Sunitinib Pharmascience 12,5 mg tvrde kapsule

1

Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) 62611009182100

Sunitinib Pharmascience je indiciran za liječenje neoperabilnog i/ili metastatskog malignog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) u odraslih bolesnika nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja.

Metastatski karcinom bubreţnih stanica (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Sunitinib Pharmascience je indiciran za liječenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubreţnih stanica (MRCC) u odraslih bolesnika.

Neuroendokrini tumori gušterače (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Sunitinib Pharmascience je indiciran za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora gušterače (pNET) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti.

Liječenje lijekom Sunitinib Pharmascience mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Za liječenje GIST-a i MRCC-a preporučena doza lijeka Sunitinib Pharmascience je 50 mg, a uzima se peroralno jednom dnevno tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega slijedi dvotjedni period odmora (shema 4/2), tako da ukupan ciklus traje 6 tjedana.

Za liječenje pNET-a preporučena doza lijeka Sunitinib Pharmascience je 37,5 mg, a uzima se peroralno jednom dnevno bez predviĎenog razdoblja odmora.

Prilagodbe doze

Sigurnost i podnošljivost

U liječenju GIST-a i MRCC-a doza se moţe prilagoĎavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Dnevna doza ne smije premašiti 75 mg niti se smije smanjiti na manje od 25 mg.

U liječenju pNET-a doza se moţe prilagoĎavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Najviša primijenjena doza u ispitivanju pNET-a faze III iznosila je 50 mg dnevno.

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, moţda će biti potrebni privremeni prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim induktorima CYP3A4, kakav je rifampicin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg dnevno za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4, kakav je ketokonazol (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg dnevno za GIST i MRCC odnosno 25 mg dnevno za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti.

Treba razmotriti odabir drugog lijeka za istodobnu primjenu, a koji nema ili ima neznatan potencijal za

indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

2

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Sunitinib Pharmascience u bolesnika mlaĎih od 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, no nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Otprilike trećina bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali sunitinib imala je 65 ili više godina. Nisu opaţene značajne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti izmeĎu mlaĎih i starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagoĎavati početnu dozu kad se sunitinib primjenjuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Sunitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C), stoga se njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne moţe preporučiti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu kad se sunitinib primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega (blagim do teškim) ili u bolesnika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti na hemodijalizi. Kasnije prilagodbe doze trebaju se zasnivati na individualnoj sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Sunitinib Pharmascience je namijenjen za peroralnu primjenu. Moţe se uzimati s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik propusti dozu lijeka, ne smije mu se dati dodatna doza. Bolesnik treba uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snaţnim induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Poremećaji koţe i mekih tkiva

Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom moţe doći do depigmentacije kose ili koţe. Drugi mogući dermatološki učinci obuhvaćaju suhoću, zadebljanje ili pucanje koţe, mjehuriće ili osip na dlanovima i tabanima.

Navedene reakcije nisu bile kumulativne naravi, već su obično bile reverzibilne i u pravilu nisu uzrokovale prekid liječenja. Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, općenito reverzibilne nakon prekida uzimanja sunitiniba. Prijavljene su teške koţne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog

6261100111252eritema (EM), slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu

nekrolizu (TEN), od kojih su neki imali smrtni ishod. Ako su znakovi ili simptomi SJS-a, TEN-a ili EM-a prisutni (npr. progresivni koţni osip često s mjehurima ili oštećenjima sluznice), liječenje sunitinibom treba prekinuti. Ako je dijagnoza SJS-a ili TEN-a potvrĎena, liječenje se ne smije ponovno započeti. 62611009182100

U nekim slučajevima za koje postoji sumnja na EM bolesnici su podnijeli ponovno uvoĎenje terapije sunitinibom u niţim dozama nakon povlačenja reakcije; neki od tih bolesnika su takoĎer primali istodobno liječenje kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).

Krvarenje i tumorsko krvarenje

Hemoragični dogaĎaji prijavljeni tijekom kliničkih ispitivanja sunitiniba i za vrijeme praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neki imali smrtni ishod, obuhvaćali su krvarenja u probavnom traktu, dišnom sustavu, mokraćnom sustavu i mozgu (vidjeti dio 4.8).

Rutinska procjena dogaĎaja krvarenja treba obuhvatiti kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je bila najčešća nuspojava krvarenja, a prijavljena je u pribliţno polovice bolesnika sa solidnim tumorima u kojih je došlo do krvarenja. Neki su slučajevi epistakse bili teški, ali su vrlo rijetko imali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi krvarenja tumora, ponekad udruţeni s nekrozom tumorskog tkiva; neka od tih krvarenja završila su smrću.

Tumorsko krvarenje moţe nastupiti iznenada, a u slučaju tumora pluća moţe se ispoljiti kao teška i po ţivot opasna hemoptiza ili plućno krvarenje. U kliničkim su ispitivanjima opaţeni, a nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi plućnog krvarenja u bolesnika koji su primali sunitinib za liječenje MRCC-a, GIST-a i karcinoma pluća.

Sunitinib Pharmascience nije odobren za primjenu u bolesnika s rakom pluća.

Bolesnici koji se istodobno liječe antikoagulansima (npr. varfarinom ili acenokumarolom) mogu se povremeno kontrolirati provjeravanjem kompletne krvne slike (trombocita), faktora koagulacije (PV/INR) i fizikalnim pregledom.

Poremećaji probavnog sustava

Proljev, mučnina/povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija i stomatitis/bol u ustima bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave; takoĎer su prijavljeni slučajevi upale jednjaka (vidjeti dio 4.8).

Ako gastrointestinalne nuspojave zahtijevaju liječenje, potporna skrb moţe obuhvatiti primjenu lijekova s antiemetičkim, antidijaroičkim ili antacidnim učinkom.

U bolesnika s intraabdominalnim malignim tumorima liječenih sunitinibom prijavljene su ozbiljne gastrointestinalne komplikacije, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući i gastrointestinalne perforacije.

Hipertenzija

Prijavljena je hipertenzija povezana sa sunitinibom, uključujući tešku hipertenziju (> 200 mmHg sistolički ili 110 mmHg dijastolički krvni tlak). U bolesnika treba napraviti probir na hipertenziju, koju treba primjereno kontrolirati. Preporučuje se privremeno prekinuti liječenje u bolesnika s teškom hipertenzijom koja nije regulirana lijekovima. Liječenje se moţe nastaviti tek nakon što se hipertenzija stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.8).

Hematološki poremećaji

Smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita prijavljeni su vezano uz sunitinib (vidjeti dio 4.8). Navedeni dogaĎaji nisu bili kumulativne naravi, već su obično bili reverzibilni i u pravilu nisu uzrokovali prekid liječenja. Nijedan od ovih dogaĎaja u ispitivanjima faze III nije bio smrtonosan, no tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki smrtonosni hematološki dogaĎaji,

uključujući krvarenje povezano s trombocitopenijom i neutropenijske infekcije.

4

Opaţeno je da se anemija javlja i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

U bolesnika koji se liječe sunitinibom treba provjeriti kompletnu krvnu sliku na početku svakog ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8).

Srčani poremećaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su kardiovaskularni dogaĎaji, uključujući zatajenje srca, kardiomiopatiju, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju miokarda i infarkt miokarda, od kojih su neki imali smrtni ishod. Ovi podaci upućuju na to da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. U bolesnika nisu utvrĎeni posebni dodatni čimbenici rizika za kardiomiopatiju uzrokovanu sunitinibom osim učinaka koji su svojstveni samom lijeku. Sunitinib se treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s rizikom od tih dogaĎaja ili onih koji imaju te dogaĎaje u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji su u 12 mjeseci prije primjene sunitiniba imali neki srčani dogaĎaj, primjerice infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu), koronarnu/perifernu arterijsku premosnicu, simptomatsko kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularni incident ili tranzitornu ishemijsku ataku, odnosno plućnu emboliju, nisu bili uključeni ni u jedno kliničko ispitivanje sunitiniba. Nije poznato jesu li bolesnici s ovim popratnim bolestima izloţeni većem riziku za razvoj poremećaja funkcije lijeve klijetke povezanih sa sunitinibom.

Preporučuje se da liječnici odvagnu taj rizik u odnosu na moguću korist liječenja sunitinibom. Bolesnike treba paţljivo nadzirati dok primaju sunitinib kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi kongestivnog zatajenja srca, osobito u bolesnika s kardijalnim čimbenicima rizika i/ili bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Treba razmotriti i provjeru istisne frakcije lijeve klijetke na početku liječenja i povremeno tijekom liječenja sunitinibom. U bolesnika koji nemaju kardijalne čimbenike rizika treba razmotriti provjeru istisne frakcije na početku liječenja.

U slučaju kliničke manifestacije kongestivnog zatajenja srca preporučuje se prekinuti primjenu sunitiniba. Primjenu sunitiniba treba privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu u bolesnika u kojih nema kliničkih dokaza kongestivnog zatajenja srca, ali im je istisna frakcija < 50 % i > 20 % manja od početne vrijednosti.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT intervala i torsade de pointes opaţeni su u bolesnika izloţenih sunitinibu. Produljenje QT intervala moţe dovesti do povišenog rizika od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.

Sunitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su već imali produljenje QT intervala, bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili lijekove koji mogu produljiti QT interval i bolesnika s relevantnim postojećim srčanim bolestima, bradikardijom ili poremećajima ravnoteţe elektrolita. Istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 treba ograničiti zbog mogućeg povećanja koncentracija sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski dogaĎaji

Venski tromboembolijski dogaĎaji povezani s liječenjem prijavljeni su u bolesnika koji su primali sunitinib, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom.

Arterijski tromboembolijski dogaĎaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi arterijskih tromboembolijskih dogaĎaja. Najčešći dogaĎaji obuhvaćaju cerebrovaskularni incident, tranzitornu ishemijsku ataku i moţdani udar. Uz

postojeću zloćudnu bolest i dob ≥ 65 godina, čimbenici rizika povezani s arterijskim tromboembolijskim dogaĎajima uključivali su hipertenziju, šećernu bolest i prethodnu tromboembolijsku bolest.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora puta vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEFG) u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje moţe potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene sunitiniba potrebno je paţljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika poput hipertenzije ili aneurizme u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Ako doĎe do pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i vrućice, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitički uremički sindrom (HUS), što ponekad rezultira zatajenjem bubrega ili smrtnim ishodom. Terapija sunitinibom mora se prekinuti u bolesnika koji razviju TMA te je potrebno hitno liječenje. Povlačenje učinaka TMA-a primijećeno je nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8).

Poremećaj funkcije štitnjače

Preporučuje se odrediti laboratorijske parametre funkcije štitnjače prije početka liječenja u svih bolesnika. Bolesnici s već postojećom hipotireozom ili hipertireozom moraju se prije započinjanja liječenja sunitinibom liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Tijekom liječenja sunitinibom treba provoditi rutinske kontrole funkcije štitnjače svaka 3 mjeseca. Osim toga, bolesnike se tijekom liječenja mora pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi disfunkcije štitnjače, a u onih bolesnika u kojih se pojave znakovi i/ili simptomi koji ukazuju na disfunkciju štitnjače treba provesti laboratorijske testove funkcije štitnjače sukladno kliničkoj potrebi. Bolesnike u kojih se razvije poremećaj funkcije štitnjače treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Hipotireoza je opaţena i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom (vidjeti dio 4.8).

Pankreatitis

Opaţena je povećana aktivnost serumske lipaze i amilaze u bolesnika s različitim solidnim tumorima liječenih sunitinibom. Porast aktivnosti lipaze bio je prolazan i uglavnom nije bio popraćen znakovima ili simptomima pankreatitisa u bolesnika s različitim solidnim tumorima (vidjeti dio 4.8).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih dogaĎaja povezanih s gušteračom, od kojih su neki imali smrtni ishod. Pojave li se simptomi pankreatitisa, treba prekinuti primjenu sunitiniba i bolesnicima osigurati odgovarajuću suportivnu skrb.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih sunitinibom zabiljeţena je hepatotoksičnost. Zabiljeţeni su slučajevi zatajivanja jetre, neki sa smrtnim ishodom, u < 1 % bolesnika sa solidnim tumorom liječenih sunitinibom. Potrebno je kontrolirati jetrenu funkciju (razine alanin transaminaze [ALT], aspartat transaminaze [AST] i bilirubina) prije početka liječenja, tijekom svakog ciklusa liječenja i kad je to klinički indicirano. Pojave li se znakovi ili simptomi zatajivanja jetre, treba prekinuti primjenu sunitiniba i osigurati odgovarajuću suportivnu skrb (vidjeti dio 4.8).

Bubreţna funkcija

Zabiljeţeni su slučajevi oštećenja bubrega, zatajivanja bubrega i/ili akutnog zatajenja bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Osim postojećeg RCC-a, čimbenici rizika povezani s oštećenjem/zatajenjem bubrega u bolesnika liječenih sunitinibom uključivali su stariju dob, šećernu bolest, postojeće oštećenje bubrega, zatajenje srca, hipertenziju, sepsu, dehidraciju/hipovolemiju i rabdomiolizu. 62611009182100

Nije sustavno ispitivana sigurnost kontinuiranog liječenja sunitinibom u bolesnika s umjerenom do teškom proteinurijom.

Zabiljeţeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se analiza mokraće prije početka liječenja kao i praćenje bolesnika u smislu pojave ili pogoršanja proteinurije. Liječenje sunitinibom u bolesnika s nefrotskim sindromom treba prekinuti.

Fistula

DoĎe li do formiranja fistule, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom. Ograničeni su podaci o nastavku primjene sunitiniba u bolesnika s fistulama (vidjeti dio 4.8).

Oteţano cijeljenje rana

Tijekom terapije sunitinibom zabiljeţeni su slučajevi oteţanog cijeljenja rana.

Nisu provedena formalna klinička ispitivanja utjecaja sunitiniba na cijeljenje rana. Preporučuje se privremeni prekid terapije sunitinibom kao mjera opreza u bolesnika u kojih se planira veći kirurški zahvat. Ograničeno je kliničko iskustvo što se tiče vremena koje treba proteći od velikog kirurškog zahvata do ponovnog započinjanja terapije. Stoga se odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon većeg kirurškog zahvata treba temeljiti na kliničkoj procjeni oporavka od operacije.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika liječenih sunitinibom zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Većina je slučajeva prijavljena u bolesnika koji su prethodno ili istodobno liječeni intravenski primijenjenim bisfosfonatima, za koje je osteonekroza čeljusti utvrĎen rizik. Stoga je potreban oprez kada se sunitinib i intravenski bisfosfonati primjenjuju istodobno ili jedan iza drugog.

I invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao čimbenik rizika. Prije liječenja sunitinibom treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke postupke. Ako je moguće, treba izbjegavati invazivne stomatološke postupke u bolesnika koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

DoĎe li do angioedema zbog preosjetljivosti, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom i primijeniti standardne mjere liječenja (vidjeti dio 4.8).

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi napadaja. Bolesnike s napadajima i znakovima/simptomima koji upućuju na sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promjene mentalnih funkcija i gubitak vida koji obuhvaća i kortikalnu sljepoću, treba kontrolirati i liječiti, uključujući kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremen prekid primjene sunitiniba; nakon što se stanje popravi, prema odluci nadleţnog liječnika liječenje se moţe nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

U bolesnika liječenih sunitinibom rijetko su u kliničkim ispitivanjima opaţeni i u praćenju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi TLS-a, ponekad sa smrtnim ishodom. Čimbenici rizika za TLS uključuju visoko opterećenje tumorom, postojeću kroničnu bubreţnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove bolesnike treba pomno nadzirati i liječiti kako je klinički

indicirano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

7

Infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije, s neutropenijom ili bez nje, uključujući neke koje su završile smrću. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su manje često (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji razviju nekrotizirajući fasciitis potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i odmah započeti odgovarajuće liječenje.

Hipoglikemija

Sniţenje razine glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju uslijed gubitka svijesti, prijavljeno je tijekom liječenja sunitinibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Razine glukoze u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje antidijabetika da bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija opaţena je kod primjene sunitiniba (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih doĎe do neobjašnjive letargije ili promjena mentalnog stanja potrebno je izmjeriti razinu amonijaka i provesti odgovarajuće kliničko liječenje.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Lijekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Učinak inhibitora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i snaţnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem kombinirane vršne koncentracije (Cmax) [sunitinib + primarni metabolit] za 49 % i povećanjem vrijednosti površine ispod krivulje (AUC0-∞) za 51 %.

Primjena sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavirom, itrakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, sokom od grejpa) moţe povećati koncentracije sunitiniba. Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s inhibitorima CYP3A4, odnosno razmotriti istodobnu primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4.

Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Sunitinib Pharmascience do najmanje 37,5 mg dnevno za GIST i MRCC odnosno 25 mg dnevno za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Učinak inhibitora proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) Dostupni su ograničeni klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP-a, stoga se mogućnost interakcije sunitiniba i drugih inhibitora BCRP-a ne moţe isključiti (vidjeti dio 5.2).

Lijekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi

Učinak induktora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i induktora CYP3A4 rifampicina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem Cmax kompleksa [sunitinib + primarni metabolit] za 23 % i smanjenjem vrijednosti AUC0-∞ za 46 %. 62611009182100

Primjena sunitiniba sa snaţnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom ili biljnim lijekovima koji sadrţe gospinu travu/Hypericum perforatum) moţe sniziti koncentracije sunitiniba. Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s induktorima CYP3A4, odnosno razmotriti istodobnu primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4. Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg dnevno za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţenama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju i da izbjegavaju trudnoću za vrijeme liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja sunitiniba u trudnica. Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije ploda (vidjeti dio 5.3). Sunitinib Pharmascience se ne smije primjenjivati u trudnoći ni u ţena koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako moguća korist od liječenja ne opravdava mogući rizik za plod. Ako se Sunitinib Pharmascience primjenjuje u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka, mora je se upozoriti na moguću opasnost za plod.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit u majčino mlijeko u ljudi. Budući da se lijekovi uobičajeno izlučuju u majčino mlijeko, kao i zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčeta, ţene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience.

Plodnost

Na temelju nalaza iz nekliničkih istraţivanja liječenje sunitinibom moţe ugroziti plodnost muškaraca i ţena (vidjeti dio 5.3).

Sunitnib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom mogu osjetiti omaglicu.

Saţetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave povezane sa sunitinibom, od kojih su neke smrtonosne, su zatajenje bubrega, zatajenje srca, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i krvarenja (npr. krvarenja u dišnom sustavu, probavnom sustavu, tumorska krvarenja, krvarenja u urinarnom traktu i krvarenja u mozgu). Najčešći štetni dogaĎaji bilo kojeg stupnja (koji su nastupili u bolesnika u registracijskim ispitivanjima u indikacijama RCC, GIST i pNET) uključivali su: smanjeni tek, poremećaj okusa, hipertenziju, umor, poremećaje probavnog sustava (tj. proljev, mučninu, stomatitis, dispepsiju i povraćanje), promjene boje koţe i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi mogu oslabjeti s nastavkom liječenja. Tijekom liječenja moţe se razviti hipotireoza. MeĎu najčešćim nuspojavama na lijek su hematološki

poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija).

9

DogaĎaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u dijelu 4.4 ili u nastavku dijela 4.8, a za koje se smatralo da bi mogli biti povezani s primjenom sunitiniba, uključivali su: zatajenje više organa, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, peritonealno krvarenje, insuficijenciju nadbubreţnih ţlijezda, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su zabiljeţene u skupnim podacima od 7115 bolesnika sa GIST-om, MRCC-om i pNET-om popisane su u nastavku prema organskim sustavima, učestalosti i stupnju teţine (NCI-CTCAE). Obuhvaćene su i nuspojave zapaţene u kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Ne postoji specifični antidot za predoziranje lijekom Sunitinib Pharmascience, stoga se liječenje predoziranja sastoji od općih potpornih mjera. Ako za to postoji indikacija, eliminacija neapsorbiranog lijeka moţe se postići izazivanjem povraćanja ili ispiranjem ţeluca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki od slučajeva bili su povezani s nuspojavama koje su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EX01

Mehanizam djelovanja

Sunitinib inhibira višestruke receptorske tirozin kinaze (RTK) koje imaju ulogu u rastu tumora, neoangiogenezi i metastatskoj progresiji karcinoma. UtvrĎeno je da je sunitinib inhibitor receptora trombocitnog čimbenika rasta (PDGFRα i PDGFRβ), receptora vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora čimbenika rasta matičnih stanica (KIT), Fms-slične tirozin kinaze 3 (FLT3), receptora čimbenika rasta kolonija (CSF-1R) i receptora glijalnog neurotrofnog

6261100112481čimbenika (RET). Primarni metabolit u biokemijskim i staničnim testovima pokazuje sličnu potentnost

kao i sunitinib.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička sigurnost i djelotvornost sunitiniba ispitivane su u liječenju bolesnika s GIST-om koji su bili otporni na imatinib (tj. oni u kojih je bolest progresirala tijekom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji imatinib nisu podnosili (tj. oni u kojih je tijekom liječenja imatinibom nastupila značajna toksičnost zbog koje se liječenje nije moglo nastaviti), liječenju bolesnika s MRCC-om i liječenju bolesnika s neoperabilnim pNET-om.

Djelotvornost se temelji na vremenu do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression, TTP) i produljenju preţivljenja u GIST-u, na preţivljenju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u prethodno neliječenom MRCC-u odnosno stopama objektivnog odgovora (engl. objective response rates, ORR) u MRCC-u refraktornom na citokine i na PFS-u u pNET-u.

Gastrointestinalni stromalni tumori

Provedeno je inicijalno otvoreno ispitivanje s eskalirajućim dozama u bolesnika s GIST-om nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja (medijan maksimalne dnevne doze: 800 mg). U ispitivanje je uključeno 97 bolesnika koji su primali različite doze i sheme doziranja; 55 bolesnika je primalo dozu od 50 mg prema preporučenoj shemi liječenja: 4 tjedna primjene lijeka/ 2 tjedna bez lijeka („shema 4/2“).

U ovom je ispitivanju medijan TTP-a bio 34,0 tjedana (95 % CI: 22,0; 46,0).

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sunitiniba faze III u bolesnika s GIST-om koji nisu podnosili imatinib ili u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon liječenja imatinibom (medijan maksimalne dnevne doze: 800 mg). U ovom je ispitivanju 312 bolesnika randomizirano (2 : 1) u skupine koje su primale sunitinib u dozi od 50 mg ili placebo, peroralno jednom dnevno prema shemi 4/2, do progresije bolesti ili izlaska iz ispitivanja zbog nekog drugog razloga (207 bolesnika dobivalo je sunitinib, a 105 placebo). Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ispitivanju bio je TTP, definiran kao vrijeme od randomizacije do prve dokumentirane objektivne tumorske progresije. U vrijeme unaprijed odreĎene interim analize, medijan TTP-a u bolesnika liječenih sunitinibom bio je 28,9 tjedana (95 % CI: 21,3; 34,1) prema procjeni ispitivača, odnosno 27,3 tjedna (95 % CI: 16,0; 32,1) prema neovisnoj procjeni, što je statistički značajno dulje nego TTP u bolesnika koji su primali placebo, koji je iznosio 5,1 tjedan (95 % CI: 4,4; 10,1) prema procjeni ispitivača odnosno 6,4 tjedna (95 % CI: 4,4; 10,0) prema neovisnoj procjeni. Razlika u ukupnom preţivljenju (engl. overall survival, OS) statistički je bila u korist sunitiniba [omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR): 0,491; (95 % CI: 0,290; 0,831)]; rizik od smrti bio je dvostruko veći u skupini bolesnika koji su primali placebo u usporedbi sa skupinom na sunitinibu.

Nakon provedene interim analize djelotvornosti i sigurnosti, po preporuci neovisnog Odbora za praćenje podataka i sigurnosti (engl. Data and Safety Monitoring Board, DSMB) otkrivena je slijepa šifra terapije te je bolesnicima na placebu ponuĎeno otvoreno liječenje sunitinibom.

Ukupno je 255 bolesnika dobivalo sunitinib u otvorenoj fazi ispitivanja, uključujući 99 bolesnika koji su početno dobivali placebo.

Analize primarnih i sekundarnih mjera ishoda u otvorenoj fazi ispitivanja potvrdile su rezultate dobivene u vrijeme interim analize, kako je prikazano u Tablici 2.

FK sunitiniba bila je ispitana u 135 zdravih dobrovoljaca i u 266 bolesnika sa solidnim tumorima. FK je bila podjednaka u svim solidnim tumorima i u zdravih dobrovoljaca.

U rasponu doza od 25 do 100 mg, površina ispod krivulje koncentracija: vrijeme u plazmi (AUC) i Cmax rastu proporcionalno s dozom. Nakon ponovljene svakodnevne primjene kumulacija sunitiniba je trostruka do četverostruka, a kumulacija njegova primarnog aktivnog metabolita sedmerostruka do deseterostruka. Koncentracije sunitiniba i njegova primarnog aktivnog metabolita doseţu stanje dinamičke ravnoteţe unutar 10 do 14 dana. Do 14. dana kombinirane plazmatske koncentracije sunitiniba i njegova aktivnog metabolita iznose 62,9 – 101 ng/ml, što su ciljne koncentracije koje, prema podacima iz nekliničkih istraţivanja, inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i rezultiraju stazom/smanjenjem rasta tumora in vivo. Od ukupne izloţenosti lijeku, na glavni aktivni metabolit otpada 23 % do 37 %. Nisu zabiljeţene značajne promjene u FK-u sunitiniba i primarnog aktivnog metabolita tijekom opetovane svakodnevne primjene ni tijekom opetovanih ciklusa u okviru ispitivanih reţima doziranja.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene sunitiniba Cmax se u pravilu biljeţi u roku od 6 do 12 sati do maksimalne koncentracije (tmax) nakon uzimanja.

Hrana ne utječe na bioraspoloţivost sunitiniba.

Distribucija

Sunitinib se za proteine plazme in vitro vezuje 95 %, a njegov primarni aktivni metabolit 90 %, bez vidljive ovisnosti o koncentraciji. Prividni volumen raspodjele (Vd) sunitiniba je bio velik, 2230 l, što ukazuje na to da se raspodjeljuje u tkiva.

Metaboličke interakcije

Izračun Ki vrijednosti in vitro za sve ispitane P450 CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) pokazao je kako nije vjerojatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit u klinički relevantnoj mjeri induciraju metabolizam drugih djelatnih tvari koje se mogu metabolizirati pomoću navedenih enzima.

Biotransformacija

Sunitinib se prvenstveno metabolizira pomoću CYP3A4, izoformom enzima CYP koji proizvodi njegov primarni aktivni metabolit dezetilsunitinib, koji se dalje metabolizira uz pomoć istog izoenzima.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 jer se mogu promijeniti plazmatske razine sunitiniba (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Sunitinib se primarno izlučuje u fecesu (61 %), dok se 16 % primijenjene doze eliminira putem bubrega u obliku nepromijenjene djelatne tvari i metabolita. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavni spojevi pronaĎeni u plazmi, mokraći i fecesu te predstavljaju 91,5 % (plazma), 86,4 % (mokraća) odnosno 73,8 % (feces) radioaktivnosti u pulovima uzoraka. Sporedni metaboliti naĎeni su u mokraći i

6261100112453fecesu, ali u pravilu nisu uočeni u plazmi. Ukupni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) iznosio je 34 –

62 l/sat. Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca poluvrijeme eliminacije sunitiniba iznosi 40 – 60 sati, a njegova primarnog aktivnog dezetil-metabolita 80 – 110 sati.

Istodobna primjena s lijekovima koji su inhibitori BCRP-a

In vitro, sunitinib je supstrat efluksnog prijenosnika BCRP-a. U ispitivanju A6181038 istodobna primjena gefitiniba, inhibitora BCRP-a, nije imala klinički značajan učinak na Cmax i AUC za sunitinib ili ukupan lijek (sunitinib + metabolit) (vidjeti dio 4.5). U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II, tijekom kojeg se ispitivala sigurnost/podnošljivost, maksimalna podnošljiva doza i antitumorska aktivnost sunitiniba u kombinaciji s gefitinibom u ispitanika s MRCC-om, farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) kod istodobne primjene sa sunitinibom (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] ili 50 mg [kohorta 2, n = 7] dnevno prema shemi liječenja s 4 tjedna primjene lijeka nakon kojih slijedi 2 tjedna bez lijeka) procijenjena je kao sekundarni cilj ispitivanja. Promjene u FK parametrima sunitiniba nisu bile od kliničkog značaja i nisu upućivale ni na kakve interakcije lijekova. MeĎutim, s obzirom na relativno mali broj ispitanika (tj. N = 7 + 4) i umjerenu do veliku varijabilnost meĎu bolesnicima u farmakokinetičkim parametrima, potrebno je oprezno interpretirati rezultate FK interakcije izmeĎu lijekova dobivene u ovom ispitivanju.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit uglavnom se metaboliziraju u jetri. Sustavna izloţenost nakon jedne doze sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B) i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Sunitinib Pharmascience nije ispitivan u ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

U ispitivanja onkoloških bolesnika nisu uključivani bolesnici s vrijednostima ALT-a ili AST-a > 2,5 × GGN (gornja granica normale) ili vrijednostima > 5,0 × GGN ako je porast bio uzrokovan jetrenim metastazama.

Oštećenje bubrega

Populacijske FK analize ukazuju na to da klirens kreatinina (CLcr) unutar ispitivanog raspona (42 –

347 ml/min) ne utječe na prividni klirens sunitiniba (CL/F). Sustavna izloţenost nakon jedne doze sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (CLcr < 30 ml/min) i ispitanika s normalnom bubreţnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min). Premda se sunitinib i njegov primarni metabolit nisu uklonili hemodijalizom u bolesnika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti, ukupna sustavna izloţenost sunitibu bila je niţa za 47 %, a izloţenost primarnom metabolitu za 31 % u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubreţnom funkcijom.

Tjelesna težina, funkcionalno stanje

Populacijske FK analize demografskih podataka ispitanika ukazuju na to da nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu s obzirom na tjelesnu teţinu ili ocjenu funkcionalnog stanja prema ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) ljestvici.

Spol

Dostupni podaci pokazuju da ţene mogu imati 30 % niţi prividni klirens (CL/F) sunitiniba nego muškarci, no ta razlika ne zahtijeva prilagodbu početne doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo upotrebe sunitiniba u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno (vidjeti dio 4.2). Provedene su populacijske FK analize objedinjenih setova podataka od odraslih bolesnika s GIST-om i solidnim

6261100111714tumorima te od pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima. Postupne analize modeliranja varijabli

provedene su kako bi se procijenio učinak dobi i veličine tijela (ukupna teţina tijela ili površina tijela) kao i ostalih varijabli na vaţne FK parametre za sunitinib i njegov djelatni metabolit. Od testiranih varijabli povezanih s dobi i veličinom tijela, dob je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlaĎa dob pedijatrijskih bolesnika, to je niţi prividni klirens). Slično, površina tijela bila je značajna varijabla za prividni klirens djelatnog metabolita (što je manja površina tijela, to je niţi prividni klirens).

Nadalje, na temelju integrirane populacijske FK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijska ispitivanja (2 ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima i 1 ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om; dob pedijatrijskih bolesnika: od 6 do 11 godina, odnosno od 12 do 17 godina), početna površina tijela bila je značajna kovarijata za prividni klirens sunitiniba i njegovog djelatnog metabolita. Na temelju ove analize očekuje se da će doza od pribliţno 20 mg/m2 dnevno u pedijatrijskih bolesnika s rasponom početne površine tijela od 1,10 m2 do 1,87 m2 dati vrijednosti izloţenosti sunitinibu i njegovom djelatnom metabolitu u plazmi (izmeĎu 75 % i 125 % vrijednosti AUC-a) usporedive s onima u odraslih s GIST-om liječenima dozom sunitiniba od 50 mg dnevno po shemi 4/2 (vrijednost AUC-a: 1233 ng·hr/ml). U ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (na temelju maksimalne podnošljive doze zapaţene u ispitivanju faze I u kojem se ispitivalo povećanje doze, vidjeti dio 5.1), a u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om bila je povećana na 22,5 mg/m2, a potom na 30 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan), na temelju sigurnosti primjene/podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Nadalje, prema objavljenoj literaturi se izračunata početna doza u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om kretala u rasponu od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2 i povećana je do doza koje su dosezale najvišu vrijednost od 40,4 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, učinci na primarne ciljne organe zabiljeţeni su u probavnom sustavu (povraćanje i proljev u majmuna), nadbubreţnim ţlijezdama (kortikalna kongestija i/ili krvarenje u štakora i majmuna, s nekrozom nakon koje je uslijedila fibroza u štakora), hemolimfopoetskom sustavu (hipocelularnost koštane srţi, limfoidna deplecija timusa, slezene i limfnih čvorova), egzokrinoj gušterači (degranulacija acinarnih stanica s nekrozom pojedinačnih stanica), ţlijezdama slinovnicama (acinarna hipertrofija), zglobovima (zadebljanje epifizne ploče), uterusu (atrofija) i jajnicima (smanjen razvoj folikula). Svi navedeni učinci pojavili su se pri klinički značajnim razinama izloţenosti sunitiniba u plazmi. Dodatni učinci opaţeni u drugim ispitivanjima obuhvaćaju produljenje QTc intervala, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke i atrofiju tubula testisa, povećanje mezangijskih stanica u bubregu, krvarenje u gastrointestinalnom traktu i sluznici usne šupljine te hipertrofiju stanica prednjeg reţnja hipofize. Pretpostavlja se da su promjene na uterusu (atrofija endometrija) i epifiznoj ploči rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) povezane s farmakološkim djelovanjem sunitiniba. Većina ovih pojava pokazala se reverzibilnima u roku od 2 do 6 tjedana nakon prekida liječenja.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je in vitro i in vivo. Sunitinib nije imao mutageno djelovanje na bakterijama pri metaboličkoj aktivaciji putem jetre štakora. Sunitinib nije potaknuo strukturne kromosomske aberacije u humanim limfocitnim stanicama u perifernoj krvi in vitro. U ljudskim limfocitima u perifernoj krvi opaţena je poliploidija (numeričke kromosomske aberacije) in vitro, i u prisutnosti i u odsutnosti metaboličke aktivacije. Sunitinib se nije pokazao klastogenim u koštanoj srţi štakora in vivo. Nije ispitivan genotoksični potencijal glavnog aktivnog metabolita.

Kancerogenost

U jednomjesečnom istraţivanju radi utvrĎivanja raspona doza (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg dnevno) u rasH2 transgeničnih miševa, s kontinuiranom dnevnom primjenom lijeka prisilnim hranjenjem, pri najvišoj ispitivanoj dozi (200 mg/kg dnevno) opaţeni su karcinom i hiperplazija Brunnerovih ţlijezda dvanaesnika.

6261100112444

Provedeno je šestomjesečno istraţivanje kancerogenosti na rasH2 transgeničnim miševima, uz dnevnu primjenu lijeka (0, 8, 25 ili 75 [sniţeno na 50] mg/kg dnevno) prisilnim hranjenjem. Zabiljeţeni su gastroduodenalni karcinomi, povećana incidencija hemangiosarkoma i/ili hiperplazija ţelučane sluznice pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dan nakon 1 ili 6 mjeseci primjene (što predstavlja ≥ 7,3 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). 62611009182100

U dvogodišnjem istraţivanju kancerogenosti na štakorima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg dnevno) primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana praćenima sedmodnevnim razdobljem bez primjene lijeka je nakon više od jedne godine dovela do povećane incidencije feokromocitoma i hiperplazije adrenalne medule u muţjaka štakora kojima je primijenjena doza od 3 mg/kg dnevno (≥ 7,8 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Karcinomi Brunnerovih ţlijezda dvanaesnika javili su se u ţenki pri dozi od ≥ 1 mg/kg dnevno, a u muţjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan, dok se hiperplazija mukoznih stanica vidjela u glandularnom tkivu ţeluca u muţjaka pri dozi od 3 mg/kg dnevno. Te su se promjene javile pri AUC-u koji je bio ≥ 0,9 puta, 7,8 puta odnosno 7,8 puta veći od onog u ljudi koji su primali preporučenu dnevnu dozu lijeka. Nije jasan značaj nalaza neoplazmi u istraţivanjima kancerogenosti na (rasH2 transgeničnim) miševima i štakorima za primjenu sunitiniba u ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U istraţivanjima reproduktivne toksičnosti nisu opaţeni učinci na plodnost muţjaka ni ţenki. MeĎutim, u istraţivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima, pri klinički značajnoj razini sustavne izloţenosti lijeku, uočeni su učinci na plodnost ţenki u obliku atrezije folikula, degeneracije ţutih tijela, promjena endometrija uterusa i smanjenja teţine uterusa i jajnika. Opaţen je učinak na plodnost muţjaka štakora pri izloţenosti koncentracijama u plazmi 25 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi, koji se ispoljio u obliku tubularne atrofije testisa, smanjenja spermatozoida u epididimisima i koloidnoj depleciji u prostati i sjemenim mjehurićima.

U štakora se embrio-fetalna smrtnost očitovala kao značajno smanjenje broja ţivih fetusa, povećan broj resorpcija, povećan gubitak ploda nakon implantacije i gubitak čitavog legla u 8 od 28 gravidnih ţenki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. U kunića je smanjenje teţine gravidnih uterusa i broja ţivih fetusa bilo posljedica povećanog broja resorpcija, povećanih gubitaka ploda nakon implantacije i gubitka čitavog legla u 4 od 6 gravidnih ţenki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 3 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. Primjena sunitiniba u dozi ≥ 5 mg/kg/dan u štakora za vrijeme organogeneze imala je za posljedicu učinke na razvoj koji su obuhvaćali povećanu incidenciju malformacija kostura fetusa, preteţno u obliku usporene osifikacije torakalnih/ lumbalnih kraljeţaka, a javljali su se pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. U kunića su učinci na razvoj obuhvaćali povećanu incidenciju rascjepa usne pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi pribliţno jednakim kliničkima te rascjepa usne i nepca pri ekspoziciji koncentracijama lijeka 2,7 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg dnevno) je ispitan u istraţivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u gravidnih štakorica. Pri dozi od ≥ 1 mg/kg dnevno bio je smanjen prirast tjelesne mase majke tijekom gestacije i laktacije, ali maternalna reproduktivna toksičnost nije opaţena pri dozama do 3 mg/kg dnevno (procjenjena ekspozicija ≥ 2,3 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Pri dozi od 3 mg/kg dnevno opaţeno je smanjenje tjelesne teţine mladunčadi u razdoblju prije i nakon odbijanja od sisanja. Pri dozi od 1 mg/kg dnevno nije zabiljeţena toksičnost za razvoj (pribliţna ekspozicija ≥ 0,9 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

Tvrda kapsula od 12,5 mg Sadržaj kapsule

manitol (E421)

29

karmelozanatrij, umreţena povidon (K-25) magnezijev stearat 62611009182100

Ovojnica kapsule ţelatina

ţeljezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označivanje šelak (E904)

ţeljezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520)

amonijak, koncentrirana otopina (E527) kalijev hidroksid (E525)

Tvrda kapsula od 25 mg Sadržaj kapsule

manitol (E421) karmelozanatrij, umreţena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule ţelatina

ţeljezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Tinta za označivanje šelak (E904)

ţeljezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520)

amonijak, koncentrirana otopina (E527) kalijev hidroksid (E525)

Tvrda kapsula od 37,5 mg Sadržaj kapsule

manitol (E421) karmelozanatrij, umreţena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule ţelatina

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Tinta za označivanje šelak (E904)

ţeljezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520)

amonijak, koncentrirana otopina (E527)

30

kalijev hidroksid (E525)

Tvrda kapsula od 50 mg Sadržaj kapsule

manitol (E421) karmelozanatrij, umreţena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule ţelatina

ţeljezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Tinta za označivanje šelak (E904)

ţeljezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520)

amonijak, koncentrirana otopina (E527) kalijev hidroksid (E525)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Sunitinib Pharmascience 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg i 50 mg tvrde kapsule dostupne su u sljedećim pakiranjima:

- PVC-PVAC (PVC/PCTFE)/Al blister pakiranja s 28 i 30 tvrdih kapsula.

- PVC-PVDC/Al blister pakiranja (isključivo za jačinu od 50 mg) s 28 i 30 tvrdih kapsula.

- Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu s 30 tvrdih kapsula.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

6261100111846

Sunitinib Pharmascience sadrži djelatnu tvar sunitinib, koja je inhibitor protein kinaze. Koristi se za liječenje raka jer sprečava djelovanje posebne skupine proteina koji su uključeni u rast i širenje tumorskih stanica.

Sunitinib Pharmascience se koristi za liječenje odraslih bolesnika koji imaju sljedeće vrste raka:

- gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), jednu vrstu raka želuca i crijeva, i to kad imatinib (drugi lijek protiv raka) više ne djeluje ili ga ne smijete uzimati.

- metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC), jednu vrstu raka bubrega koji se proširio u druge dijelove tijela.

- neuroendokrine tumore gušterače (pNET) (tumore stanica gušterače koje luče hormone) koji su uznapredovali ili se ne mogu kirurški odstraniti.

Ako imate pitanja o tome kako Sunitinib Pharmascience djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Nemojte uzimati Sunitinib Pharmascience

- ako ste alergični na sunitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Sunitinib Pharmascience:

- ako imate povišeni krvni tlak. Sunitinib Pharmascience može povisiti krvni tlak. Liječnik Vam tijekom liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience može kontrolirati krvni tlak, a bude li

potrebno, možete dobiti lijekove za snižavanje krvnog tlaka.

- ako imate ili ste ranije imali neku bolest krvi, probleme s krvarenjem ili modricama. Liječenje lijekom Sunitinib Pharmascience može povećati rizik od krvarenja ili izazvati promjene broja odreĎenih krvnih stanica, što može dovesti do anemija ili ometati zgrušavanje krvi. Ako uzimate varfarin ili acenokumarol, lijekove koji sprečavaju nastanak krvnih ugrušaka, rizik od krvarenja može biti povećan. Obavijestite svog liječnika o svakom krvarenju koje imate tijekom liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience.

- ako imate srčane tegobe. Sunitinib Pharmascience može uzrokovati tegobe sa srcem. Obavijestite svog liječnika ako osjećate izrazit umor, ako Vam nedostaje daha ili Vam otiču stopala i zglobovi.

- ako imate neuobičajene promjene srčanog ritma. Sunitinib Pharmascience može prouzročiti odstupanja od normalnog ritma otkucaja srca. Liječnik može učiniti elektrokardiogram kako bi procijenio te tegobe dok se liječite lijekom Sunitinib Pharmascience. Obavijestite svog liječnika ako imate omaglicu, nesvjesticu ili neuobičajene otkucaje srca dok uzimate Sunitinib Pharmascience.

- ako ste nedavno imali tegobe s krvnim ugrušcima u venama i/ili arterijama (vrste krvnih žila), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se javite svom liječniku ako tijekom liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience nastupe simptomi poput boli ili stezanja u prsima, bolova u rukama, leĎima, vratu ili čeljusti, nedostatka daha, obamrlosti ili slabosti na jednoj strani tijela, poteškoća s govorom, glavobolje ili omaglice.

- ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile.

- ako imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih žila poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA). Obavijestite svog liječnika ako nastupe vrućica, umor, modrice, krvarenje, oticanje, smetenost, gubitak vida i napadaji.

- ako imate tegobe sa štitnjačom. Sunitinib Pharmascience može uzrokovati tegobe sa štitnjačom. Obavijestite svog liječnika ako se tijekom liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience brže umarate, ako primjećujete da Vam je hladnije nego drugim ljudima ili ako Vam se produbi glas. Liječnik će Vam kontrolirati funkciju štitnjače prije i redovito tijekom liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience. Ako Vam štitnjača ne luči dovoljno hormona, možda ćete dobiti lijek koji će nadomjestiti hormone štitnjače.

- ako imate ili ste ranije imali poremećaje gušterače ili žučnog mjehura. Obavijestite svog liječnika ako razvijete bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: bol u području trbuha (u gornjem dijelu trbuha), mučninu, povraćanje i vrućicu. Njihov uzrok može biti upala gušterače ili žučnog mjehura.

- ako imate ili ste ranije imali tegoba s jetrom. Obavijestite svog liječnika ako se tijekom liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience razvije bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: svrbež, žutilo bjeloočnica ili kože, tamna mokraća i bol ili neugoda u gornjem desnom dijelu trbuha. Liječnik Vam mora provoditi pretrage krvi kako bi provjerio rad jetre prije i za vrijeme liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience te prema kliničkoj potrebi.

- ako imate ili ste ranije imali tegobe s bubrezima. Liječnik će Vam nadzirati rad bubrega.

- ako se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu ili ste nedavno imali operaciju. Sunitinib Pharmascience može utjecati na cijeljenje rana. Obično ćete prekinuti liječenje lijekom Sunitinib Pharmascience ako idete na operaciju. Liječnik će odlučiti kad možete ponovno početi uzimati Sunitinib Pharmascience.

- možda će Vam biti preporučeno da prije početka liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience obavite pregled zuba:

- ako osjećate ili ste osjećali bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, ako imate oteklinu ili bol u usnoj šupljini, ako osjećate utrnulost ili težinu čeljusti ili Vam se klima zub, odmah se obratite svom liječniku i stomatologu.

- ako se morate podvrgnuti invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite stomatologu da uzimate Sunitinib Pharmascience, a naročito ako primate ili ste primali intravenske bisfosfonate. Bifosfonati su lijekovi za sprečavanje komplikacija na kostima koji su Vam možda propisani za liječenje neke druge bolesti.

- ako imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Dok se liječite ovim lijekom može se razviti pyoderma gangrenosum (bolne ulceracije kože) ili nekrotizirajući fascitis (infekcija kože / mekih tkiva koja se brzo širi i može biti opasna po život). Odmah se javite svom liječniku

ako se pojave simptomi infekcije oko ozljede na koži, uključujući vrućicu, bol, crvenilo,

oteklinu ili izlazak gnoja ili sukrvice. Ona se u pravilu povlači nakon prestanka uzimanja sunitiniba. Teški kožni osipi (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) bili su prijavljeni pri primjeni sunitiniba, pojavljivajući se u početku na trupu u obliku crvenkastih točaka poput mete ili kružnih mrlja često sa središnjim mjehurom. Osip može napredovati do širokorasprostranjenih mjehura ili ljuštenja kože te može biti opasan. Ako primijetite osip ili neki od navedenih kožnih simptoma, potražite odmah liječnički savjet.

- ako imate ili ste ranije imali epileptičke napadaje. Što prije obavijestite svog liječnika ako imate povišeni krvni tlak, glavobolju ili gubitak vida.

- ako imate šećernu bolest. Razine šećera u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje lijeka protiv šećerne bolesti da bi se smanjio rizik od niske razine šećera u krvi. Što prije obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo kakve znakove ili simptome niske razine šećera u krvi (umor, osjećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svijesti).

Djeca i adolescenti

Sunitinib Pharmascience se ne preporučuje osobama mlaĎim od 18 godina.

Drugi lijekovi i Sunitinib Pharmascience

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta i one koji Vam nisu propisani.

Neki lijekovi mogu utjecati na koncentracije lijeka Sunitinib Pharmascience u organizmu. Morate obavijestiti svog liječnika ako uzimate lijekove koji sadrže sljedeće djelatne tvari:

 ketokonazol, itrakonazol – lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija;  eritromicin, klaritromicin, rifampicin – za liječenje infekcija;

 ritonavir – za liječenje HIV infekcije;

 deksametazon – kortikosteroidni lijek koji se primjenjuje za liječenje različitih bolesti (kao što su alergijska reakcija / poremećaji u disanju ili kožne bolesti);

 fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – koriste se za liječenje epilepsije i nekih drugih neuroloških bolesti;

 gospinu travu (lat. Hypericum perforatum) – biljni pripravci koji se koriste za liječenje depresije i tjeskobe.

Sunitinib Pharmascience s hranom i pićem

Morate izbjegavati sok od grejpa dok se liječite lijekom Sunitinib Pharmascience.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ako biste mogli zatrudnjeti, morate koristiti pouzdanu metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience.

Ako dojite, obavijestite o tome svog liječnika. Nemojte dojiti dok uzimate Sunitinib Pharmascience.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate omaglice ili osjećate neuobičajen umor, budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima i strojevima.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste

sigurni.

Liječnik će Vam propisati odgovarajuću dozu, ovisno o vrsti raka koji se liječi. Ako se liječite od GIST-a ili MRCC-a, uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno tijekom 28 dana (4 tjedna), nakon čega slijedi 14 dana (2 tjedna) odmora (bez uzimanja lijeka), tako da cijeli ciklus traje 6 tjedana. Ako se liječite od pNET-a, uobičajena doza je 37,5 mg jednom dnevno bez razdoblja odmora.

Vaš će liječnik odrediti odgovarajuću dozu koju trebate uzimati, kao i kada trebate prestati uzimati Sunitinib Pharmascience.

Sunitinib Pharmascience se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Sunitinib Pharmascience nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom liječniku. Možda će Vam trebati medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Sunitinib Pharmascience

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Morate se odmah javiti svom liječniku ako nastupi bilo koja od ovih ozbiljnih nuspojava (pogledajte i dio Što trebate znati prije nego počnete uzimati Sunitinib Pharmascience):

Srčani problemi. Obavijestite svog liječnika ako osjećate izrazit umor, nedostaje Vam daha ili Vam otiču stopala i zglobovi. To mogu biti simptomi srčanih tegoba koje mogu uključivati zatajenje srca i tegobe sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Tegobe s plućima ili disanjem. Obavijestite svog liječnika ako se pojavi kašalj, bol u prsima, iznenadan nedostatak daha ili ako počnete iskašljavati krv. To mogu biti simptomi plućne embolije do koje dolazi kad krvni ugrušci dospiju u pluća.

Poremećaji bubrega. Obavijestite svog liječnika ako se promijeni učestalost mokrenja ili ako prestanete mokriti, što mogu biti simptomi zatajivanja bubrega.

Krvarenje. Obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience nastupi ozbiljno krvarenje, ili ako se pojavi neki od sljedećih simptoma: bolan i natečen trbuh (abdomen), povraćanje krvi, crna ljepljiva stolica, krv u mokraći, glavobolja ili promjena psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavi iskašljaj iz pluća ili dišnih putova.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do puknuća stijenke crijeva. Obavijestite svog liječnika ako nastupi jaka bol u trbuhu, vrućica, mučnina, povraćanje, krv u stolici ili promjene uobičajenog ritma pražnjenja crijeva.

Ostale nuspojave liječenja lijekom Sunitinib Pharmascience mogu biti:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 smanjenje broja krvnih pločica, crvenih krvnih stanica i/ili bijelih krvnih stanica (primjerice neutrofila);

 nedostatak zraka;

 povišeni krvni tlak;

 izrazit umor, gubitak snage;

 oticanje uzrokovano tekućinom ispod kože i oko očiju, duboki alergijski osip;

 bol/iritacija u ustima, ranice/upala/suhoća u ustima, poremećaji okusa, želučane tegobe, mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, bol u trbuhu/oticanje trbuha, gubitak/smanjenje teka;

 omaglica;  glavobolja;

 krvarenje iz nosa;

 bol u leĎima, bol u zglobovima;  bol u rukama i nogama;

 žuta koža/promjene boje kože, pojačana pigmentacija kože, promjene boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suhoća kože;

 kašalj;  vrućica;

 poteškoća pri usnivanju.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  stvaranje ugrušaka u krvnim žilama;

 nedostatak opskrbe srčanog mišića krvlju zbog začepljenja ili suženja koronarnih arterija;  bol u prsištu;

 smanjena količina krvi koju srce istisne;

 nakupljanje tekućine u tijelu, uključujući područje oko pluća;  infekcije;

 komplikacija teške infekcije (infekcija je prisutna u krvotoku) koja može dovesti do oštećenja tkiva, zatajenja organa i smrti;

 smanjena razina šećera u krvi (pogledajte dio 2.);

 gubitak proteina u mokraći što ponekad rezultira oticanjem;  sindrom nalik gripi;

 poremećene krvne pretrage, uključujući enzime gušterače i jetre;  visoka razina mokraćne kiseline u krvi;

 hemoroidi, bol u završnom dijelu crijeva (rektumu), krvarenje iz desni, otežano gutanje ili nemogućnost gutanja;

 osjećaj pečenja ili boli u jeziku, upala sluznice probavnog sustava, prekomjerna količina plinova u želucu ili crijevima;

 gubitak tjelesne težine;

 bol u mišićima i kostima, slabost mišića, umor u mišićima, bol u mišićima, grčevi u mišićima;  suhoća nosa, začepljen nos;

 pojačano suzenje;

 neuobičajeni osjeti na koži, svrbež, perutanje i upala kože, mjehurići, akne, promjena boje noktiju, opadanje kose;

 neuobičajeni osjeti u udovima;

 neuobičajeno smanjena/povećana osjetljivost, osobito na dodir;  žgaravica zbog želučane kiseline;

 dehidracija;

 navale vrućine;

 neuobičajena boja mokraće;  depresija;

 zimica.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 po život opasne infekcije mekog tkiva, uključujući područje spolnih organa i anusa (pogledajte dio 2.);

 moždani udar;

 srčani udar prouzročen prekidom ili smanjenjem opskrbe srca krvlju;  promjene u električnoj aktivnosti ili nepravilan ritam otkucaja srca;  tekućina oko srca (perikardijalni izljev);

 zatajenje jetre;

 bol u trbuhu (abdomenu) izazvana upalom gušterače;

 tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do stvaranja pukotine u crijevima (perforacija crijeva);

 upala (oticanje i crvenilo) žučnog mjehura uz prisutnost kamenaca ili bez njega;

 stvaranje neuobičajenog kanala u obliku cjevčice koji vodi od jedne normalne tjelesne šupljine do druge tjelesne šupljine ili kože;

 bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, oteklina ili ranice u usnoj šupljini, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi oštećenja čeljusne kosti (osteonekroze), pogledajte dio 2.;

 pojačano lučenje hormona štitnjače koje povećava količinu energije potrebne tijelu u mirovanju;  otežano cijeljenje rana nakon operacije;

 povišena razina enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića;

 burna reakcija na alergen uključujući peludnu groznicu, kožni osip, svrbež kože, koprivnjaču, oticanje pojedinih dijelova tijela i otežano disanje;

 upala debelog crijeva (kolitis, ishemijski kolitis).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 teška reakcija kože i/ili sluznica (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem);

 sindrom lize tumora, koji obuhvaća skupinu metaboličkih komplikacija do kojih može doći tijekom liječenja raka. Te komplikacije uzrokuju razgradni produkti umirućih stanica raka, a mogu obuhvaćati: mučninu, nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, grčeve u mišićima, napadaje, zamućenje mokraće i umor udruženi s odstupanjima od normalnih vrijednosti laboratorijskih pretraga (visoka razina kalija, mokraćne kiseline i fosfora te niska razina kalcija u krvi), što može izazvati promjene u radu bubrega i akutno zatajenje bubrega;

 neuobičajeno oštećenje mišićnih vlakana koje može dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza);

 abnormalne promjene u mozgu koje mogu uzrokovati skup simptoma uključujući glavobolju, smetenost, napadaje i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencelopatije);

 bolna ulceracija kože (pyoderma gangrenosum);  upala jetre (hepatitis);

 upala štitnjače;

 oštećenje najmanjih krvnih žila poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije).

 nedostatak energije, smetenost, pospanost, nesvjestica/koma – ovi simptomi mogu biti znakovi toksičnih učinaka na mozak koji su posljedica visoke razine amonijaka u krvi (hiperamonemijska encefalopatija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, bočici i foliji blistera iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili se vidi da je otvarano.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

Što Sunitinib Pharmascience sadrži

Sunitinib Pharmascience 12,5 mg tvrde kapsule

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba u obliku sunitinibklorida. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: manitol (E421), umrežena karmelozanatrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat.

- Ovojnica kapsule: želatina, crveni željezov oksid (E172) i titanijev dioksid (E171).

- Tinta za označivanje: šelak, propilenglikol, crni željezov oksid (E172), koncentrirana otopina amonijaka (E527) i kalijev hidroksid (E525).

Sunitinib Pharmascience 25 mg tvrde kapsule

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba u obliku sunitinibklorida. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: manitol (E421), umrežena karmelozanatrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat.

- Ovojnica kapsule: želatina, crveni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171) i žuti željezov oksid (E172).

- Tinta za označivanje: šelak, propilenglikol, crni željezov oksid (E172), koncentrirana otopina amonijaka (E527) i kalijev hidroksid (E525).

Sunitinib Pharmascience 37,5 mg tvrde kapsule

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 37,5 mg sunitiniba u obliku sunitinibklorida. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: manitol (E421), umrežena karmelozanatrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat.

- Ovojnica kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171) i žuti željezov oksid (E172).

- Tinta za označivanje: šelak, propilenglikol, crni željezov oksid (E172), koncentrirana otopina amonijaka (E527) i kalijev hidroksid (E525).

Sunitinib Pharmascience 50 mg tvrde kapsule

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba u obliku sunitinibklorida. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: manitol (E421), umrežena karmelozanatrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat.

- Ovojnica kapsule: želatina, crveni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171) i žuti željezov oksid (E172).

- Tinta za označivanje: šelak, propilenglikol, crni željezov oksid (E172), koncentrirana otopina amonijaka (E527) i kalijev hidroksid (E525).

Kako Sunitinib Pharmascience izgleda i sadržaj pakiranja

Sunitinib Pharmascience 12,5 mg su tvrde želatinske kapsule, veličine 4, s crvenonarančastom kapicom i tijelom, s radijalnom oznakom „SUN 12.5mg“ otisnutom crnom tintom na tijelu. Sadrže narančasti prašak.

Sunitinib Pharmascience 25 mg su tvrde želatinske kapsule, veličine 3, s narančastom kapicom i crvenonarančastim tijelom, s radijalnom oznakom „SUN 25mg“ otisnutom crnom tintom na tijelu. Sadrže narančasti prašak.

Sunitinib Pharmascience 37,5 mg su tvrde želatinske kapsule, veličine 3, s kapicom i tijelom boje

bjelokosti, s radijalnom oznakom „SUN 37.5mg“ otisnutom crnom tintom na tijelu. Sadrže narančasti

prašak.

Sunitinib Pharmascience 50 mg su tvrde želatinske kapsule, veličine 2, s narančastom kapicom i tijelom, s radijalnom oznakom „SUN 50mg“ otisnutom crnom tintom na tijelu. Sadrže narančasti prašak.

Lijek je dostupan u HDPE bočicama sa zatvaračem sigurnim za djecu koje sadrže 30 kapsula i u blister pakiranjima koja sadrže 28 i 30 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PHARMASCIENCE INTERNATIONAL LIMITED Lampousas 1

1095 Nicosia Cipar

Proizvođač

Bluepharma – Indústria Farmacêutica, S.A. S. Martinho do Bispo

3045-016 Coimbra Portugal

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PHOENIX Farmacija d.o.o.

Ozaljska 95 10 000 Zagreb

Tel: 015588297

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

Bugarska:

Cipar:

Hrvatska:

MaĎarska:

Sunitinib Farmasaйъns 12,5 mg tvъrdi kapsuli Sunitinib Farmasaйъns 25 mg tvъrdi kapsuli Sunitinib Farmasaйъns 37,5 mg tvъrdi kapsuli Sunitinib Farmasaйъns 50 mg tvъrdi kapsuli

Sunitinib Pharmascience 12,5 mg καψάκια σκληρά Sunitinib Pharmascience 25 mg καψάκια σκληρά Sunitinib Pharmascience 37,5 mg καψάκια σκληρά Sunitinib Pharmascience 50 mg καψάκια σκληρά

Sunitinib Pharmascience 12,5 mg tvrde kapsule Sunitinib Pharmascience 25 mg tvrde kapsule Sunitinib Pharmascience 37,5 mg tvrde kapsule Sunitinib Pharmascience 50 mg tvrde kapsule

Sunitinib Pharmascience 12,5 mg kemény kapszula Sunitinib Pharmascience 25 mg kemény kapszula Sunitinib Pharmascience 37,5 mg kemény kapszula Sunitinib Pharmascience 50 mg kemény kapszula

Poljska:

Slovenija:

Portugal:

Sunitinib Pharmascience

Sunitinib Pharmascience 12,5 mg trde kapsule Sunitinib Pharmascience 25 mg trde kapsule Sunitinib Pharmascience 37,5 mg trde kapsule Sunitinib Pharmascience 50 mg trde kapsule

Sunitinib Bluepharma

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2024.