Teynofora nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše Teynofor tableta, možete imati povećani rizik od mogućih nuspojava ovog lijeka (pogledajte dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina masnoća i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanjem Vašeg zdravlja i stilom života, dok je u slučaju masnoća u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti pretrage radi provjere nastalih promjena.

Moguće ozbiljne nuspojave – odmah obavijestite svog liječnika

 Laktacidoza (prekomjerna razina mliječne kiseline u krvi) je rijetka (može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba), ali ozbiljna nuspojava koja može imati smrtni ishod. Sljedeće

nuspojave mogu biti znakovi laktacidoze:  duboko, brzo disanje

 omamljenost

 mučnina, povraćanje i bol u trbuhu

Ako mislite da imate laktacidozu, odmah se obratite liječniku.

Ostale moguće ozbiljne nuspojave

Sljedeće nuspojave su manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  bol u trbuhu uzrokovana upalom gušterače

 oštećenje stanica bubrežnih tubula

Sljedeće nuspojave su rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):  upala bubrega, prekomjerno mokrenje i žeđ

 promjene svojstava mokraće i bol u leđima uzrokovani tegobama s bubrezima, uključujući zatajenje bubrega

 omekšanje kostiju (uz bol u kostima i ponekad posljedičnim prijelomom kostiju), što se može dogoditi zbog oštećenja stanica bubrežnih tubula

 masna jetra

Ako mislite da imate bilo koju od ovih ozbiljnih nuspojava, obavijestite svog liječnika.

Najčešće nuspojave

Sljedeće nuspojave su vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  proljev, povraćanje, mučnina, omaglica, osip, slabost

Pretrage mogu također pokazati:  smanjenje fosfata u krvi

Ostale moguće nuspojave

Sljedeće nuspojave su česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 glavobolja, bol u trbuhu, umor, nadutost, vjetrovi, gubitak koštane mase

Pretrage mogu također pokazati:  tegobe s jetrom

Sljedeće nuspojave su manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  oštećenje mišića, bol ili slabost u mišićima

Pretrage mogu također pokazati:  smanjenu razinu kalija u krvi

 povišenu razinu kreatinina u krvi  tegobe s gušteračom

Oštećenje mišića, omekšanje kostiju (uz bol u kostima i ponekad posljedičnim prijelomom kostiju), bol u mišićima, slabost mišića i smanjenje razine kalija ili fosfata u krvi mogu nastati zbog oštećenja stanica bubrežnih kanalića.

Sljedeće nuspojave su rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 bol u trbuhu uzrokovana upalom jetre  oticanje lica, usana, jezika ili grla

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako zbrinuti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Teynofor sadrži

 Djelatna tvar je tenofovir. Jedna filmom obložena tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilsukcinata).

 Drugi sastojci su: laktoza, mikrokristalična celuloza (E460), prethodno gelirani škrob, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat (E470b), poli (vinilni alkohol) (E1203), makrogol 3350 (E1521), boja indigo carmine aluminium lake (E132), titanijev dioksid (E171), talk (E553b).

Kako Teynofor izgleda i sadržaj pakiranja

Svijetloplava filmom obložena tableta u obliku badema dimenzija 17,0 mm × 10,5 mm. Plastična (HDPE) bočica s umetnutim spremnikom sa sredstvom za sušenje (silikagel) i plastičnim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličina pakiranja: 30 filmom obloženih tableta i 90 (3x30) filmom obloženih tableta. Bočice sadrže spremnik sa silikagelom kao sredstvom za sušenje koje se ne smije progutati.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja:

Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

[email protected]

Proizvođač: Remedica Ltd. Aharnon Street

Limassol Industrial Estate 3056 Limassol, Cipar [email protected]

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2024.