Tenofovirdizoproksil Sandoz 245 mg filmom obložene tablete**

Infekcija virusom HIV-1

Tenofovirdizoproksil Sandoz 245 mg filmom obložene tablete indicirane su u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1.

Kod odraslih bolesnika dokazivanje koristi tenofovirdizoproksila u liječenju infekcije HIV-1 temelji se na rezultatima jednog ispitivanja u kojeg su uključeni bolesnici koji prethodno nisu liječeni, uključujući one s visokim virusnim opterećenjem (> 100 000 kopija/ml), kao i na ispitivanjima u kojima je tenofovirdizoproksil dodan stabilnoj primarnoj terapiji (uglavnom trojnoj terapiji) kod bolesnika koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima i kod kojih je na početku liječenja zabilježen virološki neuspjeh (< 10 000 kopija/ml, s većinom bolesnika < 5 000 kopija/ml).

Tenofovirdizoproksil Sandoz 245 mg filmom obložene tablete su takoĎer indicirane za liječenje adolescenata u dobi od 12 do <18 godina zaraženih virusom HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnostima koje onemogućuju primjenu lijekova prve linije liječenja.

Odabir lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima mora se temeljiti na individualnom ispitivanju virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju bolesnika.

Infekcija hepatitisom B

Tenofovirdizoproksil Sandoz 245 mg filmom obložene tablete indicirane su za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih s:

 kompenziranom bolešću jetre, s dokazom imunološki aktivne bolesti tj. aktivnom replikacijom virusa i trajno povišenim razinama ALT-a u serumu ili histološki dokazanom umjerenom do

teškom upalom i/ili fibrozom. U pogledu odluke o uvoĎenju liječenja u pedijatrijskih bolesnika, vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.

 dokazima o prisutnosti virusa hepatitisa B rezistentnog na lamivudin (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

 dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Tenofovirdizoproksil Sandoz 245 mg filmom obložene tablete indicirane su za liječenje kroničnog hepatitisa B u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina s:

 kompenziranom bolešću jetre i dokazima imunološki aktivne bolesti, tj. aktivnom replikacijom virusa, stalno povišenom razinom ALT-a u serumu i histološkim dokazima aktivne upale i/ili fibroze (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om i/ili kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

HIV-1 i kronični hepatitis B

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine≥ 35 kg

Preporučena doza lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz za liječenje HIV-a ili za liječenje kroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta), jednom na dan, peroralno, s hranom.

Odluka o liječenju pedijatrijskih bolesnika (adolescenata) treba se temeljiti na pažljivom razmatranju potreba pojedinog bolesnika te se trebaju uzeti u obzir trenutne smjernice za liječenje pedijatrijskih bolesnika, uključujući početnu vrijednost histoloških značajki. Potrebno je razmotriti koristi dugoročne virusne supresije uz nastavak liječenja u nasuprot riziku od produljenog liječenja, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B te nesigurnosti u pogledu dugoročnog učinka koštane i bubrežne toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Serumski ALT treba biti kontinuirano povišen najmanje 6 mjeseci prije liječenja pedijatrijskih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre uslijed HBeAg pozitivnog kroničnog hepatitisa B te najmanje 12 mjeseci u bolesnika s HBeAg negativnom bolešću.

Trajanje liječenja u odraslih i adolescentnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B

Nije poznato optimalno trajanje liječenja. Prekid liječenja može se razmotriti u sljedećim slučajevima:

 U HBeAg-pozitivnih bolesnika bez ciroze, liječenje je potrebno primjenjivati najmanje 12 mjeseci nakon što se potvrdi HBe serokonverzija (gubitak HBeAg i gubitak HBV DNK s detekcijom anti-HBe na dvama uzastopnim uzorcima seruma u razmaku od najmanje 3 do 6 mjeseci) ili HBs serokonverzija, odnosno ako se uoči gubitak djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Serumske razine ALT i HBV DNK potrebno je redovito pratiti nakon prekida liječenja kako bi se uočio svaki kasni virološki relaps.

 U HBeAg-negativnih bolesnika bez ciroze, liječenje je potrebno primjenjivati najmanje do pojave HBs serokonverzije ili do dokaza gubitka djelotvornosti. Prekid liječenja takoĎer se može razmotriti nakon što je postignuta stabilna virusna supresija (tj. najmanje 3 godine) pod uvjetom da se razine serumskog ALT-a i HBV DNK redovito prate nakon prekida liječenja kako bi se uočio svaki kasni virološki relaps. U liječenju koje traje duže od 2 godine

preporučuje se redovno ponavljati preglede, kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje prikladan za bolesnika.

U odraslih bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid liječenja.

Tenofovirdizoproksil je takoĎer dostupan u obliku drugih farmaceutskih oblika za liječenje infekcije virusom HIV-1 i liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna. Molim pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za te farmaceutske oblike.

Pedijatrijska populacija

Tenofovirdizoproksil je takoĎer dostupan u drugim farmaceutskim oblicima za liječenje infekcije virusom HIV-1 i kroničnog hepatitisa B u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina i u obliku tableta smanjene jačine za liječenje pedijatrijskih bolesnika s infekcijom virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B u dobi od 6 do < 12 godina (vidjeti dio 5.1). Molimo pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka za druge farmaceutske oblike.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksila u djece s infekcijom virusom HIV-1 ili u djece s kroničnim hepatitisom B mlaĎe od 2 godine nisu utvrĎene. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, tada treba što prije uzeti Tenofovirdizoproksil Sandoz s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz, a prošlo je više od 12 sati i već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da bolesnik povraća, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz, tada treba uzeti drugu tabletu. Ako bolesnik povraća nakon više od 1 sata od uzimanja lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz, ne treba uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije Starije osobe

Nema dostupnih podataka na osnovi kojih bi se mogla preporučiti doza za bolesnike starije od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminira bubrezima, a izloženost tenofoviru povećava se u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksila u odraslih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) su ograničeni, a podaci o dugoročnoj sigurnosti nisu procijenjeni za blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min). Stoga se u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega tenofovirdizoproksil smije koristiti samo ako se potencijalna korist smatra većom od potencijalnog rizika. Primjena drugih formulacija tenofovirdizoproksila za omogućavanje snižene dnevne doze tenofovirdizoproksila preporučuje se za odrasle bolesnike s klirensom kreatinina < 50 ml/min, uključujući bolesnike na hemodijalizi. Molimo pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za te farmaceutske oblike.

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju 245 mg tenofovirdizoproksila jedanput na dan u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min)

Za bolesnike koji ne mogu uzimati tenofovirdizoproksil u obliku granula mogu se primjenjivati produženi intervali izmeĎu doza 245 mg filmom obloženih tableta. Preporučuje se primjena 245 mg tenofovirdizoproksila svakih 48 sati na osnovi modeliranja farmakokinetičkih podataka za pojedinačnu dozu u HIV negativnih ispitanika i bez HBV-a koji imaju različit stupanj oštećenja funkcije bubrega, uključujući terminalnu fazu bubrežne bolesti koja iziskuje hemodijalizu, ali ta primjena nije potvrĎena u kliničkim ispitivanjima. Stoga je u tih bolesnika potrebno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje kao i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i bolesnici na hemodijalizi Za bolesnike koji ne mogu uzimati tenofovirdizoproksil u obliku granula i bez dostupnog alternativnog liječenja mogu se primjenjivati produženi intervali izmeĎu doza 245 mg filmom obloženih tableta kako slijedi:

Teško oštećenje funkcije bubrega: 245 mg tenofovirdizoproksila može se primijeniti svakih 72-96 sati (doziranje dvaput na tjedan).

Bolesnici na hemodijalizi: 245 mg tenofovirdizoproksila može se primijeniti svakih 7 dana nakon završetka hemodijalize*.

Ta podešavanja doze nisu potvrĎena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju da produljeni interval izmeĎu doza lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz 245 mg filmom obložene tablete nije optimalan te da bi mogao dovesti do povećane toksičnosti i moguće do neprimjerenog odgovora. Stoga je u tih bolesnika potrebno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje kao i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

*Općenito vrijedi: primjena jednom na tjedan pod pretpostavkom tri hemodijalize na tjedan, svaka u trajanju od približno 4 sata ili nakon 12 sati kumulativne hemodijalize.

Ne mogu se dati preporuke za doziranje za bolesnike s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi.

Pedijatrija

Uporaba tenofovirdizoproksila ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Dozu nije potrebno prilagoditi u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje lijekom Tenofovirdizoproksil Sandoz u bolesnika s kroničnim hepatitisom B, s istovremeno prisutnom HIV-infekcijom ili bez nje, te je bolesnike potrebno pomno nadzirati zbog pojave mogućih znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Tenofovirdizoproksil Sandoz tablete potrebno je uzimati jednom na dan, peroralno s hranom.

Granule tenofovirdizoproksila mogu biti dostupne za bolesnike koji imaju teškoća s gutanjem filmom obloženih tableta. Molimo pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za te farmaceutske oblike. MeĎutim u iznimnim okolnostima, Tenofovirdizoproksil Sandoz 245 mg filmom obložene tablete mogu se primijeniti nakon otapanja tablete u najmanje 100 ml vode, soka od naranče ili soka od grožĎa.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Testiranje na HIV antitijela potrebno je ponuditi svim bolesnicima zaraženima HBV-om prije početka liječenja tenofovirdizoproksilom (vidjeti dalje u tekstu Istovremena infekcija virusom HIV-1 i hepatitisom B).

Hepatitis B

Bolesnike je potrebno obavijestiti da nije dokazano da tenofovirdizoproksil sprječava rizik od prijenosa HIV-a ili HBV-a na druge osobe putem spolnog kontakta ili kontaminacije krvlju. Primjena odgovarajućih mjera opreza i dalje je obvezna.

Istovremena primjena s drugim lijekovima

- Tenofovirdizoproksil Sandoz ne smije se davati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil.

- Tenofovirdizoproksil Sandoz ne smije se primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom. - Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina (vidjeti dio 4.5).

Trojna terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju kod HIV bolesnika kada je tenofovirdizoproksil kombiniran s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan.

Učinci na bubrege i kosti u odrasloj populaciji Učinci na bubrege

Tenofovir se primarno eliminira putem bubrega. Pri primjeni tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se izračunati klirens kreatinina u svih bolesnika prije početka liječenja tenofovirdizoproksilom te pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u bolesnika bez bubrežnih faktora rizika. U bolesnika s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Liječenje oštećenja bubrežne funkcije

Ako je fosfat u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili je klirens kreatinina pao na < 50 ml/min u bilo kojeg odraslog bolesnika koji prima tenofovirdizoproksil, funkciju bubrega potrebno je ponovno procijeniti u roku od jednog tjedna, uključujući mjerenja koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u urinu (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Potrebno je takoĎer razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksilom u bolesnika s klirensom kretinina sniženim na < 50 ml/min ili razinom fosfata u serumu sniženom na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja tenofovirdizoproksilom takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Potrebno je izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksila istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). Ako se istovremena primjena tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, potrebno je svakog tjedna provjeravati funkciju bubrega.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilom nakon uvoĎenja visokih doza ili više

nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se tenofovirdizoproksil primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Slučajevi akutnog zatajenja bubrega nakon uvoĎenja velike doze ili višestrukih nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) zabilježeni su u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom s čimbenicima rizika za oštećenje funkcije bubrega. Ako se tenofovirdizoproksil primjenjuje istovremeno s nesteroidnim protuupalnim lijekom, funkciju bubrega potrebno je primjereno pratiti.

Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabilježen je u bolesnika koji primaju tenofovirdizoproksil u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u tih bolesnika (vidjeti dio 4.5). U bolesnika s bubrežnim čimbenicima rizika treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksil s pojačanim inhibitorom proteaze.

Tenofovirdizoproksil nije bio klinički ocijenjen u bolesnika koji primaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, farmakokinetika lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, mogla bi biti promijenjena u slučaju istovremene primjene. Osim kada je to jasno potrebno, ne preporučuje se istovremena primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkciju bubrega potrebno je pratiti jedanput na tjedan (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost primjene tenofovirdizoproksila za bubrege ispitana je u vrlo ograničenom stupnju i to samo u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min).

Odrasli bolesnici s klirensom kreatinina < 50 ml/min, uključujući bolesnike na hemodijalizi:

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksila u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni. Stoga se tenofovirdizoproksil smije koristiti samo ako se potencijalna korist smatra većom od potencijalnog rizika. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i u bolesnika koji iziskuju hemodijalizu, ne preporučuje se uporaba tenofovirdizoproksila. Ako ne postoji alternativno liječenje, interval doziranja mora se prilagoditi, a funkciju bubrega potrebno je pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci na kosti

Abnormalnosti na kostima, poput osteomalacije, koje se mogu očitovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima te rijetko pridonose prijelomima, mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.8).

Smanjenje mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) pri primjeni tenofovirdizoproksila opaženo je u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju do 144 tjedna u bolesnika inficiranih HIV-om ili HBV-om (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Ta smanjenja BMD-a obično su se poboljšala nakon prekida liječenja.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. Ukupno gledano u bolesnika s osteoporozom ili prijelomima kostiju u anamnezi potrebno je razmotriti druge režime liječenja s obzirom na abnormalnosti na kostima povezane s primjenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik od prijeloma.

Ako se sumnja na abnormalnosti na kostima ili se one otkriju, potrebno je savjetovanje.

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijskoj populaciji

Nije sigurno kakvi su dugotrajni učinci koštane i bubrežne toksičnosti. Štoviše, ne može se u potpunosti potvrditi da je bubrežna toksičnost reverzibilna. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup kako bi se u svakom pojedinom slučaju primjereno odredio odnos koristi i rizika liječenja, odlučilo o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za nadomjesnim liječenjem.

Učinci na bubrege

U kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina zaraženih virusom HIV-1 zabilježene su bubrežne nuspojave koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu) potrebno je procijeniti prije liječenja i pratiti tijekom liječenja kao i u odraslih (vidjeti raniji tekst).

Liječenje kod oštećene funkcije bubrega

Ako se u nekog pedijatrijskog bolesnika koji prima tenofovirdizoproksil potvrdi da je fosfat u serumu < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), potrebno je ponovno procijeniti funkciju bubrega unutar jednog tjedna, uključujući mjerenje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na ili se otkriju abnormalnosti bubrega, onda je potrebno dobiti stručno mišljenje nefrologa i razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksilom.

Prekid liječenja tenofovirdizoproksilom takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Primjenjuju se iste preporuke kao i kod odraslih (vidjeti raniji tekst).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksila ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Tenofovirdizoproksil ne smije se početi primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i treba prekinuti primjenu u pedijatrijskih bolesnika koji razviju oštećenje funkcije bubrega tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom.

Učinci na kosti

Tenofovirdizoproksil Sandoz može uzrokovati smanjenje BMD-a. Neizvjesni su učinci promjena BMD-a povezani s tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma za sada nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Ako se u pedijatrijskih bolesnika otkriju abnormalnosti kostiju ili se na njih posumnja, potrebno je dobiti stručno mišljenje endokrinologa i/ili nefrologa.

Bolest jetre

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti kod bolesnika s transplantiranom jetrom vrlo su ograničeni.

Postoje tek ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksila u bolesnika s HBV-om i dekompenziranom bolešću jetre te rezultatom Child-Pugh-Turcotte (CPT) od > 9. Rizik od ozbiljnih jetrenih ili bubrežnih nuspojava može biti povišen u tih bolesnika. Stoga je u toj populaciji bolesnika potrebno pažljivo pratiti parametre jetre i žuči te bubrežne parametre.

Egzacerbacija hepatitisa

Pogoršanje bolesti tijekom liječenja: Spontane egzacerbacije relativno su česte kod kroničnog hepatitisa B i karakterizira ih prolazni porast razine ALT-a u serumu. Nakon početka antivirusnog liječenja, razina ALT-a u serumu može biti povišena u nekih bolesnika (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre, taj porast razine ALT-a u serumu obično nije popraćen porastom razine

bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Rizik od dekompenzacije jetre nakon egzacerbacije hepatitisa može biti povećan u bolesnika s cirozom, koji stoga iziskuju pažljiv nadzor tijekom liječenja.

Pogoršanje bolesti nakon prekida liječenja: Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je i u bolesnika koji su prekinuli liječenje hepatitisa B. Egzacerbacije nakon liječenja obično su povezane s porastom HBV DNK, a čini se da su većinom samoograničavajuće. MeĎutim zabilježene su teške egzacerbacije, uključujući i smrtne ishode. Funkciju jetre potrebno je pratiti u ponovljenim intervalima, najmanje šest mjeseci nakon prestanka liječenja hepatitisa B i to u sklopu kliničkog i u sklopu laboratorijskog praćenja. Ako je primjereno, može biti potrebno ponovno liječenje hepatitisa B. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom, ne preporučuje se prekid liječenja jer egzacerbacije hepatitisa nakon liječenja mogu dovesti do dekompenzacije jetre.

Hepatički recidiv može biti posebno ozbiljan u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre i ponekad imati smrtni ishod.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa C ili D: Nema podataka o djelotvornosti tenofovira u bolesnika s istovremenom infekcijom virusom hepatitisa C ili D.

Istovremena infekcija virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja HIV rezistencije, tenofovirdizoproksil potrebno je koristiti samo u sklopu primjerenog antiretrovirusnog kombiniranog režima liječenja u bolesnika s istovremeno prisutnim infekcijama HIV-om i HBV-om. Bolesnici s postojećim oštećenjem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART, engl. combination antiretroviral therapy) i potrebno ih je pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako postoje dokazi o pogoršanju jetrene bolesti u tih bolesnika, mora se razmotriti prekid ili prestanak liječenja. MeĎutim potrebno je napomenuti da porast ALT-a može biti dijelom klirensa HBV-a tijekom liječenja tenofovirom, vidjeti raniji tekst Egzacerbacije hepatitisa.

Primjena s odreĎenim antivirusnim lijekovima za virus hepatitisa C

Primijećeno je da istovremena primjena tenofovirdizoproksila s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno prilikom istovremene primjene s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksila primijenjenog uz ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom s tenofovirdizoproksilom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u bolesnika pod povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Kod bolesnika koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom istovremeno s tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze potrebno je pratiti nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrĎenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima

nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su dogaĎaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja CART-om može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i upalu pluća uzrokovanu s Pneumocystis jirovecii. Potrebno je provjeriti sve upalne simptome i po potrebi uvesti liječenje. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je vrlo varijabilno, te ovi dogaĎaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike je potrebno uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Starije osobe

Tenofovirdizoproksil nije ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina. Vjerojatnost smanjene funkcije bubrega veća je u starijih bolesnika te je stoga potreban oprez tijekom njihova liječenja tenofovirdizoproksilom.

Tenofovirdizoproksil Sandoz 245 mg filmom obložene tablete sadrže laktozu hidrat. Stoga bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Na temelju rezultata in vitro pokusa i s obzirom na poznati put izlučivanja tenofovira, potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju tenofovirdizoproksil s drugim lijekovima, je nizak.

Ne preporučuje se istovremena primjena

Tenofovirdizoproksil Sandoz ne smije se primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

Tenofovirdizoproksil Sandoz ne smije se primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina (vidjeti dio 4.4 i tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se i tenofovir primarno eliminira putem bubrega, istovremena primjena tenofovirdizoproksila i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Potrebno je izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksila istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da takrolimus može utjecati na funkciju bubrega, preporučuje se pomno praćenje bolesnika u slučaju istovremenog liječenja tenofovirdizoproksilom.

Druge interakcije

Interakcije izmeĎu tenofovirdizoproksila i drugih lijekova navedene su u tablici 1. u nastavku (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promjene kao “↔”, dvaput na dan kao “b.i.d.” i jedanput na dan kao “q.d.”).

Tablica 1: Interakcije izmeĎu tenofovirdizoproksila i drugih lijekova

830580-7228459AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). Sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Nije nužna prilagodba doziranja. 1 Podaci generirani prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Ispitivanje provedeno s dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako bi se dosegle izloženosti voksilapreviru očekivane u bolesnika zaraženih HCV-om.

NP = nije primjenjivo.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksil primjenjuje istovremeno s emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom

(pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivom norgestimatom/etinilestradiolom.

Tenofovirdizoproksil se mora uzimati s hranom jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na postojanje malformacija i feto/neonatalno toksičnog učinka povezanog s tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se za vrijeme trudnoće može razmotriti primjena tenofovirdizoproksila ako je potrebno.

Iz literature je vidljivo da izloženost tenofovirdizoproksilu u trećem tromjesečju trudnoće smanjuje rizik od prijenosa HBV-a s majke na dojenče ako se tenofovirdizoproksil daje majkama, uz primjenu imunoglobulina protiv hepatitisa B i cjepiva protiv hepatitisa B u dojenčadi.

U tri kontrolirana klinička ispitivanja, ukupno 327 trudnica s kroničnom infekcijom HBV-om primalo je tenofovirdizoproksil (245 mg) jedanput na dan s početkom izmeĎu 28. i 32. tjedna trudnoće pa sve do kraja 1. ili 2. mjeseca nakon poroĎaja; praćenje majki i njihove dojenčadi trajalo je do 12 mjeseci nakon poroĎaja. Na temelju ovih podataka nije utvrĎen nijedan sigurnosni signal.

Dojenje

U načelu majka koja boluje od hepatitisa B može dojiti svoje dojenče ako je ono primilo odgovarajuću terapiju za prevenciju prijenosa hepatitisa B pri roĎenju.

Vrlo mala količina tenofovira izlučuje se u mlijeko liječenih žena te se izloženost dojenčadi tenofoviru putem majčinog mlijeka smatra zanemarivom. Iako su dugoročni podaci ograničeni, nije zabilježena nijedna nuspojava u dojenčadi te stoga majke inficirane HBV-om koje primaju tenofovirdizoproksil mogu dojiti.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da majke koje žive s HIV-om ne doje.

Plodnost

Klinički podaci o učinku tenofovirdizoproksila na plodnost su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, bolesnike je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom.

Sažetak profila sigurnosti primjene

HIV-1 i hepatitis B: U bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u bolesnika koji primaju tenofovir (vidjeti dio 4.4).

HIV-1: Može se očekivati da će približno jedna trećina bolesnika razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te su reakcije obično

blagi do umjereni poremećaji probavnog sustava. Približno 1 % odraslih bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom prekinulo je liječenje zbog poremećaja probavnog sustava.

Hepatitis B: Nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilom, od kojih su većina blage, očekuju se u otprilike jedne četvrtine bolesnika. U kliničkim ispitivanjima bolesnika s HBV-om, najčešća nuspojava pri primjeni tenofovirdizoproksila bila je mučnina (5,4 %).

Akutne egzacerbacije hepatitisa zabilježene su u bolesnika tijekom liječenja i nakon prekida liječenja hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava tenofovirdizoproksila temelji se na sigurnosnim podacima prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sve su nuspojave prikazane u tablici 2.

Klinička ispitivanja HIV-1: Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima HIV-1 temelji se na iskustvu iz dva ispitivanja na 653 prethodno liječena bolesnika koji su 24 tjedna dobivali tenofovirdizoproksil (n = 443) ili placebo (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima te takoĎer iz dvostruko slijepog, komparativnog, kontroliranog ispitivanja u kojem je 600 prethodno neliječenih bolesnika 144 tjedna dobivalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (n = 299) ili stavudin (n = 301) u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom.

Klinička ispitivanja hepatitisa B: Procjena nuspojava na osnovi podataka iz kliničkih ispitivanja HBV-a prvenstveno se zasniva na iskustvu iz dva dvostruko slijepa, komparativna, kontrolirana ispitivanja sa 641 odraslim bolesnikom s kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre koji su primali tenofovirdizoproksil 245 mg na dan (n = 426) ili adefovirdipivoksil 10 mg na dan (n = 215) tijekom 48 tjedana. Nuspojave primijećene tijekom nastavka liječenja kroz 384 tjedana bile su konzistentne s profilom sigurnosti primjene tenofovirdizoproksila. Nakon početnog smanjenja za približno -4,9 ml/min (prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi) ili -3,9 ml/min/1,73 m2 (prema jednadžbi kod prilagodbe dijete u bubrežnoj bolesti [modification of diet in renal disease, MDRD]) nakon prva 4 tjedna liječenja, brzina godišnjeg smanjenja funkcije bubrega od početne zabilježena u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom iznosila je -1,41 ml/min godišnje (prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi) i -0,74 ml/min/1,73 m2 godišnje (prema MDRD jednadžbi).

Bolesnici s dekompenziranom jetrenom bolešću: Sigurnosni profil tenofovirdizoproksila u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre procijenjen je u dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom (GS-US-174-0108), u kojem su odrasli bolesnici primali tenofovirdizoproksil (n = 45) ili emtricitabin plus tenofovirdizoproksil (n = 45) ili entekavir (n = 22) tijekom 48 tjedana.

U skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 7 % bolesnika prekinulo je liječenje zbog nuspojave; 9% bolesnika imalo je potvrĎen porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dl ili potvrĎen fosfat u serumu od < 2 mg/dl kroz 48 tjedana; nije bilo statistički značajnih razlika izmeĎu skupina koje su sadržavale tenofovir i skupine koja je primala entekavir. Nakon 168 tjedana, nepodnošenje lijeka zabilježeno je kod 16 % (7/45) bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil, 4 % (2/45) iz skupine koja je primala emtricitabin plus tenofovirdizoproksil i 14 % (3/22) iz skupine koja je primala entekavir. Kod 13 % (6/45) bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil, 13 % (6/45) iz skupine koja je primala emtricitabin plus tenofovirdizoproksil i 9 % (2/22) iz skupine koja je primala entekavir potvrĎen je porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dl ili fosfat u serumu od < 2 mg/dl.

U 168. tjednu u ovoj je skupini bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre stopa smrtnosti bila 13% (6/45) kod bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil, 11 % (5/45) kod bolesnika koji su primali emtricitabin plus tenofovirdizoproksil i 14 % (3/22) u skupini koja je primala entekavir. Stopa hepatocelularnog karcinoma bila je 18 % (8/45) u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil, 7 % (3/45) u skupini koja je primala emtricitabin plus tenofovirdizoproksil i 9 % (2/22) u skupini koja je primala entekavir.

Ispitanici s višim početnim CPT-om imali su povišen rizik od razvoja ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin: Nove nuspojave na tenofovirdizoproksil nisu zabilježene u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (GS-US-174-0121) u kojem je 280 bolesnika rezistentnih na lamivudin 240 tjedana primalo liječenje tenofovirdizoproksilom (n = 141) odnosno liječenje emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (n = 139).

Nuspojave za koje se smatra da su (barem moguće) povezane s liječenjem navedene su dalje u tekstu po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Simptomi

U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8 i 5.3) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Zbrinjavanje

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijan klirensa tenofovira hemodijalizom jest 134 ml/min. Nije poznato može li se tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci:

Predlijek tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog monofosfata. Nakon toga konstitucijski izraženi stanični enzimi pretvaraju tenofovir u djelatni metabolit, tenofovir difosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovir difosfat ima unutarstanični poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) i 50 sati u mirujućim MSPK. Tenofovir difosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, završetkom DNK lanca. Tenofovir difosfat slabi je inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 μmol/l tenofovir nije djelovao na sintezu mitohondrijske DNK ili na stvaranje mliječne kiseline u in vitro analizama.

Podaci koji se odnose na HIV:

Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50 %-tnu inhibiciju (EC ) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1 jest 1-6 μmol/l u limfoidnim staničnim

50IIIB

linijama i 1,1 μmol/l za primarne izolate HIV-1 podtipa B u MSPK. Tenofovir takoĎer djeluje na HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir djeluje in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 μmol/l u MT-4 stanicama.

Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R izdvojeni su in vitro i u nekih bolesnika (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost). Primjenu tenofovirdizoproksila potrebno je izbjegavati u bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnim lijekovima sa sojem koji nosi K65R mutaciju (vidjeti dio 4.4). Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima meĎu prethodno liječenim bolesnicima procijenjeno je anti-HIV djelovanje 245 mg tenofovirdizoproksila protiv soja virusa HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da je odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg bio smanjen u bolesnika čiji je HIV izražavao 3 ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAM), koje su uključivale mutaciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W.

Klinička djelotvornost i sigurnost: Učinci tenofovirdizoproksila u odraslih osoba zaraženih virusom HIV- 1, koje su prethodno liječene i u onih koje još nisu liječene, dokazani su u jednom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana i jednom u trajanju od 144 tjedna.

U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 prethodno liječenih odraslih bolesnika koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg u trajanju od 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log kopija/ml (78% bolesnika imalo je virusno opterećenje < 5000 kopija/ml), a

10

srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a bila je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 bolesnika otkrila je da je 94% bolesnika imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58 % je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaza, a 48 % je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

636244633159 4806061194703 1600454355104 5738749576084 44692577376283 5054473998232 U 24. tjednu vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao log10 koncentracije HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml za primatelje placeba i - 0,61 log10 kopija/ml za primatelje tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila uočena je u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni od početne vrijednosti u 24. tjednu (DAVG24) za broj CD4 (+13 stanica/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg nasuprot -11 stanica/mm za placebo, p-vrijednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil trajao je 48 tjedana (DAVG48 bio je -0,57 log10 kopija/ml, udio bolesnika s HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41 %, odnosno 18 %). Osam (2 %) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana.

U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajala 144 tjedna, ocjenjivane su djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u usporedbi sa stavudinom kad je korišten u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu liječeni antiretrovirusnom terapijom. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log kopija/ml, 19 % bolesnika imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a

10

18 % je imalo AIDS. Bolesnici su stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto bolesnika imalo je početno virusno opterećenje > 100.000 kopija/ml, a 39 % imalo je broj CD4 stanica < 200 stanica/ml.

Analizom bolesnika s namjerom liječenja (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrani su neuspjehom), udio bolesnika s HIV-1 RNK manjim od 400 kopija/ml, odnosno 50 kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio je 80 %, odnosno 76 % u skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila u usporedbi sa 84 %, odnosno 80 % u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio bolesnika s HIV-1 RNK manjim od 400 kopija/ml, odnosno 50 kopija/ml bio je 71 %, odnosno 68 % u skupini liječenoj sa 245 mg tenofovirdizoproksila u usporedbi sa 64 %, odnosno 63 % u skupini liječenoj stavudinom.

570064967102 22618705993593 Prosječna promjena od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila, odnosno u skupini stavudina). U 144. tjednu liječenja, prosječna je promjena od početne vrijednosti ostala slična u obje terapijske skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila, odnosno u skupini stavudina). Bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4, odgovor na liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila bio je konzistentan.

Mutacija K65R pojavila se u bolesnika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (2,7 % prema 0,7 %). U svim je slučajevima otpornost na efavirenz ili lamivudin prethodila ili bila istovremena s razvojem K65R. U skupini koja je

primala 245 mg tenofovirdizoproksila, 8 bolesnika imalo je HIV koji je izražavao mutaciju K65R, koja se u njih 7 pojavila tijekom prvih 48 tjedana liječenja, a u posljednjeg bolesnika u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj K65R. Jedan bolesnik u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil razvio je K70E supstituciju u virusu. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaz drugih putova razvoja rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV:

2541143463040 Antivirusna aktivnost na HBV in vitro: Antivirusna aktivnost tenofovira in vitro na HBV procijenjena je u HepG2 2.2.15 staničnoj liniji. Vrijednosti EC50 za tenofovir kretale su se u rasponu od 0,14 do 1,5 μmol/l, s vrijednostima CC50 (50 % koncentracije citotoksičnosti) od > 100 μmol/l.

Rezistencija: Nisu identificirane HBV mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil (vidjeti Klinička djelotvornost i sigurnost). U staničnim analizama, sojevi HBV-a sa rtV173L, rtL180M i rtM204I/V mutacijama povezanima s rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su se osjetljivima na tenofovir u rasponu od 0,7 do 3,4 puta više nego kod virusa divljeg tipa. Sojevi HBV-a sa rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V mutacijama povezanima s rezistencijom na entekavir pokazali su se osjetljivima na tenofovir u rasponu od 0,6 do 6,9 puta više nego kod virusa divljeg tipa. Sojevi HBV-a s mutacijama rtA181V i rtN236T povezanima s rezistencijom na adefovir pokazali su se osjetljivima na tenofovir u rasponu od 2,9 do 10 puta više nego kod virusa divljeg tipa. Virusi koji sadržavaju mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na tenofovir s vrijednostima EC50 koje su 1,5 puta više od onih virusa divljeg tipa.

Klinička djelotvornost i sigurnost:

Dokazivanje koristi tenofovirdizoproksila u kompenziranoj i dekompenziranoj bolesti zasniva se na virološkom, biokemijskom i serološkom odgovoru u odraslih s HBeAg-pozitivnim i HBeAg-negativnim kroničnim hepatitisom B. Liječeni bolesnici uključivali su one koji prethodno nisu primali terapiju, koji su primali lamivudin, koji su primali adefovirdipivoksil i bolesnike s početnim mutacijama povezanima s rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil. Korist je takoĎer dokazana na osnovi histološkog odgovora u kompenziranih bolesnika.

Iskustvo kod bolesnika s kompenziranom bolešću jetre tijekom 48 tjedana (ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103):

Rezultati kroz 48 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze 3, u kojima je tenofovirdizoproksil usporeĎivan s adefovirdipivoksilom u bolesnika s kompenziranom bolešću jetre, predstavljeni su u tablici 3 dalje u tekstu. Ispitivanje GS-US-174-0103 provedeno je u 266 (randomiziranih i liječenih) HBeAg-pozitivnih bolesnika, a ispitivanje GS-US-174-0102 provedeno je u 375 (randomiziranih i liječenih) bolesnika negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb.

U oba ta ispitivanja tenofovirdizoproksil bio je značajno bolji od adefovirdipivoksila za primarni cilj, odnosno potpuni odgovor (koji se definira kao razina HBV DNK od < 400 kopija/ml i poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja fibroze prema Knodellu). Liječenje tenofovirdizoproksilom od 245 mg bilo je takoĎer povezano sa značajno većim udjelima bolesnika sa HBV DNK < 400 kopija/ml, u usporedbi s liječenjem adefovirdipivoksilom od 10 mg. Oba su liječenja dala slične rezultate s obzirom na histološki odgovor (definira se kao poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja fibroze prema Knodellu) u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3 dalje u tekstu).

U ispitivanju GS-US-174-0103 značajno veći udio bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil nego iz one koja je primala adefovirdipivoksil imao je normaliziranu razinu ALT-a i postigao gubitak HBsAg u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3 dalje u tekstu).

Tablica 3: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih bolesnika u 48. tjednu

830580-4623054 negativni) pozitivni) Parametar tenofovirdizoprok sil 245 mg n = 250 adefovirdipivoksil 10 mg n = 125 tenofovirdizoproksi l 245 mg n = 176 adefovirdipivoksil 10 mg n = 90 Potpuni odgovor (%)a 71* 49 67* 12 Histologija Histološki odgovor (%)b 72 69 74 68 Medijan smanjenja HBV DNK od početne vrijednostic (log10 kopija/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV DNK (%) < 400 kopija/ml (< 69 IU/ml) 93* 63 76* 13 ALT (%) Normaliziran ALTd 76 77 68* 54 Serologija (%) HBeAg gubitak/ serokonverzija HBsAg gubitak/ serokonverzija n/p 0/0 n/p 0/0 22/21 3*/1 18/18 0/0 * P-vrijednost vs. adefovirdipivoksil < 0,05.

a Potpuni odgovor definira se kao HBV DNK razina < 400 kopija/ml i poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja fibroze prema Knodellu.

b Poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja

fibroze prema Knodellu

c Medijan promjene od početnih vrijednosti HBV DNK samo odražava razliku izmeĎu početne razine HBV DNK i granice detekcije (engl. Limit of Detection, LOD) analize.

d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo bolesnike s početnom

razinom ALT-a višom od ULN-a. n/p = nije primjenjivo.

Tenofovirdizoproksil je bio povezan sa značajno višim udjelima bolesnika s neotkrivenim HBV DNK (< 169 kopija/ml [< 29 IU/ml]; granica detekcije analize Roche Cobas Taqman HBV), u usporedbi s adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91 %, 56 % i ispitivanje GS-US-174-0103; 69 %, 9 %).

Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilom usporediv je u bolesnika koji su uzimali nukleozide (n = 51) i onih koji ih nisu uzimali (n = 375) te u bolesnika s normalnim početnim ALT-om (n = 21) i abnormalnim ALT-om (n = 405) kad su kombinirana ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103. 49 od 51 bolesnika koji su uzimali nukleozide prethodno su liječeni lamivudinom. U 73% bolesnika koji su primali nukleozide i 69 % onih koji ih nisu primali postignut je potpun odgovor na liječenje; u 90 % bolesnika koji su primali nukleozide i 88 % onih koji ih nisu uzimali postignuta je HBV DNK supresija od < 400 kopija/ml. U svih bolesnika s normalnim početnim ALT-om i 88 % bolesnika s abnormalnim početnim ALT-om postignuta je HBV DNK supresija < 400 kopija/ml.

Iskustvo nakon 48 tjedana u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U ispitivanjima GS-US- 174-0102 i GS-US-174-0103, nakon primanja dvostruko slijepog liječenja tijekom 48 tjedana (bilo tenofovirdizoproksil 245 mg ili adefovirdipivoksil 10 mg), bolesnici su bez prekida u liječenju prebačeni u otvoreni dio ispitivanja s tenofovirdizoproksilom. U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, 77 %, odnosno 61 % bolesnika ostalo je u ispitivanju do 384 tjedana. U 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tjednu, virusna supresija te biokemijski i serološki odgovor zadržani su s nastavkom liječenja tenofovirdizoproksilom (vidjeti tablice 4. i 5. niže).

Tenofovirdizoproksil je ester topljiv u vodi, predlijek koji se in vivo brzo pretvara u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se unutar stanica pretvara u tenofovir monofosfat i u djelatni sastojak tenofovir difosfat.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksila u bolesnika zaraženih HIV-om, tenofovirdizoproksil brzo se apsorbira i pretvara u tenofovir. Primjena višestrukih doza tenofovirdizoproksila uz obrok u

6351778117790 4993513279588 34403031082736 bolesnika zaraženih HIV-om rezultirala je srednjim (% koeficijenta varijacije) vrijednostima Cmax tenofovira od 326 (36,6 %) ng/ml, AUC od 3324 (41,2 %) ng·h/ml i Cmin od 64,4 (39,4 %) ng/ml. Maksimalne se koncentracije tenofovira zapažaju u serumu unutar jednoga sata nakon doziranja natašte te unutar dva sata kada se uzima s hranom. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila u bolesnika natašte bila je približno 25 %. Primjena tenofovirdizoproksila s obrokom bogatim mastima povećala je oralnu bioraspoloživost, kod čega se AUC vrijednost tenofovira povećala za približno 40 %, a Cmax za približno 14 %. Nakon prve doze tenofovirdizoproksila primijenjene u nahranjenih bolesnika, medijan C max u serumu kretao se u rasponu od 213 do 375 ng/ml. MeĎutim primjena tenofovirdizoproksila s laganim obrokom nije imala značajan učinak na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Nakon intravenske primjene procijenjeno je da je volumen raspodjele tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bio približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksila, tenofovir se raspodjeljuje u većinu tkiva, kod čega su najviše koncentracije u bubregu, jetri i sadržaju crijeva (neklinička ispitivanja). In vitro vezanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7, odnosno 7,2 %, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja dokazala su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Štoviše, u koncentracijama koje su znatno više (približno 300 puta) od onih koje su zapažene in vivo tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova koji se odvija posredstvom bilo kojeg od glavnih humanih izooblika CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). U koncentraciji od 100 μmol/l tenofovirdizoproksil nije imao učinka ni na koji od izooblika CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6 %), ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na osnovi tih podataka ne postoji vjerojatnost da će nastupiti klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksil i lijekove koji se metaboliziraju pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se prvenstveno izlučuje putem bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80 % doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Procjenjuje se da ukupni klirens iznosi otprilike 230 ml/h/kg (otprilike 300 ml/min). Procjenjuje se da bubrežni klirens iznosi otprilike 160 ml/h/kg (otprilike 210 ml/min), što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Istraživanja su utvrdila da je put aktivnog tubularnog izlučivanja tenofovira utok u proksimalne tubularne stanice putem humanog transportnog aniona (hOAT) 1 i 3 i efluks u urin putem proteina 4 (MRP 4) višestruko rezistentnog na lijekove.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je nezavisna od doze tenofovirdizoproksila u rasponu doza od 75 do 600 mg i nije pod utjecajem ponovljenih doza bilo koje jačine.

Dob

Farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u starijih bolesnika (starijih od 65 godina).

Spol

Ograničeni farmakokinetički podaci u žena ne ukazuju na veće učinke vezane uz spol.

Etnička pripadnost

Farmakokinetika nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

1143304439608 HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je u 8 adolescentnih bolesnika s infekcijom HIV-1 (u dobi od 12 do < 18 godina) i tjelesne težine ≥ 35 kg. Srednji (±SD) Cmax i AUC tau bili su 0,38 ± 0,13 μg/ml, odnosno 3,39 ± 1,22 μg ·h/ml. Izloženost tenofoviru postignuta u adolescenata koji su primali peroralno dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 jedanput na dan.

Kronični hepatitis B: Koncentracije tenofovira u stanju ravnoteže u adolescenata inficiranih HBV-om (12 do < 18 godina) koji su peroralno primali dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 jedanput na dan.

Izloženost tenofoviru u pedijatrijskih bolesnika inficiranih HBV-om u dobi od 2 do < 12 godina koji su primali oralne dnevne doze tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg tjelesne mase (u tabletama ili granulama) do najveće doze od 245 mg bila je slična izloženostima postignutima u pedijatrijskih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina koji su primali jednu dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg do najveće doze od 245 mg tenofovirdizoproksila.

Farmakokinetička ispitivanja s tabletama tenofovirdizoproksila od 245 mg nisu provedena u djece u dobi ispod 12 godina ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

17955261883557 Farmakokinetički parametri tenofovira odreĎeni su nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih bolesnika koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a ni HBV-a s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, definiranima prema početnoj vrijednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje kod CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje kod CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje kod CrCl = 10-29 ml/min). U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega srednja se vrijednost (% koeficijenta varijacije) izloženosti tenofoviru povećala sa 2185 (12 %) ng·h/ml u ispitanika s CrCl > 80 ml/min na 3064 (30 %) ng·h/ml u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 6009 (42 %) ng·h/ml u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 15 985 (45 %) ng·h/ml u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Očekuje se da će preporuke za doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, s povećanim intervalom doziranja, dovesti do viših vršnih koncentracija u plazmi i niže razine C min u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Kliničke implikacije toga nisu poznate.

U bolesnika s bolešću bubrega u terminalnoj fazi (CrCl < 10 ml/min) koji iziskuju hemodijalizu, koncentracije tenofovira izmeĎu dijaliza značajno su povećane u razdoblju od 48 sati te je postignut srednji C max od 1032 ng/ml i srednji AUC 0-48 h od 42 857 ng·h/ml.

Preporučuje se promijeniti interval doziranja tenofovirdizoproksila 245 mg u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili u bolesnika s bolešću bubrega u terminalnoj fazi kod kojih je potrebna dijaliza (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika tenofovira nije ispitana u odraslih bolesnika s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi te u bolesnika s bolešću bubrega u završnoj fazi koji se liječe peritonealnom dijalizom ili drugim oblicima dijalize.

Farmakokinetika tenofovira u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. Budući da nema dostupnih podataka, nije moguće dati preporuku za doziranje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

60492649815830

4001135761172 Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primijenjena je odraslim bolesnicima bez infekcije HIV-om i HBV-om koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagoĎavati dozu. U normalnih ispitanika srednje vrijednosti (%CV) C max i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8 %) ng/ml, odnosno 2050 (50,8 %) ng·h/ml, u usporedbi s 289 (46,0 %) ng/ml i 2310 (43,5 %) ng·h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8 %) ng/ml i 2740 (44,0 %) ng·h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Unutarstanična farmakokinetika

Kod neproliferirajućih humanih mononuklearnih stanica periferne krvi (MSPK) utvrĎeno je da je poluvijek tenofovirdifosfata oko 50 sati, a poluvijek u fitohemaglutinin stimuliranom MSPK-u oko 10 sati.

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama ekspozicije višim ili jednakim kliničkim razinama ekspozicije te s mogućim značajem za kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena mineralna gustoća kostiju (BMD) (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih bolesnika; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego u bolesnika). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. MeĎutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Djelatna tvar tenofovirdizoproksil i njegovi glavni transformacijski produkti nisu razgradivi u okolišu.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) krospovidon, vrste B

magnezijev stearat

42

60492649815830

Film-ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol 400 polisorbat 80

Nije primjenjivo.

2 godine.

Nakon prvog otvaranja bočice: 30 dana.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

OPA-Al-PVC / Al blister s jediničnim dozama.

Veličine pakiranja: 30x1, 60x1 i 90x1 filmom obložena tableta.

Bijela neprozirna bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE), koja sadrži spremnik sa silikagelom kao sredstvom za sušenje i pročišćenu vatu, te bijeli neprozirni polipropilenski sigurnosni zatvaračem za djecu s navojem.

Veličine pakiranja: 30, 60 (2x30) i 90 (3x30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tenofovirdizoproksil Sandoz sadrži djelatnu tvar tenofovirdizoproksil. Ta djelatna tvar je antiretrovirusni ili antivirusni lijek koji se koristi za liječenje infekcije HIV-om ili HBV-om ili za liječenje obje infekcije. Tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, koji je općenito poznat kao NRTI i djeluje tako što ometa normalan rad enzima (kod HIV-a reverzne transkriptaze; kod hepatitisa B DNK polimeraze) neophodnog za umnožavanje virusa. Kod HIV-a, Tenofovirdizoproksil Sandoz potrebno je uvijek primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje infekcije HIV-om.

Tenofovirdizoproksil Sandoz tablete su lijek za liječenje infekcije HIV-om (virusom humane imunodeficijencije). Tablete su prikladne za:

 odrasle

 adolescente u dobi od 12 do manje od 18 godina koji su već bili liječeni drugim lijekovima za HIV koji više nisu potpuno djelotvorni zbog razvoja rezistencije ili koji su uzrokovali nuspojave.

Tenofovirdizoproksil Sandoz tablete se također koriste za liječenje kroničnog hepatitisa B, odnosno infekcije HBV-om (virusom hepatitisa B). Tablete su prikladne za:

 odrasle

 adolescente u dobi od 12 do manje od 18 godina.

Ne morate imati HIV da biste dobivali Tenofovirdizoproksil Sandoz za liječenje HBV-a.

Ovaj lijek neće izliječiti infekciju HIV-om. Tijekom uzimanja lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz takoĎer može doći do razvoja infekcija ili drugih bolesti povezanih s infekcijom HIV-om. Budući da infekciju HBV-om možete prenijeti drugima, važno je da poduzmete mjere opreza kako biste to izbjegli.

Nemojte uzimati Tenofovirdizoproksil Sandoz

 ako ste alergični na tenofovir, tenofovirdizoproksil ili neki drugi sastojak ovog lijeka navedenog u dijelu 6.

 Ako se to odnosi na Vas, odmah obavijestite svog liječnika i nemojte uzimati Tenofovirdizoproksil Sandoz.

Upozorenja i mjere opreza

 Tenofovirdizoproksil Sandoz ne smanjuje rizik od prijenosa HIV-a ili HBV-a na druge seksualnim kontaktom ili kontaminacijom krvlju. Da biste to izbjegli, morate i dalje poduzimati mjere opreza.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Tenofovirdizoproksil Sandoz.

 Ako ste imali bolest bubrega ili ako su testovi ukazivali na probleme s bubrezima. Tenofovirdizoproksil Sandoz ne smije se davati adolescentima s bubrežnim tegobama. Prije početka liječenja, liječnik Vas može uputiti na krvne pretrage kako bi procijenio funkciju Vaših bubrega. Tenofovirdizoproksil Sandoz može utjecati na Vaše bubrege tijekom liječenja. Vaš liječnik možda će zatražiti krvne pretrage tijekom liječenja radi praćenja rada Vaših bubrega. Ako ste odrasla osoba, liječnik Vam može savjetovati da tablete uzimate rjeĎe. Ne smanjujte propisanu dozu, osim ako Vam to nije rekao liječnik.

Tenofovirdizoproksil Sandoz se obično ne uzima s drugim lijekovima koji mogu oštetiti Vaše bubrege (vidjeti Drugi lijekovi i Tenofovirdizoproksil Sandoz). Ako je to neizbježno, Vaš će liječnik pratiti funkciju Vaših bubrega jednom na tjedan.

 Ako bolujete od osteoporoze, imate prijelom kostiju u anamnezi ili imate probleme s kostima.

 Poteškoće s kostima (koje se očituju kao ustrajni ili pogoršavajući bolovi u kostima i katkada završe prijelomima) mogu se takoĎer javiti zbog oštećenja stanica bubrežnih tubula (pogledajte

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je:

 Odrasli: 1 tableta svaki dan s hranom (na primjer uz obrok ili užinu).

 Adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina, tjelesne težine od najmanje 35 kg: 1 tableta svaki dan s hranom (na primjer uz obrok ili užinu).

Ako imate posebnih poteškoća pri gutanju, tabletu možete smrviti vrhom žlice. Prašak onda pomiješajte s oko 100 ml (pola čaše) vode, soka od naranče ili soka od grožĎa pa odmah popijte.

 Uvijek uzimajte onu dozu koju Vam je preporučio liječnik. To je zato kako biste bili sigurni da je lijek koji uzimate potpuno djelotvoran te da smanjite rizik od razvoja otpornosti na liječenje. Nemojte mijenjati dozu, osim ako Vam liječnik ne kaže da to učinite.

 Ako ste odrasla osoba i imate problema s bubrezima, možda će Vas liječnik uputiti da rjeĎe uzimate Tenofovirdizoproksil Sandoz.

 Ako ste zaraženi HBV-om, liječnik Vas može uputiti na testiranje infekcije HIV-om kako bi se utvrdilo jeste li istovremeno zaraženi s oba virusa.

Pročitajte upute o drugim antiretrovirusnim lijekovima koje su namijenjene bolesnicima i daju smjernice o načinu uzimanja tih lijekova.

Ako uzmete više lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše lijeka Tenofovirdizoproksil Sandoz, rizik od mogućih nuspojava ovog lijeka može biti povećan (pogledajte dio

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Moguće ozbiljne nuspojave: odmah obavijestite svog liječnika

 Laktacidoza (prekomjerna razina mliječne kiseline u krvi) je rijetka (može se javiti u do 1 na svakih 1000 bolesnika), ali ozbiljna nuspojava koja može imati smrtni ishod. Sljedeće nuspojave mogu biti znakovi laktacidoze:

 duboko, brzo disanje  omamljenost

 mučnina, povraćanje i bol u trbuhu.

 Ako sumnjate da možda imate laktacidozu, odmah se obratite liječniku.

Druge moguće ozbiljne nuspojave

Sljedeća nuspojava je manje česta (može se javiti u do 1 na svakih 100 bolesnika):  bol u trbuhu (abdomenu) uzrokovana upalom gušterače

 oštećenje stanica bubrežnih tubula

Sljedeće nuspojave su rijetke (mogu se javiti u do 1 na svakih 1000 bolesnika):  upala bubrega, prekomjerno mokrenje i žeđ

 promjene svojstava mokraće i bol u leđima uzrokovana tegobama s bubrezima, uključujući zatajenje bubrega

 omekšanje kostiju (uz bol u kostima i ponekad posljedičnim prijelomom kostiju) do čega može doći zbog oštećenja stanica bubrežnih tubula

 masna jetra

 Ako sumnjate na neku od tih ozbiljnih nuspojava, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Najčešće nuspojave

Sljedeće nuspojave su vrlo česte (mogu se javiti u najmanje 10 na svakih 100 bolesnika):  proljev, povraćanje, mučnina, omaglica, osip, slabost

Pretrage mogu također pokazati:  smanjenje fosfata u krvi

Druge moguće nuspojave

Sljedeće nuspojave su česte (mogu se javiti u do 10 na svakih 100 bolesnika):

 glavobolja, bol u trbuhu, umor, nadutost, vjetrovi, gubitak koštane mase

Pretrage mogu također pokazati:  tegobe s jetrom

Sljedeće nuspojave su manje česte (mogu se javiti u do 1 na svakih 100 bolesnika):  oštećenje mišića, bol ili slabost u mišićima

Pretrage mogu također pokazati:  sniženu razinu kalija u krvi

 povišenu razinu kreatinina u krvi  tegobe s gušteračom

Oštećenje mišića, omekšanje kostiju (uz bol u kostima i ponekad posljedičnim prijelomom kostiju), bol u mišićima, slabost mišića i smanjenje razine kalija ili fosfata u krvi mogu nastati zbog oštećenja stanica bubrežnih kanalića.

Sljedeće nuspojave su rijetke (mogu se javiti u do 1 na svakih 1000 bolesnika):  bol u trbuhu (abdomenu) uzrokovana upalom jetre

 oticanje lica, usana, jezika ili grla

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici, kutiji i blisteru iza „Rok valjanosti/EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nakon prvog otvaranja bočice, tablete upotrijebite unutar 30 dana.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tenofovirdizoproksil Sandoz sadrži

 Djelatna tvar je tenofovirdizoproksil. Svaka filmom obložena tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila.

 Drugi sastojci su:

- Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat, prethodno geliran kukuruzni škrob, krospovidon, vrste B, magnezijev stearat.

- Film-ovojnica: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), makrogol 400, polisorbat 80. Vidjeti dio 2 „Tenofovirdizoproksil Sandoz sadrži laktozu“.

Kako Tenofovirdizoproksil Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

Bijele, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, dimenzija 16 mm x 10 mm, s utisnutom oznakom „H“ na jednoj strani i „T11“ na drugoj strani.

OPA-Al-PVC / Al blister s jediničnim dozama.

Veličine pakiranja: 30x1, 60x1 i 90x1 filmom obložena tableta.

Bijela neprozirna bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) koja sadrži spremnik sa silikagelom kao sredstvom za sušenje i pročišćenu vatu te bijeli neprozirni polipropilenski sigurnosni zatvarač za djecu s navojem.

Veličine pakiranja: 30, 60 (2x30) i 90 (3x30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska

Proizvođač

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, Sachsen-Anhalt, 39179 Barleben, Njemačka Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Austrija Belgija

Bugarska

Cipar Danska Češka Estonija Finska Francuska Njemačka Irska Italija Latvija Litva MaĎarska

Nizozemska Norveška

Tenofovir Sandoz 245 mg - Filmtabletten

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmomhulde tabletten Tenofovir Sando

Tenofovir Sandoz

Tenofovir disoproxil Sandoz Tenofovir disoproxil Sandoz Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg Tenofovir disoproxil Sandoz

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg kalvopäällysteiset tabletit TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg, comprimé pelliculé Tenofovirdisoproxil - 1 A Pharma 245 mg Filmtabletten

Tenofovir disoproxil Rowex 245 mg Film-coated tablets Tenofovir Disoproxil Sandoz

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg plėvele dengtos tabletės Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtabletta

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg, filmomhulde tabletten Tenofovir disoproxil Sandoz

Poljska Portugal Rumunjska Slovenija Španjolska Švedska

Velika Britanija

Tenofovir disoproxil Sandoz Tenofovir Sandoz

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg comprimate flmate Dizoproksiltenofovirat Sandoz 245 mg filmsko obložene tablete Tenofovir Sandoz 245 mg comprimidos recubiertos con película EFG Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmdragerade tabletter Tenofovir disoproxil Sandoz 245mg film-coated tablets

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2024.