Temazol 180 mg tvrde kapsule

Temazol je indiciran za liječenje:

- odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija,

- djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

Temazol tvrde kapsule smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primijenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

60477401397372

Temazol tvrde kapsule se primjenjuju u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a moţe se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

- apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l - broj trombocita ≥ 100 x 109/l

- nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

888034-2167124Tablica 1. Privremeni ili trajni prekid davanja TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om Toksičnost Privremeni prekid primjeneTMZ-aa Trajni prekid primjene TMZ-a Apsolutni broj neutrofila ≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Broj trombocita ≥ 10 i < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC stupanj nehematološke toksičnosti (osim alopecije, mučnine i povraćanja) CTC stupnja 2 CTC stupnja 3 ili 4 a Istodobno liječenje TMZ moţe se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/l; broj trombocita ≥ 100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

635508089928 3108071411492 Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om +RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio ≤ 2 ( osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja), te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, i broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kada se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih pet dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno naputcima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti na 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

60477401733163

8842248898Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid davanja TMZ-a u fazi monoterapije

3975480160301a razinu Toksičnost Smanjenje doze TMZ-a za jednu Prekid primjene TMZ-a

Apsolutni broj neutrofila

Broj trombocita

CTC stupanj nehematološke toksičnosti (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

< 1,0 x 109/l

< 50 x 109/l

CTC stupanj 3

Vidi bilješku b

Vidi bilješku b

CTC stupanj 4b

2405507201736 a: doze TMZ-a navedene su u Tablici 2. b: TMZ-a se mora prekinuti:

 ako razina doze -1 (100 mg/m2 ) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

 ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

331533586057 3539616407621 2221103567641 Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu doza se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlaĎe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega.

60477401400434

Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temazol tvrde kapsule moraju se uzimati natašte.

Kapsule se moraju progutati cijele uz čašu vode i ne smiju se otvarati niti ţvakati.

Ako nakon primjene doze doĎe do povraćanja, druga doza lijeka ne smije se dati istoga dana.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su Pneumocystis jirovecii pneumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opaţen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji sradioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom reţimu liječenja bili su izloţeni osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema reţimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem reţimu doziranja pojava Pneumocystis jirovecii pneumonije moţe biti veća. MeĎutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na reţim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

60477401426895

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajuće zbrinuti.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre moţe nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplatičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om. Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon primjene TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze u fazi istovremenog liječenja i obavezno se preporučuje tijekom faze monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja moţe biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ–om moţe se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja moţe dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloţenost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, oteţava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN ≥ 1,5 x 109/l i broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem

se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2).

Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniţa preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

60477401866496

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlaĎe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici ( > 70 godina)

Stariji bolesnici izloţeni su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlaĎe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Osobe ţenskog spola

Ţene u generativnoj dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja TMZ-om i još najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Osobe muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete tijekom najmanje 3 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadrţava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

U zasebnom ispitivanju faze, primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazavala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloţenosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol-karboksamidu (MTIC).

Primjena TMZ-a s hranom dovela je do smanjenja Cmax za 33 %, a površine ispod krivulje (AUC) za 9 %. Budući da se ne moţe isključiti da je promjena u Cmax klinički značajna, Temazol treba uzimati bez hrane.

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2 receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. MeĎutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veţe za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Uporaba temozolomida u kombinaciji s drugim mijelosupresivima moţe povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

60477401399767

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraţivanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temazol tvrde kapsule se ne smiju davati trudnicama. Ako je nuţno razmatrati mogućnost primjene lijeka tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Ţene u generativnoj dobi

Ţene u generativnoj dobimoraju koristiti pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom i još najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Plodnost muškaraca

TMZ moţe imati genotoksične učinke. Stoga muškarci koji se liječe ovim lijekom moraju koristiti pouzdane mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju dijete tijekom najmanje 3 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

Saţetak sigurnosnog profila

Iskustvo iz kliničkih istraţivanja

U bolesnika koji su primali TMZ u kliničkim ispitivanjima najčešće nuspojave bile su mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja, umor, konvulzije i osip. Većina je hematoloških nuspojava bila prijavljena često; učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3 – 4 navedena je nakon Tablice 4.

U bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim gliomom mučnina (43 %) i povraćanja (36 %) obično su bili stupnja 1 ili 2 (0 – 5 epizoda povraćanja tijekom 24 sata) i prestali bi sami od sebe ili su se mogli lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4 %.

60477401396538

Tablični popis nuspojava

U Tablici 4 navedene su nuspojave opaţene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja TMZ-a u promet. Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

60477401397659

604774013970110

876604-5902071Tablica 4. Nuspojave u bolesnika liječenih temozolomidom Manje često: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, angioedem, multiformni eritem, eritrodermija, eksfolijacija koţe, reakcija fotoosjetljivosti, urtikarija, egzantem, dermatitis, pojačano znojenje, poremećaj pigmentacije Nepoznato: reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: miopatija, mišićna slabost, artralgija, bol u leĎima, bol u mišićima i kostima, mialgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često: učestalo mokrenje, inkontinencija mokraće Manje često: dizurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: vaginalno krvarenje, menoragija, amenoreja, vaginitis, bol u dojkama, impotencija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: umor Često: vrućica, simptomi nalik gripi, astenija, malaksalost, bol, edem, periferni edemi Manje često: pogoršanje stanja, tresavica, edem lica, promjena boje jezika, ţeĎ, poremećaj zuba Pretrage Često: povišene vrijednosti jetrenih enzimaj, smanjenje tjelesne teţine, povećanje tjelesne teţine Manje često: povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često: oštećenje zbog zračenjak

a Uključuje faringitis, nazofaringealni faringitis, streptokokni faringitis b Uključuje gastroenteritis, virusni gastroenteritis

c Uključuje Cushingoidni izgled, Cushingov sindrom

d Uključuje neuropatiju, perifernu neuropatiju, polineuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju

e Uključuje poremećaj vida, poremećaj oka

f Uključuje gluhoću, obostranu gluhoću, neurosenzornu gluhoću, jednostranu gluhoću g Uključuje bol u uhu, nelagodu u uhu

h Uključuje bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu u abdomenu

i Uključuje periferni edem, periferno oticanje

j Uključuje povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima k Uključuje oštećenje zbog zračenja, oštećenje koţe zbog zračenja

† Uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

604774013964311

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Laboratorijski nalazi

Opaţena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih tvari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni dogaĎaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabiljeţeni su u 8 % bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaţeni su u 14 % bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19 %, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17 % bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8 % odnosno 4 % bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraţenija izmeĎu 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije moţe povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije moţe povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najniţem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ţenu i 169 muškaraca, a podaci o najniţem broju trombocita za 110 ţena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije (ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u ţena nego u muškaraca: 12 % naspram 5 % kod neutropenije i 9 % naspram 3 % kod trombocitopenije. Prema podacima za 400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8 % ţena naspram 4 % muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8 % ţena naspram 3 % muškaraca. U ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3 % ţena naspram 0 % muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1 % ţena naspram 0 % muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moţdanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema reţimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5755894324868826311484889Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U bolesnika su klinički procjenjivane doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom 5 dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku

604774013956312

dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od 10 000 mg (ukupna doza u jednom ciklusu, tijekom 5 dana), a prijavljene nuspojave bile su: pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od 5 dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srţi, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi uvode se opće potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji pri fiziološkom pH prolazi brzu kemijsku konverziju u aktivni spoj monometil-triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna alkilacija na poloţaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na poloţaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primila TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primili i TMZ (75 mg/m²). Nakon toga slijedila je monoterapija temozolomidom (150-200 mg/m²) od 1. – 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini dobivali su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57 %) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22 %) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preţivljavanje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33 - 1,91), uz log-rang od p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena vjerojatnost preţivljavanja od 2 godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ (26 % naspram 10 %). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preţivljavanja (engl. overall survival, OS) u usporedbi s primjenom samo RT-a (Slika 1).

604774013978313

825499-3032005

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim izvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preţivljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog TMZ-a. Prvo, neusporedno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29 % je prethodno primalo kemoterapiju), a drugo randomizirano kontrolirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključivalo je ukupno 225 bolesnika (67 % ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba ispitivanja, primarni cilj ispitivanja bilo je utvrditi preţivljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) definirano prema nalazu magnetske rezonance (MRI) ili neurološkom pogoršanju. U neusporednom ispitivanju, PFS nakon 6 mjeseci iznosio je 19 %, središnja vrijednost preţivljenja bez progresije bolesti iznosila je 2,1 mjesec, a srednja vrijednost ukupnog preţivljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. objective response rate, ORR) na temelju MRI nalaza iznosila je 8 %.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom, PFS nakon 6 mjeseci bio je značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21 % naspram 8 %; hi-kvadrat p = 0,008) uz srednju vrijednost PFS od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini(log-rang p = 0,0063). Srednja vrijednost preţivljenja iznosila je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon 6 mjeseci, udio bolesnika koji su preţivjeli bio je značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60 %) u usporedbi sa skupinom bolesnika koji su primali prokarbazin (44 %) (hi-kvadrat p = 0,019). U bolesnika koji se prethodno primali kemoterapiju, korist se vidjela u bolesnika sa KPS ≥ 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja izvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do

604774019256714

2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = < 0,01 do 0,03).

Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46 %. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preţivljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35 % (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preţivljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44 %, uz medijan preţivljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preţivljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili odrţavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s odrţanom ili poboljšanom kvalitetom ţivota.

Pedijatrijska populacija

Peroralna primjena TMZ ispitivana je u pedijatrijskih bolesnika (dob od 3-18 godina) s recidivirajućim gliomom moţdanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema reţimu doziranja jednom na dan tijekom 5 dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj u odraslih bolesnika.

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira na 5-amino-imidazol-4-karboksamid (AIC), poznati meĎuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivni alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC- a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na poloţajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloţenost MTIC-u iznosi ~2,4 %, a izloţenost AIC-u 23 %. In vivo je t½ MTIC-a bio sličan onomu temozolomida, odnosno 1,8 sati.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiţe najviše vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno vrijeme izmeĎu 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom ugljika 14C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8 % radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

Temozolomid se slabo veţe na proteine (10 % do 20 %,) pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi promjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno-moţdanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru . Prodor u cerebrospinalni likvor potvrĎen je u jednog bolesnika; izloţenost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a temozolomida, iznosila je pribliţno 30 % one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraţivanjima na ţivotinjama.

604774013997815

Eliminacija

Poluvrijeme (t½) u plazmi iznosi pribliţno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se pribliţno 5 % do 10 % doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5- aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike TMZ-a otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom.

239636391437 Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; meĎutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez liječenja), tri i šest ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srţ, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60 % do 100 % ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mreţnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav muţjaka i degeneraciju mreţnice. MeĎutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mreţnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opaţen u kliničkim istraţivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička doza vrlo je blizu najniţe letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraţivanju na štakorima opaţene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom koţe i adenom bazalnih stanica, dok u istraţivanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke temozolomida, a prvi tumori se pojavljuju u roku od tri mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacije limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivni mutageni odgovor.

Sadrţaj kapsule laktoza, bezvodna

natrijev škroboglikolat, vrste A silicijev dioksid, koloidni, bezvodni tartaratna kiselina

stearatna kiselina

604774013969916

60477409817100

Kapsula ţelatina

titanijev dioksid (E171)

tinta kapsule 5 mg: šelak propilenglikol

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid,ţuti (E172) boja Indigo carmine (E132)

tinta kapsule 20 mg: šelak

propilenglikol

titanijev dioksid (E171)

boja Sunset yellow FCF (E110)

tinta kapsule 100 mg: šelak

propilenglikol

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid,ţuti (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172)

tinta kapsule 140 mg: šelak

propilenglikol

boja Indigo carmine (E132)

tinta kapsule 180 mg: šelak

propilenglikol

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, crveni (E172)

tinta kapsule 250 mg: šelak

propilenglikol

ţeljezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju na temperaturi ispod 30°C. Bočicu dobro zatvoriti zbog zaštite od

vlage.

17

5 kapsula u smeĎoj staklenoj bočici sa sigurnosnim plastičnim zatvaračem.

Kapsule se ne smiju otvarati. Ako se kapsula ošteti, mora se izbjegavajti kontakt koţe ili sluznice s praškastim sadrţajem kapsule. Ako Temazol doĎe u dodir s koţom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati vodom i sapunom.

Bolesnike treba savjetovati da kapsule čuvaju izvan dohvata i pogleda djece, najbolje u zaključanom ormariću.

Nehotično gutanje kapsula moţe biti smrtonosno za djecu.

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Temazol sadrži lijek pod nazivom temozolomid. To je lijek protiv tumora.

Temazol se koristi za liječenje odreĎenih vrsta tumora mozga:

- u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom. Temazol se najprije koristi zajedno sa zračenjem (faza istodobnog liječenja), a zatim kao jedini lijek (faza monoterapije).

- u djece u dobi od 3 godine i starije te u odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom. U ovom slučaju Temazol se koristi ako se tumor ponovno pojavio ili se pogoršava nakon standardne terapije.

Nemojte uzimati Temazol

 ako ste alergični na temozolomid ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).  ako ste imali alergijsku reakciju na dakarbazin (antitumorski lijek, poznat i kao DTIC). Znakovi

alergijske reakcije uključuju osjećaj svrbeži, ostajanje bez daha ili piskanje pri disanju, oticanje lica, usana, jezika ili grla.

 ako je znatno smanjen broj odreĎenih vrsta krvnih stanica (mijelosupresija), kao na primjer broj bijelih krvnih stanica i krvnih pločica. Te su krvne stanice od značaja u borbi protiv infekcije te za pravilno zgrušavanje krvi. Liječnik će provjeriti Vašu krvnu sliku da bi se ustanovilo imate li dovoljan broj tih stanica prije početka liječenja.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Temazol:

 jer će Vas morati pomno nadzirati zbog moguće pojave teškog oblika upale pluća uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Ako ste bolesnik s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, uzimat ćete Temazol u kombinaciji sa zračenjem tijekom 42 dana. U tom slučaju liječnik će Vam propisati i lijekove za sprječavanje ove vrste upale pluća.

 ako ste ikada imali ili trenutno možda imate infekciju hepatitisom B. Ovo je zato što Temazol može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može imati smrtni ishod. Liječnik će detaljno pregledati bolesnike prije početka liječenja kako bi se utvrdilo postoje li znakovi ove infekcije.

 ako imate smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemiju), bijelih krvnih stanica i trombocita ili problema sa zgrušavanjem krvi prije početka liječenja, ili se ti poremećaji razviju tijekom liječenja. Vaš liječnik će možda odlučiti smanjiti dozu, privremeno odnosno trajno prekinuti liječenje ili promijeniti Vaše liječenje. Možda će Vam biti potrebna i druga terapija. U nekim će slučajevima možda biti neophodno prekinuti liječenje lijekom Temazol. Tijekom liječenja će se često provoditi krvne pretrage radi praćenja nuspojava lijeka Temazol na krvne stanice.

 jer može postojati malen rizik od razvoja drugih promjena krvnih stanica, uključujući leukemiju.  ako imate mučninu i/ili povraćanje, što su vrlo česte nuspojave lijeka Temazol (pogledajte dio 4.),

Vaš liječnik Vam može propisati lijek koji sprječava povraćanje (antiemetik). Ako često povraćate prije ili za vrijeme liječenja, upitajte svog liječnika u koje je vrijeme najbolje uzimati Temazol dok povraćanje ne bude pod kontrolom. Ako povratite nakon uzimanja doze, nemojte uzeti sljedeću dozu istoga dana.

 ako dobijete vrućicu ili simptome infekcije, odmah se javite svom liječniku.

 ako ste stariji od 70 godina, možete biti skloniji infekcijama, stvaranju modrica ili krvarenju.

 ako imate problema s jetrom ili bubrezima, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Temazol.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije ispitivan u djece mlaĎe od 3 godine te im ga stoga nemojte davati. Informacije o primjeni lijeka Temazol u djece starije od 3 godine su ograničene.

Drugi lijekovi i Temazol

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. To je zbog toga što se ne smijete liječiti lijekom Temazol tijekom trudnoće, osim ako ga Vaš liječnik nije izričito propisao.

Bolesnice koje mogu zatrudnjeti moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja lijekom Temazol i još najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Morate prekinuti dojenje dok se liječite lijekom Temazol.

Plodnost muškaraca

Temazol može uzrokovati trajnu neplodnost. Bolesnicima muškog spola moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije te ne smiju pokušavati začeti dijete tijekom najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja. Preporučuje se da potraže savjet kako pohraniti spermu prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Temazol može uzrokovati umor ili pospanost. U tom slučaju nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima ili voziti bicikl dok ne vidite kako ovaj lijek djeluje na Vas (vidjeti dio 4).

Temazol sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu (vrstu šećera). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere,

obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Temazol sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Temazol 20 mg tvrde kapsule takoĎer sadrže pomoćnu tvar, boju Sunset yellow FCF (E110), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doza i trajanje liječenja

Vaš liječnik će izračunati točnu dozu lijeka Temazol primjerenu za Vas. Ona ovisi o Vašoj veličini (visini i težini) te o tome je li se tumor ponovno pojavio i jeste li ranije već primali kemoterapiju. Liječnik Vam može dati i neke druge lijekove (antiemetike) koje ćete uzimati prije i/ili nakon što uzmete lijek Temazol radi izbjegavanja ili kontrole mučnine i povraćanja.

Bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom:

Ako ste novodijagnosticirani bolesnik, liječenje će se odvijati u dvije faze: – prvo liječenje zajedno sa zračenjem (faza istodobnog liječenja)

– zatim liječenje samo lijekom Temazol (faza monoterapije).

U fazi istodobnog liječenja liječnik će započeti primjenu Temazola u dozi od 75 mg/ m2 (uobičajena doza). Tu ćete dozu uzimati svakodnevno tijekom 42 dana (do najviše 49 dana) u kombinaciji sa zračenjem. Uzimanje lijeka Temazol može se odgoditi ili prekinuti ovisno o broju Vaših krvnih stanica i o tome kako podnosite lijek tijekom faze istodobnog liječenja. Nakon završetka terapije zračenjem, prekinut ćete liječenje na 4 tjedna. Tako će se Vaše tijelo moći oporaviti.

Potom ćete započeti fazu monoterapije.

Doza i način uzimanja lijeka Temazola u fazi monoterapije razlikovat će se od prethodne faze. Liječnik će izračunati točnu dozu lijeka koja Vam je potrebna. Liječenje se može odvijati u ukupno 6 terapijskih razdoblja (ciklusa). Svaki ciklus traje 28 dana. Uzimat ćete novu dozu lijeka Temazol jedanput dnevno tijekom prvih 5 dana (“dani doziranja”) svakog ciklusa. Prva doza iznosit će 150 mg/ m2. Zatim slijede 23 dana bez uzimanja lijeka Temazol, što čini ukupno 28 dana terapijskog ciklusa. Nakon 28. dana započinje sljedeći ciklus. Ponovno ćete uzimati Temazol jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez lijeka Temazol. Ovisno o broju Vaših krvnih stanica i o tome kako podnosite lijek u svakom terapijskom ciklusu, može se prilagoditi doza lijeka Temazol, odnosno odgoditi ili prekinuti uzimanje lijeka.

Bolesnici s tumorom koji se ponovno pojavio ili pogoršao (maligni gliom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom), a koji uzimaju samo Temazol

Ciklus liječenja s lijekom Temazol traje 28 dana.

Uzimat ćete samo Temazol jedanput na dan prvih 5 dana. Ova dnevna doza ovisi o tome jeste li već prije primali kemoterapiju.

Ako niste prethodno liječeni kemoterapijom, prva doza lijeka Temazol bit će od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana. Ako ste ste ranije već liječeni kemoterapijom, prva doza lijeka Temazol bit će 150 mg/ m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana. Zatim slijede 23 dana bez uzimanja lijeka Temazol, što čini ukupno 28 dana terapijskog ciklusa.

Nakon 28. dana, započet će sljedeći ciklus. Tada ćete ponovo dobivati Temazol jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez lijeka Temazol.

Prije svakog novog terapijskog ciklusa napravit će Vam krvne pretrage kako bi se utvrdilo treba li prilagoditi dozu lijeka Temazol. S obzirom na rezultate krvnih pretraga liječnik može prilagoditi dozu lijeka za sljedeći ciklus.

Kako uzimati Temazol

Uzmite propisanu dozu Temazola jedanput na dan, po mogućnosti u isto vrijeme svakog dana.

Kapsule uzmite na prazan želudac; primjerice, najmanje jedan sat prije nego što planirate doručkovati. Kapsule progutajte cijele, sčašom vode. Nemojte otvarati, drobiti niti žvakati kapsule. Ako je kapsula oštećena, izbjegavajte kontakt praška s kožom, očima ili nosom. Ako prah slučajno dospije u oči ili nos, isperite ih vodom. Ovisno o dozi koju Vam je liječnik propisao, možda ćete morati uzimati više od jedne kapsule, koje su različite jačine (sadrže različitu količinu djelatne tvari u miligramima). Svaka jačina kapsule ima kapicu druge boje (vidjeti tablicu u nastavku).

Jačina

Temazol 5 mg tvrde kapsule

Temazol 20 mg tvrde kapsule

Temazol 100 mg tvrde kapsule

Temazol 140 mg tvrde kapsule

Temazol 180 mg tvrde kapsule

Temazol 250 mg tvrde kapsule

Boja/oznake

dvije zelene linije na kapi kapsule i zelena oznaka „T 5 mg“ na tijelu kapsule

dvije narančaste linije na kapi kapsule i narančasta oznaka „T 20 mg“ na tijelu kapsule

dvije ružičaste linije na kapi kapsule i ružičasta oznaka „T 100 mg“ na tijelu kapsule

dvije plave linije na kapi kapsule i plava oznaka „T 140 mg“ na tijelu kapsule

dvije crvene linije na kapi kapsule i crvena oznaka „T 180 mg“ na tijelu kapsule

dvije crne linije na kapi kapsule i crna oznaka „T 250 mg“ na tijelu kapsule

Budite sigurni da ste točno razumjeli i zapamtili sljedeće:

 koliko kapsula morate uzeti svaki dan. Zamolite liječnika ili ljekarnika da Vam to zapiše (uključujući boju).

 koji dani su Vaši dani za uzimanje lijeka.

Svaki puta kada započinjete novi ciklus, provjerite s Vašim liječnikom dozu lijeka jer se ona može razlikovati od prethodnog ciklusa.

Uvijek uzmite Temazol točno kako Vam je rekao liječnik. Vrlo je važno da provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako u nešto niste sigurni. Pogreške u načinu uzimanja ovog lijeka može imati ozbiljne posljedice za zdravlje.

Ako uzmete više Temazol kapsula nego što ste trebali

Ako uzmete više Temazol kapsula nego što ste trebali, odmah se javite liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili uzeti Temazol kapsule

Uzmite propuštenu dozu što je prije moguće tijekom istog dana. Ako je prošao cijeli dan, provjerite s liječnikom što da učinite. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu, osim ako Vam to nijerekao liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može izazvati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite liječniku ako imate neki od sljedećih simptoma:

– jaku alergijsku reakciju (reakciju preosjetljivost) (koprivnjača, piskanje pri disanju ili druge tegobe pri disanju),

– nekontrolirano krvarenje, – napadaje (konvulzije),

– vrućicu, – zimicu,

– jaku glavobolju koja ne prestaje.

Liječenje lijekom Temazol može izazvati smanjenje broja nekih vrsta krvnih stanica. To može uzrokovati povećanu sklonost modricama ili krvarenju, anemiju (smanjen broj crvenih krvnih stanica), vrućicu i smanjenu otpornost na infekcije. Smanjenje broja krvnih stanica obično je kratkotrajno. U nekim slučajevima može biti dugotrajno te dovesti do vrlo teškog oblika anemije (aplastična anemija). Liječnik će Vam redovito kontrolirati krvnu sliku kako bi uočio eventualne promjene i odlučiti je li potrebno specifično liječenje. U nekim će slučajevima smanjiti dozu lijeka Temazol ili prekinuti liječenjeovim lijekom.

U nastavku su navedene ostale prijavljene nuspojave:

Vrlo česte (javljaju se u 1 na 10 bolesnika): – gubitak teka, glavobolja, otežan govor

– zatvor, mučnina, povraćanje, proljev – osip, gubitak kose

– umor

Česte (javljaju se u 1 do 10 na 100 bolesnika): – infekcije, infekcije usne šupljine

– smanjen broj krvnih stanica (neutropenija, limfopenija, trombocitopenija) – alergijska reakcija

– povišena razina šećera u krvi

– poremećaj pamćenja, depresija, tjeskoba, smetenost, nemogućnost bolesnika da zaspi ili spava – poremećaj koordinacije i ravnoteže

– poteškoće s koncentracijom, promjena psihičkog stanja ili pozornosti, zaboravljivost – omaglica, poremećaj osjeta, trnci, drhtavica, promjene osjeta okusa

– djelomičan gubitak vida, poremećaj vida, dvoslike, bolne oči – gluhoća, zvonjava u ušima, bol u uhu

– krvni ugrušak u plućima ili nogama, visok krvni tlak

– upala pluća, nedostatak zraka, bronhitis, kašalj, upala sinusa

– bol u želucu ili trbuhu, nadražen želudac/žgaravica, otežano gutanje – suha koža, svrbež

– oštećenje mišića, mišićna slabost, bolovi u mišićima – bolni zglobovi, bol u leĎima

– učestalo mokrenje, poteškoće sa zadržavanjem mokraće

– vrućica, simptomi nalik gripi, bol, loše osjećanje, prehlada ili gripa – zadržavanje tekućine, otečene noge

– povišene vrijednosti jetrenih enzima

– gubitak tjelesne težine, povećanje tjelesne težine – oštećenje zbog zračenja

Manje česte (javljaju se u 1 do 10 na 1 000 bolesnika):

– infekcije mozga (herpesni meningoencefalitis), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom – infekcije rana

– nove ili ponovno aktivirane infekcije citomegalovirusom – ponovno aktivirane infekcije virusom hepatitisa B

– sekundarni rak, uključujući leukemiju

– smanjen broj krvnih stanica (pancitopenija, anemija, leukopenija) – crvene potkožne mrlje

– dijabetes insipidus (simptomi uključuju pojačano mokrenje i žeĎ), niska razina kalija u krvi – promjene raspoloženja, halucinacije

– djelomična paraliza, promjena osjeta mirisa – oštećenje sluha, infekcija srednjeg uha

– palpitacije (osjećaj lupanja srca), navale vrućine

– oticanje trbuha, poteškoće s kontroliranjem stolice, hemoroidi, suha usta

– hepatitis i oštećenje jetre (uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom), kolestaza (otežan protok žuči), povišene vrijednosti bilirubina

– mjehurići po tijelu ili u ustima, ljuštenje kože, izbijanje kožnih promjena, bolno crvenilo kože, težak osip praćen oticanjem kože (uključujući kožu dlanova i tabana)

– povećana osjetljivost na sunčevu svjetlost, urtikarija (koprivnjača), pojačano znojenje, promjena boje kože

– otežano mokrenje

– krvarenje iz rodnice, nadraženost rodnice, izostanak mjesečnica ili obilne mjesečnice, bol u dojkama, spolna nemoć

– drhtanje, oticanje lica, promjena boje jezika, žeĎ, poremećaj zuba – suhe oči

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece, najbolje u zaključanom ormariću. Nehotično gutanjekapsula može biti smrtonosno za djecu.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju na temperaturi ispod 30°C.

Bočicu dobro zatvoriti zbog zaštite od vlage.

Obavijestite svog ljekarnika ako primjetite bilo kakvu promjenu u izgledu kapsula.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Temazol sadrži

Djelatna tvar je temozolomid.

Temazol 5 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 5 mg temozolomida. Temazol 20 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 20 mg temozolomida. Temazol 100 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 100 mg temozolomida. Temazol 140 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 140 mg temozolomida. Temazol 180 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 180 mg temozolomida. Temazol 250 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 250 mg temozolomida.

Drugi sastojci su: Sadržaj kapsule:

Bezvodna laktoza; natrijev škroboglikolat, vrste A, koloidni bezvodni silicijev dioksid; tartaratna kiselina; stearatna kiselina

Tijelo i kapa kapsule:

Temazol 5 mg tvrde kapsule: (uključujući tintu): želatina, titanijev dioksid (E171), šelak, propilenglikol, boja Indigo carmine (E132), žuti željezov oksid (E172).

Temazol 20 mg tvrde kapsule: (uključujući tintu): želatina, titanijev dioksid (E171), šelak, propilenglikol, boja Sunset yellow FCF (E110).

Temazol 100 mg tvrde kapsule: (uključujući tintu): želatina, titanijev dioksid (E171), šelak, propilenglikol, žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172).

Temazol 140 mg tvrde kapsule: (uključujući tintu): želatina, titanijev dioksid (E171), šelak, propilenglikol, boja Indigo carmine (E132).

Temazol 180 mg tvrde kapsule: (uključujući tintu): želatina, titanijev dioksid (E171), šelak, propilenglikol, crveni željezov oksid (E172).

Temazol 250 mg tvrde kapsule: (uključujući tintu): želatina, titanijev dioksid (E171), šelak, propilenglikol, crni željezov oksid (E172).

Kako Temazol izgleda i sadržaj pakiranja

Temazol 5 mg tvrde kapsule: tvrde kapsule s bijelim neprozirnim tijelom i kapom kapsule, te s dvije zelene linije na kapi kapsule kao i zelenom oznakom „T 5 mg“ na tijelu kapsule.

Temazol 20 mg tvrde kapsule: tvrde kapsule s bijelim neprozirnim tijelom i kapom kapsule, te s dvije narančaste linije na kapi kapsule kao i narančastom oznakom „T 20 mg“ na tijelu kapsule.

Temazol 100 mg tvrde kapsule: tvrde kapsule s bijelim neprozirnim tijelom i kapom kapsule, te s dvije ružičaste linije na kapi kapsule kao i ružičastom oznakom „T 100 mg“ na tijelu kapsule.

Temazol 140 mg tvrde kapsule: tvrde kapsule s bijelim neprozirnim tijelom i kapom kapsule, te s dvije plave linije na kapi kapsule kao i plavom oznakom „T 140 mg“ na tijelu kapsule.

Temazol 180 mg tvrde kapsule: tvrde kapsule s bijelim neprozirnim tijelom i kapom kapsule, te s dvije crvene linije na kapi kapsule kao i crvenom oznakom „T 180 mg“ na tijelu kapsule.

Temazol 250 mg tvrde kapsule: tvrde kapsule s bijelim neprozirnim tijelom i kapom kapsule, te s dvije crne linije na kapi kapsule kao i crnom oznakom „T 250 mg“ na tijelu kapsule.

Sadržaj pakiranja

Temazol tvrde kapsule dostupne su u pakiranju od 5 kapsula u smeĎoj staklenoj bočici s bijelim plastičnim sigurnosnim zatvaračem.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎači

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Haupt Pharma Amareg GmbH Donaustaufer Straße 378 93055 Regensburg

Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2023.