Tegretol CR 400 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem

 Epilepsija: generalizirani toničko-klonički i parcijalni napadaji

Tegretol obično nije učinkovit u liječenju apsansa (petit mal) i miokloničkih napadaja (vidjeti dio 4.4). Štoviše, napadaji se mogu pogoršati u bolesnika s atipičnim apsansom.

 Profilaksa manično-depresivne psihoze u bolesnika koji ne odgovaraju na terapiju litijem  Sindrom ustezanja od alkohola

 Neuralgija trigeminusa

 Idiopatska neuralgija glosofaringeusa  Bolna dijabetička neuropatija

Doziranje

Tegretol CR se primjenjuje u istoj ukupnoj dnevnoj dozi kao i obične tablete Tegretola, obično podijeljeno u dvije pojedinačne doze. U malog broja bolesnika je potrebno povisiti dozu kada se s običnih tableta Tegretola prevode na Tegretol CR, obično kada se lijek koristi u kombinaciji s drugim lijekovima.

Prije uvoĎenja terapije karbamazepinom kod odreĎenih populacijskih skupina (Kina, Tajvan) preporučuje se učiniti screening na HLA-B٭ 1502 zbog toga što je taj alel snaţan prediktor rizika za nastanak teškog oblika Stevens-Johnsonova sindroma (SJS) (vidjeti dio 4.4.).

Epilepsija

Kada je to moguće, karbamazepin se primjenjuje kao monoterapija. Liječenje valja započeti s malom dnevnom dozom, koja se polagano povećava dok se ne postigne optimalan učinak.

OdreĎivanju optimalne doze moţe pomoći odreĎivanje plazmatskih koncentracija lijeka. U liječenju epilepsije, u svrhu postizanja adekvatne kontrole napadaja, dozu karbamazepina treba individualno prilagoditi bolesniku. To obično zahtijeva postizanje ukupne koncentracije karbamazepina u plazmi u rasponu od 4 do 12 mikrograma/ml. Ako se karbamazepin dodaje već postojećoj antiepileptičkoj terapiji, to treba činiti postupno, odrţavajući ili ako je potrebno, prilagoĎavajući dozu drugog antiepileptika (vidjeti dio 4.5.).

Odrasli

Sa svim formulacijama karbamazepina, savjetuje se postupno povećanje sheme doziranja koje se mora prilagoditi na način da odgovara potrebama pojedinog bolesnika.

Preporučena početna doza iznosi 100 do 200 mg karbamazepina jedanput ili dvaput na dan. Dnevna se doza postupno povećava do postizanja optimalnog terapijskog odgovora, obično do 800-1200 mg na dan. Nekim je bolesnicima potrebno do 1600 ili čak 2000 mg na dan.

Pedijatrijska populacija (mlaĎi od 18 godina)

Sa svim formulacijama karbamazepina savjetuje se postupno povećanje sheme doziranja koje se mora prilagoditi na način da odgovara potrebama pojedinog bolesnika. OdreĎivanju optimalne doze moţe pomoći odreĎivanje plazmatskih koncentracija lijeka.

Uobičajena dnevna doza je 10-20 mg/kg tjelesne teţine, podijeljeno u više pojedinačnih doza.

Tegretol CR tablete se ne preporučuje davati djeci mlaĎoj od 6 godina.

Djeca u dobi od 6 do 10 godina: 400 do 600 mg na dan.

Djeca u dobi od 11 do 15 godina: 600 do 1000 mg na dan.

Djeca starija od 15 godina: 800 do 1200 mg na dan (isto kao u odraslih).

Maksimalna preporučena doza:

Djeca u dobi do 6 godina: 35 mg/kg na dan Djeca u dobi od 6 do 15 godina: 1000 mg na dan Djeca starija od 15 godina: 1200 mg na dan.

Kad je to moguće karbamazepin se primjenjuje kao monoterapija, ali ukoliko se koristi u kombinaciji s drugim antiepilepticima, savjetuje se na isti način povećavati dozu. Ako se karbamazepin dodaje već postojećoj antiepileptičkoj terapiji, to treba činiti postupno, odrţavajući ili ako je potrebno, prilagoĎavajući dozu drugog antiepileptika (vidjeti dio 4.5.).

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Zbog interakcije lijekova i različite farmakokinetike antiepileptičkih lijekova, u starijih je bolesnika potreban oprez pri odabiru doze karbamazepina.

Neuralgija trigeminusa, neuralgija glosofaringeusa i ostali bolni sindromi

Početna se doza od 200 do 400 mg na dan postupno povećava do prestanka boli. Uobičajena je doza 200 mg 3 do 4 puta na dan. Maksimalna preporučena dnevna doza je 1200 mg. Kada se postigne zadovoljavajuća kontrola boli, treba pokušati postupno smanjiti dozu i, ukoliko je to moguće, prekinuti terapiju, sve do eventualne pojave drugog napadaja. U starijih se bolesnika liječenje preporučuje započeti dozom od 100 mg dvaput na dan.

U bolesnika s bolnom dijabetičkom neuropatijom prosječna doza iznosi 200 mg 2-4 puta na dan. U bolesnika s bolnom dijabetičkom neuropatijom terapija se ne smije primjenjivati u trajanju duţem od 4 tjedna.

Sindrom ustezanja od alkohola

Prosječna doza odrţavanja iznosi 200 mg triput na dan. U ozbiljnijim se slučajevima doza tijekom prvih dana liječenja moţe povećati na 400 mg triput na dan. U bolesnika s teţim apstinencijskim simptomima, karbamazepin se u početku liječenja kombinira sa sedativima-hipnoticima (npr. oksazepam, klometiazol, klordiazepoksid). Nakon prolaska akutnog stadija liječenje se moţe nastaviti samo karbamazepinom.

Profilaksa manično-depresivne psihoze u bolesnika koji ne odgovaraju na terapiju litijem

Početna doza je 400 mg podijeljeno u 2 doze; ona se postepeno povećava do postizanja kontrole simptoma ili do postizanja maksimalne dnevne doze od 1600 mg, koja se daje u više pojedinačnih doza. Uobičajena dnevna doza je 400-600 mg.

Način primjene

Kroz usta. Tegretol CR tablete uzimaju se s malo tekućine tijekom obroka, nakon obroka ili izmeĎu obroka.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge lijekove slične strukture (npr. triciklički antidepresivi) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 AV blok

 Anamneza depresije koštane srţi

 Anamneza hepatične porfirije (npr. akutna intermitentna porfirija, porfirija variegata, porfirija cutanea tarda).

 Istodobna primjena s inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitori). Prije primjene karbamazepina, MAO inhibitori se trebaju ukinuti najmanje 2 tjedna ranije, ako to dopušta kliničko stanje bolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Tegretol se smije davati samo pod liječničkim nadzorom. Tegretol se smije propisati samo nakon kritične procjene odnosa koristi i rizika te nakon paţljivog praćenja bolesnika s anamnezom srčanog, jetrenog ili bubreţnog oštećenja, hematoloških nuspojava na druge lijekove ili na prijašnji prekid liječenja Tegretolom.

Hematološki učinci

Agranulocitoza i aplastična anemija su opisani kod liječenja s karbamazepinom. Ipak zbog niske incidencije ovih bolesti, vrlo je teško procijeniti stvarni rizik. Opći rizik u neliječenoj populaciji je procijenjen na 4,7 osoba na milijun na godinu za agranulocitozu, odnosno 2,0 osoba na milijun na godinu za aplastičnu anemiju.

Povezano s uporabom Tegretola, povremeno do često dolazi do prolaznog ili trajnog smanjenja broja trombocita ili leukocita. No, u većini se slučajeva pokaţe da su ti učinci prolazni i da ne signaliziraju početak bilo aplastične anemije bilo agranulocitoze. MeĎutim, prije početka liječenja, a nakon toga periodički, potrebno je učiniti kompletnu krvnu sliku uključujući broj trombocita te ako je moguće i broj retikulocita te razinu serumskog ţeljeza.

Ako se tijekom liječenja broj leukocita ili krvnih pločica trajno smanji ili se nastavi smanjivati, liječnik treba detaljno nadzirati bolesnika i kompletnu krvnu sliku. Uzimanje Tegretola treba prekinuti, ako se pojavi leukopenija koja je ozbiljna, progresivna ili je praćena kliničkim manifestacijama kao što su vrućica ili bolnost grla. Uzimanje Tegretola treba prekinuti u slučaju dokaza značajne depresije koštane srţi.

Bolesnike i njihove roĎake treba upozoriti na rane znakove i simptome potencijalnog hematološkog poremećaja, kao i na simptome koţnih ili jetrenih reakcija. Ako se jave reakcije poput temperature, grlobolje, osipa, ulceracija u ustima, lake pojave modrica, petehijalnog ili purpuričnog krvarenja, bolesniku se mora savjetovati da se odmah konzultira s liječnikom.

Ozbiljne koţne reakcije

Pri uzimanju Tegretola u vrlo rijetkim su slučajevima zabiljeţene ozbiljne koţne reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN, takoĎer poznatu i kao Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom (SJS). Bolesnici sa ozbiljnim koţnim reakcijama mogu zahtijevati hospitalizaciju, jer ta stanja mogu biti po ţivot opasna i imati smrtan ishod. Većina se SJS/TEN slučajeva javlja u prvih nekoliko mjeseci liječenja s Tegretolom. Ako se pojave znakovi i simptomi koji navode na zaključak da je riječ o teškim koţnim reakcijama (npr. SJS, Lyellov sindrom/TEN), uzimanje Tegretola potrebno je odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje.

Farmakogenomika

Postoji sve više dokaza o ulozi različitih HLA alela u predisponiranju bolesnika nuspojavama koje su posredovane imunološkim sustavom (vidjeti dio 4.2). Ovdje navedene učestalosti alela predstavljaju postotak kromosoma u odreĎenoj populaciji koja nosi odreĎeni alel, što znači da je postotak bolesnika koji nose kopiju alela na barem jednom od dva kromosoma gotovo dvostruko veći od postotka učestalosti alela. Stoga, postotak bolesnika koji mogu biti izloţeni riziku je gotovo dvostruko veći od postotka učestalosti alela.

Poveznica s HLA-B*1502 u pojedinaca tajlandskog i kineskog (skupine Han) te u pojedinaca iz jugoistočne Azije

Pokazalo se da je prisutnost HLA-B*1502 alela u pojedinaca kineskog (etničke skupine Han) i tajlandskog podrijetla, kada se liječe karbamazepinom, snaţno povezana s rizikom od nastanka teških koţnih reakcija koje su poznate kao Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN). Učestalost HLA-B * 1502 alela kreće se od 2 do 12% u Han kineskoj populaciji te oko 8% u tajlandskoj populaciji. U nekim zemljama Azije (npr. Tajvan, Malezija i Filipini) zabiljeţene su veće stope prijavljivanja SJS-a (rijetko, a ne vrlo rijetko) u kojima postoji veća učestalost HLA-B * 1502 alela u populaciji (npr. iznad 15 % na Filipinima i meĎu malezijskom populacijom). U Koreji i Indiji zabiljeţena je učestalost alela do oko 2%, odnosno 6%. Učestalost HLA-B * 1502 alela zanemariva je u osoba europskog podrijetla, nekoliko afričkih populacija, autohtonih naroda Amerike, ispitivanoj populaciji hispanskog podrijetla te u Japanaca (< 1%). Uvijek kada je to moguće, prije nego što se započne liječenje karbamazepinom, u pojedinaca navedenog porijekla treba učiniti tipizaciju alela HLA-B*1502 (vidjeti dio 4.2). Ako je rezultat testa pozitivan, ne smije se započinjati liječenje s karbamazepinom, osim ako ne postoji nikakva druga terapijska opcija. Ispitani bolesnici za koje je utvrĎeno da su negativni na HLA-B* 1502, izloţeni su malome riziku od nastanka SJS/TEN, iako se u vrlo rijetkim slučajevima još uvijek mogu javiti reakcije. HLA-B * 1502 alel je mogući rizični faktor za razvijanje SJS/TEN u bolesnika kineskog podrijetla koji uzimaju druge antiepileptike povezane sa SJS/TEN, te je u tih bolesnika potrebno razmotriti izbjegavanje ovih lijekova. Probir bolesnika koji se već liječe Tegretolom se općenito ne preporučuje, jer je rizik od SJS/TEN uglavnom ograničen na prvih nekoliko mjeseci terapije, bez obzira na status HLA-B * 1502.

Zbog pomanjkanja podataka još uvijek se ne zna definitivno, jesu li riziku izloţeni svi pojedinci istočno-azijskog podrijetla. Pokazalo se da u bijele rase alel HLA-B*1502 nije povezan sa SJS .

Poveznica s HLA-A*3101 u pojedinaca europskog i japanskog podrijetla

HLA-A*3101 moţe biti faktor rizika za razvoj ozbiljnih koţnih reakcija kao što su SJS, TEN, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS, od eng. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP, od eng. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis) i makulopapularni osip u pojedinaca europskog i japanskog podrijetla. U retrospektivnim cjelogenomskim ispitivanjima japanske i sjevernoeuropskih populacija zabiljeţena je povezanost izmeĎu teških koţnih reakcija (SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip) povezanih s primjenom karbamazepina i prisutnosti alela HLA-A*3101 u tih bolesnika. Učestalost alela HLA-

A*3101 uvelike se razlikuje izmeĎu etničkih populacija i njegova je učestalost oko 2 do 5% u europskim populacijama te oko 10% u japanskoj populaciji. U većini australskih, azijskih, afričkih i sjevernoameričkih populacija procjenjuje se da je učestalost ovog alela manja od 5%. Prevalencija iznad 15% procijenjena je u nekim etničkim grupama u Juţnoj Americi, Sjevernoj Americi i Juţnoj Indiji. Testiranje prisutnosti HLA-A * 3101 alela prije započinjanja liječenja Tegretolom treba uzeti u obzir kod bolesnika s podrijetlom iz genetski rizičnih populacija (na primjer, Japanci, bijelci, bolesnici koji pripadaju autohtonoj populaciji Amerikanaca, populacija hispanskog podrijetla, populacije juţne Indije i arapskog podrijetla). Potrebno je izbjegavati primjenu Tegretola u bolesnika koji su pozitivni na HLA-A*3101, osim ako koristi očito nadmašuju rizike. Probir bolesnika koji se već liječe Tegretolom se općenito ne preporučuje, jer je rizik od SJS, TEN, DRESS; AGEP i makulopapularni osip uglavnom ograničen na prvih nekoliko mjeseci terapije, bez obzira na status HLA-A*3101.

Druge dermatološke reakcije

TakoĎer se mogu pojaviti blage koţne reakcije, npr. izolirani makularni ili makulopapularni egzantem, a uglavnom su prolazne i nisu opasne. Obično nestanu u roku od nekoliko dana ili tjedana, bilo tijekom kontinuirane terapije ili nakon smanjenja doze. No, s obzirom na činjenicu da moţe biti teško razlikovati rane znakove ozbiljnih koţnih reakcija od blagih prolaznih reakcija, liječnik treba drţati bolesnika pod detaljnim nadzorom i biti spreman odmah ukinuti primjenu lijeka, ako se reakcije pri kontinuiranoj uporabi pogoršaju.

UtvrĎeno je da je HLA-A * 3101 alel povezan s manje teškim koţnim nuspojavama karbamazepina i moţe predvidjeti rizik od tih reakcija na karbamazepin, kao što je sindrom preosjetljivosti na antiepileptike ili blage koţne reakcije (makulopapularna erupcija).

Nije utvrĎeno da alel HLA-B* 1502 povećava rizik od manje teških koţnih reakcija na karbamazepin, kao što su sindrom preosjetljivosti na antikonvulzive ili blage koţne reakcije (makulopapularna erupcija).

Preosjetljivost

Prijavljene su (rane) reakcije preosjetljivosti tipa I uključujući osip, svrbeţ, koprivnjaču, angioedem i izvješća o anafilaksiji s Tegretolom. Ako bolesnik razvije ove reakcije nakon liječenja Tegretolom, liječenje se mora prekinuti te započeti zamjensko liječenje.

Karbamazepin moţe uzrokovati reakcije preosjetljivosti uključujući DRESS, odgoĎene multi-organske reakcije preosjetljivosti u kojima moţe biti zahvaćena koţa, jetra (uključujući intrahepatalne ţučne vodove), hematopoetski organi, limfni sustav i drugi organi, bilo pojedinačno ili u sklopu sistemske reakcije (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnicima koji su imali reakcije preosjetljivosti na karbamazepin treba reći da otprilike 25 -30% njih moţe ponovo doţivjeti reakciju preosjetljivosti kod uzimanja okskarbazepina.

IzmeĎu karbamazepina i aromatskih antiepileptika (npr. fenitoina, primidona i fenobarbitala) se moţe javiti kriţna preosjetljivost.

Općenito, u slučaju pojave simptoma i znakova reakcije preosjetljivosti, liječenje karbamazepinom treba odmah prekinuti.

Epileptički napadaji

Tegretol treba oprezno primjenjivati u bolesnika s miješanim epileptičkim napadajima koji uključuju apsanse, bilo tipične, bilo atipične. Kod svih tih stanja Tegretol moţe pogoršati napadaje. U slučaju pogoršanja napadaja, potrebno je prekinuti primjenu Tegretola.

Kod prelaska sa oralnih oblika na supozitorij, postoji povećana mogućnost pojave epileptičkih napadaja.

Jetrena funkcija

Prije početka liječenja i periodično tijekom liječenja Tegretolom liječnik mora ocijeniti funkciju jetre, osobito u bolesnika s anamnezom bolesti jetre te u starijih bolesnika. U slučaju pogoršanja jetrene disfunkcije ili akutne jetrene bolesti, liječenje karbamazepinom mora se odmah prekinuti.

U bolesnika koji uzimaju karbamazepin moţe doći do povišenja razine jetrenih enzima, posebno gama-glutamil transferaze (GGT), što je najvjerojatnije posljedica indukcije enzima. Indukcija enzima moţe dovesti i do umjerenog povećanja vrijednosti alkalne fosfataze. Navedena povećanja jetrenog metaboličkog kapaciteta nisu indikacija za prekid terapije karbamazepinom.

Kod uzimanja karbamazepina vrlo rijetko dolazi do teških jetrenih reakcija. Ako se uoče simptomi i znakovi smanjenja funkcije jetre ili aktivne jetrene bolesti, oni se moraju odmah ispitati, a liječenje karbamazepinom treba odmah prekinuti, dok se ne sazna uzrok jetrenog oštećenja.

Bubreţna funkcija

Prije početka liječenja i periodički tijekom liječenja karbamazepinom savjetuje se raditi kompletnu analizu urina i testove bubreţne funkcije.

Hiponatrijemija

Za hiponatrijemiju je poznato da se moţe pojaviti uz primjenu karbamazepina. U bolesnika s već postojećim bolestima bubrega povezanim s niskom razinom natrija ili u bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima koji sniţavaju natrij (npr. diuretici, lijekovi povezani s neprimjerenom sekrecijom ADH), potrebno je izmjeriti razine natrija u serumu prije početka liječenja karbamazepinom. Nakon toga, razine natrija u serumu potrebno je izmjeriti nakon otprilike dva tjedna, a zatim svakih mjesec dana tijekom prva tri mjeseca terapije, ili prema kliničkim potrebama. Ti bi faktori rizika mogli biti osobito relevantni za starije bolesnike. Ako se opazi hiponatrijemija, ograničenje vode vaţna je protumjera ako je klinički indicirano.

Hipotireoza

Karbamazepin bi mogao smanjiti koncentracije hormona štitnjače u serumu putem indukcije enzima, što zahtijeva povećanje doze nadomjesne terapije hormona štitnjače u bolesnika s hipotireozom. Stoga se predlaţe praćenje funkcije štitnjače kako bi se prilagodila doza nadomjesne terapije hormona štitnjače.

Antikolinergički učinci

Tegretol ima blago antikolinergičko djelovanje. Zbog toga bolesnike s povišenim intraokularnim tlakom i zadrţavanjem urina treba upoznati s mogućim opasnostima i tijekom terapije detaljno nadzirati (vidjeti dio 4.8.).

Psihijatrijski učinci

Liječnik treba imati na umu mogućnost aktivacije latentne psihoze, a u starijih bolesnika, konfuzije ili agitacije.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje zabiljeţeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika takoĎer je pokazala da postoji malo povećani rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Raspoloţivi podaci ne isključuju mogućnost da i kod karbamazepina postoji povećani rizik. Zbog toga bolesnike treba nadzirati na pojavu znakova i simptoma suicidalnih ideja i ponašanja, te razmisliti o odgovarajućem obliku liječenja. Bolesnike (i osobe koje ih njeguju) treba uputiti da potraţe pomoć liječnika, ako se pojave znakovi suicidalnih ideja ili ponašanja.

Ţene reproduktivne dobi

Karbamazepin moţe uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Prenatalna izloţenost karbamazepinu moţe povećati rizik od velikih uroĎenih malformacija i drugih štetnih razvojnih ishoda (vidjeti dio 4.6).

Karbamazepin se ne smije primjenjivati u ţena reproduktivne dobi osim ako se procijeni da korist premašuje rizike nakon paţljivog razmatranja prikladnih zamjenskih mogućnosti liječenja.

Ţene reproduktivne dobi treba u potpunosti informirati o mogućim rizicima za fetus ako uzimaju karbamazepin tijekom trudnoće.

Prije početka liječenja karbamazepinom u ţena reproduktivne dobi potrebno je razmotriti provoĎenje testa na trudnoću.

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do dva tjedna nakon prekida liječenja. Zbog indukcije enzima, karbamazepin moţe dovesti do izostanka terapijskog učinka hormonskih kontraceptiva, stoga je potrebno savjetovati ţene reproduktivne dobi o primjeni drugih učinkovitih kontracepcijskih metoda (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Ţene reproduktivne dobi treba upozoriti na potrebu savjetovanja s njihovim liječnikom čim počnu planirati trudnoću kako bi se razmotrio prelazak na zamjensko liječenje prije začeća i prije prekida primjene kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Ţene reproduktivne dobi treba savjetovati da se odmah obrate liječniku ako zatrudne ili misle da bi mogle biti trudne, a uzimaju karbamazepin.

Učinci karbamazepina na estrogenske i/ili progesteronske preparate

Zbog indukcije enzima, Tegretol moţe uzrokovati izostanak terapijskog učinka lijekova koji sadrţavaju estrogen i/ili progesteron. To moţe dovesti do neuspjeha kontracepcije, povratka simptoma, pojave probojnog ili točkastog krvarenja.

Bolesnice koje uzimaju Tegretol i zahtijevaju hormonsku kontraceptivnu terapiju, trebaju primati pripravak koji sadrţava barem 50 µg estrogena ili koristiti druge, nehormonske metode kontracepcije.

Praćenje plazmatskih razina

Iako su korelacije izmeĎu doze i plazmatskih razina karbamazepina te izmeĎu plazmatskih razina i kliničke učinkovitosti ili podnošljivosti prilično slabe, praćenje plazmatskih razina moţe se pokazati korisnim u sljedećim situacijama: dramatičan porast učestalosti napadaja/verifikacije suradljivosti bolesnika; tijekom trudnoće; u liječenju djece ili adolescenata; kod suspektnih poremećaja apsorpcije; kod suspektne toksičnosti, kada je primijenjeno više od jednoga lijeka (vidi dio 4.5.).

Smanjenje doze i ukidanje primjene

Naglo ukidanje primjene Tegretola moţe precipitirati epileptičke napadaje te se stoga karbamazepin treba ukidati postupno tijekom razdoblja od 6 mjeseci. Ako se liječenje Tegretolom mora naglo ukinuti u bolesnika s epilepsijom, prijelaz na novi antiepileptik treba provesti pod zaštitom nekog prikladnog lijeka (npr. diazepam i.v., rektalno; ili fenitoin i.v.).

Interakcije

Istodobna primjena CYP3A4 inhibitora ili inhibitora epoksidne hidrolaze i karbamazepina moţe inducirati nuspojave (povećanje koncentracija karbamazepina odnosno karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi). Potrebno je sukladno tome prilagoditi dozu Tegretola i/ili pratiti razine u plazmi.

Istodobna primjena CYP3A4 induktora i karbamazepina moţe smanjiti koncentracije karbamazepina u plazmi i njegove terapijske učinke, a prekid primjene CYP3A4 induktora moţe povećati koncentracije karbamazepina u plazmi. Moţda će biti potrebno prilagoditi dozu Tegretola.

Karbamazepin je potentni induktor CYP3A4 i drugih enzimskih sustava u jetri faze I i faze II te stoga moţe smanjiti plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4 indukcijom njihovog metabolizma (vidjeti dio 4.5.).

Ţene reproduktivnog potencijala potrebno je upozoriti da bi istodobna primjena Tegretola s hormonskim kontraceptivima mogla učiniti ovu vrstu kontraceptiva neučinkovitim (vidjeti dijelove 4.5. i 4.6.). Potrebno je razmotriti druge ne-hormonske metode kontracepcije.

Padovi

Liječenje Tegretolom povezano je s ataksijom, omaglicom, somnolencijom, hipotenzijom, stanjem konfuzije, sedacijom (vidjeti dio 4.8.) koje mogu dovesti do pada, a time i prijeloma ili drugih ozljeda. Za bolesnike s bolestima, stanjima ili lijekovima koji bi mogli pogoršati te učinke potrebno je ponavljati potpunu procjenu rizika od pada u slučaju dugotrajnog liječenja Tegretolom.

Vaţne informacije o nekim sastojcima Tegretola CR

Tegretol CR sadrţi makrogolglicerolhidroksistearat (ricinusovo ulje, polioksilirano, hidrogenirano) koji moţe uzrokovati nadraţaj ţeluca i proljev.

Tegretol CR sadrţi natrij iz umreţenog karmelozanatrija. Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Citokrom P450 3A4 (CYP3A4) je glavni enzim koji katalizira stvaranje aktivnog metabolita karbamazepina 10,11-epoksida. Istovremeno uzimanje inhibitora CYP3A4 moţe povećati plazmatsku koncentraciju karbamazepina i vjerojatnost nastanka nuspojava. Istovremeno uzimanje induktora CYP3A4 moţe povećati metabolizam karbamazepina, smanjiti njegovu koncentraciju u serumu i terapijski učinak. TakoĎer, prestankom uzimanja induktora CYP3A4, moţe se smanjiti metabolizam karbamazepina i povećanje njegovih koncentracija u krvi.

Karbamazepin je snaţni induktor CYP3A4 i drugi enzimskih sustava u jetri faze I i faze II te stoga moţe smanjiti plazmatske koncentracije istovremeno primijenjenih lijekova koji se uglavnom metaboliziraju istim sustavom enzima.

Humana mikrosomalna epoksidna hidrolaza utvrĎena je kao enzim koji je odgovoran za stvaranje derivata 10,11-transdiola iz karbamazepin-10,11 epoksida. Istovremena primjena inhibitora humane mikrosomalne epoksidne hidrolaze moţe rezultirati povišenim koncentracijama karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi.

Interakcije koje su rezultirale kontraindikacijom

S obzirom na to da je karbamazepin strukturalno sličan tricikličkim antidepresivima, kontraindicirana je njegova istodobna primjena s MAO inhibitorima; karbamazepin se smije primijeniti nakon što je prošlo najmanje 2 tjedna od zadnje doze MAO inhibitora.

Lijekovi koji mogu povećati plazmatsku razinu karbamazepina:

Budući da povećana razina karbamazepina u serumu moţe za posljedicu imati nuspojave (npr. omaglica, pospanost, ataksija, diplopia), dozu Tegretola treba prilagoditi razini u plazmi i nastaviti je pratiti u slučajevima istodobne primjene sa sljedećim lijekovima:

Analgetici: dekstropropoksifen, ibuprofen Androgeni: danazol

Antibiotici: makrolidi (eritromicin, klaritromicin, ciprofloksacin)

Antidepresivi: dezipramin, fluoksetin, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, trazodon, viloksazin Antiepileptici: stiripentol, vigabatrin

Protugljivični lijekovi; azoli (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol) Antihistaminici: terfenadin

Antipsihotici: olanzapin Antituberkulotici: izoniazid

Antivirusni lijekovi: inhibitori proteaze za liječenje infekcije HIV-om (npr. ritonavir) Inhibitori karboanhidraze: acetazolamid

Kardiovaskularni lijekovi: diltiazem, verapamil Gastrointestinalni lijekovi: cimetidin, omeprazol

60446929817100

Mišićni relaksansi: oksibutinin, dantrolen Antiagregacijski lijekovi: tiklopidin

Druge interakcije: sok od grejpa, nikotinamid (kod odraslih, samo u većim dozama)

Lijekovi koji mogu povećati plazmatske razine aktivnog metabolita karbamazepin-10,11-epoksida

S obzirom na to da povišene plazmatske razine karbamazepin-10,11-epoksida mogu rezultirati nuspojavama (npr. omaglicom, pospanošću, ataksijom, diplopijom), dozu Tegretola valja adekvatno prilagoĎavati i/ili pratiti razine u plazmi, kada se lijek koristi istovremeno sa sljedećim lijekovima: Antiepileptici: primidon, progabid, valproična kiselina, valnoktamid, valpromid i brivaracetam. Antipsihotici: loksapin i kvetiapin

Lijekovi koji mogu smanjiti plazmatske razine karbamazepina:

Moţda će biti potrebno prilagoditi dozu Tegretola prilikom istovremene uporabe sa sljedećim lijekovima: Antiepileptici: felbamat, metsuksimid, okskarbazepin, fenobarbiton, fensuksimid, fenitoin i fosfenitoin, primidon i, iako su podaci djelomično kontradiktorni, eventualno klonazepam.

Antineoplastici: cisplatin ili doksorubicin

Antimalarici: meflokin moţe antagonizirati antiepileptički učinak Tegretola. Antituberkulotici: rifampicin

Bronhodilatatori: teofilin, aminofilin

Dermatološki lijekovi: izotretinoin moţe promijeniti bioraspoloţivost i/ili klirens karbamazepina i karbamazepin-10,11-epoksida. Potrebno je pratiti serumske razine karbamazepina.

Druge interakcije: biljni pripravci koji sadrţe Gospinu travu (Hypericum perforatum)

Učinak Tegretola na plazmatske razine istovremeno primijenjenih lijekova:

Karbamazepin moţe smanjiti plazmatsku razinu, umanjiti ili čak poništiti učinak niţe navedenih lijekova, stoga će moţda biti potrebno prilagoditi njihovu dozu kod istovremene primjene.

Analgetici: buprenorfin, metadon, paracetamol, fenazon, tramadol Antibiotici: doksiciklin, rifabutin

Antikoagulansi: oralni antikoagulansi (varfarin, fenoprokumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban)

Antidepresivi: bupropion, citalopram, sertralin, mianserin, nefazodon, trazodon, triciklički antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin)

Antiemetici: aprepitant

Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, felbamat, lamotrigin, eslikarbazepin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproična kiselina, zonisamid. Plazmatske razine fenitoina se mogu smanjiti i povećati prilikom istovremene uporabe s karbamazepinom, isto tako, kod istodobne primjene opisane su povećane koncentracije mefenitoina. Da bi se izbjegla intoksikacija fenitoinom i subterapijska koncentracija karbamazepina, preporučuje se da se vrijednost koncentracije fenitoina u plazmi namjesti na 13 mikrograma/ml prije nego što se u liječenje uvede karbamazepin.

Antimikotici: itrakonazol, vorikonazol. Zamjenski antikonvulzivi mogu se preporučiti u bolesnika liječenih vorikonazolom ili itrakonazolom.

Antihelmintici: prazikvantel, albendazol

Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus

Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon

Antivirotici: inhibitori proteaze kod liječenja HIV-a (npr. ritonavir, indinavir, sakvinavir) Anksiolitici: alprazolam, midazolam

Bronhodilatatori: teofilin

Kardiovaskularni lijekovi: antagonisti kalcijskih kanala (dihidropiridini npr. felodipin, isradipin), digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin

Imunosupresivi: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus

Hormoni: kortikosteroidi (prednizolon, deksametazon), gestrinon, tibolon, toremifen

Hormonski kontraceptivi: lijekovi koji sadrţe estrogen i/ili progesteron (potrebno je razmotriti druge metode kontracepcije)

Lijekovi za štitnjaču: levotiroksin

9

Lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije: tadalafil

Kombinacije koje zahtijevaju specifičnu prosudbu:

Zabiljeţeno je da istovremena uporaba karbamazepina i levetiracetama uzrokuje povećanje toksičnosti inducirane karbamazepinom.

Zabiljeţeno je da istovremena primjena karbamazepina i izonijazida povećava hepatotoksičnost induciranu izonijazidom.

Istovremena primjena karbamazepina i litija moţe pojačati neurotoksičnost litija unatoč njegovim plazmatskim razinama unutar terapijskih vrijednosti. Kombinacija karbamazepina i metoklopramida ili karbamazepina i neuroleptika (haloperidol, tioridazin), moţe rezultirati povećanjem neuroloških nuspojava (čak i kod terapijskih doza).

Istovremena uporaba s nekim diureticima (hidroklorotiazidi, furosemid) moţe dovesti do simptomatske hiponatrijemije.

Karbamazepin moţe antagonizirati učinke nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa (npr. pankuronija). Moţe se pokazati da je potrebno povećati njihovu dozu, a bolesnike valja paţljivo nadzirati, jer oporavak od neuromuskularne blokade moţe uslijediti brţe nego što se očekuje.

Karbamazepin, kao i drugi psihoaktivni lijekovi mogu smanjiti toleranciju na alkohol. Stoga se tijekom primjene karbamazepina preporučuje apstinirati od alkohola.

Istodobna primjena karbamazepina i oralnih antikoagulansa s izravnim djelovanjem (rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban) moţe dovesti do smanjenih plazmatskih koncentracija oralnih antikoagulansa s izravnim djelovanjem, što povlači za sobom rizik od tromboze. Stoga se, ako je nuţna istodobna primjena, preporučuje paţljivo praćenje znakova i simptoma tromboze.

Interferencija sa serološkim testiranjem

Karbamazepin moţe zbog interferencije dati laţno pozitivan rezultat koncentracije perfenazina u HPLC analizi.

Karbamazepin i njegov metabolit 10,11-epoksid mogu dati laţno pozitivan nalaz odreĎivanja koncentracije tricikličkih antidepresiva pomoću fluorescentne imunopolarizacije (FPIA, eng. fluorescence polarized immunoassay method).

Trudnoća

Rizici povezani s antiepilepticima općenito

Svim ţenama reproduktivne dobi koje primaju terapiju za liječenje epilepsije, a posebno ţenama koje planiraju trudnoću i trudnicama, potrebno je pruţiti savjet specijalista u vezi s mogućim rizicima za fetus izazvanim epileptičkim napadajima i antiepilepticima.

Treba izbjegavati nagli prekid terapije antiepileptičkim lijekovima jer to moţe dovesti do pojave napadaja koji bi mogli imati ozbiljne posljedice za ţenu i neroĎeno dijete.

Monoterapija se preporučuje za liječenje epilepsije u trudnoći kad god je to moguće jer bi terapija s više antiepileptika mogla biti povezana s većim rizikom od uroĎenih malformacija nego monoterapija, ovisno o antiepilepticima koji se koriste.

Rizici povezani s karbamazepinom

Postoje dokazi o povećanom mortalitetu embrija, pobačaju i zastoju u rastu u istraţivanjima na ţivotinjama tijekom primjene karbamazepina (vidjeti dio 5.3.).

10 11 - 08 - 2023

Zna se da su potomci neliječenih majki oboljelih od epilepsije skloniji razvojnim poremećajima, uključujući malformacije. Postoji mogućnost da karbamazepin, kao i svi drugi antiepileptici, povećava taj rizik, ali kontroliranim kliničkim studijama nije ustanovljena uzročna povezanost. Ipak, prijavljeni su razvojni poremećaji i malformacije, uključujući spinu bifidu kao i ostale kongenitalne anomalije (npr. kraniofacijalni defekti, kardiovaskularne malformacije, hipospadija i anomalije raznih tjelesnih sustava), koji se povezuju s karbamazepinom. Na temelju podataka u Sjevernoameričkom registru trudnoće, stopa glavnih kongenitalnih malformacija, definirana kao strukturna abnormalnost s kirurškim, medicinskim ili kozmetičkim značajem, dijagnosticirana unutar 12 tjedana od roĎenja bila je 3,0% (95% CI 2,1 do 4,2%) u djece čije su majke bile izloţene monoterapiji karbamazepinom u prvom tromjesečju i 1,1% (95% CI 0,35 do 2,5%) u djece čije majke nisu uzimale nikakav antiepileptički lijek.

Lijek Tegretol CR prolazi kroz posteljicu u ljudi. Prenatalna izloţenost karbamazepinu moţe povećati rizik od uroĎenih malformacija i drugih štetnih razvojnih ishoda. U ljudi se izloţenost karbamazepinu tijekom trudnoće povezuje s 2 do 3 puta većom učestalošću velikih malformacija nego u općoj populaciji, u kojoj je učestalost 2 do 3 %. Malformacije kao što su defekti neuralne cijevi (spina bifida), kraniofacijalne anomalije kao što je rascjep usne/nepca, kardiovaskularne malformacije, hipospadija, hipoplazija prstiju i druge anomalije koje zahvaćaju različite tjelesne sustave, zabiljeţene su kod djece koju su rodile ţene koje su koristile karbamazepin tijekom trudnoće. Preporučuje se specijalistički prenatalni nadzor za te malformacije. Neurorazvojni poremećaji zabiljeţeni su kod djece koju su rodile ţene s epilepsijom koje su tijekom trudnoće koristile samo karbamazepin ili karbamazepin u kombinaciji s drugim antiepilepticima. Rezultati ispitivanja koja su istraţivala rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece izloţene karbamazepinu tijekom trudnoće proturječni su te se rizik ne moţe isključiti.

Karbamazepin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako se procijeni da korist nadmašuje rizike nakon paţljivog razmatranja prikladnih zamjenskih mogućnosti liječenja. Ţena treba biti potpuno informirana i razumjeti rizike uzimanja karbamazepina tijekom trudnoće.

Dokazi upućuju na to da bi stopa rizika od malformacija uzrokovanih karbamazepinom mogla ovisiti o dozi. Ako se na temelju paţljive procjene rizika i koristi ocijeni da ne postoji mogućnost odgovarajućeg zamjenskog liječenja, a liječenje karbamazepinom se nastavlja, treba koristiti najniţu učinkovitu dozu karbamazepina u monoterapiji te se preporučuje praćenje razina u plazmi. Koncentracija u plazmi moţe se odrţavati u donjem dijelu terapijskog raspona od 4 do 12 mikrograma/ml pod uvjetom da se kontrola napadaja odrţava.

Za neke antiepileptike, kao što je karbamazepin, zabiljeţeno je da smanjuju razine folata u serumu. Taj nedostatak moţe doprinijeti povećanoj učestalosti uroĎenih mana kod djece koju su rodile ţene liječene antiepilepticima. Preporučuje se uzimanje nadomjestaka folne kiseline prije i tijekom trudnoće. Kako bi se spriječili poremećaji krvarenja u djece, takoĎer se preporučuje davanje vitamina K1 trudnici tijekom posljednjih tjedana trudnoće i novoroĎenčetu.

Ako ţena planira trudnoću, potrebno je uloţiti sve napore kako bi prešla na odgovarajuće zamjensko liječenje prije začeća i prije prekida primjene kontracepcije. Ako ţena zatrudni tijekom liječenja karbamazepinom, potrebno ju je uputiti liječniku specijalistu radi ponovne procjene liječenja karbamazepinom i razmatranja mogućnosti zamjenskog liječenja.

U obzir treba uzeti sljedeće podatke:

 Posebno oprezno valja liječiti trudnice sa epilepsijom.

 Ako ţene koje primaju karbamazepin zatrudne ili planiraju trudnoću, ili ako potreba za započinjanjem liječenja s karbamazepinom se javi tijekom trudnoće, liječnik mora paţljivo odvagati potencijalne koristi od lijeka u odnosu na opasnosti od njega, osobito u prva 3 mjeseca trudnoće.

 Kod ţena reproduktivne dobi karbamazepin se treba, kad je to god moguće, davati kao monoterapija zbog toga što je veća mogućnost kongenitalnih anomalija kod djece u slučajevima kad su majke bile na kombiniranoj terapiji.

 Potrebno je davati minimalne učinkovite doze i pratiti plazmatske razine lijeka. Koncentracije u plazmi mogu se odrţavati u donjem dijelu terapijskog raspona od 4 do 12 mikrograma/mL pod

11 11 - 08 - 2023

uvjetom da se odrţava kontrola napadaja. Postoje dokazi koji ukazuju na to da bi rizik od malformacija uz karbamazepin mogao biti ovisan o dozi, tj. pri dozi od < 400 mg na dan stope malformacija bile su niţe nego pri višim dozama karbamazepina.

 Bolesnice je potrebno savjetovati u vezi mogućnosti povećanog rizika od nastanka malformacija i ponuditi im mogućnost prenatalne dijagnostike.

Tijekom trudnoće, učinkovita antiepileptička terapije ne smije se prekidati, s obzirom da pogoršanje bolesti djeluje štetno i za majku i za plod.

Ţene reproduktivne dobi

Karbamazepin se ne smije primjenjivati u ţena reproduktivne dobi osim ako se procijeni da potencijalna korist nadmašuje rizike nakon paţljivog razmatranja prikladnih zamjenskih mogućnosti liječenja. Ţena treba biti u potpunosti informirana i razumjeti rizik od mogućeg oštećenja fetusa ako se karbamazepin uzima tijekom trudnoće te stoga i vaţnost planiranja trudnoće. Prije početka liječenja karbamazepinom potrebno je razmotriti testiranje na trudnoću u ţena reproduktivne dobi.

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do dva tjedna nakon liječenja. Zbog indukcije enzima, karbamazepin moţe dovesti do izostanka terapijskog učinka hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5), pa je stoga potrebno savjetovati ţene reproduktivne dobi o uporabi drugih učinkovitih kontracepcijskih metoda. Potrebno je koristiti najmanje jednu učinkovitu metodu kontracepcije (kao što je intrauterini ureĎaj) ili dva komplementarna oblika kontracepcije, uključujući mehaničku metodu. Pri odabiru metode kontracepcije potrebno je u svakom od slučaja procijeniti individualne okolnosti uključivanjem bolesnika u razgovor.

NovoroĎenčad

Zabiljeţeno je nekoliko slučajeva neonatalnih konvulzija i/ili respiracijske depresije, koji su bili povezani s majčinim uzimanjem Tegretola i drugog antiepileptika. Zabiljeţeno je takoĎer nekoliko slučajeva povraćanja, proljeva i/ili oslabljenog hranjenja u novoroĎenčadi majki koje su uzimale Tegretol. Te reakcije mogu predstavljati neonatalni apstinencijski sindrom.

Dojenje

Karbamazepin prelazi u mlijeko dojilja (oko 25 – 60% plazmatskih koncentracija). Treba dobro razmisliti o koristi dojenja naspram nuspojava koje se mogu javiti kod dojenčeta. Majke mogu dojiti samo u slučajevima ako se dojenče moţe odgovarajuće pratiti zbog mogućnosti nastanka nuspojava (npr. pospanost, alergijske koţne reakcije). Bilo je zabiljeţenih slučajeva kolestatskog hepatitisa u novoroĎenčadi izloţene karbamazepinu prije poroda i/ili tijekom dojenja. Zato je potrebno paţljivo nadzirati dojenu djecu majki liječenih karbamazepinom zbog mogućih hepatobilijarnih nuspojava.

Plodnost

Opisani su vrlo rijetki slučajevi oštećene fertilnosti i/ili abnormalne spermatogeneze kod muškaraca.

Tegretol moţe uzrokovati omaglicu i pospanost, osobito na početku liječenja i nakon prilagodbe doze, zbog čega sposobnost reagiranja moţe biti oslabljena. Stoga bolesnike treba obavijestiti o potencijalnoj opasnosti tijekom upravljanja vozilima i rada sa strojevima za vrijeme uzimanja karbamazepina.

U početku liječenja, ako je početna doza previsoka ili pri liječenju starijih bolesnika, neke nuspojave nastaju često ili vrlo često: npr. nuspojave središnjeg ţivčanog sustava (omaglica, glavobolja, ataksija, pospanost, umor i diplopija), gastrointestinalni poremećaji (mučnina i povraćanje) i alergijske koţne reakcije.

12 11 - 08 - 2023

Nuspojave ovisne o dozi uobičajeno nestaju nakon nekoliko dana, spontano ili nakon smanjenja doze. Nuspojave središnjeg ţivčanog sustava manifestacije su relativnog predoziranja ili značajnih fluktuacija razina u plazmi. U tim se slučajevima preporučuje praćenje plazmatskih koncentracija i podjela ukupne dnevne doze u nekoliko manjih pojedinačnih doza (npr. 3-4).

Nuspojave razvrstane po učestalosti moţemo klasificirati kao:

Vrlo česte 1/10; česte 1/100 i < 1/10; manje česte 1/1000 i < 1/100; rijetke 1/10 000 i < 1/1000 te vrlo rijetke < 1/10 000, uključujući pojedinačna izvješća.

Tablica 1

13 11 - 08 - 2023

14 11 - 08 - 2023

83240879133708232649624771

832407-6362319Organski sustav/učestalost Nuspojave Vrlo rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom (u nekim azijskim zemljama prijavljen kao rijedak), toksična epidermalna nekroliza (vidjeti dio 4.4.), fotosenzitivnost, eritema multiforme i nodosum, promjene pigmentacije koţe, purpura, akne, znojenje, gubitak kose, hirzutizam Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Rijetko slabost mišića Vrlo rijetko: artralgija, bol i grčevi mišića, poremećaj metabolizma kostiju (sniţen kalcij i 25-OH-kolekalciferol u plazmi), koji dovodi do osteomalacije/osteoporoze; Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo rijetko: intersticijski nefritis, zatajenje bubrega, disfunkcija bubrega (npr. albuminurija, hematurija, oligurija, povišena razina ureje/azotemija), često mokrenje, retencija urina Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vrlo rijetko: seksualna disfunkcija/erektilna disfunkcija, abnormalna spermatogeneza (sa smanjenim brojem i/ili smanjenom pokretljivošću spermija) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: umor Pretrage Vrlo često: povišenje razine GGT-a (zbog indukcije), najčešće nije klinički relevantno Često: povišenje razine alkalne fosfataze Manje često povišene razine transaminaza Vrlo rijetko: povećani intraokularni tlak, povišena razina kolesterola (uključujući HDL-kolesterol), povišena razina triglicerida, poremećaj testova funkcije štitne ţlijezde, sniţen fT4, T4; T3 i povišen TSH, uglavnom bez kliničkih manifestacija; povišenje razine prolaktina u krvi sa ili bez kliničkih simptoma kao što su galaktoreja, ginekomastija

Dodatne nuspojave iz spontanih prijava (učestalost nepoznata)

Tablica 2

Infekcije i infestacije

Reaktivacija infekcije humanim herpes virusom 6

Poremećaji krvi i limfnog sustava Zatajenje koštane srţi

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Pad (povezan s ataksijom, omaglicom, somnolencijom, hipotenzijom, stanjem konfuzije, sedacijom izazvanima liječenjem Tegretolom) (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji ţivčanog sustava

15 11 - 08 - 2023

832408903224

Sedacija, oslabljeno pamćenje

Poremećaji probavnog sustava Kolitis

Poremećaji imunološkog sustava

Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) Poremećaji metabolizma i prehrane

Hiperamonemija

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva

Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), lihenoidna keratoza, onihomadeza Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Fraktura Pretrage

823264156272Smanjena gustoća kostiju

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5408041314795 navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Prvi znakovi i simptomi pojavljuju se 1-3 sata nakon predoziranja. Znakovi i simptomi predoziranja uključuju središnji ţivčani sustav, kardiovaskularni ili respiratorni sustav.

Središnji živčani sustav:

 depresija središnjeg ţivčanog sustava, dezorijentiranost, smanjena razina svijesti, pospanost, agitacija, halucinacije, koma, zamućen vid, poremećen govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, u početku hiperrefleksija, a kasnije hiporefleksija, konvulzije, psihomotorni poremećaji, mioklonus, hipotermija i midrijaza.

Respiratorni sustav:

 respiratorna depresija, plućni edem.

Kardiovaskularni poremećaji:

 tahikardija, hipotenzija i hipertenzija, poremećaji provoĎenja s produţenjem QRS kompleksa, sinkopa povezana sa srčanim arestom.

Probavni sustav:

 povraćanje, produţeno gastrično praţnjenje, smanjen motilitet crijeva.

Mišićno-koštani sustav:

 prijavljeni su slučajevi rabdomiolize povezani s toksičnošću karbamazepina.

Funkcija bubrega:

 retencija urina, oligurija ili anurija, retencija tekućine, intoksikacija vodom zbog neprimjerene sekrecije ADH.

16 11 - 08 - 2023

Laboratorijski nalazi:

 hiponatrijemija, moguća metabolička acidoza, moguća hiperglikemija, povećana mišićna kreatinin-fosfokinaza.

Liječenje

Specifični antidot ne postoji.

Liječenje ovisi o bolesnikovu kliničkom stanju i obično podrazumijeva hospitalizaciju. Da bi se potvrdila dijagnoza i odredila teţina predoziranja, treba izmjeriti plazmatsku koncentraciju karbamazepina. Preporučuje se ispiranje ţeluca i primjena aktivnog ugljena. Najvaţnije su suportivne mjere, kontinuirano nadziranje srčanog rada i paţljivo korigiranje ravnoteţe elektrolita u jedinici intenzivne skrbi. Zbog odgoĎene apsorpcije, drugog i trećeg dana nakon predoziranja treba očekivati relaps i pogoršanje simptoma.

Posebne preporuke

Hipotenzija: primjena dopamina ili dobutamina intravenski. Poremećaji srčanog ritma: liječenje na individualnoj osnovi.

Konvulzije: primjena benzodiazepina (diazepam) ili nekog drugog antikonvulziva npr. fenobarbitona (ali s oprezom zbog moguće depresije disanja) ili paraldehida.

Hiponatrijemija (otrovanje vodom): smanjeni unos tekućine i spora i paţljiva infuzija 0,9% NaCl. Preporučuje se hemoperfuzija s aktivnim ugljenom. Forsirana diureza, hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu učinkovite.

Zbog odgoĎene apsorpcije, drugog i trećeg dana nakon predoziranja treba očekivati relaps i pogoršanje simptoma.

Farmakoterapijska skupina: Antiepileptici; Derivati karboksamida; ATK oznaka: N03AF01

Kao antiepileptik, njegov spektar djelovanja obuhvaća: parcijalne napadaje (jednostavne i kompleksne) sa ili bez sekundarne generalizacije; generalizirane toničko-kloničke napadaje, kao i kombinacije te dvije vrste napadaja.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja karbamazepina, djelatne tvari Tegretola, razjašnjen je samo djelomično. Karbamazepin stabilizira hiperekscitirane ţivčane membrane, inhibira ponavljana izbijanja neurona i smanjuje sinaptičko širenje ekscitacijskih impulsa. Smatra se da njegov glavni mehanizam djelovanja moţe biti sprečavanje ponavljanog izbijanja akcijskih potencijala koji ovise o natriju, u depolariziranim neuronima preko blokade natrijskih kanala, koja ovisi o uporabi i voltaţi.

Dok se smanjenjem oslobaĎanja glutamata i stabilizacijom neuronskih membrana mogu uglavnom objasniti antiepileptički učinci, depresorni učinak na dopaminergično i noradrenergično provoĎenje impulsa mogao bi biti odgovoran za antimanična svojstva karbamazepina.

Apsorpcija

Karbamazepin se apsorbira iz probavnog sustava gotovo u cijelosti, ali relativno sporo i apsorpcija moţe značajno varirati izmeĎu različitih formulacija lijeka i različitih bolesnika. Vršna koncentracija u plazmi postiţe se 24 sata nakon primjene Tegretol CR tablete.

17 11 - 08 - 2023

Tegretol CR ima 15% manju bioraspoloţivost u odnosu na obične tablete Tegretola, prvenstveno zbog niţe vršne koncentracije karbamazepina u plazmi koja se postiţe nakon primjene Tegretol CR tableta u odnosu na obične tablete Tegretola. Koncentracija karbamazepina u plazmi manje fluktuira nakon primjene Tegretola CR, ali je autoindukcija metabolizma ista kao kod primjene običnih tableta Tegretola.

Bioraspoloţivost različitih oralnih oblika Tegretola je izmeĎu 85-100%.

Uzimanje s hranom ne utječe bitno na brzinu apsorpcije i količinu apsorbirane tvari.

Stanje dinamičke ravnoteţe postiţe se unutar 1 do 2 tjedna, što je individualno i ovisno o autoindukciji samim karbamazepinom i heteroindukciji zbog istovremene primjene drugih lijekova koji induciraju jetrene enzime, te o statusu prije liječenja, dozi i trajanju liječenja.

Različiti pripravci karbamazepina mogu imati različitu bioraspoloţivost; kako bi se spriječilo smanjenje učinka, rizik od probojnih napadaja ili nastanak nuspojava, bilo bi mudro izbjegavati promjenu formulacije lijeka.

Distribucija

70 do 80 % karbamazepina se veţe na plazmatske bjelančevine. Koncentracija nepromijenjenog lijeka u moţdanom likvoru i slini odraţava dio lijeka u plazmi nevezan za plazmatske bjelančevine (20 do 30 %). Koncentracije u mlijeku iznose 25 do 60 % odgovarajuće plazmatske koncentracije. Karbamazepin prolazi kroz posteljicu. Nakon potpune apsorpcije, volumen raspodjele karbamazepina iznosi 0,8 do 1,9 l/kg.

Biotransformacija

Karbamazepin se metabolizira u jetri, gdje je najvaţniji epoksidni put biotransformacije kojim nastaje 10,11-transdiol derivat i njegovi glukuronidi kao glavni metaboliti.

UtvrĎeno je da je citokrom P450 3A4 glavni izoform koji je odgovoran za stvaranje farmakološki aktivnog karbamazepin-10,11 epoksida iz karbamazepina, a humana mikrosomalna epoksidna hidrolaza enzim koji je odgovoran za stvaranje derivata 10,11-transdiola iz karbamazepin-10,11 epoksida. 9-hidroksi-metil-10-karbamoil akridan je manje vaţan metabolit koji je povezan s tim putem. Nakon jedne oralne doze karbamazepina, oko 30% lijeka se pojavljuje u urinu u obliku završnih produkata epoksidnog metaboličkog puta.

Drugi vaţni putevi biotransformacije karbamazepina dovode do raznih monohidroksiliranih spojeva kao i do N-glukuronida karbamazepina kojeg stvara UGT2B7.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog karbamazepina nakon jedne oralne doze iznosi u prosjeku oko 36 sati, dok nakon ponavljane primjene iznosi samo 16 do 24 sata (zbog autoindukcije jetrenog sustava monooksigenaza), ovisno o duljini liječenja. U bolesnika koji istodobno uzimaju ostale lijekove koji potiču jetrene enzime (npr. fenitoin, fenobarbital) poluvrijeme eliminacije iznosi 9 do 10 sati.

Prosječno poluvrijeme eliminacije 10,11-epoksid metabolita iz plazme nakon jedne oralne doze samog epoksida iznosi oko 6 sati.

Nakon primjene jedne oralne doze od 400 mg karbamazepina, 72% ga se izluči u mokraći, a 28% u stolici. Oko 2% doze se obnavlja u mokraći kao nepromijenjen lijek, a oko 1% kao farmakološki djelatni 10,11-epoksid metabolit

Posebne skupine bolesnika

Koncentracije karbamazepina u plazmi koje se smatraju terapijskima znatno variraju izmeĎu bolesnika. Za većinu bolesnika one se kreću od 4 do 12 µL/ml, što odgovara 17-50 µmol/L. Koncentracija 10,11-epoksida (farmakološki aktivnog metabolita): oko 30% razine karbamazepina.

Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)

18 11 - 08 - 2023

60446929817100

Zbog drugačije brzine eliminacije kod djece mogu biti potrebne veće doze karbamazepina (u mg/kg) u odnosu na odrasle, za odrţavanje terapijskih koncentracija.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Nema podataka o tome da je farmakokinetika kod starijih osoba promijenjena u odnosu na mlaĎe.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti te kancerogenog potencijala.

Reproduktivna toksičnost

U ţivotinja (miševi, štakori, kunići) je oralna primjena karbamazepina tijekom organogeneze dovela do povećanog mortaliteta embrija. Pobačaji i zastoj u rastu fetusa uočeni su u miševa, odnosno štakora, pri dnevnim dozama koje su bile toksične za majku.

U miševa, karbamazepin je pokazao mali teratogeni potencijal u dozama relevantnima za kliničku primjenu u ljudi. Ispitivanja na ţivotinjama bila su nedostatna da bi se isključio teratogeni učinak karbamazepina u ljudi.

Dojena mladunčad pokazala je lošije napredovanje u tjelesnoj teţini.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora je zabiljeţena atrofija testisa i aspermatogeneza.

Kancerogenost

U štakora koji su 2 godine liječeni s karbamazepinom, utvrĎena je povećana incidencija tumora jetre u ţenki i benignih tumora testisa u muţjaka. Nema dokaza da su ovi nalazi relevantni za primjenu karbamazepina u ljudi.

Genotoksičnost

Ispitivanja mutagenosti na bakterijama i sisavcima dala su negativne rezultate.

Jezgra:

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umreţena poliakrilat, 30 postotna disperzija

vodena disperzija etilceluloze (sadrţi: etilcelulozu, natrijev laurilsulfat i cetilni alkohol) talk

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica: hipromeloza talk

makrogolglicerolhidroksistearat (ricinusovo ulje, polioksilirano, hidrogenirano) suspenzija pigmenta, bijela (sadrţi: hipromelozu i titanijev dioksid (E 171)) suspenzija pigmenta, ţuta (sadrţi: hipromelozu i ţuti ţeljezov oksid (E 172)) suspenzija pigmenta, crvena (sadrţi: hipromelozu i crveni ţeljezov oksid (E 172))

19

Nije primjenjivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C, u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

30 (3x10) tableta u (PVC/PE/PVDC – Al) blisteru, u kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Tegretol i Tegretol CR tablete pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju antiepileptici i koriste se u liječenju epilepsije.

Tegretol i Tegretol CR tablete se koriste i u liječenju bolnog stanja koje se naziva neuralgija trigeminusa ili glosofaringeusa i nekih bolnih stanja u šećernoj bolesti (dijabetička neuropatija). Koriste se i u liječenju poremećaja raspoloženja kada drugi lijekovi ne djeluju, te u liječenju ovisnosti o alkoholu.

Nemojte uzimati Tegretol ili Tegretol CR

 ako ste alergični na karbamazepin (djelatnu tvar Tegretol i Tegretol CR tableta), lijekove iz skupine tricikličkih antidepresiva (npr. na amitriptilin ili imipramin) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

 ako imate poremećaje rada srca,

 ako imate krvni poremećaj koji se naziva porfirija,  ako ste ikada imali problema s koštanom srži,

 ako uzimate li ili ste nedavno uzimali (unutar posljednjih 14 dana) lijekove iz skupine inhibitora monoaminooksidaze (IMAO) koji se koriste u liječenju depresije.

Upozorenja i mjere opreza

Ako tijekom primjene ovog lijeka razvijete alergijsku reakciju, kao što je oticanje usnica, kapaka, lica, grla, usta ili iznenadni problemi s disanjem, vrućica s oticanjem limfnih čvorova, osip ili mjehurići na koži, odmah se obratite liječniku ili otiĎite u hitnu službu najbliže bolnice (pogledajte dio „Moguće nuspojave“).

Odmah se obratite liječniku ako tijekom primjene ovog lijeka uočite ozbiljne kožne promjene kao što je kožni osip, s mjehurićima i guljenjem kože, ranice na ustima ili genitalnom području, sa simptomima nalik gripi, ili neobjašnjivo krvarenje i nastajanje modrica. Ovo mogu biti znakovi ozbiljnih kožnih nuspojava kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija

na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), akutna generalizirana egzantematozna E D

pustuloza (AGEP), ili makulopapularni osip. Veća je vjerojatnost da ćete razviti ove reakcije na početku liječenja.

Ozbiljne kožne reakcije su vjerojatnije u odreĎenih populacija bolesnika (Europljani, Kinezi skupine Han, TajlanĎani, Japanci). Na ove reakcije može ukazati poseban krvni test na koji Vas liječnik može uputiti prije početka liječenja. Liječnik će Vas savjetovati da li je ovaj test potrebno napraviti.

Manji broj ljudi koji su uzimali lijekove za liječenje epilepsije (antiepileptici), kao što su Tegretol i Tegretol CR tablete imali su misli o samoozljeĎivanju ili suicidalne misli. Ako vam se pojave takve misli za vrijeme uzimanja Tegretol i Tegretol CR tableta, odmah se javite liječniku.

Postoji rizik od štete za neroĎeno dijete ako se lijek Tegretol ili Tegretol CR koristi tijekom trudnoće. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Tegretol ili Tegretol CR i do dva tjedna nakon posljednje doze (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje”).

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Tegretol ili Tegretol CR:  ako ste ikada imali neku mentalnu bolest,

 ako ste ikada imali reakciju na bilo koji drugi lijek, a koja se odnosila na promjene u krvi (na primjer, sniženi broj bijelih krvnih stanica – leukopeniju ili sniženi broj trombocita),

 ako ste trudni ili planirate zatrudnjeti liječnik će razgovarati s Vama o mogućem riziku ako se Tegretol uzima tijekom trudnoće s obzirom da može uzrokovati štetne učinke ili abnormalnosti u neroĎene djece (vidjeti dio Trudnoća i dojenje). Zatrudnite li za vrijeme dok uzimate Tegretol i Tegretol CR tablete, kažite to svome liječniku,

 ako dojite,

 ako patite od napadaja pri kojima se javlja i gubitak svijesti,  ako imate tešku bolest srca, jetre ili bubrega,

 ako ste osoba starije životne dobi,

 ako imate povišeni očni tlak (glaukom),  ako imate osteoporozu ili osteopeniju,

 ako imate otežano ili bolno mokrenje,

 ako uzimate oralne kontraceptive (lijekove za kontrolu začeća), Tegretol može učiniti ovu metodu neučinkovitom (vidjeti dalje u dijelu „Drugi lijekovi i Tegretol ili Tegretol CR“).

 ako ste imali alergijske reakcije na druge antiepileptike (npr. fenitoin, primidon i fenobarbital). TakoĎer, ako ste imali alergijsku reakciju na Tegretol ili Tegretol CR, postoji vjerojatnost da će se razviti alergijska reakcija i ako uzmete okskarbazepin.

 ako uzimate lijekove koji snižavaju natrij (npr. diuretici, lijekovi povezani s neprimjerenom sekrecijom ADH). Liječnik bi trebao provjeriti razinu natrija u serumu prije nego počnete uzimati Tegretol ili Tegretol CR, zatim nakon otprilike dva tjedna terapije te svakih mjesec dana tijekom prva tri mjeseca terapije.

 ako uzimate lijekove za nadomjestak hormona štitnjače. Tegretol bi mogao smanjiti koncentracije hormona štitnjače te se predlaže praćenje funkcije štitnjače kako bi se prilagodila doza nadomjesne terapije hormona štitnjače.

 ako dobijete temperaturu, grlobolju, osip, ranice u ustima, modrice, sitno točkasto krvarenje u koži jer bi to moglo biti znak problema s krvlju ili koštanom srži.

Budite posebno oprezni

Liječenje Tegretolom povezano je s omaglicom, pospanošću, sedacijom, sniženim krvnim tlakom, gubitkom koordinacije mišićnih pokreta te stanjem smetenosti koje mogu dovesti do pada, a time i prijeloma ili drugih ozljeda. Ako uzimate lijekove koji mogu pogoršati ove učinke, liječnik će periodički ponavljati procjenu rizika od pada u slučaju dugotrajnog uzimanja Tegretola i Tegretola CR.

Drugi lijekovi i Tegretol ili Tegretol CR

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, bilo da Vam ih je propisao liječnik ili ste ih nabavili sami bez recepta. Kod kombinacije s drugim lijekovima može doći do njihovog meĎudjelovanja (interakcija), stoga će, ovisno o situaciji, možda biti potrebno prilagoditi dozu Tegretol i Tegretol CR tableta.

Tegretol i Tegretol CR tablete mogu stupiti u interakcije sa sljedećim lijekovima:

 Hormonski kontraceptivi (npr. tablete, flasteri, injekcije ili implantati) - karbamazepin (djelatna tvar Tegretol i Tegretol CR tableta) utječe na aktivnost kontraceptiva u tijelu i zbog toga se može javiti probojno ili točkasto krvarenje. Lijekovi Tegretol i Tegretol CR mogu utjecati na djelovanje hormonskih kontraceptiva i umanjiti njihovu učinkovitost u sprječavanju trudnoće. Posavjetujte se sa svojim liječnikom koji će s Vama razgovarati o najprikladnijoj vrsti kontracepcije za vrijeme uzimanja lijeka Tegretol ili Tegretol CR.

 Hormonska nadomjesna terapija (HNT) - Tegretol i Tegretol CR tablete mogu oslabiti djelotvornost HNT-a.

 Lijekovi protiv shizofrenije, depresije ili tjeskobe, osobito litij, alprazolam, haloperidol, viloksazin, fluoksetin, fluvoksamin, tioridazin, nefazodon, trazodon, risperidon, sertralin, citalopram, olanzapin, paroksetin, dezipramin, loksapin, kvetiapin, mianserin ili triciklički antidepresivi (npr. imipramin, klomipramin, amitriptilin, nortriptilin).

 Kortikosteroidi, npr. hidrokortizon, fludrokortizon, prednizolon ili deksametazon.

 Lijekovi protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, fenoprokumon, dikumarol, acenokumarol, tiklopidin, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban).

 Antibiotici, osobito eritromicin, klaritromicin, ciprofloksacin, rifampicin, rifabutin, izoniazid ili doksiciklin.

 Protugljivični lijekovi poput itrakonaloza, flukonazola, vorikonazola.  Lijek za liječenje Cushingovog sindroma: ketokonazol.

 Lijekovi protiv boli koji sadrže tramadol ili metadon, buprenorfin, ibuprofen, dekstropropoksifen, paracetamol, fenazon.

 Drugi antiepileptici, osobito fenitoin ili fenobarbiton, no takoĎer i primidon, klobazam, klonazepam, etosuksimid, primidon, valproična kiselina, valnoktamid, valpromid, progabid, fosfenitoin, lamotrigin, tiagabin, topiramat, felbamat, fensuksimid, metsuksimid, eslikarbazepin, okskarbazepin, zonisamid, stiripentol, vigabatrin, levetiracetam, brivaracetam.

 Lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka i poteškoća sa srcem, npr. verapamil, diltiazem, ivabradin, digoksin, felodipin, isradipin i drugi lijekovi iz skupine dihidropiridina, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin.

 Antihistaminici (lijekovi protiv alergije), npr. terfenadin.  Antiemetici (lijekovi protiv povraćanja): aprepitant.

 Antihelmintici (lijekovi protiv parazita): prazikvantel, albendazol.

 Lijekovi za tumore: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.  Diuretici (tablete za mokrenje), npr. furosemid ili hidroklorotiazid.  Cimetidin i omeprazol (lijekovi protiv ulkusa).

 Izotretionin (lijek za liječenje akni).

 Metoklopramid (lijek protiv mučnine).

 Acetazolamid (lijek za liječenje glaukoma – povišenog očnog tlaka).  Danazol ili gestrinon (za liječenje endometrioze).

 Teofilin i aminofilin (koriste se pri liječenju astme).

 Imunosupresivi (lijekovi koji se daju nakon presaĎivanja organa, katkada i pri liječenju upale zglobova i psorijaze): ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus.

 Klozapin, olanzapin, haloperidol i bromperidol, kvetiapin, aripiprazol, paliperidon, ziprasidon ili risperidon (za liječenje shizofrenije).

 Cisplatin, doksorubicin (za liječenje raka).  Meflokin (daje se pri liječenju malarije).

 Indinavir, sakvinavir ili ritonavir (koriste se za liječenje infekcija HIV-om).

 Levotiroksin (koristi se za liječenje smanjene funkcije štitnjače - hipotireoze).  Tibolon (daje se za liječenje simptoma menopauze).

 Toremifen (primjenjuje se za liječenje raka dojke).

 Bupropion (lijek koji se uzima kao pomoć kod prestanka pušenja).

 Biljni pripravak gospine trave (Hypericum perforatum) ne smije se uzimati istodobno s ovim lijekom. Ako već uzimate pripravak gospine trave, prije negoli ga prekinete uzimati savjetujte se sa svojim liječnikom.

 Lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije: tadalafil.

 Lijekovi za opuštanje mišića: oksibutinin, dantrolen, pankuronij.

 Bilo koji drugi lijek, a da to liječnik ne zna, uključujući dodatke prehrani koji sadrže vitamin B (nikotinamid).

Tegretol ili Tegretol CR s hranom i pićem

Ako Vaša prehrana sadrži grejp ili sok od grejpa, o tome obavijestite svog liječnika, jer to može povećati mogućnost pojave nuspojava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Tegretol i Tegretol CR se tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, smiju uzimati isključivo ako se procjeni da je moguća korist primjene lijeka veća od mogućeg rizika za plod.

Preporuča se liječenje najmanjom učinkovitom dozom Tegretol i Tegretol CR tableta, te praćenje koncentracija lijeka u krvi.

Lijekovi Tegretol i Tegretol CR mogu uzrokovati velike uroĎene mane. Ako uzimate lijek Tegretol ili Tegretol CR tijekom trudnoće, Vaše će dijete biti izloženo do 3 puta većem riziku od uroĎenih mana nego djeca žena koje ne uzimaju antiepileptike. Prijavljene su velike uroĎene mane, uključujući defekt neuralne cijevi (rascjep kralježnice), uroĎene anomalije lica kao što su rascjep gornje usnice i nepca, uroĎene anomalije glave, srčane mane, uroĎene mane penisa koje zahvaćaju otvor mokraćne cijevi (hipospadija) i uroĎene mane prstiju. Vaše neroĎeno dijete treba pažljivo nadzirati ako ste uzimali lijek Tegretol ili Tegretol CR tijekom trudnoće.

Prijavljeni su problemi s neurološkim razvojem (razvojem mozga) u novoroĎenčadi čije su majke koristile lijek Tegretol ili Tegretol CR tijekom trudnoće. Neka ispitivanja su pokazala da karbamazepin negativno utječe na neurološki razvoj djece izložene karbamazepinu u maternici, dok druga ispitivanja nisu utvrdila takav učinak. Ne može se isključiti mogućnost utjecaja na neurološki razvoj. Rizik neurorazvojnih poremećaja ne može se isključiti kod djece koju su rodile žene s epilepsijom koje su tijekom trudnoće koristile samo karbamazepin ili karbamazepin u kombinaciji s drugim antiepilepticima. Ako ste žena reproduktivne dobi i ne planirate trudnoću, trebali biste koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Tegretol ili Tegretol CR. Lijekovi Tegretol i Tegretol CR mogu utjecati na djelovanje hormonskih kontracepcijskih sredstava kao što su kontracepcijske pilule i smanjiti njihovu učinkovitost u sprječavanju trudnoće. Obratite se svojem liječniku koji će s Vama razmotriti najprikladniju vrstu kontracepcije za vrijeme uzimanja lijeka Tegretol ili Tegretol CR. Ako prekinete liječenje lijekom Tegretol ili Tegretol CR, morate nastaviti koristiti učinkovitu kontracepciju još dva tjedna nakon prestanka liječenja.

Ako ste žena u reproduktivnoj dobi i planirate trudnoću, prije nego što prestanete koristiti kontracepciju i prije nego što zatrudnite razgovarajte s liječnikom o prelasku na drugu prikladnu terapiju kako biste izbjegli izlaganje neroĎenog djeteta karbamazepinu.

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, odmah obavijestite svog liječnika. Ne smijete prestati uzimati lijek dok niste o tome razgovarali sa svojim liječnikom. Ako prekinete uzimati svoj lijek bez savjetovanja s liječnikom, možete dobiti napadaje koji mogu biti opasni za Vas i Vaše neroĎeno dijete. Vaš liječnik može odlučiti promijeniti Vašu terapiju.

Ako uzimate lijek Tegretol ili Tegretol CR tijekom trudnoće, Vaše je dijete takoĎer izloženo riziku od poremećaja krvarenja odmah nakon roĎenja. Vaš liječnik može Vama i Vašem djetetu dati lijek kako bi se to spriječilo.

S obzirom na to da tijekom trudnoće nastaje manjak folne kiseline, a antiepileptički lijekovi mogu taj manjak povećati, preporučuje se uzimati nadomjeske folne kiseline prije i tijekom trudnoće.

Da bi se spriječila krvarenja u novoroĎenčeta, preporučuje se davanje vitamina K1 trudnici tijekom posljednjih tjedana trudnoće i novoroĎenčetu.

S obzirom na to da karbamazepin (djelatna tvar Tegretol i Tegretol CR tableta) prelazi u mlijeko, treba procijeniti prednosti dojenja u odnosu na mogućnost nuspojava u dojenčeta. Dojilje koje se liječe ovim lijekom mogu dojiti samo ako se dijete nadzire zbog mogućih nuspojava (npr. pretjerana pospanost ili kožne reakcije). Bilo je zabilježenih slučajeva kolestatskog hepatitisa u novoroĎenčadi izložene karbamazepinu prije poroda i/ili tijekom dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Osjetite li na početku uzimanja tableta omaglicu ili pospanost, nemojte upravljati motornim vozilima niti strojevima sve dok ti učinci ne prestanu.

 Liječnik će možda tražiti da za vrijeme dok uzimate Tegretol ili Tegretol CR tablete s vremena na vrijeme obavite neke krvne pretrage. To je uobičajeno i ne treba Vas brinuti.

 Trebate li u bolnicu radi obavljanja kirurškog zahvata, kažite liječniku da uzimate Tegretol ili Tegretol CR tablete.

 Za vrijeme dok uzimate Tegretol ili Tegretol CR tablete nemojte piti alkohol.  Uzimanje grejpa ili soka od grejpa može povećati šansu da razvijete nuspojave.

Tegretol sadrži natrij

Tegretol sadrži natrij iz umreženog karmelozanatrija. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Tegretol CR sadrži natrij i makrogolglicerolhidroksistearat

Tegretol CR sadrži natrij iz umreženog karmelozanatrija. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Tegretol CR sadrži makrogolglicerolhidroksistearat (ricinusovo ulje, polioksilirano, hidrogenirano) koji može uzrokovati nadražaj želuca i proljev.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Važno je da tablete uzimate u pravo vrijeme. Liječnik će vjerojatno odrediti da Tegretol ili Tegretol CR tablete počnete uzimati u razmjerno maloj dozi, koja se potom može povećavati do one koja će najbolje odgovarati Vašim potrebama. Potrebna doza razlikuje se od jednog do drugog bolesnika – niže su navedeni uobičajeni rasponi.

Tegretol i Tegretol CR tablete se uzimaju kroz usta, s malo tekućine tijekom obroka, nakon obroka ili izmeĎu obroka. Tablete treba progutati cijele ili prepolovljene, prema liječnikovim uputama. Nemojte žvakati tablete.

Epilepsija Primjena u odraslih

Preporučena početna doza iznosi 100 do 200 mg (1/2 do 1 Tegretol tableta ili 1/2 Tegretol CR tablete) jedanput ili dvaput na dan. Dnevna se doza postupno povećava do postizanja optimalnog terapijskog odgovora, obično do 400 mg 2-3 puta na dan (800 do 1200 mg na dan). Nekim je bolesnicima potrebno i do 1600 ili čak 2000 mg na dan.

Primjena u djece i adolescenata

S obzirom da Tegretol i Tegretol CR tablete nisu primjerene manjoj djeci navedeno je doziranje za dobne skupine djece stare 6 ili više godina. Uobičajena dnevna doza je 10 – 20 mg/kg tjelesne težine podijeljena u nekoliko pojedinačnih doza.

Djeca u dobi od 6 do 10 godina: 400 do 600 mg na dan podijeljeno u 2 do 3 pojedinačne doze. Djeca u dobi od 11 do 15 godina: 600 do 1000 mg na dan podijeljeno u 2 do 3 pojedinačne doze. Djeca starija od 15 godina: 800 do 1200 mg na dan (isto kao u odraslih).

Primjena u starijih bolesnika

Zbog mogućih interakcija, u starijih bolesnika dozu Tegretol i Tegretol CR tableta treba odrediti s oprezom.

Neuralgija trigeminusa, neuralgija glosofaringeusa i ostali bolni sindromi

Početna se doza od 200 do 400 mg na dan postupno povećava do prestanka boli. Uobičajena je doza 200 mg 3 do 4 puta na dan. Maksimalna preporučena dnevna doza je 1200 mg dnevno. Doza se zatim postupno smanjuje do najmanje učinkovite doze održavanja. U starijih se bolesnika liječenje preporučuje započeti dozom od 100 mg dvaput na dan.

U bolesnika s bolnom dijabetičnom neuropatijom prosječna doza iznosi 200 mg 2-4 puta na dan. U bolesnika s bolnom dijabetičkom neuropatijom terapija se ne smije primjenjivati u trajanju dužem od 4 tjedna.

Liječenje ovisnosti o alkoholu

Prosječna doza održavanja iznosi 200 mg triput na dan. U ozbiljnijim se slučajevima doza tijekom prvih dana liječenja može povećati na 400 mg triput na dan. Bolesnicima s težim apstinencijskim simptomima, u početku liječenja se Tegretol ili Tegretol CR kombiniraju sa sedativima-hipnoticima (npr. oksazepam, klometiazol, klordiazepoksid). Nakon prolaska akutnog stadija liječenje se može nastaviti samo Tegretol ili Tegretol CR tabletama.

Sprječavanje naglih poremećaja raspoloženja (manično-depresivne psihoze)

Dnevna doza obično iznosi 400 do 600 mg podijeljeno u 2-3 doze; iznimno se daje do 1600 mg na dan.

Tegretol i Tegretol CR tablete se mogu razdijeliti na jednake doze.

Ako uzmete više Tegretola ili Tegretola CR nego što ste trebali

Ako zabunom uzmete previše Tegretol i Tegretol CR tableta, kažite to odmah svom liječniku ili se javite u hitnu službu najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili uzeti Tegretol ili Tegretol CR

Zaboravite li uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Potom tablete nastavite uzimati kao i prije. Ako se već približilo vrijeme za uzimanje iduće doze, zaboravite na onu propuštenu. Uzmite iduću dozu u uobičajeno vrijeme i lijek nastavite uzimati prema rasporedu.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Tegretol ili Tegretol CR

Uzimanje tableta ne prekidajte naglo. Uvijek prvo pitajte svog liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Javi li se neki od niže navedenih simptoma, tablete prestanite uzimati i odmah se javite svome liječniku.  Misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu.

 Ozbiljne kožne reakcije kao što su osip, mjehuri ili ljuštenje kože, mjehuri i ranice u ustima ili genitalnom području, neobjašnjive modrice ili krvarenje. Ovo mogu biti znakovi ozbiljnih kožnih reakcija kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), ili makulopapularni osip.

 Uporna grlobolja ili vrućica, ili oboje.

 Žuta boja bjeloočnica ili kože (ovo mogu biti znakovi problema s jetrom).  Otok gležnjeva, stopala ili potkoljenica.

 Bilo koji znak bolesti živčanog sustava ili smetenosti.

 Udruženi simptomi, uključivši bol u zglobovima i mišićima, osip po grebenu nosa i jagodicama lica, te otežano disanje mogu biti znaci rijetke reakcije poznate pod nazivom eritematozni lupus.

 Rijetka nuspojava pri uzimanju Tegretol i Tegretol CR tableta je poremećaj koji se očituje preosjetljivošću više organa, a obilježavaju ga vrućica, kožni osip, bol u zglobovima i abnormalni nalazi krvnih pretraga i pretraga jetrene funkcije (neuroleptički maligni sindrom).

 Bronhospazam sa zvižducima u plućima, kašljem, otežanim disanjem osjećajem slabosti, osipom, svrbežom kože ili oticanjem lica (to mogu biti neki od znakova teške alergijske reakcije, anafilaktičke reakcije).

 Bol u trbuhu.

 Vrućica, mučnina, glavobolja, ukočen vrat i osjetljivost na svjetlo (meningitis, tj. upala moždanih ovojnica).

 Oticanje lica, usana, jezika (angioneurotski edem).

Zabilježene su i niže navedene nuspojave:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 omaglica, poremećaji ravnoteže, pospanost, umor

 kožne reakcije preosjetljivosti, koprivnjača koja može biti i teška  manjak bijelih krvnih stanica (leukocita)

 povišenje vrijednosti jetrenog enzima gama-glutamil transferaza (GGT)  mučnina, povraćanje.

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba  glavobolja, dvoslike, zamućen vid

 manjak krvnih pločica (trombocita), povećani broj jedne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofila)  povišenje vrijednosti jetrenog enzima alkalna fosfataza (AF)

 suha usta

 smanjena razina natrija i povećana osmolarnost plazme što može dovesti do slijedećeg: bezvoljnost (letargija) povraćanje, glavobolja, smetenost, neurološki poremećaji

 oticanje, zadržavanje tekućine, povećanje tjelesne težine.

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

 nehotični nenormalni pokreti (nevoljno drhtanje, distonija, tikovi), nistagmus (nekontrolirano trzanje očiju u odreĎenim smjerovima)

 crvenilo i upalne promjene na koži (eksfolijativni dermatitis i eritrodermija)  proljev, zatvor

 povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

 poremećeni pokreti lica i očiju, poremećaj govora (dizartrija)

 bolovi u rukama i nogama, trnci, slabost mišića, slabost u udovima

 halucinacije (vidne ili slušne), depresija, smanjeni apetit, gubitak apetita (anoreksija), nemir, agresivnost, uznemirenost, konfuzija

 sindrom sličan eritematoznom lupusu, svrbež

 povećani broj bijelih krvnih stanica, povećani limfni čvorovi, manjak folne kiseline  upala jetre, sindrom nestajanja žučnih vodova, žutica

 bol u trbuhu

 reakcije preosjetljivosti sa simptomima koji se mogu javiti na koži, krvnim žilama, zglobovima, a mogu biti i zahvaćeni i jetra, pluća, bubrezi, gušterača, srčani mišić, crijeva

 poremećaji srčane provodljivosti  povišeni ili sniženi krvni tlak.

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba  poremećaji okusa

 sniženje srčane frekvencije, poremećaji rada srca, srčano zatajenje, cirkulatorni problemi, tromboflebitis, tromboembolija

 povećana razina kolesterola u krvi, povišena razina triglicerida  aktivacija psihoze

 fotosenzitivnost, eritema multiforme i nodosum (bolesti kože karakterizirane crvenilom i osipom), promjene pigmentacije kože, potkožna krvarenja (purpura), akne, znojenje, gubitak kose

 smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija), poremećaji zgrušnjavanja krvi  upala jetre, zatajenje jetre

 zatajenje bubrega, često mokrenje, zadržavanje mokraće, seksualni poremećaji uključujući oštećenje plodnosti u muškaraca i/ili abnormalne spermatogeneze, gubitak libida ili impotencija

 otok dojki i mliječni iscjedak u muškaraca ili žena, osteomalacija (smanjena mineralizacija kosti), osteoporoza i frakture, poremećeni testovi funkcije štitne žlijezde

 upala očne spojnice (konjunktivitis), glaukom, zamućenja leće  slušni poremećaji (zvonjenje u ušima, pojačan ili smanjen sluh)  bol u zglobovima, bol i grčevi mišića

 plućna preosjetljivost (vrućica, otežano disanje ili upala pluća)  pojačana dlakavost na tijelu i licu

 porfirija.

Dodatne nuspojave iz spontanih prijava (učestalost nepoznata)  ponovna aktivacija infekcije humanim herpes virusom

 zatajenje koštane srži

 pad (povezan s omaglicom, pospanošću, sniženim krvnim tlakom, stanjem smetenosti, sedacijom)  sedacija, oslabljeno pamćenje

 upalna bolest crijeva (kolitis)

 teška imunološka reakcija na lijek s povećanom razinom eozinofila u krvi (DRESS)  teški osipi na koži (AGEP), ispadanje nokta, lihenoidna keratoza

 smanjena gustoća kostiju, prijelomi.

 visoke razine amonijaka u krvi (hiperamonemija). Simptomi hiperamonemije mogu uključivati razdražljivost, smetenost, povraćanje, gubitak apetita i pospanost.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Tegretol tablete treba čuvati na temperaturi ispod 25 °C, u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Tegretol CR tablete treba čuvati na temperaturi ispod 30 °C, u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovi lijekovi se ne smiju upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tegretol i Tegretol CR sadrži Djelatna tvar je karbamazepin.

Jedna Tegretol tableta sadrži 200 mg karbamazepina. Jedna Tegretol CR tableta sadrži 400 mg karbamazepina.

U Tegretol tabletama su sadržane sljedeće pomoćne tvari: mikrokristalična celuloza, djelomično supstituirana karmelozanatrij, magnezijev stearat, bezvodni koloidni silicijev dioksid.

U Tegretol CR tabletama sadržane su sljedeće pomoćne tvari: mikrokristalična celuloza, umreženi karmelozanatrij, 30 postotna disperzija poliakrilata, vodena disperzija etilceluloze (sadrži: etilcelulozu, natrijev laurilsulfat i cetilni alkohol), talk, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat

hipromeloza, makrogolglicerolhidroksistearat (polioksilirano, hidrogenirano ricinusovo ulje), bijela suspenzija pigmenta (sadrži: hipromelozu i titanijev dioksid (E 171)), žuta suspenzija pigmenta (sadrži: hipromelozu i žuti željezov oksid (E 172)), crvena suspenzija pigmenta (sadrži: hipromelozu i crveni željezov oksid (E 172)).

Kako Tegretol i Tegretol CR izgleda i sadržaj pakiranja Tegretol 200 mg tablete:

Bijela, okrugla i plosnata tableta s ukošenim rubom, s oznakom „CG“ na jednoj strani tablete, te oznakom „G/K“ i urezom na drugoj strani tablete, promjera oko 9 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Tegretol CR 400 mg tablete s prilagoĎenim oslobaĎanjem:

SmeĎe-narančasta, ovalna, bikonveksna tableta, s oznakom „ENE/ENE“ i urezom na jednoj strani tablete, te oznakom „CG/CG“ i urezom na drugoj strani tablete, dužine oko 16,7 mm i širine oko 6,7 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Tegretol tablete dostupne su u pakiranju od 50 (5 x 10) tableta u blisteru, u kutiji.

Tegretol CR tablete dostupne su u pakiranju od 30 (3 x 10) tableta s prilagoĎenim oslobaĎanjem u blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja

Novartis Hrvatska d.o.o. Radnička cesta 37b

10 000 Zagreb

Proizvođač

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131 80058 Torre Annunziata (NA) Italija

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D‑90429 Nürnberg Njemačka

Novartis Farmacéutica SA

Gran Via de Les Corts Catalanes 764 Barcelona 08013

Španjolska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u kolovozu 2023.

10 11 - 08 - 2023