Sutent*

Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)

Sutent je indiciran za liječenje neoperabilnog i/ili metastatskog malignog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) u odraslih bolesnika nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja.

2

Metastatski karcinom bubrežnih stanica (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Sutent je indiciran za liječenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubrežnih stanica (MRCC-a) u odraslih bolesnika.

Neuroendokrini tumori gušterače (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Sutent je indiciran za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora gušterače (pNET) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti.

Liječenje lijekom Sutent mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Za liječenje GIST-a i MRCC-a preporučena doza lijeka Sutent je 50 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega slijedi dvotjedni period odmora (shema 4/2), tako da ukupan ciklus traje 6 tjedana.

Za liječenje pNET-a preporučena doza lijeka Sutent je 37,5 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan bez predviđenog razdoblja odmora.

Prilagodbe doze

Sigurnost i podnošljivost

U liječenju GIST-a i MRCC-a doza se može prilagođavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Dnevna doza ne smije premašiti 75 mg niti se smije smanjiti na manje od 25 mg.

U liječenju pNET-a doza se može prilagođavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Najviša primijenjena doza u ispitivanju pNET-a faze III iznosila je 50 mg na dan.

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebni privremeni prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4, kakav je rifampicin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kakav je ketokonazol (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti.

Treba razmotriti odabir drugog lijeka za istodobnu primjenu, a koji nema ili ima neznatan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Sutent u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

3

Starije osobe

Otprilike trećina bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali sunitinib imala je 65 ili više godina. Nisu opažene značajne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između mlađih i starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B). Sunitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ne može preporučiti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (blagim do teškim) ili u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na hemodijalizi. Kasnije prilagodbe doze trebaju se zasnivati na individualnoj sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Sutent je namijenjen za peroralnu primjenu. Može se uzimati s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik propusti dozu lijeka, ne smije mu se dati dodatna doza. Bolesnik treba uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i mekih tkiva

Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom može doći do depigmentacije kose ili kože. Drugi mogući dermatološki učinci obuhvaćaju suhoću, zadebljanje ili pucanje kože, mjehuriće ili osip na dlanovima i tabanima.

Navedene reakcije nisu bile kumulativne naravi, već su obično bile reverzibilne i u pravilu nisu uzrokovale prekid liječenja. Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, općenito reverzibilne nakon prekida uzimanja sunitiniba. Prijavljene su teške kožne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema (EM), slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neki imali smrtni ishod. Ako su znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM prisutni (npr. progresivni kožni osip često s mjehurima ili oštećenjima sluznice) liječenje sunitinibom treba prekinuti. Ako je dijagnoza SJS ili TEN potvrđena, liječenje se ne smije ponovno započeti. U nekim slučajevima za koje postoji sumnja na EM bolesnici su podnijeli ponovno uvođenje terapije sunitinibom u nižim dozama nakon povlačenja reakcije; neki od tih bolesnika su također primali istodobno liječenje kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).

Krvarenje i tumorsko krvarenje

Hemoragični događaji prijavljeni tijekom kliničkih ispitivanja sunitiniba i za vrijeme praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neki imali smrtni ishod, obuhvaćali su krvarenja u probavnom traktu, dišnom sustavu, mokraćnom sustavu i mozgu (vidjeti dio 4.8).

Rutinska procjena događaja krvarenja treba obuhvatiti kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

4

Epistaksa je bila najčešći tip krvarenja uzrokovan lijekom, a prijavljena je u približno polovice bolesnika sa solidnim tumorima u kojih je došlo do krvarenja. Neki su slučajevi epistakse bili teški, ali su vrlo rijetko imali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi krvarenja tumora, ponekad udruženi s nekrozom tumorskog tkiva; neka od tih krvarenja završila su smrću.

Tumorsko krvarenje može nastupiti iznenada, a u slučaju tumora pluća može se ispoljiti kao teška i po život opasna hemoptiza ili plućno krvarenje. U kliničkim su ispitivanjima opaženi, a nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi plućnog krvarenja u bolesnika koji su primali sunitinib za liječenje MRCC-a, GIST-a i karcinoma pluća. Sutent nije odobren za primjenu u bolesnika s rakom pluća.

Bolesnike koji se istodobno liječe antikoagulansima (npr. varfarinom ili acenokumarolom) može se povremeno kontrolirati provjeravanjem kompletne krvne slike (trombocita), faktora koagulacije (PV/INR) i fizikalnim pregledom.

Poremećaji probavnog sustava

Proljev, mučnina/povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija i stomatitis/bol u ustima bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave; također su prijavljeni slučajevi upale jednjaka (vidjeti dio 4.8).

Ako gastrointestinalne nuspojave zahtijevaju liječenje, potporna skrb može obuhvatiti primjenu lijekova s antiemetičkim, antidijaroičkim ili antacidnim učinkom.

U bolesnika s intraabdominalnim malignim tumorima liječenih sunitinibom prijavljene su ozbiljne gastrointestinalne komplikacije, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući i gastrointestinalne perforacije.

Hipertenzija

Prijavljena je hipertenzija povezana sa sunitinibom, uključujući tešku hipertenziju (> 200 mmHg sistolički ili 110 mmHg dijastolički krvni tlak). U bolesnika treba napraviti probir na hipertenziju, koju treba primjereno kontrolirati. Preporučuje se privremeno prekinuti liječenje u bolesnika s teškom hipertenzijom koja nije regulirana lijekovima. Liječenje se može nastaviti tek nakon što se hipertenzija stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.8).

Hematološki poremećaji

Smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita prijavljeni suvezano uz sunitinib (vidjeti dio 4.8). Navedeni događaji nisu bili kumulativne naravi, već su obično bili reverzibilni i u pravilu nisu uzrokovali prekid liječenja. Niti jedan od ovih događaja u ispitivanjima faze III nije bio smrtonosan, no tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki smrtonosni hematološki događaji, uključujući krvarenje povezano s trombocitopenijom i neutropenijske infekcije.

Opaženo je da se anemija javlja i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

U bolesnika koji se liječe sunitinibom treba provjeriti kompletnu krvnu sliku na početku svakog ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8).

Srčani poremećaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su kardiovaskularni događaji, uključujući zatajenje srca, kardiomiopatiju,smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju miokarda i infarkt miokarda, od kojih su neki imali smrtni ishod. Ovi podaci upućuju na to da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. U bolesnika nisu utvrđeni posebni dodatni faktori rizika za kardiomiopatiju uzrokovanu sunitinibom osim učinaka koji su svojstveni samom lijeku. Primjenjujte sunitinib uz oprez u bolesnika s rizikom od tih događaja, ili koji imaju te događaje u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

5

Bolesnici koji su u 12 mjeseci prije primjene sunitiniba imali neki srčani događaj, primjerice infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu), koronarnu/perifernu arterijsku premosnicu, simptomatsko kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularni incident ili tranzitornu ishemijsku ataku, odnosno plućnu emboliju, nisu bili uključeni ni u jedno kliničko ispitivanje sunitiniba. Nije poznato jesu li bolesnici s ovim popratnim bolestima izloženi većem riziku za razvoj poremećaja funkcije lijeve klijetke povezanih s sunitinibom.

Preporučuje se da liječnici odvagnu taj rizik u odnosu na moguću korist liječenja sunitinibom. Bolesnike treba pažljivo nadzirati dok primaju sunitinib kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi kongestivnog zatajenja srca, osobito u bolesnika s kardijalnim faktorima rizika i/ili bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Treba razmotriti i provjeru istisne frakcije lijeve klijetke na početku liječenja i povremeno tijekom liječenja sunitinibom. U bolesnika koji nemaju kardijalne faktore rizika treba razmotriti provjeru istisne frakcije na početku liječenja.

U slučaju kliničke manifestacije kongestivnog zatajenja srca preporučuje se prekinuti primjenu sunitiniba. Primjenu sunitiniba treba privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu u bolesnika u kojih nema kliničkih dokaza kongestivnog zatajenja srca, ali im je istisna frakcija < 50% i > 20% manja od početne vrijednosti.

Produljenje QT-intervala

Produljenje QT-intervala i torsade de pointes opaženi su u bolesnika izloženih sunitinibu.Produljenje QT-intervala može dovesti do povišenog rizika od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.

Sunitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su već imali produljenje QT-intervala, bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili lijekove koji mogu produljiti QT interval te bolesnika s relevantnim postojećim srčanim bolestima, bradikardijom ili poremećajima ravnoteže elektrolita. Istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba ograničiti zbog mogućeg povećanja koncentracija sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani s liječenjem prijavljeni su u bolesnikakoji su primali sunitinib, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom.

Arterijski tromboembolijski događaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja. Najčešći događaji obuhvaćaju cerebrovaskularni incident, tranzitornu ishemijsku ataku i moždani udar. Uz postojeću zloćudnu bolest i dob od ≥65 godina, faktori rizika povezani s arterijskim tromboembolijskim događajima uključivali su hipertenziju, šećernu bolest i prethodnu tromboembolijsku bolest.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Sutent potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s faktorima rizika poput hipertenzije ili aneurizme u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Ako dođe do pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i vrućice, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitički uremički sindrom (HUS), što ponekad rezultira zatajenjem bubrega ili smrtnim ishodom. Terapija sunitinibom mora se prekinuti u bolesnika koji razviju TMA te je potrebno hitno liječenje. Povlačenje učinaka TMA primijećeno je nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8).

6

Poremećaj funkcije štitnjače

Preporučuje se odrediti laboratorijske parametre funkcije štitnjače prije početka liječenja u svih bolesnika. Bolesnici s već postojećom hipotireozom ili hipertireozom moraju se prije započinjanja terapije sunitinibom liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Tijekom liječenja sunitinibom treba provoditi rutinske kontrole funkcije štitnjače svaka 3 mjeseca. Osim toga, bolesnike se tijekom liječenja mora pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi disfunkcije štitnjače, a u onih bolesnika u kojih se pojave znakovi i/ili simptomi koji ukazuju na disfunkciju štitnjače treba provesti laboratorijske testove funkcije štitnjače sukladno kliničkoj potrebi. Bolesnike u kojih se razvije poremećaj funkcije štitnjače treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Hipotireoza je opažena i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom (vidjeti dio 4.8).

Pankreatitis

Opažena je povećana aktivnost serumske lipaze i amilaze u bolesnika s različitim solidnim tumorima liječenih sunitinibom. Porast aktivnosti lipaze bio je prolazan i uglavnom nije bio popraćen znakovima ili simptomima pankreatitisa u bolesnika s različitim solidnim tumorima (vidjeti dio 4.8).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih događaja povezanih s gušteračom, od kojih su neki imali smrtni ishod. Pojave li se simptomi pankreatitisa, treba prekinuti primjenu sunitiniba te bolesnicima osigurati odgovarajuću suportivnu skrb.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih sunitinibom zabilježena je hepatotoksičnost. Zabilježeni su slučajevi zatajivanja jetre, neki sa smrtnim ishodom, u < 1% bolesnika sa solidnim tumorom liječenih sunitinibom. Potrebno je kontrolirati jetrenu funkciju (razine alanin transaminaze [ALT], aspartat transaminaze [AST] i bilirubina) prije početka liječenja, tijekom svakog ciklusa liječenja te kada je klinički indicirano. Pojave li se znakovi ili simptomi zatajivanja jetre, treba prekinuti primjenu sunitiniba te osigurati odgovarajuću suportivnu skrb (vidjeti dio 4.8).

Bubrežna funkcija

Zabilježeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, zatajivanja bubrega i/ili akutnog zatajenja bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Osim postojećeg RCC-a, faktori rizika povezani s oštećenjem/zatajenjem bubrega u bolesnika liječenih sunitinibom uključivali su stariju dob, šećernu bolest, podležeće oštećenje funkcije bubrega, zatajenje srca, hipertenziju, sepsu, dehidraciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Sigurnost kontinuiranog liječenja sunitinibom u bolesnika s umjerenom do teškom proteinurijom nije sustavno ispitivana.

Zabilježeni su slučajevi proteinurije te rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se analiza urina prije početka liječenja kao i praćenje bolesnika u smislu pojave ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti liječenje sunitinibom u bolesnika s nefrotskim sindromom.

Fistula

Dođe li do formiranja fistule, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom. Ograničeni su podaci o nastavku primjene sunitiniba u bolesnika s fistulama (vidjeti dio 4.8).

Otežano cijeljenje rana

Tijekom liječenja sunitinibom zabilježeni su slučajevi otežanog cijeljenja rana.

Nisu provedena formalna ispitivanja utjecaja sunitiniba na cijeljenje rana. Preporučuje se privremen prekid liječenja sunitinibom kao mjera opreza u bolesnika u kojih se planira veći kirurški zahvat. Ograničeno je kliničko iskustvo što se tiče vremena koje treba proteći od velikog kirurškog zahvata do ponovnog započinjanja liječenja. Stoga se odluka o nastavku liječenja sunitinibom nakon većeg kirurškog zahvata treba temeljiti na kliničkoj procjeni oporavka od operacije.

7

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika liječenih lijekom Sutent zabilježeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Većina je slučajeva prijavljena u bolesnika koji su prethodno ili istodobno liječeni intravenski primijenjenim bisfosfonatima, za koje je osteonekroza čeljusti utvrđen rizik. Stoga je potreban oprez kada se Sutent i intravenski bisfosfonati primjenjuju istodobno ili jedan iza drugoga.

I invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao faktor rizika. Prije liječenja lijekom Sutent treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke postupke. Ako je moguće, treba izbjegavati invazivne stomatološke postupke u bolesnika koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

Dođe li do angioedema zbog preosjetljivosti, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom te primijeniti standardne mjere liječenja (vidjeti dio 4.8).

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi napadaja. Bolesnike s napadajima te znakovima/ simptomima koji upućuju na sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promjene mentalnih funkcija te gubitak vida koji obuhvaća i kortikalnu sljepoću, treba kontrolirati i liječiti, uključujući i kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremen prekid primjene sunitiniba; nakon što se stanje popravi, prema odluci nadležnog liječnika liječenje se može nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

U bolesnika liječenih sunitinibom rijetko su u kliničkim ispitivanjima opaženi i u praćenju nakon stavljanja lijeka na tržište prijavljeni slučajevi TLS-a, ponekad sa smrtnim ishodom. Faktori rizika za TLS uključuju visoko opterećenje tumorom, postojeću kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove bolesnike treba pomno nadzirati i liječiti kako je klinički indicirano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije, s neutropenijom ili bez nje, od kojih su neke završile smrću. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su manje često (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji razviju nekrotizirajući fasciitis potrebno je prekinuti liječenje sunitinibom i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Sniženje razine glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju uslijed gubitka svijesti, prijavljeno je tijekom liječenja sunitinibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Razine glukoze u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje lijeka protiv dijabetesa da bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija opažena je kod primjene sunitiniba (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih dođe do neobjašnjive letargije ili promjena mentalnog stanja potrebno je izmjeriti razinu amonijaka i provesti odgovarajuće kliničko liječenje.

Pomoćne tvari

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

8

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Lijekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Učinak inhibitora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem kombinirane vršne koncentracije (Cmax) [sunitinib+primarni metabolit] za 49% te povećanjem vrijednosti površine ispod krivulje (AUC0-) za 51%.

Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavirom, itrakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, sokom od grejpa) može povećati koncentracije sunitiniba.

Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s inhibitorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4.

Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Sutent do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti

dio 4.2).

Učinak inhibitora proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Dostupni su ograničeni klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP-a te se mogućnost interakcije sunitiniba i drugih inhibitora BCRP-a ne može isključiti (vidjeti dio 5.2).

Lijekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi

Učinak induktora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i induktora CYP3A4 rifampicina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem Cmax kompleksa [sunitinib+primarni metabolit] za 23% te smanjenjem vrijednosti AUC0- za 46%.

Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom ili biljnim lijekovima koji sadrže gospinu travu/Hypericum perforatum) može sniziti koncentracije sunitiniba. Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s induktorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4. Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećavati dozu lijeka Sutent u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju te izbjegavaju trudnoću za vrijeme liječenja lijekom Sutent.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja sunitiniba u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije ploda (vidjeti dio 5.3). Sutent se ne smije primjenjivati u trudnoći niti u žena koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako moguća korist od liječenja ne opravdava mogući rizik za plod. Ako se Sutent primjenjuje u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka, mora je se upozoriti na moguću opasnost za plod.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom da se lijekovi uobičajeno

9

izlučuju u majčino mlijeko, kao i zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčeta, žene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja lijekom Sutent.

Plodnost

Na temelju nalaza iz nekliničkih istraživanja liječenje sunitinibom može ugroziti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Sutent malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom mogu osjetiti omaglicu.

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave povezane sa sunitinibom, od kojih su neke fatalne, su zatajenje bubrega, zatajenje srca, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i krvarenja (npr. krvarenja u dišnom sustavu, probavnom sustavu, tumorska krvarenja te krvarenja u urinarnom traktu i krvarenje u mozgu). Najčešći štetni događaji bilo kojeg stupnja (koji su nastupili u bolesnika u registracijskim ispitivanjima u indikacijama RCC, GIST i pNET) uključivali su: smanjeni tek, poremećaj okusa, hipertenziju, umor, poremećaje probavnog sustava (tj. proljev, mučninu, stomatitis, dispepsiju i povraćanje), promjene boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi mogu oslabjeti s nastavkom liječenja. Tijekom liječenja može se razviti hipotireoza. Među najčešćim nuspojavama na lijek su hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija).

Događaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u dijelu 4.4 ili u nastavku dijela 4.8, a za koje se smatralo da bi mogli biti povezani s primjenom sunitiniba, uključivali su: zatajenje više organa, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, peritonealno krvarenje, insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su zabilježene u skupnim podacima od 7115 bolesnika sa GIST-om, MRCC-om i pNET-om popisane su u nastavku prema organskim sustavima, učestalosti te stupnju težine

(NCI-CTCAE). Obuhvaćene su i nuspojave zapažene u kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

10

Ne postoji specifični antidot za predoziranje lijekom Sutent te se liječenje predoziranja sastoji od općih potpornih mjera. Ako za to postoji indikacija, eliminacija neapsorbiranog lijeka može se postići izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki od slučajeva bili su povezani s nuspojavama koje su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EX01

Mehanizam djelovanja

Suntinib inhibira višestruke receptorske tirozin kinaze (RTK) koje imaju ulogu u rastu tumora, neoangiogenezi i metastatskoj progresiji karcinoma. Utvrđeno je da je sunitinib inhibitor receptora trombocitnog faktora rasta (PDGFRα i PDGFRβ), receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora faktora rasta matičnih stanica (KIT), Fms-slične tirozin kinaze 3 (FLT3), receptora faktora rasta kolonija (CSF-1R) te receptora glijalnog neurotrofnog faktora (RET). Primarni metabolit u biokemijskim i staničnim testovima pokazuje sličnu potentnost kao i sunitinib.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička sigurnost i djelotvornost sunitiniba ispitivane su u liječenju bolesnika s GIST-om koji su bili otporni na imatinib (tj. oni u kojih je bolest progredirala tijekom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji imatinib nisu podnosili (tj. oni u kojih je tijekom liječenja imatinibom nastupila značajna toksičnost

18

zbog koje se liječenje nije moglo nastaviti), liječenju bolesnika s MRCC-om i liječenju bolesnika s neoperabilnim pNET-om.

Djelotvornost se temelji na vremenu do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression, TTP) i produljenju preživljenja u GIST-u, na preživljenju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u prethodno neliječenom MRCC-u odnosno stopama objektivnog odgovora (engl. objective response rates, ORR) u MRCC-u refraktornom na citokine te na PFS-u u pNET-u.

Gastrointestinalni stromalni tumor

Provedeno je inicijalno otvoreno ispitivanje s eskalirajućim dozama u bolesnika s GIST-om nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja (medijan maksimalne dnevne doze 800 mg). U ispitivanje je uključeno 97 bolesnika koji su primali različite doze i sheme doziranja; 55 bolesnika je primalo dozu od 50 mg prema preporučenoj shemi liječenja: 4 tjedna primjene lijeka/2 tjedna bez lijeka („shema 4/2“).

U ovom je ispitivanju medijan vremena do tumorske progresije bio 34,0 tjedna (95% CI: 22,0; 46,0).

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sunitiniba faze III u bolesnika s GIST-om koji nisu podnosili imatinib ili u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon liječenja imatinibom (medijan maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovom je ispitivanju

312 bolesnika randomizirano (2:1) u skupine koje su primale sunitinib u dozi od 50 mg ili placebo, peroralno jedanput na dan prema shemi 4/2, do progresije bolesti ili izlaska iz ispitivanja zbog nekog drugog razloga (207 bolesnika dobivalo je sunitinib, a 105 placebo). Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ispitivanju bio je TTP, definiran kao vrijeme od randomizacije do prve dokumentirane objektivne tumorske progresije. U vrijeme unaprijed određene interim analize, medijan TTP-a u bolesnika liječenih sunitinibom bio je 28,9 tjedana (95% CI: 21,3; 34,1) prema procjeni ispitivača, odnosno 27,3 tjedna (95% CI: 16,0; 32,1) prema neovisnoj procjeni, što je statistički značajno dulje nego TTP u bolesnika koji su primali placebo, koji je iznosio 5,1 tjedan (95% CI: 4,4; 10,1) prema procjeni ispitivača odnosno 6,4 tjedna (95% CI: 4,4; 10,0) prema neovisnoj procjeni. Razlika u ukupnom preživljenju (engl. overall survival, OS) statistički je bila u korist sunitiniba [omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR): 0,491; (95% CI: 0,290; 0,831)]; rizik od smrti bio je dvostruko veći u skupini bolesnika koji su primali placebo u usporedbi sa skupinom na sunitinibu.

Nakon provedene interim analize djelotvornosti i sigurnosti, po preporuci neovisnog Odbora za praćenje podataka i sigurnosti (engl. Data and Safety Monitoring Board, DSMB) otkrivena je slijepa šifra terapije te je bolesnicima na placebu ponuđeno otvoreno liječenje sunitinibom.

Ukupno je 255 bolesnika dobivalo sunitinib u otvorenoj fazi ispitivanja, uključujući 99 bolesnika koji su početno dobivali placebo.

Analize primarnih i sekundarnih mjera ishoda u otvorenoj fazi ispitivanja potvrdile su rezultate dobivene u vrijeme interim analize, kako je prikazano u tablici 2:

19

FK sunitiniba bila je ispitana u 135 zdravih dobrovoljaca te u 266 bolesnika sa solidnim tumorima. FK je bila podjednaka u svim solidnim tumorima i u zdravih dobrovoljaca.

U rasponu doza od 25 do 100 mg, površina ispod krivulje koncentracija: vrijeme u plazmi (AUC) i Cmax rastu proporcionalno s dozom. Nakon ponovljene svakodnevne primjene kumulacija sunitiniba je trostruka do četverostruka, a kumulacija njegova primarnog aktivnog metabolita sedmerostruka do deseterostruka. Koncentracije sunitiniba i njegova primarnog aktivnog metabolita dosežu stanje dinamičke ravnoteže unutar 10 do 14 dana. Do 14. dana kombinirane plazmatske koncentracije sunitiniba i njegova aktivnog metabolita iznose 62,9 – 101 ng/ml, što su ciljne koncentracije koje, prema podacima iz nekliničkih istraživanja, inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro te rezultiraju stazom/smanjenjem rasta tumora in vivo. Od ukupne izloženosti lijeku, na glavni aktivni metabolit otpada 23% do 37%. Nisu zabilježene značajne promjene u FK sunitiniba i primarnog aktivnog metabolita tijekom opetovane svakodnevne primjene niti tijekom opetovanih ciklusa u okviru ispitivanih režima doziranja.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene sunitiniba Cmax se u pravilu bilježi u roku od 6 do 12 sati do maksimalne koncentracije (tmax) nakon uzimanja.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Sunitinib se za proteine plazme in vitro vezuje 95%, a njegov primarni aktivni metabolit 90%, bez vidljive ovisnosti o koncentraciji. Prividni volumen distribucije (Vd) sunitiniba je bio velik, 2230 l, što ukazuje da se distribuira u tkiva.

Metaboličke interakcije

Izračun Ki vrijednosti in vitro za sve ispitane P450 CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) pokazao je kako nije vjerojatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit u klinički relevantnoj mjeri induciraju metabolizam drugih djelatnih tvari koje se mogu metabolizirati pomoću navedenih enzima.

Biotransformacija

Sunitinib se prvenstveno metabolizira pomoću CYP3A4, izoformom enzima CYP koja proizvodi njegov primarni aktivni metabolit dezetilsunitinib, koji se dalje metabolizira uz pomoć istog izoenzima.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 jer se mogu promijeniti plazmatske razine sunitiniba (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Sunitinib se primarno izlučuje u fecesu (61%), dok se 16% primijenjene doze eliminira putem bubrega u obliku nepromijenjene djelatne tvari i metabolita. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavni spojevi pronađeni u plazmi, urinu i fecesu te predstavljaju 91,5% (plazma), 86,4% (urin) odnosno 73,8% (feces) radioaktivnosti u pulovima uzoraka. Sporedni metaboliti nađeni su u urinu i fecesu, ali u pravilu nisu uočeni u plazmi. Ukupni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) iznosio je 34-62 l/sat. Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca poluvrijeme eliminacije sunitiniba iznosi 40 – 60 sati, a njegova primarnog aktivnog dezetil-metabolita 80 – 110 sati.

26

Istodobna primjena s lijekovima koji su inhibitori BCRP-a

In vitro, sunitinib je supstrat efluksnog prijenosnika BCRP-a. U ispitivanju A6181038 istodobna primjena gefitiniba, inhibitora BCRP-a, nije imala klinički značajan učinak na Cmax i AUC za sunitinib ili ukupan lijek (sunitinib + metabolit) (vidjeti dio 4.5). U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II, tijekom kojeg se ispitivala sigurnost/podnošljivost, maksimalna podnošljiva doza i antitumorska aktivnost sunitiniba u kombinaciji s gefitinibom u ispitanika s MRCC-om, farmakokinetika gefitiniba (250 mg na dan) kod istodobne primjene sa sunitinibom (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] ili 50 mg [kohorta 2, n = 7] na dan prema shemi liječenja s 4 tjedna primjene lijeka nakon kojih slijedi 2 tjedna bez lijeka) procijenjena je kao sekundarni cilj ispitivanja. Promjene u FK parametrima sunitiniba nisu bile od kliničkog značaja i nisu upućivale ni na kakve interakcije lijekova. Međutim, s obzirom na relativno mali broj ispitanika (tj. N = 7 + 4) i umjerenu do veliku varijabilnost među bolesnicima u farmakokinetičkim parametrima, potrebno je oprezno interpretirati rezultate FK interakcije između lijekova dobivene u ovom ispitivanju.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit uglavnom se metaboliziraju u jetri. Sistemska izloženost nakon jedne doze sunitiniba bila je slična u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B) i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Sutent nije ispitivan u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

U ispitivanja onkoloških bolesnika nisu uključivani bolesnici s vrijednostima ALT-a ili AST-a >2,5 x GGN (gornja granica normale) ilivrijednostima >5,0 x GGN ako je porast bio uzrokovan jetrenim metastazama.

Oštećenje funkcije bubrega

Populacijske FK analize ukazuju na to da klirens kreatinina (CLcr) unutar ispitivanog raspona (42 –347 ml/min) ne utječe na prividni klirens sunitiniba (CL/F). Sistemska izloženost nakon jedne doze

sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr <30 ml/min) i ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr >80 ml/min). Premda se sunitinib i njegov primarni metabolit nisu uklonili hemodijalizom u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, ukupna sistemska izloženost sunitibu bila je niža za 47%, a izloženost primarnom metabolitu za 31% u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom.

Tjelesna težina, funkcionalno stanje

Populacijske FK analize demografskih podataka ispitanika ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati početnu dozu s obzirom na tjelesnu težinu ili ocjenu funkcionalnog stanja prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ljestvici.

Spol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati 30% niži prividni klirens (CL/F) sunitiniba nego muškarci, no ta razlika ne zahtijeva prilagodbu početne doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo upotrebe sunitiniba u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno (vidjeti dio 4.2). Provedene su populacijske FK analize objedinjenih setova podataka od odraslih bolesnika s GIST-om i solidnim tumorima, i od pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima. Postupne analize modeliranja varijabli provedene su kako bi se procijenio učinak dobi i veličine tijela (ukupna težina tijela ili površina tijela) kao i ostalih varijabli na važne FK parametre za sunitinib i njegov djelatni metabolit. Od testiranih varijabli povezanih s dobi i veličinom tijela, dob je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađa dob pedijatrijskih bolesnika, to je niži prividni klirens). Slično, površina tijela bila je značajna varijabla za prividni klirens djelatnog metabolita (što je manja površina tijela, to je niži prividni klirens).

Nadalje, na temelju integrirane populacijske FK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijska ispitivanja (2 ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima i 1 ispitivanje u pedijatrijskih

27

bolesnika s GIST-om; dob pedijatrijskih bolesnika: od 6 do 11 godina, odnosno od 12 do 17 godina), početna površina tijela bila je značajna kovariata za prividni klirens sunitiniba i njegovog djelatnog metabolita. Na temelju ove analize očekuje se da će doza od približno 20 mg/m2 na dan u pedijatrijskih bolesnika s rasponom početne površine tijela od 1,10 m2 do 1,87 m2 dati vrijednosti izloženosti sunitinibu i njegovom djelatnom metabolitu u plazmi (između 75 % i 125 % vrijednosti AUC-a) usporedive s onima u odraslih s GIST-om liječenima dozom sunitiniba od 50 mg na dan po shemi 4/2 (vrijednost AUC-a 1233 ng.hr/ml). U ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (na temelju maksimalne podnošljive doze zapažene u ispitivanju faze I u kojem se ispitivalo povećanje doze, vidjeti dio 5.1) te je u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om bila povećana na 22,5 mg/m2, a potom na 30 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan), na temelju sigurnosti primjene/podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Nadalje, prema objavljenoj literaturi se izračunata početna doza u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om kretala u rasponu od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2 te je povećana do doza koje su dosezale najvišu vrijednost od 40,4 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, učinci na primarne ciljne organe zabilježeni su u probavnom sustavu (povraćanje i proljev kod majmuna), nadbubrežnim žlijezdama (kortikalna kongestija i/ili krvarenje kod štakora i majmuna, s nekrozom iza koje je uslijedila fibroza u štakora), hemolimfopoetskom sustavu (hipocelularnost koštane srži, limfoidna deplecija timusa, slezene i limfnih čvorova), egzokrinoj gušterači (degranulacija acinarnih stanica s nekrozom pojedinačnih stanica), žlijezdama slinovnicama (acinarna hipertrofija), zglobovima (zadebljanje epifizne ploče), uterusu (atrofija) i jajnicima (smanjen razvoj folikula). Svi navedeni učinci pojavili su se pri klinički značajnim razinama izloženosti sunitiniba u plazmi. Dodatni učinci opaženi u drugim ispitivanjima obuhvaćaju produljenje QTc-intervala, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke i atrofiju tubula testisa, povećanje mezangijskih stanica u bubregu, krvarenje u gastrointestinalnom traktu i sluznici usne šupljine te hipertrofiju stanica prednjeg režnja hipofize. Pretpostavlja se da su promjene na uterusu (atrofija endometrija) i epifiznoj ploči rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) povezane s farmakološkim djelovanjem sunitiniba. Većina ovih pojava pokazala se reverzibilnima u roku od 2 do 6 tjedana nakon prekida liječenja.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je in vitro i in vivo. Sunitinib nije imao mutageno djelovanje na bakterijama pri metaboličkoj aktivaciji putem jetre štakora. Sunitinib nije potaknuo strukturne kromosomske aberacije u humanim limfocitnim stanicama u perifernoj krvi in vitro. U ljudskim limfocitima u perifernoj krvi opažena je poliploidija (numeričke kromosomske aberacije) in vitro, i u prisutnosti i u odsutnosti metaboličke aktivacije. Sunitinib se nije pokazao klastogenim u koštanoj srži štakora in vivo. Nije ispitivan genotoksični potencijal glavnog aktivnog metabolita.

Kancerogenost

8991601319U jednomjesečnom istraživanju radi utvrđivanja raspona doza (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg na dan) u rasH2 transgeničnih miševa, s kontinuiranom dnevnom primjenom lijeka prisilnim hranjenjem, pri najvišoj ispitivanoj dozi (200 mg/kg na dan) opaženi su karcinom i hiperplazija Brunnerovih žlijezda dvanaesnika.

899160938Provedeno je šestmjesečno istraživanje kancerogenosti na rasH2 transgeničnim miševima, uz dnevnu primjenu lijeka (0, 8, 25 ili 75 [sniženo na 50] mg/kg na dan) prisilnim hranjenjem. Zabilježeni su gastroduodenalni karcinomi, povećana incidencija hemangiosarkoma i/ili hiperplazija želučane sluznice pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dan nakon 1 ili 6 mjeseci primjene (što predstavlja ≥ 7,3 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

3941064482649U dvogodišnjem istraživanju kancerogenosti na štakorima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg na dan) primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana praćenima sedmodnevnim razdobljem bez primjene lijeka je nakon više od godinu dana dovela do povećane incidencije feokromocitoma i hiperplazije adrenalne medule u mužjaka štakora kojima je primijenjena doza od 3 mg/kg na dan (≥ 7,8 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Karcinomi Brunnerovih žlijezda dvanaesnika

28

8991601143javili su se u ženki pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan, a u mužjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan, dok se hiperplazija mukoznih stanica vidjela u glandularnom tkivu želuca u mužjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan. Te su se promjene javile pri AUC-u koji je bio ≥ 0,9 puta, 7,8 puta odnosno 7,8 puta veći od onog u ljudi koji su primali preporučenu dnevnu dozu lijeka. Nije jasan značaj nalaza neoplazmi u istraživanjima kancerogenosti na (rasH2 transgeničnim) miševima i štakorima za primjenu sunitiniba u ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U istraživanjima reproduktivne toksičnosti nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki. Međutim, u istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima, pri klinički značajnoj razini sistemske izloženosti lijeku, uočeni su učinci na plodnost ženki u obliku atrezije folikula, degeneracije žutih tijela, promjena endometrija uterusa te smanjenja težine uterusa i jajnika. Opažen je učinak na plodnost mužjaka štakora pri izloženosti koncentracijama u plazmi 25 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi, koji se ispoljio u obliku tubularne atrofije testisa, smanjenja spermatozoida u epididimisima te koloidnoj depleciji u prostati i sjemenim mjehurićima.

U štakora se embrio-fetalna smrtnost očitovala kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećan broj resorpcija, povećan gubitak ploda nakon implantacije te gubitak čitavog legla u 8 od 28 gravidnih ženki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi. U kunića je smanjenje težine gravidnih uterusa te broja živih fetusa bilo posljedica povećanog broja resorpcija, povećanih gubitaka ploda nakon implantacije te gubitka čitavog legla u 4 od 6 gravidnih ženki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 3 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi. Primjena sunitiniba u dozi ≥5 mg/kg/dan u štakora za vrijeme organogeneze imala je za posljedicu učinke na razvoj koji su obuhvaćali povećanu incidenciju malformacija kostura fetusa, pretežno u obliku usporene osifikacije torakalnih/lumbalnih kralježaka, a javljali su se pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi. U kunića su učinci na razvoj obuhvaćali povećanu incidenciju rascjepa usne pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi približno jednakim kliničkima te rascjepa usne i nepca pri ekspoziciji koncentracijama lijeka 2,7 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg na dan) je ispitan u istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u gravidnih štakorica. Pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan bio je smanjen prirast tjelesne mase majke tijekom gestacije i laktacije, ali maternalna reproduktivna toksičnost nije opažena pri dozama do 3 mg/kg na dan (procjenjena ekspozicija ≥ 2,3 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Pri dozi od 3 mg/kg na dan opaženo je smanjenje tjelesne težine mladunčadi u razdoblju prije i nakon odbijanja od sisanja. Pri dozi od 1 mg/kg na dan nije zabilježena toksičnost za razvoj (približna ekspozicija ≥ 0,9 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

Tvrde kapsule od 12,5 mg Sadržaj kapsule

manitol (E421) karmelozanatrij, umrežena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

29

Tinta za označavanje šelak

propilenglikol natrijev hidroksid povidon

titanijev dioksid (E171)

Tvrde kapsule od 25 mg Sadržaj kapsule

manitol (E421) karmelozanatrij, umrežena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172)

Tinta za označavanje šelak

propilenglikol natrijev hidroksid povidon

titanijev dioksid (E171)

Tvrde kapsule od 37,5 mg Sadržaj kapsule

manitol (E421) karmelozanatrij, umrežena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje šelak

propilenglikol kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E172)

Tvrde kapsule od 50 mg Sadržaj kapsule

manitol (E421) karmelozanatrij, umrežena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

30

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

Tinta za označavanje šelak

propilenglikol natrijev hidroksid povidon

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem koja sadrži 30 tvrdih kapsula.

Prozirni poli(klorotrifluoroetien)/PVC perforirani blister djeljiv na jedinične doze s aluminijskom folijom obloženom lakom za toplinsko lijepljenje koji sadrži 28 x 1 tvrdu kapsulu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sutent sadrži djelatnu tvar sunitinib, koja je inhibitor protein kinaze. Koristi se za liječenje raka jer sprečava djelovanje posebne skupine proteina koji su uključeni u rast i širenje tumorskih stanica.

Sutent se koristi za liječenje odraslih bolesnika koji imaju sljedeće vrste raka:

- gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), jednu vrstu raka želuca i crijeva, i to kada imatinib (drugi lijek protiv raka) više ne djeluje ili ga ne smijete uzimati.

- metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC), jednu vrstu raka bubrega koji se proširio u druge dijelove tijela.

- neuroendokrine tumore gušterače (pNET) (tumore stanica gušterače koje luče hormone) koji su uznapredovali ili se ne mogu kirurški odstraniti.

Ako imate pitanja o tome kako Sutent djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Nemojte uzimati Sutent

- ako ste alergični na sunitinib ili neki drugi sastojak lijeka Sutent (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Sutent:

- ako imate povišen krvni tlak. Sutent može povisiti krvni tlak. Liječnik Vam tijekom liječenja lijekom Sutent može kontrolirati krvni tlak te, bude li potrebno, možete dobiti lijekove za snižavanje krvnog tlaka.

- ako imate ili ste ranije imali neku bolest krvi, probleme s krvarenjem ili modricama. Liječenje lijekom Sutent može povećati rizik od krvarenja ili izazvati promjene broja određenih krvnih stanica, što može dovesti do anemija ili ometati zgrušavanje krvi. Ako uzimate varfarin ili acenokumarol, lijekove koji sprečavaju nastanak krvnih ugrušaka, rizik od krvarenja može biti povećan. Obavijestite liječnika o svakom krvarenju koje imate tijekom liječenja lijekom Sutent.

- ako imate srčanih tegoba. Sutent može uzrokovati tegobe sa srcem. Obavijestite liječnika ako osjećate izrazit umor, nedostaje Vam daha ili Vam otiču stopala i zglobovi.

- ako imate neuobičajene promjene srčanog ritma. Sutent može prouzročiti odstupanja od normalnog ritma otkucaja srca. Liječnik može učiniti elektrokardiogram kako bi procijenio te tegobe dok se liječite lijekom Sutent. Obavijestite liječnika ako imate omaglicu, nesvjesticu ili neuobičajene otkucaje srca dok uzimate Sutent.

- ako ste nedavno imali tegobe s krvnim ugrušcima u venama i/ili arterijama (vrste krvnih žila), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se javite svom liječniku ako tijekom liječenja lijekom Sutent nastupe simptomi poput boli ili stezanja u prsima, bolova u rukama, leđima, vratu ili čeljusti, nedostatka daha, obamrlosti ili slabosti na jednoj strani tijela, poteškoća s govorom, glavobolje ili omaglice.

- ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile.

- ako imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih žila poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA). Obavijestite liječnika ako nastupe vrućica, umor, modrice, krvarenje, oticanje, smetenost, gubitak vida i napadaji.

- ako imate tegoba sa štitnjačom. Sutent može uzrokovati tegobe sa štitnjačom. Obavijestite liječnika ako se tijekom liječenja lijekom Sutent brže umarate, ako primjećujete da Vam je hladnije nego drugim ljudima ili Vam se produbi glas. Liječnik će Vam kontrolirati funkciju štitnjače prije i redovito tijekom liječenja lijekom Sutent. Ako Vam štitnjača ne luči dovoljno hormona, možda ćete dobiti lijek koji će nadomjestiti hormone štitnjače.

- ako imate ili ste ranije imali poremećaje gušterače ili žučnog mjehura. Obavijestite liječnika ako razvijete bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: bol u području trbuha (u gornjem dijelu trbuha), mučninu, povraćanje i vrućicu. Njihov uzrok može biti upala gušterače ili žučnog mjehura.

- ako imate ili ste ranije imali tegoba s jetrom. Obavijestite liječnika ako se tijekom liječenja lijekom Sutent razvije bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: svrbež, žutilo bjeloočnica ili kože, tamna mokraća te bol ili neugoda u gornjem desnom dijelu trbuha. Liječnik Vam mora provoditi pretrage krvi kako bi provjerio rad jetre prije i za vrijeme liječenja lijekom Sutent te prema kliničkoj potrebi.

- ako imate ili ste ranije imali tegoba s bubrezima. Liječnik će Vam nadzirati rad bubrega.

- ako se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu ili ste nedavno imali operaciju. Sutent može utjecati na cijeljenje rana. Obično ćete prekinuti liječenje lijekom Sutent ako idete na operaciju. Liječnik će odlučiti kada možete ponovno početi uzimati Sutent.

- možda će Vam biti preporučeno da prije početka liječenja lijekom Sutent obavite pregled zuba.

- Ako osjećate ili ste osjećali bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, ako imate oteklinu ili bol u usnoj šupljini, ako osjećate utrnulost ili težinu čeljusti ili Vam se klima zub, odmah obavijestite liječnika i stomatologa.

- Ako se morate podvrgnuti invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite stomatologu da uzimate Sutent, a naročito ako primate ili ste primali intravenske bisfosfonate. Bifosfonati su lijekovi za sprečavanje komplikacija na kostima koji su Vam možda propisani za liječenje neke druge bolesti.

- ako imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Dok se liječite ovim lijekom može se razviti "pyoderma gangrenosum" (bolne ulceracije kože) ili "nekrotizirajući fasciitis" (infekcija kože/mekih tkiva koja se brzo širi i može biti opasna po život). Odmah se javite svom liječniku ako se pojave simptomi infekcije oko ozljede na koži, uključujući vrućicu, bol, crvenilo, oteklinu, ili izlazak gnoja ili sukrvice. Ona se u pravilu povlači nakon prestanka uzimanja sunitiniba. Teški kožni osipi (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) bili su prijavljeni pri primjeni sunitiniba, pojavljivajući se u početku na trupu u obliku crvenkastih točaka poput mete ili kružnih mrlja često sa središnjim mjehurom. Osip može napredovati do širokorasprostranjenih mjehura ili ljuštenja kože te može biti opasan. Ako primijetite osip ili neki navedenih kožnih simptoma, potražite odmah liječnički savjet.

- ako imate ili ste ranije imali epileptičke napadaje. Što prije obavijestite liječnika ako imate povišen krvni tlak, glavobolju ili gubitak vida.

- ako imate šećernu bolest. Razine šećera u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje lijeka protiv šećerne bolesti da bi se smanjio rizik od niske razine šećera u krvi. Što prije obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo kakve znakove ili simptome niske razine šećera u krvi (umor, osjećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svijesti).

Djeca i adolescenti

Sutent se ne preporučuje osobama mlađima od 18 godina.

Drugi lijekovi i Sutent

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta, uključujući i one koji Vam nisu propisani.

Neki lijekovi mogu utjecati na koncentracije lijeka Sutent u organizmu. Morate obavijestiti svog liječnika ako uzimate lijekove koji sadrže sljedeće djelatne tvari:

 ketokonazol, itrakonazol - lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija  eritromicin, klaritromicin, rifampicin - za liječenje infekcija

 ritonavir - za liječenje HIV infekcije

 deksametazon - kortikosteroidni lijek koji se primjenjuje za liječenje različitih bolesti (kao što su alergijska reakcija/poremećaji u disanju ili kožne bolesti)

 fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – koji se koriste za liječenje epilepsije i nekih drugih neuroloških bolesti

 gospinu travu (Hypericum perforatum) - biljni pripravci koji se koriste za liječenje depresije i tjeskobe.

Sutent s hranom i pićem

Morate izbjegavati sok od grejpa dok se liječite lijekom Sutent.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ako biste mogli zatrudnjeti, morate koristiti pouzdanu metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom Sutent.

Ako dojite, obavijestite o tome svog liječnika. Nemojte dojiti dok uzimate Sutent.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate omaglice ili osjećate neuobičajen umor, budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima i strojevima.

Sutent sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tvrdoj kapsuli tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Liječnik će Vam propisati odgovarajuću dozu, ovisno o vrsti raka koji se liječi. Ako se liječite od:

- GIST-a ili MRCC: uobičajena doza je 50 mg jedanput na dan tijekom 28 dana (4 tjedna), nakon čega slijedi 14 dana (2 tjedna) odmora (bez uzimanja lijeka), tako da cijeli ciklus traje

6 tjedana.

- pNET-a: uobičajena doza je 37,5 mg jedanput na dan bez razdoblja odmora.

Vaš će liječnik odrediti odgovarajuću dozu koju trebate uzimati kao i kada trebate prestati uzimati Sutent.

Sutent se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više Sutent kapsula nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom liječniku. Možda će Vam trebati medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Sutent

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Morate se odmah javiti svom liječniku ako nastupi bilo koja od ovih ozbiljnih nuspojava (pogledajte i dio Što trebate znati prije nego počnete uzimati Sutent):

Srčani problemi. Obavijestite liječnika ako osjećate izrazit umor, nedostaje Vam daha ili Vam otiču stopala i zglobovi. To mogu biti simptomi srčanih tegoba koje mogu uključivati zatajenje srca i tegobe sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Tegobe s plućima ili disanjem. Obavijestite liječnika ako se pojavi kašalj, bol u prsima, iznenadan nedostatak daha ili počnete iskašljavati krv. To mogu biti simptomi plućne embolije do koje dolazi kada krvni ugrušci dospiju u pluća.

Poremećaji bubrega. Obavijestite liječnika ako se promijeni učestalost mokrenja ili prestanete mokriti, što mogu biti simptomi zatajivanja bubrega.

Krvarenje. Obavijestite liječnika ako tijekom liječenja lijekom Sutent nastupi ozbiljno krvarenje, ili se pojavi neki od sljedećih simptoma: bolan i natečen trbuh (abdomen), povraćanje krvi, crna ljepljiva stolica, krv u mokraći, glavobolja ili promjena psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavi iskašljaj iz pluća ili dišnih puteva.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do puknuća stijenke crijeva. Obavijestite liječnika ako nastupi jaka bol u trbuhu, vrućica, mučnina, povraćanje, krv u stolici ili promjene uobičajenog ritma pražnjenja crijeva.

Ostale nuspojave liječenja lijekom Sutent mogu biti:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 Smanjenje broja krvnih pločica, crvenih krvnih stanica i/ili bijelih krvnih stanica (primjerice neutrofila).

 Nedostatak zraka.  Povišen krvni tlak.

 Izrazit umor, gubitak snage.

 Oticanje uzrokovano tekućinom ispod kože i oko očiju, duboki alergijski osip.

 Bol/iritacija u ustima, ranice/upala/suhoća u ustima, poremećaji okusa, želučane tegobe, mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, bol u trbuhu/oticanje trbuha, gubitak/smanjenje teka.

 Smanjena aktivnost štitnjače (hipotireoza).  Omaglica.

 Glavobolja.

 Krvarenje iz nosa.

 Bol u leđima, bol u zglobovima.  Bol u rukama i nogama.

 Žuta koža/promjene boje kože, pojačana pigmentacija kože, promjene boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suhoća kože.

 Kašalj.  Vrućica.

 Poteškoća pri usnivanju.

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba  Stvaranje ugrušaka u krvnim žilama.

 Nedostatak opskrbe srčanog mišića krvlju zbog začepljenja ili suženja koronarnih arterija.  Bol u prsištu.

 Smanjena količina krvi koju srce istisne.

 Nakupljanje tekućine u tijelu, uključujući i područje oko pluća.  Infekcije.

 Komplikacija teške infekcije (infekcija je prisutna u krvotoku) koja može dovesti do oštećenja tkiva, zatajenja organa i smrti.

 Smanjena razina šećera u krvi (pogledajte dio 2).

 Gubitak proteina u mokraći što ponekad rezultira oticanjem.  Sindrom nalik gripi.

 Poremećene krvne pretrage, uključujući enzime gušterače i jetre.

 Visoka razina mokraćne kiseline u krvi.

 Hemoroidi, bol u završnom dijelu crijevu (rektumu), krvarenje iz desni, otežano gutanje ili nemogućnost gutanja.

 Osjećaj pečenja ili boli u jeziku, upala sluznice probavnog sustava, prekomjerna količina plinova u želucu ili crijevima.

 Gubitak tjelesne težine.

 Bol u mišićima i kostima, slabost mišića, umor u mišićima, bol u mišićima, grčevi u mišićima.  Suhoća nosa, začepljen nos.

 Pojačano suzenje.

 Neuobičajeni osjeti na koži, svrbež, perutanje i upala kože, mjehurići, akne, promjena boje noktiju, opadanje kose.

 Neuobičajeni osjeti u udovima.

 Neuobičajeno smanjena/povećana osjetljivost, osobito na dodir.  Žgaravica zbog kiseline.

 Dehidracija.

 Navale vrućine.

 Neuobičajena boja mokraće.  Depresija.

 Zimica.

Manje česte nuspojave: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

 Po život opasne infekcije mekog tkiva, uključujući i područje spolnih organa i anusa (pogledajte dio 2.).

 Moždani udar.

 Srčani udar prouzročen prekidom ili smanjenjem opskrbe srca krvlju.  Promjene u električnoj aktivnosti ili nepravilan ritam otkucaja srca.  Tekućina oko srca (perikardijalni izljev).

 Zatajenje jetre.

 Bol u trbuhu (abdomenu) izazvana upalom gušterače.

 Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do stvaranja pukotine u crijevima (perforacija crijeva).  Upala (oticanje i crvenilo) žučnog mjehura sa ili bez prisutnosti kamenaca.

 Stvaranje neuobičajenog kanala u obliku cjevčice koji vodi od jedne normalne tjelesne šupljine do druge tjelesne šupljine ili kože.

 Bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, oteklina ili ranice u usnoj šupljini, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi oštećenja čeljusne kosti (osteonekroze), pogledajte dio 2.

 Pojačano lučenje hormona štitnjače koje povećava količinu energije potrebne tijelu u mirovanju.  Otežano cijeljenje rana nakon operacije.

 Povišena razina enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića.

 Burna reakcija na alergen uključujući peludnu groznicu, kožni osip, svrbež kože, koprivnjaču, oticanje pojedinih dijelova tijela i otežano disanje.

 Upala debelog crijeva (kolitis, ishemijski kolitis).

Rijetke nuspojave: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

 Teška reakcija kože i/ili sluznica (Stevens-Johnsov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem).

 Sindrom lize tumora, koji obuhvaća skupinu metaboličkih komplikacija do kojih može doći tijekom liječenja raka. Te komplikacije uzrokuju razgradni produkti umirućih stanica raka, a mogu obuhvaćati: mučninu, nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, grčeve u mišićima, napadaje, zamućenje mokraće i umor udruženi s odstupanjima od normalnih vrijednosti laboratorijskih pretraga (visoka razina kalija, mokraćne kiseline i fosfora te niska razina kalcija u krvi), što može izazvati promjene u radu bubrega i akutno zatajenje bubrega.

 Neuobičajeno oštećenje mišićnih vlakana koje može dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza).

 Abnormalne promjene u mozgu koje mogu uzrokovati skup simptoma uključujući glavobolju, smetenost, napdaje i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencelopatije).

 Bolna ulceracija kože (pyoderma gangrenosum).  Upala jetre (hepatitis).

 Upala štitnjače.

 Oštećenje najmanjih krvnih žila poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 Proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije).

 Nedostatak energije, smetenost, pospanost, nesvjestica/koma – ovi simptomi mogu biti znakovi toksičnih učinaka na mozak koji su posljedica visoke razine amonijaka u krvi (hiperamonemijska encefalopatija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, bočici i blisteru iza oznake „Rok valjanosti“/“EXP“ . Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili se vidi da je otvarano.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sutent sadrži

Sutent 12,5 mg tvrde kapsule

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba u obliku sunitinibmalata. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: manitol (E421), umrežena karmelozanatrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat.

- Ovojnica kapsule: želatina, crveni željezov oksid (E172) i titanijev dioksid (E171).

- Tinta za označavanje: šelak, propilenglikol, natrijev hidroksid, povidon i titanijev dioksid (E171).

Sutent 25 mg tvrde kapsule

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba u obliku sunitinibmalata. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: manitol (E421), umrežena karmelozanatrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat.

- Ovojnica kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172) i crni željezov oksid (E172).

- Tinta za označavanje: šelak, propilenglikol, natrijev hidroksid, povidon i titanijev dioksid (E171).

Sutent 37,5 mg tvrde kapsule

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 37,5 mg sunitiniba u obliku sunitinibmalata. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: manitol, umrežena karmelozanatrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat. - Ovojnica kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171) i žuti željezov oksid (E172).

- Tinta za označavanje: šelak, propilenglikol, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).

Sutent 50 mg tvrde kapsule

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba u obliku sunitinibmalata. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: manitol, umrežena karmelozanatrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat.

- Ovojnica kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172) i crni željezov oksid (E172).

- Tinta za označavanje: šelak, propilenglikol, natrijev hidroksid, povidon i titanijev dioksid (E171).

Kako Sutent izgleda i sadržaj pakiranja

Sutent 12,5 mg su tvrde želatinske kapsule s narančastom kapicom i narančastim tijelom. Na kapici je bijelom tintom otisnuta oznaka "Pfizer", a na tijelu "STN 12.5 mg". Sadrže žute do narančaste granule.

Sutent 25 mg su tvrde želatinske kapsule s kapicom boje karamela i narančastim tijelom. Na kapici je bijelom tintom otisnuta oznaka "Pfizer", a na tijelu "STN 25 mg". Sadrže žute do narančaste granule.

Sutent 37,5 mg su tvrde želatinske kapsule sa žutom kapicom i žutim tijelom. Na kapici je crnom tintom otisnuta oznaka "Pfizer", a na tijelu "STN 37.5 mg". Sadrže žute do narančaste granule.

Sutent 50 mg su tvrde želatinske kapsule sa kapicom i tijelom boje karamela. Na kapici je bijelom tintom otisnuta oznaka "Pfizer", a na tijelu "STN 50 mg". Sadrže žute do narančaste granule.

Lijek je dostupan u plastičnim bočicama koje sadrže 30 kapsula i u perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze koji sadrže 28 x 1 kapsulu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Italia S.r.l.

Via del Commercio – Zona Industriale 63100 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italija

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer spol. s.r.o.

Tel.: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

Τλ: +30 210 6785 800

España Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer BV

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος

Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch) Tηλ.:+ 357 22 817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.