Temodal*

Temodal je indiciran za liječenje:

- odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s

radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

- djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon

standardne terapije.

Temodal smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temodal se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

- apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l - broj trombocita ≥ 100 x 109/l

21

513245130028c - nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. ommon toxicity criteria, CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja). 8388857520051 b Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapijeToksičnostSmanjiti dozu TMZ-a za jednu razinua Prekinuti primjenu TMZ–aApsolutni broj neutrofila < 1,0 x 109/l Vidjeti bilješku bBroj trombocita < 50 x 109/l Vidjeti bilješku bCTC stupanj nehematološke toksičnosti (osim alopecije, mučnine i povraćanja) CTC stupanj 3 CTC stupanj 4 8404091662683-Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ omToksičnost Privremeni prekid primjene TMZ-aaTrajni prekid primjene TMZ-aApsolutni broj neutrofila  0,5 i < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/lBroj trombocita  10 i < 100 x 109/l < 10 x 109/lCTC stupanj nehematološke toksičnosti (osim alopecije, mučnine i povraćanja)CTC stupnja 2 CTC stupnja 3 ili 4

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

a: Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila  1,5 x 109/l; broj trombocita  100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC  stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

2179333160183 Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio

≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, a broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih

5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid

davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno napucima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

a: doze TMZ-a navedene su u Tablici 2.

b: TMZ se mora prekinuti:

· ako razina doze -1 (100 mg/m2) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

· ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

22

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

840409479214p Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije rimjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od tri godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih

podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

2064004349862j 3570097671426f Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Nema podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije etre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem unkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je

oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

5673851191488r Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od azvoja

neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju mora se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom. Ne smije se primijeniti nekim drugim putem, primjerice intratekalno, intramuskularno ili supkutano. Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju može se primijeniti u istoj infuzijskoj liniji s injekcijom 0,9%-tnog natrijevog klorida. Ovaj lijek nije kompatibilan s otopinama dekstroze.

Odgovarajuću dozu TMZ-a treba primijeniti intravenskom infuzijom pomoću infuzijske pumpe tijekom razdoblja od 90 minuta.

Kao i kod drugih sličnih kemoterapeutika, preporučuje se oprez kako bi se izbjegla ekstravazacija. U bolesnika koji su primali Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju prijavljene su lokalne nuspojave na mjestu injiciranja, koje su većinom bile blage i kratkotrajne. Neklinička ispitivanja nisu pokazala trajno oštećenje tkiva (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Temodal je dostupan i u obliku tvrdih kapsula (za peroralnu primjenu). Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju primijenjen u obliku intravenske infuzije tijekom 90 minuta bioekvivalentan je tvrdim kapsulama (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

23

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

390385329997p 3118977321894 Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja ojava Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim

doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajuće zbrinuti.

Hepatotoksičnost

5108067190166p 1338580350186n Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti retrage funkcije jetre. U slučaju jihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim

ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti

sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

24

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

216154030268s Mučnina i povraćanje u vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om. Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

1993900351245i 5672559512789P U bolesnika liječenih TMZ-om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima stodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. rije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN ≥ 1,5 x 109/l i broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj

trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2). Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

432015929712o Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe d 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

349999230547o Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku d razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Osobe ženskog spola

1416303190198Tn Žene u generativnoj dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja MZ-om i još ajmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

25

Osobe muškog spola

6162675162173 Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete tijekom najmanje 3 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme

zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Natrij

1867408302115 Ovaj lijek sadrži 5,2 mg natrija po bočici, što odgovara 2,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol-karboksamidu (MTIC).

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s

deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

5510403190276p Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za roteine, nije

vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Primjena TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

6242304350992l Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene ijeka Temodal tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

1292599457 Žene u generativnoj dobi

2367660190132i n Žene u generativnoj dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom još ajmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Plodnost muškaraca

553620929947m TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga muškarci koji se liječe ovim lijekom oraju koristiti pouzdane mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju dijete tijekom najmanje 3 mjeseca

26

3167975162235 nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.8388855682107P Tablica 4. Nuspojave u bolesnika liječenih temozolomidomInfekcije i infestacijeČesto:infekcije, herpes zoster, faringitisa, oralna kandidijazaManje često:oportunističke infekcije (uključujući neumocystis jirovecii pneumoniju), sepsa†, herpesni meningoencefalitis†, infekcija citomegalovirusom, reaktivacija citomegalovirusa, virus hepatitisa B†,Herpes simplex, reaktivacija infekcije, infekcija rane, gastroenteritisbDobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorineManje često: mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarne zloćudne bolesti uključujući mijeloičnu leukemijuPoremećaji krvi i limfnog sustavaČesto:febrilna neutropenija, neutropenija, trombocitopenija,limfopenija, leukopenija, anemijaManje često:dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija†, pancitopenija, petehijePoremećaji imunološkog sustavaČesto:alergijska reakcijaManje često:anafilaksija

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja s tvrdim kapsulama

U bolesnika koji su primali TMZ u kliničkim ispitivanjima najčešće nuspojave bile su mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja, umor, konvulzije i osip. Većina je hematoloških nuspojava bila prijavljena često; učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3 - 4 navedena je

nakon Tablice 4.

U bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim gliomom mučnina (43%) i povraćanje (36%) obično su bili stupnja 1 ili 2 (0 - 5 epizoda povraćanja tijekom 24 sata) i prestali bi sami od sebe ili su se mogli lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

Tablični popis nuspojava

3051642321930 1230426513141( U Tablici 4 navedene su nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja TMZ-a u promet. Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često ≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

27

838885700785f f u Tablica 4. Nuspojave u bolesnika liječenih temozolomidomEndokrini poremećajiČesto:Cushingoidni izgledcManje često:dijabetes insipidusPoremećaji metabolizma i prehraneVrlo često:anoreksijaČesto:hiperglikemijaManje često:hipokalijemija, povišene vrijednosti alkalne osfatazePsihijatrijski poremećajiČesto:agitacija, amnezija, depresija, anksioznost, konfuzija,nesanicaManje često:poremećaj ponašanja, emocionalna labilnost, halucinacije, apatijaPoremećaji živčanog sustavaVrlo često:konvulzije, hemipareza, afazija/disfazija, glavoboljaČesto:ataksija, poremećaj ravnoteže, narušene kognitivne funkcije, narušena koncentracija, smanjena razina svijesti, omaglica, hipoestezija, narušeno pamćenje, neurološki poremećaj, neuropatijad, parestezija, somnolencija, poremećaj govora, promjena osjeta okusa,tremorManje često:epileptični status (status epilepticus), hemiplegija, ekstrapiramidalni poremećaj, parosmija, poremećaj hoda, hiperestezija, poremećaj osjeta, poremećajkoordinacijePoremećaji okaČesto:hemianopija, zamagljen vid, poremećaj vidae, ispad vidnog polja, diplopija, bol u okuManje često:smanjena oštrina vida, suhoća očijuPoremećaji uha i labirintaČesto:gluhoća, vrtoglavica, tinitus, bol u uhugManje često:oštećenje sluha, hiperakuzija, pala srednjeg uhaSrčani poremećajiManje često:palpitacijeKrvožilni poremećajiČesto:krvarenje, plućna embolija, duboka venska tromboza, hipertenzija Manje često:cerebralno krvarenje, navale crvenila, valunziPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaČesto: pneumonija, dispneja, sinusitis, bronhitis, kašalj, infekcija gornjih dišnih putevaManje često: zatajenje dišnog sustava†, intersticijski pneumonitis/pneumonitis, plućna fibroza, kongestijanosaPoremećaji probavnog sustavaVrlo često:dijareja, konstipacija, mučnina, povraćanjeČesto:stomatitis, bol u abdomenuh, dispepsija, disfagija

28

838885-7050024 Tablica 4. Nuspojave u bolesnika liječenih temozolomidomManje često:distenzija abdomena, inkontinencija stolice, gastrointestinalni poremećaj, hemoroidi, suhoća ustaPoremećaji jetre i žučiManje često:zatajenje jetre†, oštećenje jetre, hepatitis, kolestaza, hiperbilirubinemijaPoremećaji kože i potkožnog tkivaVrlo često:osip, alopecijaČesto:eritem, suha koža, pruritusManje često:toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, angioedem, multiformni eritem, eritrodermija,eksfolijacija kože, reakcija fotoosjetljivosti, urtikarija, egzantem, dermatitis, pojačano znojenje, poremećajpigmentacijeNepoznato:reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl, drug reaction with eosinophilia andsystemic symptoms, DRESS)Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaČesto: miopatija, mišićna slabost, artralgija, bol u leđima, bol u mišićima i kostima, mialgijaPoremećaji bubrega i mokraćnog sustavaČesto: učestalo mokrenje, inkontinencija mokraćeManje često: dizurijaPoremećaji reproduktivnog sustava i dojkiManje često: vaginalno krvarenje, menoragija, amenoreja, vaginitis,bol u dojkama, impotencijaOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneVrlo često: umorČesto: vrućica, simptomi nalik gripi, astenija, malaksalost, bol, edem, periferni edemiManje često: pogoršanje stanja, tresavica, edem lica, promjena boje jezika, žeđ, poremećaj zubaPretrageČesto:povišene vrijednosti jetrenih enzimaj, smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne težineManje često:povišene vrijednosti gama-glutamiltransferazeOzljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često: oštećenje zbog zračenjak f a Uključuje faringitis, nazofaringealni faringitis, streptokokni faringitis b Uključuje gastroenteritis, virusni gastroenteritis

c Uključuje Cushingoidni izgled, Cushingov sindrom

d Uključuje neuropatiju, perifernu neuropatiju, polineuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, perifernu motoričku

neuropatiju

e Uključuje poremećaj vida, poremećaj oka

Uključuje gluhoću, obostranu gluhoću, neurosenzornu gluhoću, jednostranu gluhoću g Uključuje bol u uhu, nelagodu u uhu

h Uključuje bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu u abdomenu i Uključuje periferni edem, periferno oticanje

j Uključuje povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima

k Uključuje oštećenje zbog zračenja, oštećenje kože zbog zračenja † Uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

29

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Laboratorijski nalazi

3387217191085t Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih vari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8% bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14% bolesnika koji su

primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19%, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17% bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8% odnosno 4% bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko

5537834350111r ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od azvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u žena nego u muškaraca:

12% naspram 5% kod neutropenije i 9% naspram 3% kod trombocitopenije. Prema podacima za

1420876198048n 400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8% žena aspram 4% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8% žena naspram 3% muškaraca. U

3603627189564t ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3% žena naspram 0% muškaraca, a rombocitopenija stupnja 4 u 1% žena naspram 0% muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije

ustanovljena.

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja intravenske primjene

Primjenom lijeka Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju postižu se doza TMZ-a te izloženost TMZ-u i njegovu aktivnom metabolitu MTIC-u ekvivalentne onima koje se postižu odgovarajućom dozom Temodal tvrdih kapsula (vidjeti dio 5.2). Nuspojave prijavljene tijekom dva klinička ispitivanja formulacije za intravensku primjenu (n = 35), a koje nisu prijavljene u ispitivanjima s tvrdim kapsulama, bile su reakcije na mjestu infuzije: bol, nadraženost, svrbež, toplina,

oteklina i eritem, kao i hematom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3644773328740Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

907338159346prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

30

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom pet dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od

3977259190020P 10 000 mg (ukupna doza tijekom pet dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. rijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od pet dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po

potrebi treba uvesti potporne mjere.

345122530227 Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji se pri fiziološkom pH brzo kemijski pretvara u aktivni spoj monometil-triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna alkilacija na položaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primali i TMZ

3183239131621 (75 mg/m2). Nakon toga slijedila je monoterapija TMZ-om (150-200 mg/m2) od 1. do 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini liječeni su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis

jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57%) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22%) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preživljenje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rang p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena

vjerojatnost preživljenja od dvije godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ

(26% naspram 10%). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u

3763748196541o liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja (engl. verall survival, OS) u usporedbi s primjenom

samo RT-a (Slika 1).

31

906779701165

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

503775729915i Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim zvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje

ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog

TMZ-a. Prvo nekomparativno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29% ih je prethodno primalo

42195431001167o kemoterapiju), a u drugo randomizirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključeno je ukupno 225 bolesnika (67% ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bilo vrijeme preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), određeno nalazom magnetske rezonancije (MR) ili neurološkim pogoršanjem. U nekomparativnom ispitivanju je PFS nakon šest mjeseci iznosio 19%, medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. bjective response rate, ORR) na temelju

MR nalaza iznosila je 8%.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom je PFS nakon šest mjeseci bio značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21% naspram 8%;

hi-kvadrat p = 0,008), uz medijan PFS-a od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini (log rang p = 0,0063). Medijan preživljenja bio je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon šest mjeseci je udio bolesnika koji su preživjeli bio značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60%) nego u skupini bolesnika koji su primali prokarbazin (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Među bolesnicima koji su prethodno primali kemoterapiju korist se vidjela u onih koji su imali KPS ≥ 80.

567840930295i Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja zvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do 2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin

(log-rang p = < 0,01 do 0,03).

32

9067791395 n Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35% (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preživljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44%, uz medijan preživljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preživljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s održanom ili poboljšanom kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema režimu doziranja jednom a dan tijekom pet dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj

u odraslih bolesnika.

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4-

karboksamid (AIC), poznati međuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivan alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na položajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloženost MTIC-u iznosi ~2,4%, a izloženost AIC-u 23%. In vivo je t1/2 MTIC-a bio sličan onomu

temozolomida, odnosno 1,8 sati.

3227171806148 U otvorenom, dvostruko križnom ispitivanju bioekvivalencije farmakokinetike peroralno i intravenski primijenjenog TMZ-a u bolesnika s primarnim zloćudnim tumorima SŽS-a utvrđeno je da su Cmax i AUC temozolomida i MTIC-a nakon primjene lijeka Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju tijekom 90 minuta ekvivalentni onima nakon primjene Temodal tvrdih kapsula u dozi od 150 mg/m2. Nakon 90-minutne intravenske infuzije prosječna vrijednost Cmax TMZ-a iznosila je 7,4 µg/ml, a MTIC-a 320 ng/ml. Prosječan AUC (0 ® ) TMZ-a bio je 25 µg•h/ml, a MTIC-a 1,004 ng•h/ml.

Apsorpcija

3225673190095v 1 Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiže vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno rijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom 4C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8% radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

216916029894p TMZ se slabo veže za roteine (10 do 20%) pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi primjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno-moždanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru. Prodor u cerebrospinalni likvor potvrđen je u jednog bolesnika; izloženost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a temozolomida, iznosila je približno 30% one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraživanjima na životinjama.

33

Eliminacija

Poluvrijeme (t1/2) u plazmi iznosi približno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se približno 5 do 10% doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline,

5-aminoimidazol-4-karboksamida ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u

bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; međutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), 3 ciklusa i 6 ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60% do 100% ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mrežnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav mužjaka i degeneracije mrežnice. Međutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mrežnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opažen u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička je doza vrlo blizu najniže letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraživanju na štakorima opažene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih stanica, dok u istraživanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke TMZ-a, a prvi tumori se pojavljuju u roku od 3 mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacija limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

5432679190115t Formulacija za intravensku primjenu izazvala je lokalnu nadraženost na mjestu injiciranja i u kunića i u štakora. Nadraženost je bila prolazna i nije bila povezana s trajnim oštećenjem kiva.

manitol (E421) treonin

polisorbat 80

natrijev citrat (za podešavanje pH)

kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH)

34

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorene bočice: 4 godine

Pripremljena otopina: nakon pripreme je dokazana kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 14 sati na temperaturi od 25°C, uključujući i vrijeme trajanja infuzije.

2237350153743 S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se priprema nije odvijala u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

237680529983 Čuvati u hladnjaku (2°C –8°C).

Za uvjete čuvanja pripremljenog lijeka, vidjeti dio 6.3.

1667764190171" Staklena bočica od prozirnog stakla tipa I, s čepom od bromobutilne gume i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off" kapicom boje breskve. Jedna bočica sadrži 100 mg temozolomida.

Temodal 2,5 mg/ml dostupan je u pakiranju od 1 bočice.

Potreban je oprez pri rukovanju lijekom Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju. Potrebno je koristiti rukavice i primijeniti aseptičku tehniku. Ako Temodal 2,5 mg/ml dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom.

Svaka bočica mora se pripremiti za primjenu sa 41 ml sterilne vode za injekcije. Tako pripremljena otopina sadrži 2,5 mg/ml temozolomida. Bočicu treba nježno vrtjeti, a ne tresti. Otopina se mora pregledati, a bočica koja sadrži vidljive čestice ne smije se upotrijebiti. Sukladno ukupnoj propisanoj dozi, iz bočice treba izvući najviše 40 ml pripremljene otopine i prebaciti je u praznu 250-mililitarsku infuzijsku vrećicu (PVC ili poliolefin). Cijevi infuzijske pumpe treba pričvrstiti na vrećicu, pročistiti ih te zatim zatvoriti zatvaračem. Temodal 2,5 mg/ml mora se primijeniti isključivo intravenskom

infuzijom u trajanju od 90 minuta.

Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju može se primijeniti u istoj infuzijskoj liniji s injekcijom 0,9%-tnog natrijevog klorida. Ovaj lijek nije kompatibilan s otopinama dekstroze. Zbog nedostatka dodatnih podataka ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima niti primjenjivati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

35

Temodal sadrži lijek pod nazivom temozolomid. To e lijek protiv tumora.

Temodal se koristi za liječenje određenih vrsta tumora mozga:

- u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom. Temodal se najprije koristi zajedno sa zračenjem (faza istodobnog liječenja), a zatim kao jedini lijek (faza monoterapije).

- u djece u dobi od 3 godine i starije te u odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom. U ovom slučaju Temodal se koristi ako se tumor ponovno pojavio ili se pogoršava nakon standardne terapije.

Nemojte primjenjivati Temodal

- ako ste alergični na temozolomid ili neki drugi sastojak vog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako ste imali alergijsku reakciju na dakarbazin (antitumorski lijek, poznat i kao DTIC). Znakovi alergijske reakcije obuhvaćaju svrbež, nedostatak daha ili piskanje pri disanju, oticanje lica, usana, jezika ili grla.

- ako imate jako smanjen broj određenih vrsta krvnih stanica (mijelosupresiju), primjerice leukocita ili trombocita. Te su krvne stanice važne za obranu od infekcija te za pravilno zgrušavanje krvi. Prije nego započnete s liječenjem, liječnik će Vam provjeriti krvnu sliku kako

bi se uvjerio da imate dovoljno tih stanica.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Temodal,

- jer će Vas se morati pomno nadzirati zbog moguće pojave teškog oblika upale pluća uzrokovane

s Pneumocystis jirovecii. Ako ste bolesnik s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, primat ćete Temodal u kombinaciji sa zračenjem tijekom 42 dana. U tom slučaju liječnik će Vam propisati i lijekove za sprečavanje ove vrste upale pluća.

- ako ste ikada imali ili trenutno možda imate infekciju hepatitisom B. Ovo je zato što Temodal može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može imati smrtni ishod. Liječnik će detaljno pregledati bolesnike prije početka liječenja kako bi se utvrdilo

postoje li znakovi ove infekcije.

- ako imate smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemiju), bijelih krvnih stanica i trombocita ili problema sa zgrušavanjem krvi prije početka liječenja, ili se ti poremećaji razviju tijekom liječenja. aš liječnik će možda odlučiti smanjiti dozu ili privremeno odnosno trajno prekinuti liječenje. Možda će Vam biti potrebna i druga terapija. U nekim će slučajevima možda biti neophodno prekinuti liječenje Temodalom. Tijekom liječenja će se često provoditi krvne pretrage radi praćenja nuspojava lijeka Temodal na krvne stanice.

- jer može postojati malen rizik d razvoja drugih promjena krvnih stanica, uključujući

leukemiju.

- ako imate mučninu i/ili povraćanje što su vrlo česte nuspojave lijeka Temodal (pogledajte dio 4) Vaš liječnik Vam može propisati lijek koji sprečava povraćanje (antiemetik).

- ako dobijete vrućicu ili simptome infekcije, odmah se javite svom liječniku.

- ako ste stariji od 70 godina, možete biti skloniji infekcijama, stvaranju modrica ili krvarenju. - ako imate problema s jetrom ili bubrezima, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka

Temodal.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije ispitivan u djece mlađe od 3 godine te im ga stoga nemojte davati. Informacije o primjeni lijeka Temodal u djece starije od 3 godine su ograničene.

Drugi lijekovi i Temodal

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego primite ovaj lijek. To je zbog toga što se ne smijete liječiti lijekom Temodal tijekom trudnoće, osim ako ga Vaš liječnik nije izričito propisao.

Bolesnice koje mogu zatrudnjeti moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja lijekom Temodal i još ajmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Morate prekinuti dojenje dok se liječite lijekom Temodal.

Plodnost muškaraca

Temodal može uzrokovati trajnu neplodnost. Bolesnici muškog spola moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije te ne smiju pokušavati začeti dijete tijekom najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja. Preporučuje se da potraže savjet kako pohraniti spermu prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Temodal može uzrokovati umor ili pospanost. U tom slučaju nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima ili voziti bicikl dok ne vidite kako ovaj lijek djeluje na Vas (vidjeti dio 4).

Temodal sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 55,2 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 2,8 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Vaš liječnik će izračunati dozu lijeka Temodal primjerenu za Vas. Ona ovisi o Vašoj veličini (visini i težini) te o tome je li se tumor ponovno pojavio i jeste li ranije već primali kemoterapiju.

Liječnik Vam može dati i neke druge lijekove (antiemetike) koje ćete uzimati prije i/ili nakon što primite Temodal radi izbjegavanja ili kontrole mučnine i povraćanja.

Bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Ako ste novodijagnosticirani bolesnik, liječenje će se odvijati u dvije faze: - prvo liječenje zajedno sa zračenjem (faza istodobnog liječenja)

- zatim liječenje samo lijekom Temodal (faza monoterapije).

U fazi istodobnog liječenja liječnik će započeti primjenu Temodala u dozi od 75 mg/m2 (uobičajena doza). Tu ćete dozu primati svakodnevno tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) u kombinaciji sa zračenjem. Davanje lijeka Temodal može se odgoditi ili rekinuti ovisno o broju krvnih stanica i o tome kako podnosite lijek tijekom faze istodobnog liječenja.

Nakon završetka terapije zračenjem, prekinut ćete liječenje na 4 tjedna. Tako će se Vaše tijelo moći

oporaviti.

Potom ćete započeti fazu monoterapije.

Doza i način na koji ćete primati lijek Temodal u fazi monoterapije razlikovat će se od prethodne faze. Liječnik će izračunati točnu dozu lijeka Temodal koja Vam je potrebna.

Liječenje se može odvijati u ukupno terapijskih razdoblja (ciklusa). Svaki ciklus traje 28 dana. Primit ćete novu dozu lijeka Temodal jedanput na dan prvih 5 dana svakog ciklusa. Prva doza iznosit će 150 mg/m2. Zatim slijede 23 dana bez lijeka Temodal, što čini ukupno 28 dana terapijskog ciklusa. Nakon 28. dana započinje sljedeći ciklus. Ponovno ćete primati Temodal jedanput na dan tijekom

5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez lijeka Temodal.

Ovisno o broju Vaših krvnih stanica i o tome kako podnosite lijek u svakom terapijskom ciklusu, može se prilagoditi doza lijeka Temodal, odnosno odgoditi ili prekinuti davanje lijeka.

Bolesnici s tumorom koji se ponovno pojavio ili pogoršao (malignim gliomom, poput multiformnog glioblastoma ili anaplastičnog astrocitoma), koji primaju samo Temodal:

Ciklus liječenja lijekom Temodal traje 28 dana.

Primat ćete samo Temodal jedanput a dan prvih pet dana. Ova dnevna doza ovisi o tome jeste li ranije već primali kemoterapiju.

Ako niste prethodno liječeni kemoterapijom, prva doza lijeka Temodal bit će 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih pet dana. Ako ste ranije već liječeni kemoterapijom, prva doza lijeka Temodal bit će 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih pet dana.

Zatim slijede 23 dana bez lijeka Temodal, što čini ukupno 28 dana terapijskog ciklusa.

Nakon 28. dana započinje sljedeći ciklus. Ponovno ćete primati Temodal jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez lijeka Temodal.

Prije svakog novog terapijskog ciklusa napravit će Vam krvne pretrage kako bi se utvrdilo treba li prilagoditi dozu lijeka Temodal. S obzirom na rezultate krvnih pretraga liječnik može prilagoditi dozu lijeka za sljedeći ciklus.

Kako se primjenjuje Temodal

Temodal će Vam dati liječnik u obliku infuzije u venu (intravenske infuzije), isključivo tijekom razdoblja od približno 90 minuta. Lijek se ne smije primijeniti niti u jedno drugo mjesto osim u venu.

Ako primite više lijeka Temodal nego što ste trebali

Lijek će Vam dati osposobljeni zdravstveni adnik. Stoga nije vjerojatno da ćete primiti više lijeka Temodal nego što ste trebali. Međutim, ako se to dogodi, liječnik ili medicinska sestra će poduzeti odgovarajuće mjere.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se ne neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite liječniku ako imate neki od sljedećih simptoma:

- jaku alergijsku reakciju (reakciju preosjetljivosti) (koprivnjača, piskanje pri disanju ili druge

tegobe s disanjem),

- nekontrolirano krvarenje,

- napadaje (konvulzije), - vrućicu,

- zimicu,

- jaku glavobolju koja ne prestaje.

Liječenje lijekom Temodal može izazvati smanjenje broja nekih vrsta krvnih stanica. To može uzrokovati povećanu sklonost modricama ili krvarenju, anemiju (smanjen broj crvenih krvnih stanica), vrućicu i smanjenu otpornost na infekcije. Smanjenje broja krvnih stanica obično je kratkotrajno. U nekim slučajevima može biti dugotrajno te dovesti do vrlo teškog oblika anemije (aplastična anemija). Liječnik će Vam redovito kontrolirati krvnu sliku kako bi uočio eventualne promjene i odlučiti je li potrebno specifično liječenje. U nekim će slučajevima smanjiti dozu lijeka Temodal ili prekinuti liječenje ovim lijekom.

U nastavku su navedene ostale prijavljene nuspojave:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) su: - gubitak teka, otežan govor, glavobolja

- povraćanje, mučnina, proljev, zatvor

- osip, gubitak kose - umor

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) su: - infekcije, infekcije usne šupljine

- smanjen broj krvnih stanica (neutropenija, limfopenija, trombocitopenija)

- alergijska reakcija

- povišena razina šećera u krvi

- poremećaj pamćenja, depresija, tjeskoba, smetenost, nemogućnost bolesnika da zaspi ili spava - poremećaj koordinacije ravnoteže

- poteškoće s koncentracijom, promjena psihičkog stanja ili pozornosti, zaboravljivost - omaglica, poremećaj osjeta, trnci, drhtavica, promjene osjeta okusa

- djelomičan gubitak vida, poremećaj vida, dvoslike, bolne oči - gluhoća, zvonjava u ušima, bol u uhu

- krvni ugrušak u plućima ili nogama, visok krvni tlak

- upala pluća, nedostatak zraka, bronhitis, kašalj, upala sinusa

- bol u želucu ili trbuhu, nadražen želudac/žgaravica, otežano gutanje - suha koža, svrbež

- oštećenje mišića, mišićna slabost bolovi u mišićima - bolni zglobovi, bol u leđima

- učestalo mokrenje, poteškoće sa zadržavanjem mokraće

- vrućica, simptomi nalik gripi, bol, loše osjećanje, prehlada ili gripa - zadržavanje tekućine, otečene noge

- povišene vrijednosti jetrenih enzima

- gubitak tjelesne težine, povećanje tjelesne težine - oštećenje zbog zračenja

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) su:

- infekcije mozga (herpesni meningoencefalitis), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

- infekcije rana

- nove ili ponovno aktivirane infekcije citomegalovirusom

- ponovno aktivirane infekcije virusom hepatitisa B - sekundarni rak, uključujući leukemiju

- smanjen broj krvnih stanica (pancitopenija, anemija, leukopenija)

- crvene potkožne mrlje

- dijabetes insipidus (simptomi uključuju pojačano mokrenje i žeđ), niska razina kalija u krvi - promjene raspoloženja, halucinacije

- djelomična paraliza, promjena osjeta mirisa - oštećenje sluha, infekcija srednjeg uha

- palpitacije (osjećaj lupanja srca), navale vrućine

- oticanje trbuha, poteškoće s kontroliranjem stolice, hemoroidi, suha usta

- hepatitis i oštećenje jetre (uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom), kolestaza (otežan protok žuči), povišene vrijednosti bilirubina

- mjehurići po tijelu ili u ustima, ljuštenje kože, izbijanje kožnih promjena, bolno crvenilo kože, težak osip praćen oticanjem kože (uključujući kožu dlanova i tabana)

- povećana osjetljivost na sunčevu svjetlost, urtikarija (koprivnjača), pojačano znojenje, promjena boje kože

- otežano mokrenje

- krvarenje iz rodnice, nadraženost rodnice, izostanak mjesečnica li obilne mjesečnice, bol u dojkama, spolna nemoć

- drhtanje, oticanje lica, promjena boje jezika, žeđ, poremećaj zuba - suhe oči

Temodal prašak za otopinu za infuziju

Osim gore navedenih nuspojava, kod primjene Temodal praška za otopinu za infuziju mogu se javiti i sljedeće nuspojave: bol, nadraženost, svrbež, sjećaj topline, oticanje ili crvenilo na mjestu injiciranja,

kao i stvaranje modrica (hematoma).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C –8°C).

Nakon što je lijek pripremljen za infuziju, otopina se može čuvati na sobnoj temperaturi (25°C) najdulje 14 sati, uključujući i vrijeme trajanja infuzije.

Pripremljena otopina ne smije se upotrijebiti ako je promijenila boju ili sadrži vidljive čestice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne oristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Temodal sadrži

Djelatna tvar je temozolomid. Jedna bočica sadrži 100 mg temozolomida. Nakon pripreme 1 ml otopine za infuziju sadrži 2,5 mg temozolomida.

Drugi sastojci su manitol (E421), treonin, polisorbat 80, natrijev citrat (za podešavanje pH) i kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) (vidjeti dio 2).

Kako Temodal izgleda i sadržaj pakiranja

Prašak za otopinu za infuziju je bijeli prašak. Temodal je dostupan u staklenoj bočici s čepom od butilne gume i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s "flip-off" kapicom.

Svako pakiranje sadrži 1 bočicu sa 100 mg temozolomida.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem

Nizozemska

Proizvođač

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500

[email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

[email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

[email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201

[email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

[email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Potreban je oprez pri rukovanju lijekom Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju. Potrebno je koristiti rukavice i primijeniti aseptičku metodu. Ako Temodal 2,5 mg/ml dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah i temeljito isprati sapunom i vodom.

Otopina se u svakoj bočici mora pripremiti s 41 ml sterilne vode za injekcije. Tako pripremljena otopina sadrži 2,5 mg/ml temozolomida. Bočicu treba nježno vrtjeti, a ne tresti. Otopina se mora pregledati, a bočica koja sadrži vidljive čestice ne smije se upotrijebiti. Pripremljen lijek mora se upotrijebiti u roku od 14 sati, uključujući i vrijeme trajanja infuzije.

Sukladno ukupnoj propisanoj dozi, iz bočice treba izvući najviše 40 ml pripremljene otopine i prebaciti je u praznu 250-mililitarsku infuzijsku vrećicu (PVC ili poliolefinsku). Cijevi infuzijske pumpe treba pričvrstiti na vrećicu, pročistiti ih a zatim zatvoriti kapicom. Temodal 2,5 mg/ml mora se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom u trajanju od 90 minuta.

Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju može se primijeniti u istoj infuzijskoj liniji s injekcijom 0,9%-tnog natrijevog klorida. Ovaj lijek nije kompatibilan s otopinama dekstroze. Zbog nedostatka dodatnih podataka ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima niti primjenjivati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.