Karbamazepin Tillomed 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Epilepsija – generalizirani toničko-klonički i parcijalni napadaji. Karbamazepin Tillomed je indiciran u bolesnika kojima je tek postavljena dijagnoza epilepsije te u onih bolesnika čija bolest nije kontrolirana trenutnom antikonvulzivnom terapijom ili koju ne podnose.

Napomena: Karbamazepin obično nije djelotvoran kod absansa (petit mal) i miokloničkih napadaja.

Paroksizmalna bol kod neuralgije trigeminusa.

Za profilaksu manično-depresivnih psihoza u bolesnika koji ne odgovaraju na terapiju litijem.

Prije odluke o početku liječenja u bolesnika kineskog (Han) i tajlandskog porijekla treba, kad god je to moguće, provesti probir na varijantu gena HLA-B*1502 jer taj alel značajno ukazuje na rizik od teškog Stevens-Johnsonova sindroma povezanog s karbamazepinom (vidjeti informacije o genetskim testiranjima i koţnim reakcijama u dijelu 4.4).

Doziranje

Doza

Liječenje karbamazepinom započinje se postupno niskom početnom dozom, ovisno o vrsti i ozbiljnosti kliničke slike, prema potrebama pojedinaca, nakon čega se doza postupno povećava do najučinkovitije doze odrţavanja.

Dnevna doza obično se primjenjuje kao 1 ili 2 pojedinačne doze.

Općeniti dnevni raspon doziranja iznosi izmeĎu 400 i 1200 mg karbamazepina. Ukupna dnevna doza karbamazepina od 1600 mg općenito se ne smije prekoračiti jer više doze povećavaju broj nuspojava.

Terapijsku dozu treba utvrditi odreĎivanjem razina u plazmi i na temelju djelotvornosti, osobito u slučaju kombinirane terapije. Iskustvo je pokazalo da je terapijska razina karbamazepina izmeĎu 4 i 12 mikrograma/ml.

U pojedinim slučajevima potrebna doza moţe se značajno razlikovati od navedene početne doze i doze odrţavanja (npr. zbog ubrzanog metabolizma indukcijom enzima ili zbog interakcija lijekova u slučaju kombiniranog liječenja).

Karbamazepin po mogućnosti treba primjenjivati samostalno (monoterapija) za liječenje epilepsije. Liječenje treba nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije.

Pri prelasku na liječenje karbamazepinom potrebno je postupno smanjivati dozu antiepileptika koju se namjerava prekinuti.

Za liječenje epileptičkih napadaja preporučuje se sljedeći opći reţim doziranja:

1073200-3568042 Početna dnevna doza izražena u mg (ili broj tableta s produljenim oslobađanjem) Dnevna doza održavanja izražena u mg (ili broj tableta s produljenim oslobađanjem) Odrasli: 200 mg navečer (1 tableta s produljenim oslobaĎanjem) 200 – 600 mg ujutro (1 – 3 tablete s produljenim oslobaĎanjem), 400 – 600 mg navečer (2 – 3 tablete s produljenim oslobaĎanjem) Djeca:* 6 – 10 godina 200 mg navečer (1 tableta s produljenim oslobaĎanjem) 200 mg ujutro (1 tableta s produljenim oslobaĎanjem), 200 – 400 mg navečer (1 – 2 tablete s produljenim oslobaĎanjem) 11 – 15 godina 200 mg navečer (1 tableta s produljenim oslobaĎanjem) 200 – 400 mg ujutro (1 – 2 tablete s produljenim oslobaĎanjem), 400 – 600 mg navečer (2 – 3 tablete s produljenim oslobaĎanjem) > 15 godina prema dozi za odrasle

* Napomena:

Za djecu mlaĎu od 6 godina dostupni su oblici doziranja bez odgode (ili tablete) za početno doziranje i doziranje odrţavanja. Primjena tableta s produljenim oslobaĎanjem ne moţe se preporučiti zbog nedostatka informacija.

Maksimalna preporučena doza: 6 – 15 godina: 1000 mg/dan

> 15 godina: 1200 mg/dan

Djeca mlaĎa od 6 godina

Karbamazepin nije prikladan za djecu mlaĎu od 6 godina zbog visokog sadrţaja djelatne tvari i nedostatka iskustva s tabletama s postupnim oslobaĎanjem.

Vrijede sljedeće preporuke za doziranje:

Epilepsija:

Općenito se u odraslih početna doza od 1 do 2 tablete karbamazepina s produljenim oslobaĎanjem (odnosno od 200 do 400 mg karbamazepina/dan) polako povećava do doze odrţavanja od 4 do 6 tableta karbamazepina s produljenim oslobaĎanjem (odnosno od 800 mg do 1200 mg karbamazepina).

Doza odrţavanja za djecu obično iznosi u prosjeku 10 – 20 mg karbamazepina po kilogramu tjelesne teţine na dan.

Za preporučeni raspored doziranja pogledajte tablicu iznad.

Neuralgija trigeminusa:

Početnu dozu od 200 – 400 mg dnevno polako povećavajte dok bol ne prestane (obično pri 200 mg 3 – 4 puta dnevno). U većine je pacijenata doza od 200 mg 3 ili 4 puta dnevno dovoljna za odrţavanje stanja bez boli. U nekim slučajevima mogu biti potrebne doze od 1600 mg karbamazepina dnevno. MeĎutim, jednom kad se postigne remisija boli, dozu treba postupno smanjivati do najniţe moguće razine odrţavanja. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg/dan. Kada se postigne olakšanje boli, treba pokušati postupno ukidati terapiju do pojave novog napadaja boli.

Profilaksa kod manično-depresivnih psihoza u bolesnika koji ne odgovaraju na terapiju litijem:

Početna doza, koja je obično dovoljna i kao doza odrţavanja, je 1 – 2 tablete karbamazepina s produljenim oslobaĎanjem od 200 mg (odnosno 200 – 400 mg karbamazepina) jednom dnevno. Po potrebi se doza moţe povećati na 2 tablete karbamazepina s produljenim oslobaĎanjem od 200 mg (odnosno 800 mg karbamazepina) dva puta dnevno.

Stariji bolesnici i bolesnici s teškom kardiovaskularnom bolesti, bolesti jetre i bubrega

Niţa doza indicirana je u bolesnika s teškom kardiovaskularnom bolesti, bolesti jetre i bubrega te u starijih osoba.

Način primjene

Tablete s produljenim oslobaĎanjem moraju se progutati cijele te se ne smiju ţvakati ili drobiti.

Tablete s produljenim oslobaĎanjem treba uzeti s dovoljnom količinom tekućine (npr. 1 čašom vode) tijekom ili nakon obroka.

U nekim se slučajevima osobito učinkovitim pokazala podjela dnevne doze na 4 do 5 pojedinačnih doza. U tim su slučajevima formulacije karbamazepina s trenutnim oslobaĎanjem poţeljnije od formulacija s produljenim oslobaĎanjem.

Trajanje primjene ovisi o pojedinoj indikaciji i individualnoj reakciji bolesnika. U svakom slučaju bolesnik ne smije prekinuti uzimanje ovog lijeka na vlastitu inicijativu.

Trajanje primjene razlikuje se individualno i odreĎuje ga liječnik.

Antiepileptička terapija u osnovi je dugotrajna terapija.

O prilagodbi trajanja liječenja i prekidu uzimanja karbamazepina specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije treba odlučiti individualno. Obično se smanjenje doze i prekid uzimanja lijeka treba razmotriti najranije nakon dvije do tri godine od prestanka epileptičkih napadaja.

Prekid uzimanja lijeka mora se provesti postupnim smanjenjem doze u trajanju od jedne do dvije godine. Djeca, umjesto prilagodbe doze prema dobi, mogu prerasti dozu po kilogramu tjelesne teţine i njihovi nalazi EEG-a ne bi se trebali pogoršati.

U liječenju neuralgije pokazalo se korisnim terapiju provoditi kroz nekoliko tjedana uz dozu odrţavanja koja je dostatna za nestanak boli. Da bi se utvrdilo je li u meĎuvremenu nastupila spontana remisija, dozu je potrebno paţljivo smanjivati.

Ako se bol ponovi, potrebno je nastaviti s izvornom dozom odrţavanja.

Profilaksa manično-depresivnih faza je dugotrajno liječenje.

Djeca

Karbamazepin nije prikladan za djecu mlaĎu od 6 godina zbog visokog sadrţaja djelatne tvari i nedostatka iskustva s tabletama s postupnim oslobaĎanjem.

- Preosjetljivost na karbamazepin ili strukturno slične lijekove (npr. tricikličke antidepresive) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

- Atrioventrikularni blok

- Prisutnost oštećenja koštane srţi ili anamneza depresije koštane srţi

- Hepatička porfirija, uključujući i anamnezu (npr. akutna intermitentna porfirija, porfirija variegata, porfirija cutanea tarda)

- Istodobno liječenje s inhibitorom monoaminooksidaze.

Karbamazepin se smije primjenjivati samo pod liječničkim nadzorom te se nakon stroge procjene koristi i rizika i pod odgovarajućim strogim nadzorom moţe primijeniti na sljedeće:

- prethodne ili postojeće hematološke bolesti, hematološke reakcije na druge lijekove u anamnezi

- poremećaj metabolizma natrija

- oštećenje srca, jetre ili bubrega, uključujući anamnezu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8) - bolesnike koji su prethodno prekinuli liječenje karbamazepinom

- bolesnike s miotoničnom distrofijom, budući da su poremećaji provoĎenja srčanih impulsa česti u ovoj skupini bolesnika.

Hematološki dogaĎaji

Agranulocitoza i aplastična anemija povezane su s karbamazepinom, no procjena rizika je teška zbog vrlo niske učestalosti. U populaciji s neliječenim pojedincima, vjerojatnost pojave je

4,7 slučajeva na milijun pojedinaca godišnje za agranulocitozu i 2,0 slučajeva na milijun pojedinaca godišnje za aplastičnu anemiju.

Kod uzimanja karbamazepina učestalost privremenog ili trajnog smanjenja broja trombocita ili broja bijelih krvnih stanica je manje česta do česta. U većini slučajeva je prolazno i ne ukazuje na pojavu agranulocitoze ili aplastične anemije. MeĎutim, krvnu sliku (uključujući

trombocite i retikulocite te ţeljezo u serumu) potrebno je provjeriti prije početka liječenja karbamzepinom, zatim u tjednim intervalima tijekom prvog mjeseca liječenja i nakon toga u mjesečnim intervalima. Nakon 6 mjeseci liječenja ponekad su dovoljne od 2 do 4 kontrole godišnje.

Bolesnike treba upozoriti na rane znakove mogućih hematoloških problema, kao i na simptome dermatoloških i hepatičkih reakcija. Ako se tijekom liječenja karbamazepinom pojave reakcije kao što su vrućica, grlobolja, koţne alergijske reakcije kao što je osip s oticanjem limfnih čvorova i/ili simptomi bolesti nalik gripi, ulkusi u ustima, lako nastajanje modrica, petehija ili purpura, bolesnik se treba odmah javiti liječniku te mu treba odrediti krvnu sliku. Prekid uzimanja karbamazepina moţe biti potreban ako se pojave odreĎene abnormalnosti krvne slike (osobito leukocitopenija i trombocitopenija). To je uvijek slučaj ako se simptomi poput alergijskih reakcija, vrućice, grlobolje ili krvarenja iz koţe ili ispod koţe javljaju u isto vrijeme. Sljedeći popisi pruţaju neke indikacije: Kratkoročne provjere (unutar 1 tjedna) potrebne su u slučaju:

- vrućice, infekcije - koţnog osipa

- opće slabosti

- grlobolje, ulkusa u ustima - brzog nastanka modrica

- povećanja razine transaminaza

- smanjenja broja leukocita ispod 3000/mm3 ili broja granulocita ispod 1500/mm3 - smanjenja broja trombocita ispod 125 000/mm3

- smanjenja broja retikulocita ispod 0,3 % = 20 000/mm3 - povećanja ţeljeza u serumu iznad 150 mikrograma %.

Prekid uzimanja karbamazepina potreban u slučaju: - petehija ili purpura

- smanjenja broja eritrocita ispod 4 milijuna/mm3 - smanjenja hematokrita ispod 32 %

- smanjenja hemoglobina ispod 11 g %

- smanjenja broja leukocita ispod 2000/mm3, broja granulocita ispod 1000/mm3 ili broja trombocita ispod 80 000/mm3

- simptomatskih poremećaja krvi.

Teške kožne reakcije

Prijavljeni su slučajevi po ţivot opasnih koţnih reakcija (Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (engl. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)) povezanih s primjenom karbamazepina. Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima ovih ozbiljnih nuspojava i paţljivo ih pratiti zbog moguće pojave koţnih reakcija. Rizik od pojave SJS-a ili TEN-a najveći je tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. Ako se pojave znakovi ili simptomi SJS-a ili TEN-a (npr. progresivni osip, često s mjehurićima ili popratnim lezijama sluznice), liječenje karbamazepinom mora se prekinuti. Tijek SJS-a i TEN-a uvelike odreĎuju rana dijagnoza i trenutni prekid uzimanja svih lijekova na koje se sumnja da uzrokuju nuspojave, odnosno rani prekid uzimanja lijeka poboljšava prognozu. Nakon pojave SJS-a ili TEN-a povezanih s primjenom karbamazepina, bolesnik se nikada više ne smije liječiti karbamazepinom.

Procjenjuje se da se ozbiljne i ponekad smrtonosne koţne reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), javljaju u 1 do 6 na 10 000 novih korisnika u zemljama s preteţito bjelačkim populacijom, ali se procjenjuje da rizik u nekim azijskim zemljama moţe biti i do 10 puta veći. Sve je više dokaza koji otkrivaju ulogu različitih HLA alela u bolesnika s predispozicijama za imunosno posredovane nuspojave (vidjeti dio 4.2).

Alel HLA-A*3101 – pojedinci europskog i japanskog porijekla

Postoje podaci koji upućuju na povezanost alela HLA-A*3101 s povećanim rizikom od koţnih nuspojava izazvanih karbamazepinom u osoba europskog i japanskog porijekla, uključujući SJS, TEN, reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) ili lakše oblike nuspojava, akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP) i makulopapulozni osip (vidjeti dio 4.8). Zastupljenost alela HLA-A*3101 jako varira meĎu različitim etničkim populacijama. Učestalost alela HLA-A*3101 iznosi 2 – 5 % u europskoj populaciji i otprilike 10 % u japanskoj populaciji.

Prisutnost alela HLA-A*3101 moţe povećati rizik od koţnih reakcija izazvanih karbamazepinom (većinom lakših oblika) od 5,0 % u općoj populaciji do 26,0 % meĎu bolesnicima bjelačkog porijekla, dok odsutnost ovog alela moţe smanjiti rizik s 5,0 % na 3,8 %. Nema dovoljno podataka koji bi poduprli preporuku testiranja na prisutnost alela HLA-A*3101 prije početka liječenja karbamazepinom. Ako je za bolesnika europskog ili japanskog porijekla poznato da nosi alel HLA-A*3101, primjenu karbamazepina moţe se razmotriti ako se smatra da očekivana korist premašuje rizike.

Alel HLA-B*1502 u kineskoj (Han) i tajlandskoj populaciji te u drugim azijskim populacijama

Pokazalo se da je alel HLA-B*1502 u pojedinaca s kineskim (Han) ili tajlandskim porijeklom usko povezan s rizikom od razvoja teške koţne reakcije, točnije Stevens-Johnsonova sindroma. Učestalost nositelja alela HLA-B*1502 u kineskoj (Han) i tajlandskoj populaciji iznosi otprilike 10 %. Kad god je to moguće, u takvih pojedinaca treba provesti genetsko testiranje na taj alel prije početka liječenja karbamazepinom (vidjeti dio 4.2). Ako je test u takvih pojedinaca pozitivan, liječenje karbamazepinom ne smije se započeti osim ako ne postoje alternativni oblici liječenja. Testirani pojedinci u kojih se pokaţe da nemaju alel HLA-B*1502 imaju nizak rizik od razvoja Stevens-Johnsonova sindroma, meĎutimte reakcije se ipak mogu javiti rijetko.

Postoje neki podaci koji upućuju na povećan rizik od teških slučajeva TEN-a/SJS-a povezanih s karbamazepinom i u drugim azijskim populacijama. Zbog učestalosti ovog alela i u drugim azijskim populacijama (npr. iznad 15 % na Filipinima i u Maleziji), moţe se razmotriti testiranje na prisutnost alela HLA-B*1502 u bolesnika iz genetski rizičnih populacija.

Učestalost alela HLA-B*1502 zanemariva je meĎu pojedincima europskog porijekla, afričkim i hispanoameričkim populacijama te u Japanu i Koreji (< 1 %).

Identifikacija pojedinaca koji su pozitivni na alel HLA-B*1502 pa stoga nisu liječeni karbamazepinom smanjila je incidenciju karbamazepinom izazvanog SJS-om/TEN-om.

Ograničenje genetskog testiranja

Genetsko testiranje nikada ne moţe zamijeniti paţljivu medicinsku skrb. U mnogih bolesnika azijskog porijekla koji su pozitivni na HLA-B*1502 i liječeni karbamazepinom ne razvije se SJS/TEN, dok se u bolesnika koji su negativni na HLA-B*1502 još uvijek mogu razviti SJS/TEN. Isto tako, u mnogih bolesnika pozitivnih na HLA-A*3101 neće se razviti SJS, TEN, DRESS, AGEP ili makulopapulozni osip usprkos liječenju karbamazepinom, dok se u pacijenata iz bilo koje etničke skupine čiji je test negativan na HLA-A*3101 još uvijek mogu razviti ove teške koţne reakcije. Uloga drugih mogućih čimbenika u razvoju i morbiditetu ove teške koţne reakcije, kao što su doziranje antiepileptika (AEL), usklaĎenost, istodobna primjena drugih lijekova i razina dermatološkog praćenja, nije procijenjena.

Druge kožne reakcije

TakoĎer se mogu javiti i blage koţne reakcije, npr. izolirani makularni ili makulopapulozni osip, a obično su prolazne i nisu opasne. Obično nestaju u roku od nekoliko dana ili tjedana,

60492649815830

bilo uz kontinuiranu terapiju ili nakon smanjenja doze. MeĎutim, budući da moţe biti teško razlikovati rane znakove teških koţnih reakcija od znakova blagih i prolaznih koţnih reakcija, bolesnika bi trebalo pomno promatrati te razmotriti trenutni prekid uzimanja lijeka ako se koţne reakcije pogoršaju njegovom daljnjom primjenom.

Uočeno je da je alel HLA-A*A3101 povezan s manje teškim koţnim reakcijama uzrokovanim karbamazepinom i moţe ukazivati na rizik od nuspojava karbamazepina kao što je sindrom preosjetljivosti na antiepileptike ili lakši osip (makulopapulozni osip). Alel HLA-B*1502 nije prediktor za pojavu gore navedenih koţnih reakcija.

Reakcije preosjetljivosti

Karbamazepin moţe potaknuti reakcije preosjetljivosti, uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), odgoĎenu multiorgansku reakciju preosjetljivosti s vrućicom, osip, vaskulitis, limfadenopatiju, artralgiju, leukopeniju, eozinofiliju, hepatosplenomegaliju, abnormalne testove funkcije jetre i sindrom nestanka ţučnih vodova (razaranje i nestanak intrahepatičnih ţučnih vodova) koje se mogu pojaviti u različitim kombinacijama. TakoĎer mogu biti zahvaćeni i drugi organi (npr. pluća, bubrezi, gušterača, srčani mišić, debelo crijevo) (vidjeti dio 4.8 Nuspojave).

Uočeno je da je alel HLA-A*3101 povezan s pojavom sindroma preosjetljivosti, uključujući makulopapulozni osip.

Bolesnike u kojih je došlo do reakcija preosjetljivosti na karbamazepin treba obavijestiti da se u otprilike 25 – 30 % bolesnika jave i reakcije preosjetljivosti na okskarbazepin.

Kriţna reakcija moţe se javiti izmeĎu karbamazepina i aromatskih antiepileptika (npr. fenitoin, primidon i fenobarbital).

Ako se jave znakovi i simptomi koji upućuju na pojavu reakcije preosjetljivosti, primjena karbamazepina mora se odmah prekinuti.

Napadaji

Budući da karbamazepin moţe uzrokovati apsans napadaja ili pojačati postojeće, ne smije se upotrebljavati u bolesnika s apsans napadajima ili mješovitim oblicima epilepsije koji ih uključuju. U navedenim stanjima karbamazepin moţe dovesti do egzacerbacije napadaja.

U slučaju egzacerbacije napadaja, primjena karbamazepina se mora prekinuti.

Funkcija jetre

Vrijednosti jetre moraju se provjeriti prije i tijekom liječenja karbamazepinom. Procjena se preporučuje prije početka liječenja, zatim u tjednim intervalima tijekom prvog mjeseca liječenja i nakon toga u mjesečnim intervalima. Ovo osobito vrijedi za bolesnike s bolesti jetre u anamnezi ili za starije bolesnike. Nakon 6 mjeseci liječenja ponekad su dovoljne od 2 do 4 kontrole godišnje.

Bolesnike je potrebno uputiti da odmah potraţe liječničku pomoć ako se jave simptomi hepatitisa kao što su umor, gubitak apetita, mučnina, ţuta boja koţe i povećanje jetre. Ako se disfunkcija jetre pogorša ili se pojavi granulomatozna bolest jetre, primjena karbamazepina treba se odmah prekinuti.

Funkcija bubrega

Preporučuje se napraviti kompletnu analizu urina i odrediti dušičnu ureu prije početka

liječenja te redovito tijekom liječenja.

Hiponatrijemija

8

Poznato je da se tijekom uzimanja karbamazepina moţe javiti hiponatrijemija. U bolesnika s već postojećim poremećajima bubrega povezanim s niskim razinama natrija u serumu ili u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji sniţavaju koncentracije natrija (npr. diuretici, lijekovi povezani s neodgovarajućim lučenjem ADH-a) prije početka liječenja treba odrediti koncentraciju natrija u serumu. Nakon toga razine natrija u serumu treba izmjeriti nakon pribliţno dva tjedna, a zatim u mjesečnim intervalima tijekom prva tri mjeseca liječenja ili prema kliničkim potrebama. Ovi se čimbenici rizika osobito odnose na starije bolesnike. Ako se uoči hiponatrijemija, vaţna protumjera je ograničenje unosa tekućine prema kliničkoj indikaciji.

Hipotireoza

Karbamazepin moţe smanjiti koncentracije hormona štitnjače u serumu zbog indukcije enzima, zbog čega je potrebno povećanje doze nadomjesne terapije hormonima štitnjače u bolesnika s hipotireozom. Stoga se u svrhu prilagodbe doze nadomjesne terapije hormonima štitnjače preporučuje praćenje funkcije štitnjače.

Učinci antikolinergičkih lijekova

Karbamazepin ima blagu antikolinergičku aktivnost. Stoga bi bolesnike s glaukomom i retencijom urina tijekom liječenja trebalo paţljivo pratiti (vidjeti dio 4.8 Nuspojave).

Psihijatrijski učinci

Uvijek je potrebno imati na umu mogućnost aktivacije latentne psihoze, osobito u starijih bolesnika te pojavu stanja konfuzije ili agitacije.

Suicidalne misli i suicidalno ponašanje

U bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima zbog nekoliko indikacija zabiljeţene su suicidalne ideje i ponašanje. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika takoĎer je pokazala blago povišen rizik pojave suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam nastanka ove nuspojave nije poznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika prilikom uzimanja karbamazepina.

Zbog toga u bolesnika treba pratiti pojavu znakova suicidalnih ideja i ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba savjetovati da u slučaju pojave suicidalnih misli ili ponašanja potraţe pomoć liječnika.

Žene reproduktivne dobi

Karbamazepin moţe uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Prenatalna izloţenost karbamazepinu moţe povećati rizik od velikih kongenitalnih malformacija i drugih učinaka štetnih za razvoj (vidjeti dio 4.6.).

Karbamazepin se ne smije upotrebljavati u ţena reproduktivne dobi osim ako se nakon paţljivog razmatranja prikladnih alternativnih oblika liječenja procijeni da korist premašuje rizike.

Ţene reproduktivne dobi trebaju biti u potpunosti informirane o potencijalnom riziku za fetus ako uzimaju karbamazepin tijekom trudnoće.

Prije početka liječenja karbamazepinom u ţena reproduktivne dobi potrebno je razmotriti testiranje na trudnoću.

Ţenama reproduktivne dobi treba savjetovati alternativne metode kontracepcije za tijekomliječenja karbamazepinom i još dva tjedna nakon završetka liječenja. Zbog indukcije enzima karbamazepin moţe dovesti do neuspješnog terapijskog učinka hormonskih kontraceptiva. Stoga ţene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati o primjeni drugih učinkovitih kontraceptiva (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

60492649815830

Ţene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da se obrate svojem liječniku čim počnu planirati trudnoću kako bi razgovarali o prelasku na alternativno liječenje prije začeća i prije nego što prestanu koristiti kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Ţene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da se odmah jave svom liječniku ako zatrudne ili misle da bi mogle biti trudne, a uzimaju karbamazepin.

Hormonski kontraceptivi

U bolesnica koje se istodobno liječe karbamazepinom i uzimaju hormonske kontraceptive („pilulu”) prijavljena su probojna krvarenja. Zbog svojstva indukcije enzima karbamazepin moţe negativno utjecati na pouzdanost hormonske kontracepcije koja sadrţi estrogen i/ili derivate progesterona ili je čak u potpunosti eliminirati. Stoga se ţenama reproduktivne dobi moraju preporučiti alternativne metode kontracepcije koje ne uključuju hormone (vidjeti dio 4.6).

Seksualna disfunkcija

Bilo je izoliranih slučajeva seksualne disfunkcije, poput impotencije ili smanjenog libida (vidjeti dio 4.6).

Praćenje razina u plazmi

Iako je korelacijaizmeĎu doze i razine karbamazepina u plazmi te izmeĎu razine karbamazepina u plazmi i kliničke djelotvornosti ili podnošljivosti vrlo dvojbena, praćenje razina karbamazepina u plazmi moţe biti korisno u sljedećim situacijama: izraţenopovećanje učestalosti napadaja, potvrda suradljivosti bolesnika, tijekom trudnoće, u liječenju djece ili adolescenata, kod sumnje na poremećaje apsorpcije, kod sumnje na toksične učinke, ako se istodobno primjenjuje više lijekova (vidjeti dio 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija).

Karbamazepin je jak induktor enzima i prijenosnika koji sudjeluju u metabolizmu lijeka, što moţe smanjiti koncentraciju u plazmi i klinički učinak istodobno primijenjenih tvari. Tijekom prvih tjedana uzimanja karbamazepina, kao i prilikom prekidu uzimanja karbamazepina, preporučuje se praćenje učinka tvari istodobno korištenih tvari ili njihove koncentracije u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Primjena u kombinaciji s litijem

Ako se karbamazepin u iznimnim slučajevima daje s litijem zbog profilakse manično-depresivnih faza kada sam litij nije dovoljno učinkovit, kako bi se izbjegle neţeljene interakcije (vidjeti dio 4.5), potrebno je pobrinuti se da se ne prekorači odreĎena koncentracija karbamazepina u plazmi (8 mikrograma/ml), odrţavati razinu litija u niskom terapijskom rasponu (od 0,3 do 0,8 mval/l) i izbjegavati liječenje neurolepticima ako je prošlo manje od 8 tjedana ili njihovu istodobnu primjenu.

Fotosenzibilizacija

Zbog moguće fotosenzibilizacije bolesnici se tijekom liječenja karbamazepinom trebaju zaštititi od izlaganja jakoj sunčevoj svjetlosti.

Smanjenje doze i učinci ustezanja

Nagli prekid primjene karbamazepina moţe izazvati napadaje. Stoga se primjena karbamazepina mora postupno prekidati tijekom razdoblja od 6 mjeseci. Ako je potrebno promijeniti terapiju bolesnika s epilepsijom koji se liječe karbamazepinom, promjena ne smije biti nagla, već se prelazak na terapiju drugim antiepileptikom treba obaviti postupno. Ako je u bolesnika s epilepsijom neophodan nagli prelazak s karbamazepina na drugi antiepileptik, to

se treba obaviti uz odgovarajuće lijekove.

10

60492649815830

Laboratorijske kontrole

Zbog gore navedenih mogućih nuspojava i reakcija preosjetljivosti potrebno je redovito provjeravati krvnu sliku, funkciju bubrega i jetre te razine karbamazepina, kao i koncentracije ostalih antiepileptika u kombiniranoj terapiji u plazmi, osobito kod dugotrajne terapije, a dnevne doze po potrebi treba smanjiti.

Padovi

Liječenje karbamazepinom povezano je s ataksijom, omaglicom, somnolencijom, hipotenzijom, konfuznim stanjem i sedacijom (vidjeti dio 4.8 Nuspojave). To moţe dovesti do padova s posljedičnim prijelomima ili drugim ozljedama. U bolesnika s bolestima ili stanjima te pod lijekovima koji mogu pojačati te učinke mora se razmotriti cjelovita procjena rizika od padova. Procjena bi se trebala povremeno ponoviti u bolesnika s dugotrajnim liječenjem karbamazepinom.

Laktoza

Ovaj lijek sadrţi laktozu. Bolesnicis rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Primjena karbamazepina u kombinaciji s inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitori) se ne preporučuje. Stoga se liječenje –MAO inhibitorima mora prekinuti najmanje 2 tjedna prije početka liječenja karbamazepinom.

Utjecaj karbamazepina na plazmatske koncentracije drugih lijekova:

Karbamazepin inducira sustav citokroma P450 (preteţno izoenzima CYP3A4) i druge enzimske sustave faze I i faze II u jetri pa su plazmatske koncentracije tvari koje se primarno metaboliziraju putem CYP3A4 smanjene te u odreĎenim okolnostima mogu postati neučinkovite. Doziranje moţe biti potrebno prilagoditi kliničkim zahtjevima.

To se, primjerice, odnosi na sljedeće:

Analgetici, protuupalni lijekovi: buprenorfin, fentanil, metadon, paracetamol (dugotrajna primjena karbamazepina i paracetamola (acetaminofena) moţe dovesti do hepatotoksičnosti), fenazon, tramadol.

Antihelmintici: prazikvantel, albendazol.

Antikoagulansi: varfarin, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban.

Antidepresivi: bupropion, citalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, (meĎutim, čini se da je antidepresivni učinak trazodona povećan).

Triciklički antidepresivi: imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin. Antiemetici: aprepitant.

Drugi antiepileptici: klonazepam, etosuksimid, felbamat, lamotrigin, eslikarbazepin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproična kiselina, zonisamid. Kako bi se izbjegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se prilagoditi koncentraciju fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/ml prije početka dodatnog liječenja karbamazepinom.

Antimikotici: kaspofungin, antimikotici u tipu azola: npr. itrakonazol, vorikonazol. U bolesnika liječenih vorikonazolom ili itrakonazolom mogu se preporučiti alternativni

antikonvulzivi.

12

Antivirusni lijekovi: inhibitori proteaze za liječenje infekcije HIV-om (npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir).

Anksiolitici: alprazolam, midazolam, klobazam. Bronhodilatatori ili antiastmatici: teofilin.

Imunosupresivi: ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus.

Lijekovi za kardiovaskularni sustav: antagonisti kalcija (skupina dihidropiridina, npr. felodipin), digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin.

Hormonski kontraceptivi (treba razmotriti alternativne metode kontracepcije). Kortikosteroidi: npr. prednizolon, deksametazon.

Tipični neuroleptici: haloperidol i bromperidol.

Atipični neuroleptici: klozapin, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Hormoni štitnjače: levotiroksin. Tetraciklini: npr. doksiciklin.

Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

Drugi lijekovi: kinidin, estrogeni, metilfenidat, derivati progesterona, propranolol, flunarizin, rifabutin.

Lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije: tadalafil.

Kod uzimanja „pilule” moţe doći do iznenadnog krvarenja izmeĎu mjesečnica, uz smanjenu učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga se trebaju preporučiti druge metode kontraceptiva koje ne uključuju hormone.

Karbamazepin moţe povećati i smanjiti koncentraciju fenitoina u plazmi, što u iznimnim slučajevima moţe dovesti do stanja konfuzije, pa čak i kome.

Karbamazepin moţe smanjiti razinu bupropiona u plazmi i povećati razinu metabolita hidroksibupropiona, čime se smanjuje klinička djelotvornost i sigurnost bupropiona.

Karbamazepin moţe smanjiti razinu trazodona u plazmi, ali čini se da povećava antidepresivni učinak trazodona.

Karbamazepin moţe ubrzati metabolizam zotepina.

Smanjena koncentracija karbamazepina u plazmi

Karbamazepin se metabolizira sustavom citokroma P450 (uglavnom izoenzimom CYP3A4). Induktori CYP3A4 stoga mogu ubrzati metabolizam karbamazepina i time vjerojatno dovesti do smanjenja koncentracije karbamazepina u plazmi i terapijskog učinka. Slično tome, prekid primjene induktora CYP3A4 moţe usporiti metabolizam karbamazepina i tako dovesti do povećanih koncentracija karbamazepina u plazmi. Moguće je smanjenje koncentracije karbamazepina u plazmi, npr. sljedećim tvarima (rasporeĎenim prema klasi tvari):

Drugi antiepileptici: felbamat, metosuksimid, okskarbazepin, fenobarbital, fensuksimid, fenitoin (kako bi se izbjegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se postići plazmatsku koncentraciju fenitoina od 13 mikrograma/ml prije dodavanja karbamazepina u terapiju), fosfenitoin, primidon, progabid

i eventualno (ovdje su podaci djelomično kontradiktorni) klonazepam, valproična kiselina, valpromid.

Antituberkulotici: rifampicin.

Bronhodilatatori ili antiastmatici: teofilin, aminofilin. Dermatološki lijekovi: izotretinoin.

Antineoplastici: cisplatin, doksorubicin.

Ostalo: gospina trava (Hypericum perforatum).

S druge strane, razine farmakološki aktivnog metabolita karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi mogu se povećati valproičnom kiselinom i primidonom.

Primjena felbamata moţe smanjiti razinu karbamazepina u plazmi i povećati razinu karbamazepin-10,11-epoksida, dok se istodobno razina felbamata moţe smanjiti.

Zbog meĎusobnog djelovanja, osobito pri istodobnoj primjeni više antiepileptika, preporučuje se pratiti razine karbamazepina u plazmi i po potrebi prilagoditi doziranje karbamazepina.

Povećana koncentracija karbamazepina i/ili karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi

Karbamazepin se primarno metabolizira putem citokroma P-450 3A4 (CYP3A4) u aktivni metabolit, karbamazepin-10,11-epoksid. Istodobna primjena inhibitora CYP3A4 stoga moţe dovesti do povećanja koncentracije karbamazepina u plazmi, što moţe dovesti do nuspojava.

Povišene razine karbamazepina u plazmi mogu dovesti do simptoma navedenih u dijelu 4.8 (npr. omaglica, omamljenost, nestabilnost prilikom hoda, diplopija). Stoga, ako se takvi simptomi pojave, potrebno je pratiti koncentraciju karbamazepina u plazmi i po potrebi smanjiti dozu.

Koncentracija karbamazepina u plazmi moţe se povećati, npr. sljedećim tvarima (rasporeĎenim prema klasi tvari):

Analgetici, protuupalni lijekovi: dekstropropoksifen/propoksifen, ibuprofen. Androgeni: danazol.

Antibiotici: makrolidni antibiotici (npr. eritromicin, troleandomicin, josamicin, klaritromicin, ciprofloksacin).

Antidepresivi: fluoksetin, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, trazodon, viloksazin, eventualno dezipramin.

Drugi antiepileptici: stiripentol, vigabatrin.

Antimikotici: azoli (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). U bolesnikaliječenih vorikonazolom ili itrakonazolom mogu se preporučiti alternativni antikonvulzivi.

Antihistaminici: loratadin, terfenadin. Antituberkulotici: izoniazid.

Antivirusni lijekovi: inhibitori proteaze za liječenje infekcije HIV-om (npr. ritonavir). Inhibitori karboanhidraze: acetazolamid.

Antagonisti kalcija: diltiazem, verapamil. Mišićni relaksansi: oksibutinin, dantrolen.

Neuroleptici: loksapin, olanzapin, kvetiapin. Inhibitor agregacije trombocita: tiklopidin.

Lijekovi protiv čira na ţelucu: omeprazol, moguće cimetidin. Ostalo: sok od grejpa, nikotinamid (samo u visokim dozama).

Povećana koncentracija aktivnog metabolita karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi:

Humana mikrosomalna epoksid-hidrolaza utvrĎena je kao enzim koji je uključen u stvaranje derivata 10,11-transdiola iz karbamazepin-10,11-epoksida. Istodobna primjena inhibitora humane mikrosomalne epoksid-hidrolaze moţe uzrokovati povišene koncentracije karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi.

Povišene razine karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi mogu dovesti do simptoma navedenih u dijelu 4.8 (npr. omaglica, omamljenost, nestabilnost prilikom hoda, diplopija). Stoga, ako se pojave takvi simptomi, potrebno je pratiti koncentraciju u plazmi i po potrebi prilagoditi dozu kada se istodobno primjenjuju sljedeće tvari:

Loksapin, kvetiapin, primidon, progabid, valproična kiselina, valnoktamid, valpromid i brivaracetam.

Druge interakcije koje zahtijevaju posebnu pažnju:

Istodobna primjena karbamazepina i levetiracetama moţe povećati toksičnost uzrokovanu karbamazepinom.

Karbamazepin moţe povećati hepatotoksičnost uzrokovanu izoniazidom.

Istodobna primjena karbamazepina i litija ili metoklopramida odnosno neuroleptika (haloperidol, tioridazin) moţe potaknuti pojavu neuroloških nuspojava. U bolesnika liječenih neurolepticima treba imati na umu da karbamazepin moţe smanjiti razinu ovih lijekova u plazmi i time dovesti do pogoršanja kliničke slike. Moţe biti potrebna prilagodba doze dotičnog neuroleptika.

Potrebno je napomenuti da istodobno uzimanje litija i karbamazepina osobito moţe povećati neurotoksične učinke obiju djelatnih tvari, čak i uz prisutnost terapijske razine litija. Stoga je potrebno paţljivo pratiti razine oba lijeka u krvi. Prethodno liječenje neurolepticima trebalo bi biti prije više od 8 tjedana i ne smije se odvijati u isto vrijeme. Treba pratiti sljedeće znakove simptoma neurotoksičnosti: nestabilnost prilikom hoda, ataksiju, horizontalni nistagmus, pojačane mišićne reflekse, trzanje mišića (fascikulacije mišića).

Kombinirana primjena karbamazepina i nekih diuretika (hidroklorotiazida, furosemida) moţe dovesti do simptomatske hiponatrijemije.

Karbamazepin moţe oslabiti učinkovitost nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa kao što je pankuronij. Neuromuskularna blokada se kao rezultat toga moţe ukloniti brţe. Bolesnike koji se liječe mišićnim relaksansima stoga treba nadzirati i po potrebi im povećati dozu tih lijekova.

Kao i druge psihoaktivne tvari, karbamazepin moţe smanjiti pacijentovu toleranciju na alkohol. Stoga bolesnici tijekom liječenja ne bi smjeli piti alkohol.

Istodobna primjena karbamazepina i direktno djelujućih oralnih antikoagulansa (rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban) moţe dovesti do smanjene razine direktno djelujućih oralnih antikoagulansa u plazmi. Više pojedinosti potraţite u sljedećoj tablici:

1073200-3866134Direktno djelujući oralni antikoagulansi (DOAC) Preporuke za istodobnu primjenu direktno djelujućih oralnih antikoagulansa i karbamazepina Apiksaban U profilaksi venske tromboembolije VTE) nakon elektivnog operativnog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, u profilaksi moţdanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), kao i u profilaksi rekurentne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), istodobna primjena smije se provoditi samo s oprezom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu pri liječenju DVT-a i PE-a. Rivaroksaban Treba izbjegavati istodobnu primjenu osim ako se bolesnik paţljivo prati zbog znakova i simptoma tromboze. Dabigatran Treba izbjegavati istodobnu primjenu. Edoksaban Istodobna primjena smije se provoditi samo s oprezom. U literaturi postoje indikacije da dodatno uzimanje karbamazepina u slučaju već postojeće neuroleptičke terapije povećava rizik od pojave neuroleptičkog malignog sindroma ili Stevens-Johnsonova sindroma.

Ako se izotretinoin (aktivna tvar za liječenje akni) i karbamazepin primjenjuju istodobno, potrebno je pratiti razinu karbamazepina u plazmi.

Istodobna primjena karbamazepina s paracetamolom moţe smanjiti bioraspoloţivost paracetamola.

Čini se da karbamazepin povećava eliminaciju hormona štitnjače i povećava potrebu za njima u bolesnika s hipotireozom. Zbog toga je potrebno odrediti parametre štitnjače na početku i na kraju liječenja karbamazepinom u bolesnika koji primaju supstitucijsku terapiju. Po potrebi prilagoditi dozu pripravaka hormona štitnjače. Istodobna primjena karbamazepina i drugih antiepileptika (npr. fenobarbitala) osobito moţe promijeniti funkciju štitnjače.

Istodobna primjena antidepresiva u tipu inhibitora ponovne pohrane serotonina (npr. fluoksetin) moţe dovesti do toksičnog serotoninskog sindroma.

Ne preporučuje se primjena karbamazepina u kombinaciji s nefazodonom (antidepresiv), budući da karbamazepin moţe dovesti do značajnog smanjenja razine nefazodona u plazmi sve do gubitka njegove učinkovitosti. Osim toga, kada se nefazodon i karbamazepin uzimaju istodobno, razina karbamazepina u plazmi se povećava, a razina njegovog aktivnog produkta razgradnje, karbamazepin-10,11-epoksida, smanjuje se.

Istodobna primjena karbamazepina i antiaritmika, cikličkih antidepresiva ili eritromicina povećava rizik od poremećaja provoĎenja srčanih impulsa.

Interferencija sa serološkim pretragama

Zbog interferencije s analizom HPLC-om, karbamazepin moţe dovesti do laţno pozitivnih koncentracija perfenazina.

Karbamazepin i njegov metabolit 10,11-epoksid mogu uzrokovati laţno pozitivne koncentracije tricikličkih antidepresiva u fluorescentnom polarizirajućem imunotestu.

Žene reproduktivne dobi

Karbamazepin se ne smije upotrebljavati u ţena reproduktivne dobi osim ako nakon paţljivog razmatranja odgovarajućih alternativnih oblika liječenja potencijalne koristi premašuju rizike. Ţena treba biti u potpunosti informirana o rizicima mogućeg oštećenja fetusa prilikom uzimanja karbamazepina tijekom trudnoće i razumjeti vaţnost planiranja trudnoće. U ţena reproduktivne dobi potrebno je razmotriti testiranje na trudnoću prije početka liječenja karbamazepinom.

Ţenama reproduktivne dobi moraju se savjetovati alternativne metode kontracepcije za vrijeme liječenja karbamazepinom i još dva tjedna nakon završetka liječenja. Zbog indukcije enzima karbamazepin moţe dovesti do neuspješnog terapijskog učinka hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Stoga ţene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati o primjeni drugih pouzdanih metoda kontracepcije. Treba koristiti barem jednu pouzdanu metodu kontracepcije (kao što je intrauterini uloţak) ili dvije dodatne metode kontracepcije, uključujući metodu barijere. Prilikom odabira metode kontraceptiva potrebno je u svakom pojedinom slučaju procijeniti individualne okolnosti i uključiti bolesnicu u razgovor.

Trudnoća

Rizik povezan s antiepileptičkim lijekovima općenito

Medicinski savjet specijalista u vezi s mogućim rizicima za fetus uzrokovanim napadajima i liječenjem antiepilepticima treba se uputiti svim ţenama u reproduktivnoj dobi koje uzimaju antiepileptičke lijekove, a posebno ţenama koje planiraju trudnoću i trudnicama.

Treba izbjegavati nagli prekid uzimanja antiepileptika (AEL) jer to moţe dovesti do napadaja koji mogu imati ozbiljne posljedice za ţenu i neroĎeno dijete.

Za liječenje epilepsije u trudnoći preferira se monoterapija kada god je to moguće jer bi terapija s više AEL-ova mogla biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija od monoterapije, ovisno o pridruţenim AEL-ovima.

Rizici povezani s karbamazepinom

Karbamazepin prelazi placentarnu barijeru kod ljudi. Prenatalna izloţenost karbamazepinu moţe povećati rizike od kongenitalnih malformacija i drugih razvojnih poremećaja. Kod ljudi je izloţenost karbamazepinu tijekom trudnoće povezana s učestalošću velikih malformacija 2 do 3 puta većom od one u općoj populaciji koja ima učestalost od 2 – 3 %. Malformacije kao što su defekti neuralne cijevi (spina bifida), kraniofacijalni defekti kao što je rascjep usne/nepca, kardiovaskularne malformacije, hipospadija, hipoplazija prstiju i druge anomalije koje uključuju različite tjelesne sustave, prijavljene su u potomaka ţena koje su uzimale karbamazepin tijekom trudnoće. Preporučuje se specijalizirani antenatalni nadzor ovih malformacija. Neurorazvojni poremećaj prijavljen je kod djece ţena s epilepsijom koje su tijekom trudnoće uzimale karbamazepin u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim AEL-ovima. Studije povezane s rizikom od neurorazvojnih poremećaja u djece izloţene karbamazepinu tijekom trudnoće kontradiktorne su i rizik se ne moţe isključiti.

Karbamazepin se ne smije upotrebljavati tijekom trudnoće osim ako se nakon paţljivog razmatranja prikladnih alternativnih oblika liječenja procijeni da korist premašuje rizike. Ţena

treba biti u potpunosti informirana o rizicima uzimanja karbamazepina tijekom trudnoće i razumjeti ih.

Dokazi ukazuju na to da rizik od malformacija zbog karbamazepina moţe ovisiti o dozi. Ako na temelju paţljive procjene rizika i koristi nijedan alternativni oblik liječenja nije prikladan, a liječenje karbamazepinom se nastavi, treba primijeniti monoterapiju i najniţu učinkovitu dozu karbamazepina, a preporučuje se i praćenje njegove razine u plazmi. Koncentracija u plazmi moţe se odrţavati u donjoj granici terapijskog raspona od 4 do 12 mikrograma/ml pod uvjetom da se odrţava kontrola napadaja.

Zabiljeţeno je da neki antiepileptici, poput karbamazepina, smanjuju razinu folata u serumu. Ovaj nedostatak moţe pridonijeti povećanju incidencije uroĎenih mana u potomaka liječenih ţena s epilepsijom. Preporučuje se folna kiselina kao dodatak prehrani prije i tijekom trudnoće. Kako bi se spriječili poremećaji krvarenja u potomaka, takoĎer se preporučuje davanje vitamina K1 majci tijekom zadnjih tjedana trudnoće, kao i novoroĎenčetu.

Ako ţena planira zatrudnjeti, potrebno je poduzeti sve napore da prije začeća i prije prekida uzimanja kontracepcije prijeĎe na odgovarajuće alternativno liječenje. Ako ţena zatrudni tijekom uzimanja karbamazepina, potrebno ju je uputiti specijalistu da ponovno procijeni liječenje karbamazepinom i razmotri alternativne oblike liječenja.

Ţene reproduktivne dobi

Karbamazepin se ne smije upotrebljavati u ţena reproduktivne dobi osim ako se nakon paţljivog razmatranja prikladnih alternativnih oblika liječenja procijeni da potencijalna korist premašuje rizike. Ţena treba biti u potpunosti informirana o riziku i razumjeti potencijalno oštećenje fetusa ako se karbamazepin uzima tijekom trudnoće te shvaćati vaţnost planiranja trudnoće. Prije početka liječenja karbamazepinom potrebno je razmotriti testiranje na trudnoću u ţena reproduktivne dobi.

Ţenama reproduktivne dobi treba savjetovati alternativne metode kontracepcije za vrijeme liječenja karbamazepinom i još dva tjedna nakon završetka liječenja. Zbog indukcije enzima karbamazepin moţe dovesti do neuspješnog terapijskog učinka hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Stoga ţene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati o primjeni drugih učinkovitih metoda kontraceptiva. Treba koristiti barem jednu učinkovitu metodu kontracepcije (kao što je intrauterini uloţak) ili dva dodatna oblika kontracepcije, uključujući metodu barijere. Prilikom odabira metode kontracepcije u svakom pojedinom slučaju potrebno je procijeniti individualne okolnosti i uključiti pacijenticu u razgovor.

Tijekom prva tri mjeseca trudnoće, koja su posebno sklona malformacijama, a osobito izmeĎu 20. i 40. dana nakon oplodnje, treba uzimati najniţu učinkovitu dozu jer su malformacije vjerojatno uzrokovane visokim koncentracijama u plazmi. Preporučuje se praćenje razina u plazmi. Trebale bi biti u donjoj granici terapijskog raspona (3 do 7 mikrograma/ml). Pri dozi od < 400 mg karbamazepina dnevno stope malformacija niţe su nego pri višim dozama. Zabiljeţeno je nekoliko slučajeva konvulzija i/ili respiratorne depresije u novoroĎenčadi, kao i neki slučajevi povraćanja, proljeva i/ili slabog hranjenja zbog istodobnog uzimanja karbamazepina i drugih antiepileptika. To bi mogli biti znakovi sindroma ustezanja u novoroĎenčeta.

Dojenje

Karbamazepin i njegov aktivni metabolit izlučuju se u majčino mlijeko (omjer koncentracije mlijeko/plazma od 0,24 do 0,69). MeĎutim, treba odvagnuti koristi dojenja u odnosu na mali rizik od nuspojava u dojenčadi. Karbamazepin se moţe uzimati tijekom dojenja, pod uvjetom da se dojenče promatra zbog mogućih nuspojava (smanjeno dobivanje na teţini, sedacija, koţne alergijske reakcije). Ako se pojave takvi učinci, dojenje treba prekinuti. Bilo je izvještaja o kolestatskom hepatitisu u novoroĎenčadi prenatalno ili tijekom dojenja bila izloţena karbamazepinu. Stoga se dojenčad čije se majke liječe karbamazepinom treba paţljivo pratiti zbog mogućih hepatobilijarnih nuspojava.

11219677554340112196781319361121967854836911219679447479

Plodnost

Bilo je izoliranih slučajeva seksualne disfunkcije, poput impotencije ili smanjenog libida. U muškaraca je vrlo rijeko prijavljena smanjena plodnost i/ili abnormalna spermatogeneza. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog pojave nuspojava središnjeg ţivčanog sustava kao što su omaglica, omamljenost, umor, ataksija, diplopija, poremećaji akomodacije i zamagljen vid, na početku liječenja ili pri većim dozama i/ili pri uzimanju drugih lijekova koji takoĎer utječu na središnji ţivčani sustav, karbamazepin moţe, čak i kada se upotrebljava kako je namijenjeno, promijeniti sposobnost reagiranja (bez obzira na učinak osnovnog stanja koje se liječi) u tolikoj mjeri da se, primjerice, sposobnost aktivnog sudjelovanja u cestovnom prometu ili upravljanja strojevima ili rada bez sigurnog oslonca smanjuje. To osobito vrijedi u kombinaciji s alkoholom.

Uočene nuspojave javljale su se rjeĎe kod samostalne primjene karbamazepina (monoterapija) nego kod istodobne primjene s drugim antiepilepticima (kombinirana terapija).

Neke nuspojave, kao što su poremećaji središnjeg ţivčanog sustava (omaglica, glavobolja, ataksija, omamljenost, sedacija, umor, diplopija), poremećaji probavnog sustava (mučnina, povraćanje), kao i koţne alergijske reakcije, javljaju se vrlo često ili često, ovisno o dozi, osobito na početku liječenja, ako je početna doza prevelika ili u slučaju bolesnikastarije dobi.

Nuspojave povezane s dozom obično nestanu nakon nekoliko dana, bilo spontano, bilo nakon privremenog smanjenja doze. Stoga karbamazepin treba dozirati postupno, ako je moguće. Pojava nuspojava u središnjem ţivčanom sustavu moţe biti manifestacija relativnog predoziranja ili značajnih fluktuacija razina lijeka u plazmi. U takvim se slučajevima preporučuje utvrĎivanje razina lijeka u plazmi.

Tablični prikaz nuspojava lijeka objedinjenih iz kliničkih ispitivanja i spontanih prijava Nuspojave lijeka iz kliničkih ispitivanja navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svake klase organskog sustava, nuspojave lijeka rangirane su prema učestalosti, s najčešćim nuspojavama navedenima na početku. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Dodatno je svaka nuspojava dodijeljena u odgovarajuću kategoriju učestalosti na temelju sljedeće konvencije (CIOMS III): vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

1121967914146Klasa organskog sustava Nuspojave Vrlo rijetko Agranulocitoza, aplastična anemija, pancitopenija, aplazija crvene krvne loze, anemija, megaloblastična anemija, retikulocitoza, hemolitička anemija, povećanje slezene. Nepoznato Depresija koštane srţi. Poremećaji imunološkog sustava Manje često OdgoĎena multiorganska reakcija preosjetljivosti s vrućicom, osip, vaskulitis, limfadenopatija, pseudo limfom, artralgija, leukopenija, eozinofilija, hepatosplenomegalija, abnormalni testovi funkcije jetre i sindrom nestanka ţučnih vodova (progresivna kolestatska hepatopatija s destrukcijom i nestankom intrahepatičnih ţučnih vodova) koji se javljaju u raznim kombinacijama. Drugi organi takoĎer mogu biti zahvaćeni (npr. pluća, bubrezi, gušterača, miokard, debelo crijevo). Vrlo rijetko Akutne opće alergijske reakcije, anafilaktičke reakcije, angioedem, hipogamaglobulinemija. Nepoznato** Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Endokrini poremećaji Često Edem, zadrţavanje tekućine, povećanje tjelesne teţine, hiponatrijemija i osmolarnost krvi smanjena zbog učinka sličnog antidiuretskom hormonu (ADH), što u rijetkim slučajevima dovodi do intoksikacije vodom praćene letargijom, povraćanjem, glavoboljom, stanjem konfuzije, neurološkim poremećajima. Vrlo rijetko Galaktoreja, ginekomastija. Poremećaji metabolizma i prehrane Rijetko Nedostatak folne kiseline, smanjen apetit. Vrlo rijetko Akutna porfirija (akutna intermitentna porfirija i porfirija variegata), neakutna porfirija (porfirija cutanea tarda). Nepoznato** Hiperamonijemija. Psihijatrijski poremećaji Manje često Stanja konfuzije i nemira (agitacije) u starijih bolesnika. Rijetko Halucinacije (vizualne ili slušne), depresija, depresivno ili manično raspoloţenje, nemir, agresivno ponašanje. Vrlo rijetko Aktivacija latentnih psihoza, promjene raspoloţenja kao što su fobični poremećaji, poteškoće s razmišljanjem, oslabljena volja. Poremećaji živčanog sustava Vrlo često Ataksija (ataktički i cerebelarni poremećaj), omaglica, somnolencija, sedacija, omamljenost. Često Glavobolja, diplopija. Manje često Nevoljni pokreti (npr. tremor, asteriksis, distonija, tikovi), okulomotorni poremećaji povezani s nistagmusom. Rijetko Diskinezija, poremećaji kao što je orofacijalna diskinezija, koreoatetoza (nevoljni pokreti u ustima i području lica kao što su grimase, uvrnuti pokreti), poremećaji govora (npr. dizartrija ili nejasan govor), polineuropatija, periferni neuritis, periferna neuropatija, parestezija i pareza.

1121967914146Klasa organskog sustava Nuspojave Vrlo rijetko Neuroleptički maligni sindrom, aseptični meningitis s mioklonusom i perifernom eozinofilijom, disgeuzija. Nepoznato** Poremećaj pamćenja. Postoje dokazi da karbamazepin moţe dovesti do pogoršanja simptoma multiple skleroze. Kao i kod primjene drugih lijekova za poremećaj napadaja, karbamazepin moţe dovesti do učestalosti napadaja. Točnije, apsansi se mogu pojačati ili naknadno pojaviti. Poremećaji oka Često Poremećaji akomodacije (npr. zamagljen vid). Vrlo rijetko Zamućenje leće, konjunktivitis. Retinotoksičnost povezana s dugotrajnom terapijom karbamazepinom prijavljena je u dva bolesnika, a povukla se nakon prekida uzimanja karbamazepina. Poremećaji uha i labirinta Vrlo rijetko Poremećaji sluha, npr. tinitus, hiperakuzija, hipoakuzija, promjena u percepciji tona. Srčani poremećaji Manje često Poremećaji provoĎenja srčanih impulsa, AV blok u izoliranim slučajevima sa sinkopom. Manje često do rijetko Bradikardija, srčana aritmija, zatajenje srca, pogoršanje već postojeće bolesti koronarnih arterija. Krvožilni poremećaji Rijetko Hipertenzija ili hipotenzija. Vrlo rijetko Cirkulatorni kolaps, embolija (npr. plućna embolija), tromboflebitis. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo rijetko U literaturi su opisane reakcije preosjetljivosti pluća s vrućicom, dispneja i pneumonitis ili upala pluća (alveolitis), izolirani slučajevi plućne fibroze. Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Povraćanje, mučnina. Često Gubitak apetita, suha usta. Manje često Proljev, konstipacija. Rijetko Bol u abdomenu. Vrlo rijetko Upala sluznice u području usta i grla (glositis, stomatitis, gingivitis), pankreatitis. Nepoznato** Kolitis. Poremećaji jetre i žuči Rijetko Različiti oblici hepatitisa (kolestatski, hepatocelularni ili mješoviti tip), sindrom nestanka ţučnih vodova, ţutica, ţivotno ugroţavajući akutni hepatitis, osobito u prvom mjesecu terapije, zatajenje jetre. Vrlo rijetko Granulomatozna bolest jetre. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Koţna alergijska reakcija s vrućicom ili bez nje, poput urtikarije (vrlo teške).

1121967914146Klasa organskog sustava Nuspojave Manje često Eksfolijativni dermatitis, eritrodermija. Rijetko Diseminirani eritematozni lupus, pruritus. Vrlo rijetko Stevens-Johnsonov sindrom*, Lyellov sindrom (toksična epidermalna nekroliza), fotosenzitivna reakcija, eksudativni multiformni i nodozni eritem, poremećaj pigmentacije, purpura, akne, pojačano znojenje, alopecija, hirzutizam i vaskulitis prijavljeni su vrlo rijetko, ali njihova uzročna povezanost nije jasna. Nepoznato** Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)**, lihenoidna keratoza, onihomadeza. Sve je više dokaza o povezanosti izmeĎu genskih markera i pojave koţnih nuspojava na lijekove kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapulozni osip. U bolesnika japanskog i europskog porijekla prijavljena je povezanost izmeĎu ovih reakcija i primjene karbamazepina u prisutnosti alela HLA-A*3101. Još jedan marker, alel HLA-B*1502, pokazao je snaţnu povezanost s pojavom SJS-a i TEN-a u kineskoj (Han) i tajlandskoj populaciji te u nekim drugim azijskim populacijama (vidi dijelove 4.2 i 4.4 za dodatne informacije). Poremećaji mišićno-koštanog sustava, vezivnog tkiva i kosti Rijetko Mišićna slabost. Vrlo rijetko: Poremećaj u metabolizmu kostiju (sniţeni kalcij u serumu i sniţeni 25-OH-kolekalciferol), koji je povremeno doveo do osteomalacije/osteoporoze, artralgije, mialgije, mišićnih spazama/grčeva. Nepoznato** Frakture. Postoje izvještaji o slučajevima smanjenja gustoće kostiju praćenog osteoporozom do patoloških prijeloma u pacijenata koji tijekom duljeg razdoblja uzimali karbamazepin. Mehanizam kojim karbamazepin utječe na metabolizam kostiju nije poznat. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često Poremećaj funkcije bubrega (npr. albuminurija, hematurija, oligurija, povećana razina dušične uree u krvi / azotemija). Vrlo rijetko Tubulointersticijski nefritis, zatajenje bubrega, drugi poremećaji mokraćnog sustava (npr. učestalo mokrenje, disurija, polakiurija, retencija urina). Reproduktivni sustav Vrlo rijetko Seksualna disfunkcija, smanjen libido, erektilna disfunkcija, smanjena plodnost u muškaraca i/ili abnormalna spermiogeneza (smanjeni broj i/ili pokretljivost spermija). Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Umor. Pretrage Vrlo često Povećanje razine gama-glutamiltransferaze (zbog indukcije jetrenih enzima), obično nije klinički značajno. Često Povećanje razine alkalne fosfataze u krvi. Manje često Povećanje razine transaminaza. Vrlo rijetko Povišen intraokularni tlak, povišen kolesterol u krvi, povišeni lipoproteini visoke gustoće, povišeni trigliceridi u krvi. Test funkcije štitnjače

60492649815830

1121967-2170684Klasa organskog sustava Nuspojave abnormalan: sniţen L-tiroksin (slobodni tiroksin, tiroksin, trijodtironin) i povišen TSH u krvi, obično bez kliničkih simptoma, povišen slobodni kortizol u serumu, povišena razina prolaktina u krvi. Postoje dokazi o sniţenoj razini vitamina B12 i povišenoj razini homocisteina u serumu. Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Nepoznato** Pad (povezan s ataksijom izazvanom liječenjem karbamazepinom, omaglicom, somnolencijom, hipotenzijom, stanjem konfuzije, sedacijom) (vidjeti dio 4.4 Upozorenja i mjere opreza) * U nekim azijskim zemljama takoĎer je prijavljeno kao rijetko. Vidjeti takoĎer dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi.

** Spontane prijave i slučajevi nuspojava u literaturi (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

Dodatne nuspojave lijeka iz spontanih prijava (nepoznata učestalost)

U postmarketinškom iskustvu s karbamazepinom nuspojave su identificirane putem spontanih prijava i literature. Budući da su prijave bile dobrovoljne i od nepoznate veličine populacije, učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Svaka procjena intoksikacije takoĎer mora uzeti u obzir mogućnost višestruke intoksikacije zbog mogućeg uzimanja nekoliko lijekova, primjerice sa suicidalnom namjerom.

Intoksikacije karbamazepinom obično se javljaju pri vrlo visokim dozama (4 do 20 g), s razinama u plazmi uvijek iznad 20 mikrograma/ml. Zabiljeţena su slučajna ili suicidalna gutanja lijeka koncentracijama u plazmi od 38 mikrograma/ml kod kojih su bolesnici preţivjeli.

U literaturi su zabiljeţene intoksikacije (nakon gutanja karbamazepina sa suicidalnom namjerom ili slučajnog gutanja) od kojih su neke imale smrtne ishode.

Simptomi predoziranja

U slučaju predoziranja karbamzepinom, simptomi navedeni u dijelu 4.8 mogu postati izraţeniji. Obično su u slučaju predoziranja zahvaćeni središnji ţivčani sustav, kardiovaskularni sustav i dišni sustav.

Središnji živčani sustav:

Depresija središnjeg ţivčanog sustava, poremećaji svijesti (omamljenost, somnolencija, stupor, koma), omaglica, dezorijentacija, nemir, agitacija, konfuzija, halucinacije, zamagljen vid, nejasan govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, abnormalnosti refleksa (prvo pojačani, a zatim smanjeni refleksi), toničko-kloničke konvulzije, napadaji, psihomotorni poremećaji, mioklonus, opistotonus, nevoljni pokreti, tremor, hipotermija, crvenilo, midrijaza,

disritmije na EEG-u.

24

Respiratorni sustav:

Respiratorna depresija, plućni edem, cijanoza, zatajenje disanja.

Kardiovaskularni sustav:

Obično hipotonične vrijednosti krvnog tlaka (moguće i hipertenzija), poremećaji provoĎenja srčanih impulsa, promjene EKG-a (aritmije, s produljenjem QRS kompleksa), tahikardija, sinkopa, AV blok, srčani zastoj, crvenilo.

Gastrointestinalni sustav:

Mučnina, povraćanje, odgoĎeno praţnjenje ţeluca, smanjen motilitet crijeva.

Mišićno-koštani sustav:

Bilo je nekoliko slučajeva u kojima je prijavljena rabdomioliza povezana s toksičnosti karbamazepina.

Bubrežni sustav:

Zadrţavanje urina, oligurija ili anurija, zadrţavanje tekućine, intoksikacija vodom zbog učinka sličnog ADH-u.

Laboratorijski nalazi:

Hiponatrijemija, moguća metabolička acidoza, moguća hiperglikemija, povišena mišićna kreatin fosfokinaza, leukocitoza, leukopenija, neutropenija, glikozurija, acetonurija.

Terapijske mjere u slučaju predoziranja

Specifični protuotrov za intoksikaciju karbamazepinom još ne postoji.

Stoga je liječenje simptomatsko: hospitalizacija, odreĎivanje razine karbamazepina radi potvrde intoksikacije karbamazepinom i utvrĎivanja opsega predoziranja.

Uklanjanje štetnog agensa što je brţe moguće (praţnjenje ţeluca, ispiranje ţeluca) i smanjenje resorpcije (primjena npr. aktivnog ugljena ili laksativa). OdgoĎeno praţnjenje ţeluca moţe dovesti do odgoĎene apsorpcije. To moţe dovesti do ponovnog pogoršanja stanja pacijenta tijekom oporavka od intoksikacije.

Vitalni znakovi moraju biti pod nadzorom u kliničkim uvjetima; moraju se provjeriti koncentracije u plazmi i rad srca, a moţe biti potrebna i paţljiva korekcija ravnoteţe elektrolita.

Preporučuje se hemoperfuzija aktivnim ugljenom. Hemodijaliza je učinkovit način liječenja predoziranja karbamazepinom.

Treba uzeti u obzir moguće pogoršanje simptoma 2. i 3. dana zbog odgoĎene apsorpcije.

Terapijska klasa: Antiepileptik, neurotropik i psihotropik; derivat dibenzazepina.

ATK oznaka: N03AF01.

Kao antiepileptik, njegov spektar djelovanja obuhvaća: parcijalne napadaje (jednostavne i kompleksne) sa sekundarnom generalizacijom i bez nje, generalizirane toničko-kloničke napadaje, kao i kombinacije te dvije vrste napadaja.

Mehanizam djelovanja karbamazepina, djelatna tvar lijeka Karbamazepin Tillomed samo je djelomično razjašnjen. Karbamazepin stabilizira hiperekscitirane ţivčane membrane, inhibira ponavljana izbijanja neurona i smanjuje sinaptičko širenje ekscitacijskih impulsa. Smatra se da njegov glavni mehanizam djelovanja moţe biti sprječavanje ponavljanog izbijanja akcijskih potencijala koji ovise o natriju, u depolariziranim neuronima preko blokade natrijskih kanala, koja ovisi o uporabi i voltaţi.

Dok se smanjenjem oslobaĎanja glutamata i stabilizacijom neuronskih membrana mogu uglavnom objasniti antiepileptički učinci, depresorni učinak na dopaminergično i noradrenergično provoĎenje impulsa mogao bi biti odgovoran za antimanična svojstva karbamazepina.

Apsorpcija

Karbamazepin se (ovisno o obliku doziranja) nakon oralne primjene apsorbira gotovo u cijelosti, ali relativno sporo.

Poluvrijeme apsorpcije je u prosjeku 8,5 sati i pokazuje velike razlike meĎu pojedincima (pribliţno 1,72 – 12 sati).

Nakon jedne doze (ovisno o obliku doziranja), maksimalne koncentracije u plazmi u odraslih postiţu se nakon 4 – 16 sati (vrlo rijetko do 35 sati), a u djece nakon otprilike 4 – 6 sati. Razine u plazmi nisu linearno ovisne o dozi i pokazuju ravnu krivulju pri većem rasponu doza.

Razine u plazmi niţe su nakon primjene tableta s produljenim oslobaĎanjem.

Stanje dinamičke ravnoteţe se postiţe nakon 2 – 8 dana. Ne postoji bliska korelacija izmeĎu doze karbamazepina i koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe.

U stanju dinamičke ravnoteţe fluktuacije u razinama karbamazepina i njegovog metabolita karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi su male u 8-satnim odnosno 12-satnim intervalima doziranja.

Što se tiče terapijskih i toksičnih koncentracija u plazmi, izvještaji iz literature pokazuju da se ublaţavanje napadaja moţe postići pri razinama u plazmi od 4 do 12 mikrograma/ml. Prekoračenje razine u plazmi od 20 mikrograma/ml dovelo je do pogoršanja kliničke slike. Ublaţavanje boli kod neuralgije trigeminusa postiţe se pri koncentracijama u plazmi od 5 do 18 mikrograma/ml.

Prag koncentracije za pojavu nuspojava je pribliţno od 8 do 9 mikrograma/ml.

Gutanje hrane nema značajan utjecaj na brzinu i opseg apsorpcije, neovisno o obliku doziranja karbamazepina.

Distribucija

Volumen distribucije u ljudi nalazi se u rasponu izmeĎu 0,8 i 1,9 l/kg.

Vezanje karbamazepina za proteine plazme kreće se od 70 % do 80 %. Postotak nevezanog karbamazepina je stalan pri koncentracijama do 50 mikrograma/ml. Farmakološki aktivni metabolit karbamazepin-10,11-epoksid vezan je za proteine plazme pri 48 – 53 % (pribliţno 0,74 l/kg).

Očekuju se farmakokinetičke interakcije, vidjeti dio 4.5.

Koncentracija karbamazepina u cerebrospinalnoj tekućini (engl. cerebrospinal fluid, CSF) iznosi 33 % odgovarajuće koncentracije u plazmi.

Koncentracija karbamazepina u slini odgovara koncentraciji slobodne matične tvari i dobro korelira s razinom u plazmi (oko 20 – 30 %). S multiplikatorom 4 moţe se upotrebljavati za procjenu razine u plazmi kao dio terapije.

Karbamazepin prolazi placentarnu barijeru i izlučuje se u majčino mlijeko (koncentracija pribliţno 58 % one u plazmi). U dojenčeta to moţe dovesti do koncentracija u plazmi sličnih onima u majčinom mlijeku.

Biotransformacija

Karbamazepin se oksidira, deaminira, hidroksilira i potom esterificira s pomoću glukuronske kiseline u jetri.

Do danas je u ljudskom urinu identificirano 7 metabolita karbamazepina. Od njih najveći udio čini farmakološki neaktivni metabolit trans-10,11-dihidroksi-10,11-dihidrokarbamazepin. Metabolit karbamazepin-10,11-epoksid nalazi se u oko 0,1 do 2 %; ima antiepileptičko djelovanje. Humana mikrosomalna epoksid-hidrolaza utvrĎena je kao enzim koji je odgovoran za stvaranje derivata 10,11-transdiola iz karbamazepin-10,11-epoksida.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze karbamazepin se eliminira iz plazme s poluvremenom eliminacije od pribliţno 36 sati (raspon: 18 do 65 sati).

Uz dugotrajnu terapiju, poluvrijeme eliminacije smanjuje se za oko 50 % (10 – 20 sati) kao rezultat indukcije enzima. Poluvrijeme eliminacije kraće je (u prosjeku od 6 do 10 sati) u kombiniranoj terapiji s drugim antiepilepticima nego što je to slučaj u monoterapiji (od 11 do 13 sati). Kraće je u djece nego u odraslih, a dulje u novoroĎenčadi nego u dojenčadi.

Plazmatski klirens u zdravih ispitanika iznosi oko 19,8 ± 2,7 ml/h/kg, u bolesnika na monoterapiji oko 54,6 ± 6,7 ml/h/kg, a u bolesnika na kombiniranoj terapiji oko 113,3 ± 33,4 ml/h/kg.

Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 400 mg karbamazepina, 72 % se izlučuje u urinu, a 28 % u fecesu, djelomično u nepromijenjenom obliku. U urinu je oko 2 do 3 % doze prikupljeno u obliku nepromijenjenog lijeka.

Posebne populacije Pedijatrijske populacije

Zbog poboljšane eliminacije karbamazepina, djeci za odrţavanje terapijskih koncentracija mogu biti potrebne veće doze karbamazepina (u mg/kg) nego odraslima.

Starija populacija (65 godina ili više)

Nema indikacija na promijenjena farmakokinetička svojstva karbamazepina u starijih pacijenata u usporedbi s mladim odraslim osobama.

Bolesnici s oštećenjem jetre ili bubrega

Nema dostupnih podataka o farmakokinetičkim svojstvima karbamazepina u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

MeĎutim, ispitivanja na ţivotinjama nisu bila dovoljna za isključenje teratogenog djelovanja karbamazepina.

Kancerogenost

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na štakorima koji su liječeni karbamazepinom, uočena je povećana incidencija hepatocelularnih tumora u ţenki i benignih tumora testisa u muţjaka. MeĎutim, nema dokaza da su ova opaţanja relevantna za terapijsku primjenu lijeka u ljudi.

Genotoksičnost

Različita standardna ispitivanja mutagenosti na bakterijama i sisavcima nisu otkrile nikakve dokaze o genotoksičnosti karbamazepina.

Reproduktivna toksičnost

Kumulativni dokazi iz različitih ispitivanja na ţivotinjama u miševa, štakora i kunića ukazali su na to da je karbamazepin u dozama 10 do 20 puta većim od preporučene doze za ljude tijekom razvoja organa doveo do povećane smrtnosti embrija i usporavanja rasta. U miševa je uočeno oštećenje embrija (uglavnom moţdanih komora). U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima, dojeni potomci pokazali su smanjeni porast tjelesne teţine pri dozama u majki od 192 mg/kg/dan.

mikrokristalična celuloza amonio-metakrilat kopolimer laktoza monohidrat kukuruzni škrob

natrijev škroboglikolat, vrsta A magnezijev stearat

talk

trietil citrat

Nije primjenjivo.

2 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

1141780-1132784983-113Blister (Alu-PVC/PE/PVDC) pakiranja od 30, 50, 56, 100 i 200 tableta Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Karbamazepin je antikonvulziv (sprječava napadaje), a također djeluje na neke vrste boli i pomaže kontrolirati poremećaje raspoloženja.

Karbamazepin Tillomed se primjenjuje

• za liječenje nekih oblika epilepsije

• za liječenje boli u licu koja se naziva neuralgija trigeminusa

• za kontrolu ozbiljnih poremećaja raspoloženja kad neki drugi lijekovi ne djeluju.

Nemojte uzimati Karbamazepin Tillomed:

 ako ste alergični na karbamazepin ili na slične skupine lijekova (poznate kao triciklički antidepresivei ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako ste imali oštećenje koštane srži ili poremećaj u koštanoj srži u anamnezi  ako imate poremećaj srčanog ritma (atrioventrikularni blok)

 ako imate nasljedni ili stečeni poremećaj u kojem postoji problem proizvodnje hema (koji se upotrebljava za stvaranje hemoglobina u crvenim krvnim stanicama) u tijelu (porfirija)

 ako ste u posljednjih 14 dana uzimali inhibitore monoaminooksidaze (MAOI) koji se upotrebljavaju za liječenje depresije.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Karbamazepin Tillomed

Stranica 1 od 13

 ako patite od epilepsije, što uključuje apsanse, ne smijete uzimati karbamazepin jer može izazvati takve vrste napadaja ili pojačati postojeće.

 ako patite od poremećaja srca, jetre ili bubrega  ako patite od mentalne bolesti

 ako patite od upale jetre ili žutice kože i/ili očiju

 ako imate problema s bubrezima povezanih s niskim razinama natrija u krvi ili ako imate problema s bubrezima i uzimate lijekove koji smanjuju razinu natrija u krvi (diuretici poput hidroklorotiazida, furosemida)

 ako imate poremećaj gubitka mišića i slabosti (miotonična distrofija), jer poremećaji srčane provodljivosti mogu biti češći.

 ako imate povišen očni tlak (glaukom)

 ako imate poteškoće ili bol pri mokrenju

 ako osjećate vrtoglavicu, nesvjesticu, pad krvnog tlaka ili zbunjenost zbog uzimanja karbamazepina, jer to može dovesti do pada.

 Postoji rizik od oštećenja nerođenog djeteta ako se karbamazepin uzima tijekom trudnoće. Žene reproduktivne dobi trebale bi upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja karbamazepinom i još dva tjedna nakon posljednje doze (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje”).

 Ako uzimate hormonske kontraceptive („pilulu”), morate znati da Karbamazepin Tillomed može smanjiti njihovu učinkovitost. Trebali biste upotrebljavati drugu ili dodatnu nehormonsku metodu kontracepcije. Na taj način možete smanjiti rizik od neželjene trudnoće. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite nepravilno vaginalno ili točkasto krvarenje.

 Mali broj ljudi koji se liječe antiepilepticima kao što je Karbamazepin Tillomed imali su misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu. Ako u bilo kojem trenutku imate takve misli, odmah se obratite svom liječniku.

 Teške kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza), koje mogu biti opasne za život, prijavljene su pri primjeni karbamazepina. Osip može dovesti do raširenih mjehurića ili ljuštenja kože. Dodatni simptomi na koje treba obratiti pažnju uključuju otvorene, bolne točke (ulkuse) u ustima, grlu, nosu i na genitalijama te crvene i natečene oči (konjunktivitis). Ove kožne reakcije često su popraćene simptomima sličnim gripi (glavobolja, vrućica i bolovi u tijelu).

Najveći rizik od pojave ovih teških kožnih reakcija je u prvih nekoliko tjedana liječenja. Ako ste razvili Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu povezanu s primjenom karbamazepina, više se nikada ne smijete liječiti karbamazepinom.

Ako se na vašoj koži pojavi osip ili bilo koji od navedenih kožnih simptoma, odmah potražite liječničku pomoć. Obavijestite ih da uzimate karbamazepin.

Opisane teške kožne reakcije mogu biti češće kod ljudi iz određenih azijskih zemalja. Ako pripadate kineskoj (Han) ili tajlandskoj populaciji, vaš liječnik može napraviti krvnu sliku kako bi utvrdio imate li povećan rizik od ovih ozbiljnih kožnih reakcija. Liječnik vam može reći je li prije uzimanja karbamazepina potrebna izrada krvne slike.

Zbog potencijalne povećane osjetljivosti kože na svjetlost (fotosenzibilizacije), tijekom liječenja karbamazepinom treba se zaštititi od izlaganja jakoj sunčeveoj svjetlosti.

Reakcije preosjetljivosti (kao što su angioedem ili teške alergijske reakcije) vrlo su rijetko prijavljene kod upotrebe karbamazepina. Ako primijetite znakove i simptome reakcije preosjetljivosti (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Stranica 5 od 13

 Tablete s produljenim oslobađanjem se moraju progutati cijele te se ne smiju žvakati ili drobiti.

 Tablete s produljenim oslobađanjem uzimajte s dovoljnom količinom tekućine (npr. 1 čašom vode) tijekom ili nakon obroka.

 Pri prelasku na liječenje karbamazepinom dozu lijeka protiv napadaja koju se namjerava prekinuti potrebno je postupno smanjivati.

 Možda će biti potrebna niža doza kod bolesnika s teškim kardiovaskularnim bolestima, poremećajima jetre ili bubrega, tijekom trudnoće i kod starijih osoba.

 Preporučuje se postupno povećanje doze do optimalno učinkovite doze.

 Ne smijete mijenjati terapiju ili dozu bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

 Razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom ako imate dojam da je učinak karbamazepina prejak ili preslab.

Preporučeno doziranje za liječenje poremećaja epileptičkih napadaja:

* Dodatne informacije za upotrebu u djece

Doza održavanja za djecu obično iznosi u prosjeku 10 – 20 mg karbamazepina po kilogramu tjelesne težine na dan.

Za djecu mlađu od 6 godina dostupni su oblici doziranja bez odgođenog oslobađanja za početnu dozu i dozu održavanja (u obliku suspenzije ili tableta). Primjena tableta s produljenim oslobađanjem ne može se preporučiti zbog nedostatka informacija.

Smanjenje doze i prekid terapije:

Liječenje epilepsije dugoročna je terapija. Općenito, smanjenje doze i prekid uzimanja lijeka treba razmotriti tek nakon dvije do tri godine bez napadaja.

Prekid terapije mora se provesti postupnim smanjenjem doze tijekom jedne do dvije godine; kod djece doza po kilogramu tjelesne težine može se smanjiti umjesto prilagođavanja dobi.

Stranica 6 od 13

Paroksizmalna bol lica (neuralgija trigeminusa):

Uobičajena doza je 400 – 800 mg dnevno. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg dnevno. U nekim slučajevima, može biti potrebna doza od 1600 mg karbamazepina dnevno. Međutim, nakon postizanja olakšanja boli, doza bi trebala postupno biti smanjena na najnižu moguću dozu održavanja.

U liječenju neuralgije pokazalo se korisnim provesti terapiju tijekom nekoliko tjedana s dozom održavanja koja je upravo dovoljna za olakšanje boli. Pažljivo smanjenje doze treba se primijeniti kako bi se utvrdilo je li došlo do remisije. Ako se bolni napadi ponovo jave, treba nastaviti s izvorno propisanom dozom održavanja.

Profilaksa manično-depresivnih faza:

Početna doza, koja je obično dovoljna i kao doza održavanja, je 200 – 400 mg karbamazepina dnevno.

Po potrebi se doza može povećati na 800 mg karbamazepina 2 puta dnevno. Profilaksa manično-depresivnih faza je dugotrajno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Karbamazepin Tillomed

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako uzmete više lijeka Karbamazepin Tillomed nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite liječniku ili odjelu hitne pomoći u najbližoj bolnici. Sjetite se ponijeti preostale tablete ili ove upute sa sobom.

Simptomi predoziranja karbamazepinom mogu uključivati sljedeće:

Poremećaji živčanog sustava, moždani napadaji (tonik-klonički napadaji), promjene u aktivnosti mozga, nejasan govor, niska tjelesna temperatura.

Poremećaji svijesti, uključujući omamljenost, pospanost, umor, komu, omaglicu, dezorijentaciju, nemir, uznemirenost, zbunjenost, halucinacije.

Poremećaji pokreta, nevoljni pokreti, ukočenost/stupor, nestabilnost, grčenje mišića, drhtanje, vrlo abnormalan položaj, povećani ili oslabljeni refleksi.

Poremećaji oka, uključujući zamagljen vid, nevoljni pokreti očiju, proširene zjenice. Poteškoće s disanjem, uključujući vodu u plućima, plavičastu boju lica, respiratorni zastoj.

Srčani poremećaji, uključujući povećanu brzina otkucaja srca, promjene u krvnom tlaku, promjene EKG-a, aritmije, AV blok, nesvjesticu, srčani zastoj, crvenilo.

Gastrointestinalni poremećaji, uključujući mučninu i povraćanje.

Urološki poremećaji, uključujući smanjeno stvaranje urina ili njegov nedostatak, zadržavanje vode u tijelu, izlučivanje šećera u urinu, povećanje specifičnog metaboličkog proizvoda u urinu (acetonurija).

Poremećaji krvi, uključujući niske razine natrija u krvi, povećana kiselost krvi, povećanje šećera u krvi, povećanje mišićne kreatin-fosfokinaze, povećan ili smanjen broj bijelih krvnih stanica.

Ako prestanete uzimati Karbamazepin Tillomed

Nemojte iznenada prekidati liječenje karbamazepinom jer možete izazvati epileptički napadaj. Karabamazepin se treba postupno ukidati tijekom razdoblja od 6 mjeseci.

Stranica 7 od 13

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeće nuspojave mogu imati ozbiljne posljedice:

Odmah se obratite liječniku ako osjetite bilo koju od sljedećih nuspojava jer će vam možda biti potrebna hitna medicinska pomoć.

 Ako razvijete simptome nalik gripi, vrućicu, grlobolju, kožni osip, ulkuse u ustima, oticanje limfnih žlijezda ili povećanu osjetljivost na infekcije (znakovi određenih promjena u krvnoj slici, posebice smanjenje bijelih krvnih stanica) (vrlo rijetko)

 Ako se pojavi crveni, mrljasti osip, uglavnom na licu, uz istodobnu iscrpljenost, vrućicu, mučninu, gubitak apetita (znakovi sistemskog eritemskog lupusa) (rijetko)

 U slučaju žute boje kože ili bjeloočnice (znakovi hepatitisa) (rijetko)  U slučaju tamne mokraće (znakovi porfirije) (vrlo rijetko)

 U slučaju smanjenog prolaska mokraće zbog zatajenja bubrega ili zbog krvi u mokraći (vrlo rijetko)

 U slučaju jakih bolova u gornjem dijelu abdomena, povraćanja, gubitka apetita (znakovi pankreatitisa) (vrlo rijetko)

 U slučaju kožnog osipa, crvenila kože, mjehurića na usnama, očima ili u ustima, ljuštenja kože uz istodobnu vrućicu, zimicu, glavobolju, kašalj, bolove po cijelom tijelu (znakovi teških kožnih reakcija) (vrlo rijetko)

 U slučaju oticanja lica, očiju ili jezika, otežanog gutanja, piskanja, koprivnjače ili svrbeža po cijelom tijelu, kožnog osipa, vrućice, grčeva u abdomenu, nelagode u prsima ili stezanja oko prsa, otežanog disanja, gubitka svijesti (znakovi angioedema ili teških alergijskih reakcija) (vrlo rijetko)

 U slučaju vrućice, mučnine, povraćanja, glavobolje, ukočenog vrata i izrazite osjetljivosti na svjetlost (znakovi meningitisa) (vrlo rijetko)

 U slučaju ukočenosti mišića, visoke vrućice, promjena svijesti, povišenog krvnog tlaka, pojačanog lučenja sline (znakovi malignog neuroleptičkog sindroma) (vrlo rijetko)

 Vrućica, opći osjećaj bolesti, natečeni/povećani limfni čvorovi i erupcija kože (osip od lijekova s eozinofilijom i sistemskim simptomima [DRESS]) (učestalost nije poznata)

 Male izbočine na koži koje se pune tekućinom ili gnojem uzrokovane preosjetljivošću (alergijom) na lijek (akutna generalizirana egzantematozna pustuloza [AGEP]) (učestalost nije poznata).

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 Pospanost, vrtoglavica, umor, pospanost, iscrpljenost  Poremećaji hoda i kretanja (ataksija)

 Promjene krvne slike kao što je smanjen broj bijelih krvnih stanica (leukopenija)  Mučnina i povraćanje

 Alergijske kožne reakcije, uključujući one teške, s vrućicom i koprivnjačom i bez njih (urtikarija)

Stranica 8 od 13

 Povećana gama-glutamiltransferaza (otkrivena analizom krvi)

Često: mogu se javiti u najviše 1 na 10 osoba

 Povećan broj određene vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija) ili smanjeni broj krvnih pločica (trombocitopenija)

 Oticanje dijelova tijela (edem), smanjeno izlučivanje tekućine, debljanje, smanjena razina natrija u krvnom serumu (hiponatrijemija) i smanjena ravnoteža vode i elektrolita u tijelu

 Glavobolja

 Dupli vid, zamagljen vid  Gubitak apetita, suha usta

 Povećanje alkalne fosfataze u krvi.

Manje često: mogu se javiti u najviše 1 na 100 osoba

 Odgođeni višeorganski poremećaj preosjetljivosti s vrućicom, osipom, upalom krvnih žila, natečenim/povećanim limfnim čvorovima, kožnim poremećajima, bolovima u zglobovima, krvnim poremećajima, povećanjem slezene i jetre, abnormalnim testovima funkcije jetre i nestajanjem sindroma žučnog kanala sindrom koji se javlja u različitim kombinacijama

 U starijih bolesnika, stanja smetenosti i nemira (agitacija)

 Nehotični pokreti (npr. tremor, nemogućnost održavanja položaja [asteriksis], grčevi i kontrakcije mišića, tikovi)

 Nekontrolirano pomicanje očiju

 Poremećaji otkucaja srca i ritma, u nekim slučajevima s nesvjesticom  Proljev, zatvor

 Osip ili upala kože (eksfolijativni dermatitis), ljuštenje kože na velikim dijelovima tijela (eritrodermija)

 Poremećaji bubrega (npr. previše albumina u urinu, krv u urinu, smanjeno mokrenje, povećani dušik uree u krvi, porast kreatinina u krvi [otkriven krvnim pretragama])

 Povećanje jetrenih enzima (transaminaza).

Manje često do rijetko:

 Sporiji otkucaji srca (bradikardija), abnormalni srčani ritam (srčana aritmija)  Zatajenje srca

 Pogoršanje već postojeće bolesti koronarnih arterija.

Rijetko: mogu se javiti u najviše 1 na 1000 osoba

 Povećan broj drugih bijelih krvnih stanica (leukocitoza) ili oticanje limfnih čvorova (limfadenopatija)

 Nedostatak folne kiseline  Gubitak apetita

 Vizualne i/ili zvučne halucinacije

 Promjene raspoloženja kao što su depresija, loše ili manično raspoloženje, nemir, agresivno ponašanje

Stranica 9 od 13

 Nehotični pokreti ili poremećaji pokreta, uključujući područje usta i lica (kao što su grimase, uvrnuti pokreti), poremećaji govora (npr. poteškoće s govorom ili nerazgovjetni govor), oštećenje ili bolest koja zahvaća periferne živce (one izvan mozga i leđne moždine), poremećaji živčanog sustava (npr. osjećaj „puzanja” i drugi senzorni poremećaji koji zahvaćaju ruke i/ili stopala), trnci ili obamrlost u rukama ili nogama i oštećenje ili djelomični gubitak pokreta

 Visok ili nizak krvni tlak (hipertenzija ili hipotenzija)  Bolovi u trbuhu

 Žutica ili upala jetre (hepatitis u raznim oblicima) i bolest jetre s razaranjem i trošenjem intrahepatičnih žučnih vodova. Može doći do po život opasnog akutnog hepatitisa ili zatajenja jetre, osobito u prvim mjesecima terapije.

 Jak svrbež (pruritus)  Slabost mišića.

Vrlo rijetko: mogu se pojaviti u najviše 1 na 10000 osoba

 Ozbiljno smanjenje krvnih stanica koje može uzrokovati slabost, modrice ili povećati vjerojatnost infekcija (agranulocitoza, aplastična anemija, pancitopenija)

 Rijedak poremećaj kod kojeg koštana srž ne proizvodi dovoljno crvenih krvnih stanica

 Povećanje slezene

 Smanjenje razine gama globulina u krvi (laboratorijska pretraga)

 Pretjerani razvoj muških dojki (ginekomastija) ili mliječna sekrecija iz dojki koja nije posljedica dojenja (galaktoreja)

 Anksiozni poremećaji, poteškoće s razmišljanjem. Tijekom liječenja karbamazepinom mogu se aktivirati prikrivene psihičke bolesti

 Nedostatak nagona

 Teška upala ovojnice mozga (aseptični meningitis, koji nije uzrokovan bakterijama i virusima) s trzanjem mišića (mioklonus)

 Učestalo hripanje, nedostatak zraka, bolovi u trbuhu, proljev, vrućica, kašalj i osip zbog porasta određenih bijelih krvnih stanica (eozinofilija)

 Poremećaji okusa (disgeuzija)

 Infekcija koja uzrokuje upalu oka, crvene oči, svrbež i iscjedak (konjunktivitis), očna leća postaje neprozirna ili zamućena, oštećenje mrežnice (retinotoksičnost) koje se povuklo nakon prekida uzimanja karbamazepina, povišeni tlak u oku

 Poremećaji sluha kao što su zujanje u ušima (tinitus), pretjerana ili smanjena osjetljivost sluha i promjene u percepciji visine

 Poremećaji cirkulacije krvi uključujući začepljenja u krvnim žilama (cirkulacijski kolaps, plućna embolija)

 Smanjenje krvnih pločica, što povećava rizik od krvarenja ili modrica (tromboflebitis) • Kratkoća daha ili poteškoće s disanjem, upala pluća (pneumonitis, pneumonija, alveolitis) i neki slučajevi ožiljaka na plućima (plućna fibroza)

 Upala usta (stomatitis), desni (gingivitis), jezika (glositis)  Bolest jetre

 Jaki mjehurići na koži, ustima, očima i genitalijama (Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom, toksična epidermalna nekroliza), abnormalna osjetljivost kože

Stranica 10 od 13

na sunčevu svjetlost (fotosenzitivnost), vrućica, opći loš osjećaj, svrbež, bolovi u zglobovima, višestruka koža lezije (multiformni eritem) upalno stanje koje uzrokuje stvaranje crvenih, osjetljivih kvržica neposredno ispod površine kože koje obično zahvaćaju potkoljenice (nodozni eritem), poremećaj pigmentacije, kožni osip uzrokovan malim krvnim žilama koje krvare u kožu (purpura), akne

 Pojačano znojenje

 Gubitak kose (alopecija), prekomjerni rast dlaka (hirzutizam)  Upala krvnih žila (vaskulitis)

 Omekšavanje kostiju (osteomalacija), slabe, krhke kosti, vjerojatnije da će se slomiti (osteoporoza), bolovi u zglobovima (artralgija), bolovi u mišićima (mijalgija), mišićni spazmi/grčevi

 Upala bubrežnog tkiva (intersticijski nefritis), zatajenje bubrega, problemi s mokrenjem (učestalo mokrenje, bolovi pri mokrenju, učestali nagon za mokrenjem bez pojačanog mokrenja, retencija urina)

 Seksualni poremećaji, smanjen libido, erektilna disfunkcija, smanjena muška plodnost i/ili smanjeni broj i/ili pokretljivost spermija

 Povećana razina masnoća u krvi (kolesterol, lipoproteini visoke gustoće, trigliceridi)

 Nenormalan test funkcije štitnjače, povišena razina kortizola u krvi, povišena razina prolaktina u krvi.

Nije poznato: učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka  Reaktivacija infekcije herpes virusom

Abnormalno stanje koštane srži u kojem nije moguće proizvoditi normalne količine crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita ostavljajući imunološki sustav u oslabljenom stanju i osjetljiv na infekcije

 Visoke razine amonijaka u krvi (hiperamonijemija). Simptomi hiperamonijemije mogu uključivati razdražljivost, zbunjenost, povraćanje, gubitak apetita i pospanost

 Gubitak pamćenja

 Upala koja uzrokuje bolove u trbuhu ili proljev (kolitis)

 Osip na koži koji može svrbjeti (lihenoidna keratoza)  Ispadanje noktiju

 Prijelomi  Padovi.

Druge moguće nuspojave:

 Postoje dokazi da karbamazepin može pogoršati simptome multiple skleroze

 Postoje dokazi o smanjenoj razini vitamina B12 i povišenoj razini homocisteina u serumu.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Stranica 11 od 13

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji pakiranja ili iza oznake „Exp”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Karbamazepin Tillomed sadrži

Svaka tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 200 mg karbamazepina. Svaka tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 400 mg karbamazepina.

Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza, amonio-metakrilat kopolimer, laktoza monohidrat, kukuruzni škrob, natrijev škroboglikolat vrste A, magnezijev stearat, magnezijev stearat, talk, trietil citrat.

Kako Karbamazepin Tillomed izgleda i sadržaj pakiranja

Karbamazepin Tillomed 200 mg tablete s produljenim oslobađanjem: bijele do bjelkaste, okrugle, bikonveksne tablete, s utisnutim „297” s jedne strane i „HP” s druge strane.

Karbamazepin Tillomed 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem: bijele do bjelkaste, okrugle, bikonveksne tablete, s utisnutim „298” s jedne strane i „HP” s druge strane.

Dostupne su u blister pakiranjima u veličinama od 30, 50, 56, 100 i 200 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Tillomed Pharma GmbH Mittelstrasse 5 / 5a 12529 Schönefeld Njemačka

ProizvoĎač

Tillomed Malta Limited, Malta Life Sciences Park, LS2.01.06 Industrial Estate, San Gwann, SGN 3000, Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku

PharmaS d.o.o. Radnička cesta 47

Stranica 12 od 13

10000 Zagreb Hrvatska

Tel: 01 5509 375

Ovaj lijek odobren je u zemljama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Hrvatska

Njemačka

Karbamazepin Tillomed 200 mg i 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Carbamazepin Tillomed 200 mg und 400 mg Retardtabletten

Italija Carbamazepina Zentiva

Nizozemska

Švedska

Carbamazepine Tillomed 200 mg en 400 mg tabletten met verlengde afgifte

Carbamazepine Tillomed

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u rujnu 2025.

Stranica 13 od 13