Sunitinib Krka 25 mg tvrde kapsule

Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)

Sunitinib Krka je indiciran za liječenje neoperabilnog i/ili metastatskog malignog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) u odraslih bolesnika nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja.

Metastatski karcinom bubreţnih stanica (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Sunitinib Krka je indiciran za liječenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubreţnih stanica (MRCC-a) u odraslih bolesnika.

Neuroendokrini tumori gušterače (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET) Sunitinib Krka je indiciran za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih

neuroendokrinih tumora gušterače (pNET) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti.

Liječenje lijekom Sunitinib Krka mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Za liječenje GIST-a i MRCC-a preporučena doza lijeka Sunitinib Krka je 50 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega slijedi dvotjedni period odmora (shema 4/2), tako da ukupan ciklus traje 6 tjedana.

Za liječenje pNET-a preporučena doza lijeka Sunitinib Krka je 37,5 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan bez predviĎenog razdoblja odmora.

Prilagodba doze

Sigurnost i podnošljivost

U liječenju GIST-a i MRCC-a doza se moţe prilagoĎavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Dnevna doza ne smije premašiti 75 mg niti se smije smanjiti na manje od 25 mg.

U liječenju pNET-a doza se moţe prilagoĎavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Najviša primijenjena doza u ispitivanju pNET-a faze III iznosila je 50 mg na dan.

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, moţda će biti potrebni privremeni prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim induktorima CYP3A4, kakav je rifampicin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4, kakav je ketokonazol (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti.

Treba razmotriti odabir drugog lijeka za istodobnu primjenu, a koji nema ili ima neznatan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Sunitinib Krka u bolesnika mlaĎih od 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Otprilike trećina bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali sunitinib imala je 65 ili više godina. Nisu opaţene značajne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti izmeĎu mlaĎih i starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagoĎavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Sunitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne moţe preporučiti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega (blagim do teškim) ili u bolesnika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti na hemodijalizi. Kasnije prilagodbe doze trebaju se zasnivati na individualnoj sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Sunitinib Krka je namijenjen za peroralnu primjenu. Moţe se uzimati s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik propusti dozu lijeka, ne smije mu se dati dodatna doza. Bolesnik treba uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Sunitinib kapsule se ne smiju gurati kroz foliju u blisteru, jer bi to moglo oštetiti kapsulu. Kapsulu treba izvaditi iz pakiranja skidanjem folije s jednog odvojenog polja blistera.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snaţnim induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Poremećaji koţe i mekih tkiva

Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom moţe doći do depigmentacije kose ili koţe. Drugi mogući dermatološki učinci obuhvaćaju suhoću, zadebljanje ili pucanje koţe, mjehuriće ili osip na dlanovima i tabanima.

Navedene reakcije nisu bile kumulativne naravi, već su obično bile reverzibilne i u pravilu nisu uzrokovale prekid liječenja. Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, općenito reverzibilne nakon prekida uzimanja sunitiniba. Prijavljene su teške koţne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema (EM), slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neki imali smrtni ishod. Ako su znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM prisutni (npr. progresivni koţni osip često s mjehurima ili oštećenjima sluznice) liječenje sunitinibom treba prekinuti. Ako je dijagnoza SJS ili TEN potvrĎena, liječenje se ne smije ponovno započeti. U nekim slučajevima za koje postoji sumnja na EM bolesnici su podnijeli ponovno uvoĎenje terapije sunitinibom u niţim dozama nakon povlačenja reakcije; neki od tih bolesnika su takoĎer primali istodobno liječenje kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).

Krvarenje i tumorsko krvarenje

Hemoragični dogaĎaji prijavljeni tijekom kliničkih ispitivanja sunitiniba i za vrijeme praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neki imali smrtni ishod, obuhvaćali su krvarenja u probavnom traktu, dišnom sustavu, mokraćnom sustavu i mozgu (vidjeti dio 4.8).

Rutinska procjena dogaĎaja krvarenja treba obuhvatiti kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je bila najčešći tip krvarenja uzrokovan lijekom, a prijavljena je u pribliţno polovice bolesnika sa solidnim tumorima u kojih je došlo do krvarenja. Neki su slučajevi epistakse bili teški, ali su vrlo rijetko imali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi krvarenja tumora, ponekad udruţeni s nekrozom tumorskog tkiva; neka od tih krvarenja završila su smrću.

Tumorsko krvarenje moţe nastupiti iznenada, a u slučaju tumora pluća moţe se ispoljiti kao teška i po ţivot opasna hemoptiza ili plućno krvarenje. U kliničkim su ispitivanjima opaţeni, a nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi plućnog krvarenja u bolesnika koji su primali sunitinib za liječenje MRCC-a, GIST-a i karcinoma pluća. Sunitinib nije odobren za primjenu u bolesnika s rakom pluća.

Bolesnike koji se istodobno liječe antikoagulansima (npr. varfarinom ili acenokumarolom) moţe se povremeno kontrolirati provjeravanjem kompletne krvne slike (trombocita), faktora koagulacije (PV/INR) i fizikalnim pregledom.

Poremećaji probavnog sustava

Proljev, mučnina/povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija i stomatitis/bol u ustima bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave; takoĎer su prijavljeni slučajevi upale jednjaka (vidjeti dio 4.8).

Ako gastrointestinalne nuspojave zahtijevaju liječenje, potporna skrb moţe obuhvatiti primjenu lijekova s antiemetičkim, antidijaroičkim ili antacidnim učinkom.

U bolesnika s intraabdominalnim malignim tumorima liječenih sunitinibom prijavljene su ozbiljne gastrointestinalne komplikacije, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući i gastrointestinalne perforacije.

Hipertenzija

Prijavljena je hipertenzija povezana sa sunitinibom, uključujući tešku hipertenziju (> 200 mmHg sistolički ili 110 mmHg dijastolički krvni tlak). U bolesnika treba napraviti probir na hipertenziju, koju treba primjereno kontrolirati. Preporučuje se privremeno prekinuti liječenje u bolesnika s teškom hipertenzijom koja nije regulirana lijekovima. Liječenje se moţe nastaviti tek nakon što se hipertenzija stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.8).

Hematološki poremećaji

Smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita prijavljeni su vezano uz sunitinib (vidjeti dio 4.8). Navedeni dogaĎaji nisu bili kumulativne naravi, već su obično bili reverzibilni i u pravilu nisu uzrokovali prekid liječenja. Niti jedan od ovih dogaĎaja u ispitivanjima faze III nije bio smrtonosan, no tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki smrtonosni hematološki dogaĎaji, uključujući krvarenje povezano s trombocitopenijom i neutropenijske infekcije.

Opaţeno je da se anemija javlja i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

U bolesnika koji se liječe sunitinibom treba provjeriti kompletnu krvnu sliku na početku svakog ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8).

Srčani poremećaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su kardiovaskularni dogaĎaji, uključujući zatajenje srca, kardiomiopatiju, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju miokarda i infarkt miokarda, od kojih su neki imali smrtni ishod. Ovi podaci upućuju na to da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. U bolesnika nisu utvrĎeni posebni dodatni faktori rizika za kardiomiopatiju uzrokovanu sunitinibom osim učinaka koji su svojstveni samom lijeku. Primjenjujte sunitinib uz oprez u bolesnika s rizikom od tih dogaĎaja, ili koji imaju te dogaĎaje u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji su u 12 mjeseci prije primjene sunitiniba imali neki srčani dogaĎaj, primjerice infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu), koronarnu/perifernu arterijsku premosnicu, simptomatsko kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularni incident ili tranzitornu ishemijsku ataku, odnosno plućnu emboliju, nisu bili uključeni ni u jedno kliničko ispitivanje sunitiniba. Nije poznato jesu li bolesnici s ovim popratnim bolestima izloţeni većem riziku za razvoj poremećaja funkcije lijeve klijetke povezanih s sunitinibom.

Preporučuje se da liječnici odvagnu taj rizik u odnosu na moguću korist liječenja sunitinibom. Bolesnike treba paţljivo nadzirati dok primaju sunitinib kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi kongestivnog zatajenja srca, osobito u bolesnika s kardijalnim faktorima rizika i/ili bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Treba razmotriti i provjeru istisne frakcije lijeve klijetke na početku liječenja i povremeno tijekom liječenja sunitinibom. U bolesnika koji nemaju kardijalne faktore rizika treba razmotriti provjeru istisne frakcije na početku liječenja.

U slučaju kliničke manifestacije kongestivnog zatajenja srca preporučuje se prekinuti primjenu sunitiniba. Primjenu sunitiniba treba privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu u bolesnika u kojih nema kliničkih dokaza kongestivnog zatajenja srca, ali im je istisna frakcija < 50% i > 20% manja od početne vrijednosti.

Produljenje QT-intervala

Produljenje QT-intervala i torsade de pointes opaţeni su u bolesnika izloţenih sunitinibu. Produljenje QT-intervala moţe dovesti do povišenog rizika od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.

Sunitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su već imali produljenje QT-intervala, bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili lijekove koji mogu produljiti QT interval te bolesnika s relevantnim postojećim srčanim bolestima, bradikardijom ili poremećajima ravnoteţe elektrolita. Istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 treba ograničiti zbog mogućeg povećanja koncentracija sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski dogaĎaji

Venski tromboembolijski dogaĎaji povezani s liječenjem prijavljeni su u bolesnika koji su primali sunitinib, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom.

Arterijski tromboembolijski dogaĎaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi arterijskih tromboembolijskih dogaĎaja. Najčešći dogaĎaji obuhvaćaju cerebrovaskularni incident, tranzitornu ishemijsku ataku i moţdani udar. Uz postojeću zloćudnu bolest i dob od ≥ 65 godina, faktori rizika povezani s arterijskim tromboembolijskim dogaĎajima uključivali su hipertenziju, šećernu bolest i prethodnu tromboembolijsku bolest.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje moţe potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene sunitiniba potrebno je paţljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s faktorima rizika poput hipertenzije ili aneurizme u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Ako doĎe do pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i vrućice, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitički uremički sindrom (HUS), što ponekad rezultira zatajenjem bubrega ili smrtnim ishodom. Terapija sunitinibom mora se prekinuti u bolesnika koji razviju TMA te je potrebno hitno liječenje. Povlačenje učinaka TMA primijećeno je nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8).

Poremećaj funkcije štitnjače

Preporučuje se odrediti laboratorijske parametre funkcije štitnjače prije početka liječenja u svih bolesnika. Bolesnici s već postojećom hipotireozom ili hipertireozom moraju se prije započinjanja terapije sunitinibom liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Tijekom liječenja sunitinibom treba provoditi rutinske kontrole funkcije štitnjače svaka 3 mjeseca. Osim toga, bolesnike se tijekom liječenja mora pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi disfunkcije štitnjače, a u onih bolesnika u kojih se pojave znakovi i/ili simptomi koji ukazuju na disfunkciju štitnjače treba provesti laboratorijske testove funkcije štitnjače sukladno kliničkoj potrebi. Bolesnike u kojih se razvije poremećaj funkcije štitnjače treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Hipotireoza je opaţena i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom (vidjeti dio 4.8).

Pankreatitis

Opaţena je povećana aktivnost serumske lipaze i amilaze u bolesnika s različitim solidnim tumorima liječenih sunitinibom. Porast aktivnosti lipaze bio je prolazan i uglavnom nije bio popraćen znakovima ili simptomima pankreatitisa u bolesnika s različitim solidnim tumorima (vidjeti dio 4.8).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih dogaĎaja povezanih s gušteračom, od kojih su neki imali smrtni ishod. Pojave li se simptomi pankreatitisa, treba prekinuti primjenu sunitiniba te bolesnicima osigurati odgovarajuću suportivnu skrb.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih sunitinibom zabiljeţena je hepatotoksičnost. Zabiljeţeni su slučajevi zatajivanja jetre, neki sa smrtnim ishodom, u < 1% bolesnika sa solidnim tumorom liječenih sunitinibom. Potrebno je kontrolirati jetrenu funkciju (razine alanin transaminaze [ALT], aspartat transaminaze [AST] i bilirubina) prije početka liječenja, tijekom svakog ciklusa liječenja te kada je klinički indicirano. Pojave li se znakovi ili simptomi zatajivanja jetre, treba prekinuti primjenu sunitiniba te osigurati odgovarajuću suportivnu skrb (vidjeti dio 4.8).

Bubreţna funkcija

Zabiljeţeni su slučajevi oštećenja bubrega, zatajivanja bubrega i/ili akutnog zatajenja bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Osim postojećeg RCC-a, faktori rizika povezani s oštećenjem/zatajenjem bubrega u bolesnika liječenih sunitinibom uključivali su stariju dob, šećernu bolest, postojeće oštećenje bubrega, zatajenje srca, hipertenziju, sepsu, dehidraciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Nije sustavno ispitivana sigurnost kontinuiranog liječenja sunitinibom u bolesnika s umjerenom do teškom proteinurijom.

Zabiljeţeni su slučajevi proteinurije te rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se analiza mokraće prije početka liječenja kao i praćenje bolesnika u smislu pojave ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti liječenje sunitinibom u bolesnika s nefrotskim sindromom.

Fistula

DoĎe li do formiranja fistule, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom. Ograničeni su podaci o nastavku primjene sunitiniba u bolesnika s fistulama (vidjeti dio 4.8).

Oteţano cijeljenje rana

Tijekom liječenja sunitinibom zabiljeţeni su slučajevi oteţanog cijeljenja rana.

Nisu provedena formalna ispitivanja utjecaja sunitiniba na cijeljenje rana. Preporučuje se privremen prekid liječenja sunitinibom kao mjera opreza u bolesnika u kojih se planira veći kirurški zahvat. Ograničeno je kliničko iskustvo što se tiče vremena koje treba proteći od velikog kirurškog zahvata do ponovnog započinjanja liječenja. Stoga se odluka o nastavku liječenja sunitinibom nakon većeg kirurškog zahvata treba temeljiti na kliničkoj procjeni oporavka od operacije.

60492649817100

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika liječenih sunitinibom zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Većina je slučajeva prijavljena u bolesnika koji su prethodno ili istodobno liječeni intravenski primijenjenim bisfosfonatima, za koje je osteonekroza čeljusti utvrĎen rizik. Stoga je potreban oprez kada se Sunitinib Krka i intravenski bisfosfonati primjenjuju istodobno ili jedan iza drugoga.

I invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao faktor rizika. Prije liječenja lijekom Sunitinib Krka treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke postupke. Ako je moguće, treba izbjegavati invazivne stomatološke postupke u bolesnika koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

DoĎe li do angioedema zbog preosjetljivosti, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom te primijeniti standardne mjere liječenja (vidjeti dio 4.8).

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi napadaja. Bolesnike s napadajima te znakovima/simptomima koji upućuju na sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promjene mentalnih funkcija te gubitak vida koji obuhvaća i kortikalnu sljepoću, treba kontrolirati i liječiti, uključujući i kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremen prekid primjene sunitiniba; nakon što se stanje popravi, prema odluci nadleţnog liječnika liječenje se moţe nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

U bolesnika liječenih sunitinibom rijetko su u kliničkim ispitivanjima opaţeni i u praćenju nakon stavljanja lijeka na trţište prijavljeni slučajevi TLS-a, ponekad sa smrtnim ishodom. Faktori rizika za TLS uključuju visoko opterećenje tumorom, postojeću kroničnu bubreţnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove bolesnike treba pomno nadzirati i liječiti kako je klinički indicirano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije, s neutropenijom ili bez nje, od kojih su neke završile smrću. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su manje često (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji razviju nekrotizirajući fasciitis potrebno je prekinuti liječenje sunitinibom i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Sniţenje razine glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju uslijed gubitka svijesti, prijavljeno je tijekom liječenja sunitinibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Razine glukoze u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje lijeka protiv dijabetesa da bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija opaţena je kod primjene sunitiniba (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih doĎe do neobjašnjive letargije ili promjena mentalnog stanja potrebno je izmjeriti razinu amonijaka i provesti odgovarajuće kliničko liječenje.

Pomoćna tvar

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

7

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Lijekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi Učinak inhibitora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i snaţnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem kombinirane vršne koncentracije (Cmax) [sunitinib+primarni metabolit] za 49% te povećanjem vrijednosti površine ispod krivulje (AUC0-∞) za 51%.

Primjena sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavirom, itrakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, sokom od grejpa) moţe povećati koncentracije sunitiniba.

Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s inhibitorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4.

Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Sunitinib Krka do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Učinak inhibitora proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Dostupni su ograničeni klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP-a te se mogućnost interakcije sunitiniba i drugih inhibitora BCRP-a ne moţe isključiti (vidjeti dio 5.2).

Lijekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi Učinak induktora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i induktora CYP3A4 rifampicina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem Cmax kompleksa [sunitinib+primarni metabolit] za 23% te smanjenjem vrijednosti AUC0-∞ za 46%.

Primjena sunitiniba sa snaţnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom ili biljnim lijekovima koji sadrţe gospinu travu/Hypericum perforatum) moţe sniziti koncentracije sunitiniba. Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s induktorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4. Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno povećavati dozu lijeka Sunitinib Krka u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţenama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju te izbjegavaju trudnoću za vrijeme liječenja sunitinibom.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja sunitiniba u trudnica. Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije ploda (vidjeti dio 5.3). Sunitinib se ne smije primjenjivati u trudnoći niti u ţena koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako moguća korist od liječenja ne opravdava mogući rizik za plod. Ako se sunitinib primjenjuje u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka, mora je se upozoriti na moguću opasnost za plod.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom da se lijekovi uobičajeno izlučuju u majčino mlijeko, kao i zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčeta, ţene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja sunitinibom.

Plodnost

Na temelju nalaza iz nekliničkih istraţivanja liječenje sunitinibom moţe ugroziti plodnost muškaraca i ţena (vidjeti dio 5.3).

Sunitinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom mogu osjetiti omaglicu.

Saţetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave povezane sa sunitinibom, od kojih su neke fatalne, su zatajenje bubrega, zatajenje srca, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i krvarenja (npr. krvarenja u dišnom sustavu, probavnom sustavu, tumorska krvarenja te krvarenja u urinarnom traktu i krvarenje u mozgu). Najčešći štetni dogaĎaji bilo kojeg stupnja (koji su nastupili u bolesnika u registracijskim ispitivanjima u indikacijama RCC, GIST i pNET) uključivali su: smanjeni tek, poremećaj okusa, hipertenziju, umor, poremećaje probavnog sustava (tj. proljev, mučninu, stomatitis, dispepsiju i povraćanje), promjene boje koţe i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi mogu oslabjeti s nastavkom liječenja. Tijekom liječenja moţe se razviti hipotireoza. MeĎu najčešćim nuspojavama na lijek su hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija).

DogaĎaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u dijelu 4.4 ili u nastavku dijela 4.8, a za koje se smatralo da bi mogli biti povezani s primjenom sunitiniba, uključivali su: zatajenje više organa, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, peritonealno krvarenje, insuficijenciju nadbubreţnih ţlijezda, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su zabiljeţene u skupnim podacima od 7115 bolesnika sa GIST-om, MRCC-om i pNET-om popisane su u nastavku prema organskim sustavima, učestalosti te stupnju teţine (NCI-CTCAE). Obuhvaćene su i nuspojave zapaţene u kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Ne postoji specifični antidot za predoziranje sunitinibom te se liječenje predoziranja sastoji od općih potpornih mjera. Ako za to postoji indikacija, eliminacija neapsorbiranog lijeka moţe se postići izazivanjem povraćanja ili ispiranjem ţeluca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki od slučajeva bili su povezani s nuspojavama koje su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, drugi inhibitori protein-kinaze; ATK oznaka: L01EX01

Mehanizam djelovanja

Sunitinib inhibira višestruke receptorske tirozin kinaze (RTK) koje imaju ulogu u rastu tumora, neoangiogenezi i metastatskoj progresiji karcinoma. UtvrĎeno je da je sunitinib inhibitor receptora trombocitnog faktora rasta (PDGFRα i PDGFRβ), receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora faktora rasta matičnih stanica (KIT), Fms-slične tirozin kinaze 3 (FLT3), receptora faktora rasta kolonija (CSF-1R) te receptora glijalnog neurotrofnog faktora (RET). Primarni metabolit u biokemijskim i staničnim testovima pokazuje sličnu potentnost kao i sunitinib.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička sigurnost i djelotvornost sunitiniba ispitivane su u liječenju bolesnika s GIST-om koji su bili otporni na imatinib (tj. oni u kojih je bolest progredirala tijekom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji

imatinib nisu podnosili (tj. oni u kojih je tijekom liječenja imatinibom nastupila značajna toksičnost zbog koje se liječenje nije moglo nastaviti), liječenju bolesnika s MRCC-om i liječenju bolesnika s neoperabilnim pNET-om.

Djelotvornost se temelji na vremenu do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression, TTP) i produljenju preţivljenja u GIST-u, na preţivljenju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u prethodno neliječenom MRCC-u odnosno stopama objektivnog odgovora (engl. objective response rates, ORR) u MRCC-u refraktornom na citokine te na PFS-u u pNET-u.

Gastrointestinalni stromalni tumor

Provedeno je inicijalno otvoreno ispitivanje s eskalirajućim dozama u bolesnika s GIST-om nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja (medijan maksimalne dnevne doze 800 mg). U ispitivanje je uključeno 97 bolesnika koji su primali različite doze i sheme doziranja; 55 bolesnika je primalo dozu od 50 mg prema preporučenoj shemi liječenja: 4 tjedna primjene lijeka/2 tjedna bez lijeka („shema 4/2“).

U ovom je ispitivanju medijan vremena do tumorske progresije bio 34,0 tjedna (95% CI: 22,0; 46,0).

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sunitiniba faze III u bolesnika s GIST-om koji nisu podnosili imatinib ili u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon liječenja imatinibom (medijan maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovom je ispitivanju 312 bolesnika randomizirano (2:1) u skupine koje su primale sunitinib u dozi od 50 mg ili placebo, peroralno jedanput na dan prema shemi 4/2, do progresije bolesti ili izlaska iz ispitivanja zbog nekog drugog razloga (207 bolesnika dobivalo je sunitinib, a 105 placebo). Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ispitivanju bio je TTP, definiran kao vrijeme od randomizacije do prve dokumentirane objektivne tumorske progresije. U vrijeme unaprijed odreĎene interim analize, medijan TTP-a u bolesnika liječenih sunitinibom bio je 28,9 tjedana (95% CI: 21,3; 34,1) prema procjeni ispitivača, odnosno 27,3 tjedna (95% CI: 16,0; 32,1) prema neovisnoj procjeni, što je statistički značajno dulje nego TTP u bolesnika koji su primali placebo, koji je iznosio 5,1 tjedan (95% CI: 4,4; 10,1) prema procjeni ispitivača odnosno 6,4 tjedna (95% CI: 4,4; 10,0) prema neovisnoj procjeni. Razlika u ukupnom preţivljenju (engl. overall survival, OS) statistički je bila u korist sunitiniba [omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR): 0,491; (95% CI: 0,290; 0,831)]; rizik od smrti bio je dvostruko veći u skupini bolesnika koji su primali placebo u usporedbi sa skupinom na sunitinibu.

Nakon provedene interim analize djelotvornosti i sigurnosti, po preporuci neovisnog Odbora za praćenje podataka i sigurnosti (engl. Data and Safety Monitoring Board, DSMB) otkrivena je slijepa šifra terapije te je bolesnicima na placebu ponuĎeno otvoreno liječenje sunitinibom.

Ukupno je 255 bolesnika dobivalo sunitinib u otvorenoj fazi ispitivanja, uključujući 99 bolesnika koji su početno dobivali placebo.

Analize primarnih i sekundarnih mjera ishoda u otvorenoj fazi ispitivanja potvrdile su rezultate dobivene u vrijeme interim analize, kako je prikazano u tablici 2:

FK sunitiniba bila je ispitana u 135 zdravih dobrovoljaca te u 266 bolesnika sa solidnim tumorima. FK je bila podjednaka u svim solidnim tumorima i u zdravih dobrovoljaca.

U rasponu doza od 25 do 100 mg, površina ispod krivulje koncentracija: vrijeme u plazmi (AUC) i Cmax rastu proporcionalno s dozom. Nakon ponovljene svakodnevne primjene kumulacija sunitiniba je trostruka do četverostruka, a kumulacija njegova primarnog aktivnog metabolita sedmerostruka do deseterostruka. Koncentracije sunitiniba i njegova primarnog aktivnog metabolita doseţu stanje dinamičke ravnoteţe unutar 10 do 14 dana. Do 14. dana kombinirane plazmatske koncentracije sunitiniba i njegova aktivnog metabolita iznose 62,9-101 ng/ml, što su ciljne koncentracije koje, prema podacima iz nekliničkih istraţivanja, inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro te rezultiraju stazom/smanjenjem rasta tumora in vivo. Od ukupne izloţenosti lijeku, na glavni aktivni metabolit otpada 23% do 37%. Nisu zabiljeţene značajne promjene u FK sunitiniba i primarnog aktivnog metabolita tijekom opetovane svakodnevne primjene niti tijekom opetovanih ciklusa u okviru ispitivanih reţima doziranja.

Apsorpcija

6049264322885Nakon peroralne primjene sunitiniba Cmax se u pravilu biljeţi u roku od 6 do 12 sati do maksimalne koncentracije (tmax) nakon uzimanja.

60492649817100

Hrana ne utječe na bioraspoloţivost sunitiniba.

Distribucija

Sunitinib se za proteine plazme in vitro vezuje 95%, a njegov primarni aktivni metabolit 90%, bez vidljive ovisnosti o koncentraciji. Prividni volumen raspodjele (Vd) sunitiniba je bio velik, 2230 l, što ukazuje da se raspodjeljuje u tkiva.

Metaboličke interakcije

Izračun Ki vrijednosti in vitro za sve ispitane P450 CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) pokazao je kako nije vjerojatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit u klinički relevantnoj mjeri induciraju metabolizam drugih djelatnih tvari koje se mogu metabolizirati pomoću navedenih enzima.

Biotransformacija

Sunitinib se prvenstveno metabolizira pomoću CYP3A4, izoformom enzima CYP koja proizvodi njegov primarni aktivni metabolit dezetilsunitinib, koji se dalje metabolizira uz pomoć istog izoenzima.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 jer se mogu promijeniti plazmatske razine sunitiniba (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Sunitinib se primarno izlučuje u fecesu (61%), dok se 16% primijenjene doze eliminira putem bubrega u obliku nepromijenjene djelatne tvari i metabolita. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavni spojevi pronaĎeni u plazmi, mokraći i fecesu te predstavljaju 91,5% (plazma), 86,4% (mokraća) odnosno 73,8% (feces) radioaktivnosti u pulovima uzoraka. Sporedni metaboliti naĎeni su u mokraći i fecesu, ali u pravilu nisu uočeni u plazmi. Ukupni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) iznosio je 34-62 l/sat. Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca poluvrijeme eliminacije sunitiniba iznosi 40-60 sati, a njegova primarnog aktivnog dezetil-metabolita 80-110 sati.

Istodobna primjena s lijekovima koji su inhibitori BCRP-a

In vitro, sunitinib je supstrat efluksnog prijenosnika BCRP-a. U ispitivanju A6181038 istodobna primjena gefitiniba, inhibitora BCRP-a, nije imala klinički značajan učinak na Cmax i AUC za sunitinib ili ukupan lijek (sunitinib + metabolit) (vidjeti dio 4.5). U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II, tijekom kojeg se ispitivala sigurnost/podnošljivost, maksimalna podnošljiva doza i antitumorska aktivnost sunitiniba u kombinaciji s gefitinibom u ispitanika s MRCC-om, farmakokinetika gefitiniba (250 mg na dan) kod istodobne primjene sa sunitinibom (37,5 mg [kohorta 1, n=4] ili 50 mg [kohorta 2, n=7] na dan prema shemi liječenja s 4 tjedna primjene lijeka nakon kojih slijedi 2 tjedna bez lijeka) procijenjena je kao sekundarni cilj ispitivanja. Promjene u FK parametrima sunitiniba nisu bile od kliničkog značaja i nisu upućivale ni na kakve interakcije lijekova. MeĎutim, s obzirom na relativno mali broj ispitanika (tj. N=7+4) i umjerenu do veliku varijabilnost meĎu bolesnicima u farmakokinetičkim parametrima, potrebno je oprezno interpretirati rezultate FK interakcije izmeĎu lijekova dobivene u ovom ispitivanju.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit uglavnom se metaboliziraju u jetri. Sustavna izloţenost nakon jedne doze sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child- Pugh stadij A i B) i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Sunitinib nije ispitivan u ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

U ispitivanja onkoloških bolesnika nisu uključivani bolesnici s vrijednostima ALT-a ili AST-

a > 2,5 x GGN (gornja granica normale) ili vrijednostima > 5,0 x GGN ako je porast bio uzrokovan

jetrenim metastazama.

25

Oštećenje bubrega

Populacijske FK analize ukazuju na to da klirens kreatinina (CLcr) unutar ispitivanog raspona (42-347 ml/min) ne utječe na prividni klirens sunitiniba (CL/F). Sustavna izloţenost nakon jedne doze sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (CLcr < 30 ml/min) i ispitanika s normalnom bubreţnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min). Premda se sunitinib i njegov primarni metabolit nisu uklonili hemodijalizom u bolesnika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti, ukupna sustavna izloţenost sunitibu bila je niţa za 47%, a izloţenost primarnom metabolitu za 31% u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubreţnom funkcijom.

Tjelesna težina, funkcionalno stanje

Populacijske FK analize demografskih podataka ispitanika ukazuju na to da nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu s obzirom na tjelesnu teţinu ili ocjenu funkcionalnog stanja prema ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) ljestvici.

Spol

Dostupni podaci pokazuju da ţene mogu imati 30% niţi prividni klirens (CL/F) sunitiniba nego muškarci, no ta razlika ne zahtijeva prilagodbu početne doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo upotrebe sunitiniba u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno (vidjeti dio 4.2). Provedene su populacijske FK analize objedinjenih setova podataka od odraslih bolesnika s GIST-om i solidnim tumorima, i od pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima. Postupne analize modeliranja varijabli provedene su kako bi se procijenio učinak dobi i veličine tijela (ukupna tjelesna teţina tijela ili površina tijela) kao i ostalih varijabli na vaţne FK parametre za sunitinib i njegov djelatni metabolit. Od testiranih varijabli povezanih s dobi i veličinom tijela, dob je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlaĎa dob pedijatrijskih bolesnika, to je niţi prividni klirens). Slično, površina tijela bila je značajna varijabla za prividni klirens djelatnog metabolita (što je manja površina tijela, to je niţi prividni klirens).

Nadalje, na temelju integrirane populacijske FK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijska ispitivanja (2 ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima i 1 ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om; dob pedijatrijskih bolesnika: od 6 do 11 godina, odnosno od 12 do 17 godina), početna površina tijela bila je značajna kovariata za prividni klirens sunitiniba i njegovog djelatnog metabolita. Na temelju ove analize očekuje se da će doza od pribliţno 20 mg/m2 na dan u pedijatrijskih bolesnika s rasponom početne površine tijela od 1,10 m2 do 1,87 m2 dati vrijednosti izloţenosti sunitinibu i njegovom djelatnom metabolitu u plazmi (izmeĎu 75% i 125% vrijednosti AUC-a) usporedive s onima u odraslih s GIST-om liječenima dozom sunitiniba od 50 mg na dan po shemi 4/2 (vrijednost AUC-a 1233 ng.hr/ml). U ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (na temelju maksimalne podnošljive doze zapaţene u ispitivanju faze I u kojem se ispitivalo povećanje doze, vidjeti dio 5.1) te je u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om bila povećana na 22,5 mg/m2, a potom na 30 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan), na temelju sigurnosti primjene/podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Nadalje, prema objavljenoj literaturi se izračunata početna doza u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om kretala u rasponu od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2 te je povećana do doza koje su dosezale najvišu vrijednost od 40,4 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, učinci na primarne ciljne organe zabiljeţeni su u probavnom sustavu (povraćanje i proljev kod majmuna), nadbubreţnim ţlijezdama (kortikalna kongestija i/ili krvarenje kod štakora i majmuna, s nekrozom iza koje je uslijedila fibroza u štakora), hemolimfopoetskom sustavu (hipocelularnost koštane srţi, limfoidna deplecija timusa, slezene i limfnih čvorova), egzokrinoj gušterači (degranulacija acinarnih stanica s nekrozom pojedinačnih stanica), ţlijezdama slinovnicama (acinarna hipertrofija), zglobovima (zadebljanje epifizne ploče), uterusu (atrofija) i jajnicima (smanjen razvoj folikula). Svi navedeni

učinci pojavili su se pri klinički značajnim razinama izloţenosti sunitiniba u plazmi. Dodatni učinci opaţeni u drugim ispitivanjima obuhvaćaju produljenje QTc-intervala, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke i atrofiju tubula testisa, povećanje mezangijskih stanica u bubregu, krvarenje u gastrointestinalnom traktu i sluznici usne šupljine te hipertrofiju stanica prednjeg reţnja hipofize. Pretpostavlja se da su promjene na uterusu (atrofija endometrija) i epifiznoj ploči rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) povezane s farmakološkim djelovanjem sunitiniba. Većina ovih pojava pokazala se reverzibilnima u roku od 2 do 6 tjedana nakon prekida liječenja.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je in vitro i in vivo. Sunitinib nije imao mutageno djelovanje na bakterijama pri metaboličkoj aktivaciji putem jetre štakora. Sunitinib nije potaknuo strukturne kromosomske aberacije u humanim limfocitnim stanicama u perifernoj krvi in vitro. U ljudskim limfocitima u perifernoj krvi opaţena je poliploidija (numeričke kromosomske aberacije) in vitro, i u prisutnosti i u odsutnosti metaboličke aktivacije. Sunitinib se nije pokazao klastogenim u koštanoj srţi štakora in vivo. Nije ispitivan genotoksični potencijal glavnog aktivnog metabolita.

Kancerogenost

U jednomjesečnom istraţivanju radi utvrĎivanja raspona doza (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg na dan) u rasH2 transgeničnih miševa, s kontinuiranom dnevnom primjenom lijeka prisilnim hranjenjem, pri najvišoj ispitivanoj dozi (200 mg/kg na dan) opaţeni su karcinom i hiperplazija Brunnerovih ţlijezda dvanaesnika.

Provedeno je šestmjesečno istraţivanje kancerogenosti na rasH2 transgeničnim miševima, uz dnevnu primjenu lijeka (0, 8, 25 ili 75 [sniţeno na 50] mg/kg na dan) prisilnim hranjenjem. Zabiljeţeni su gastroduodenalni karcinomi, povećana incidencija hemangiosarkoma i/ili hiperplazija ţelučane sluznice pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dan nakon 1 ili 6 mjeseci primjene (što predstavlja ≥ 7,3 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjem istraţivanju kancerogenosti na štakorima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg na dan) primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana praćenima sedmodnevnim razdobljem bez primjene lijeka je nakon više od godinu dana dovela do povećane incidencije feokromocitoma i hiperplazije adrenalne medule u muţjaka štakora kojima je primijenjena doza od 3 mg/kg na dan (≥ 7,8 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Karcinomi Brunnerovih ţlijezda dvanaesnika javili su se u ţenki pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan, a u muţjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan, dok se hiperplazija mukoznih stanica vidjela u glandularnom tkivu ţeluca u muţjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan. Te su se promjene javile pri AUC-u koji je bio ≥ 0,9 puta, 7,8 puta odnosno 7,8 puta veći od onog u ljudi koji su primali preporučenu dnevnu dozu lijeka. Nije jasan značaj nalaza neoplazmi u istraţivanjima kancerogenosti na (rasH2 transgeničnim) miševima i štakorima za primjenu sunitiniba u ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U istraţivanjima reproduktivne toksičnosti nisu opaţeni učinci na plodnost muţjaka ni ţenki. MeĎutim, u istraţivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima, pri klinički značajnoj razini sustavne izloţenosti lijeku, uočeni su učinci na plodnost ţenki u obliku atrezije folikula, degeneracije ţutih tijela, promjena endometrija uterusa te smanjenja teţine uterusa i jajnika. Opaţen je učinak na plodnost muţjaka štakora pri izloţenosti koncentracijama u plazmi 25 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi, koji se ispoljio u obliku tubularne atrofije testisa, smanjenja spermatozoida u epididimisima te koloidnoj depleciji u prostati i sjemenim mjehurićima.

60492641125339U štakora se embrio-fetalna smrtnost očitovala kao značajno smanjenje broja ţivih fetusa, povećan broj resorpcija, povećan gubitak ploda nakon implantacije te gubitak čitavog legla u 8 od 28 gravidnih ţenki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. U kunića je smanjenje teţine gravidnih uterusa te broja ţivih fetusa bilo posljedica povećanog broja resorpcija, povećanih gubitaka ploda nakon implantacije te gubitka čitavog legla u 4 od 6 gravidnih ţenki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 3 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. Primjena sunitiniba u dozi ≥ 5 mg/kg/dan u štakora za vrijeme organogeneze imala je za posljedicu

60492649817100

učinke na razvoj koji su obuhvaćali povećanu incidenciju malformacija kostura fetusa, preteţno u obliku usporene osifikacije torakalnih/lumbalnih kraljeţaka, a javljali su se pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. U kunića su učinci na razvoj obuhvaćali povećanu incidenciju rascjepa usne pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi pribliţno jednakim kliničkima te rascjepa usne i nepca pri ekspoziciji koncentracijama lijeka 2,7 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg na dan) je ispitan u istraţivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u gravidnih štakorica. Pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan bio je smanjen prirast tjelesne mase majke tijekom gestacije i laktacije, ali maternalna reproduktivna toksičnost nije opaţena pri dozama do 3 mg/kg na dan (procjenjena ekspozicija ≥ 2,3 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Pri dozi od 3 mg/kg na dan opaţeno je smanjenje tjelesne teţine mladunčadi u razdoblju prije i nakon odbijanja od sisanja. Pri dozi od 1 mg/kg na dan nije zabiljeţena toksičnost za razvoj (pribliţna ekspozicija ≥ 0,9 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

12,5 mg tvrde kapsule Sadržaj kapsule povidon K30 LP

celuloza, mikrokristalična (stupnja 102) karmelozanatrij, umreţena

magnezijev stereat

Ovojnica kapsule ţelatina

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Tinta za označavanje šelak

titanijev dioksid (E171) propilenglikol

25 mg tvrde kapsule Sadržaj kapsule povidon K30 LP

celuloza, mikrokristalična (stupnja 102) karmelozanatrij, umreţena

magnezijev stereat

Ovojnica kapsule ţelatina

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crni (E172)

Tinta za označavanje šelak

titanijev dioksid (E171) propilenglikol

28

50 mg tvrde kapsule Sadržaj kapsule povidon K30 LP

celuloza, mikrokristalična (stupnja 102) karmelozanatrij, umreţena

magnezijev stereat

Ovojnica kapsule ţelatina

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crni (E172)

Tinta za označavanje šelak

ţeljezov oksid, crni (E172) propilenglikol

Nije primjenjivo.

Blisteri: 2 godine

HDPE spremnici: 2 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Spremnici od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i sa sredstvom za sušenje koji sadrţe 30 tvrdih kapsula.

OPA/Al/PE/Al blisteri s jediničnom dozom koji se mogu odlijepiti i sa sredstvom za sušenje koji sadrţe 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 21 x 1, 28 x 1 ili 30 x 1 tvrdu kapsulu u kutiji.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sunitinib Krka sadrži djelatnu tvar sunitinib, koja je inhibitor protein kinaze. Koristi se za liječenje raka jer sprečava djelovanje posebne skupine proteina koji su uključeni u rast i širenje tumorskih stanica.

Sunitinib Krka se koristi za liječenje odraslih bolesnika koji imaju sljedeće vrste raka:

- gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), jednu vrstu raka želuca i crijeva, i to kada imatinib (drugi lijek protiv raka) više ne djeluje ili ga ne smijete uzimati.

- metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC), jednu vrstu raka bubrega koji se proširio u druge dijelove tijela.

- neuroendokrine tumore gušterače (pNET) (tumore stanica gušterače koje luče hormone) koji su uznapredovali ili se ne mogu kirurški odstraniti.

Ako imate pitanja o tome kako Sunitinib Krka djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

.

- pojačano lučenje hormona štitnjače koje povećava količinu energije potrebne tijelu u mirovanju - otežano cijeljenje rana nakon operacije

- povišena razina enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića

- burna reakcija na alergen uključujući peludnu groznicu, kožni osip, svrbež kože, koprivnjaču, oticanje pojedinih dijelova tijela i otežano disanje

- upala debelog crijeva (kolitis, ishemijski kolitis)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- teška reakcija kože i/ili sluznica (Stevens-Johnsov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem)

- sindrom lize tumora, koji obuhvaća skupinu metaboličkih komplikacija do kojih može doći tijekom liječenja raka. Te komplikacije uzrokuju razgradni produkti umirućih stanica raka, a

mogu obuhvaćati: mučninu, nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, grčeve u mišićima, napadaje, zamućenje mokraće i umor udruženi s odstupanjima od normalnih vrijednosti laboratorijskih pretraga (visoka razina kalija, mokraćne kiseline i fosfora te niska razina kalcija u krvi), što može izazvati promjene u radu bubrega i akutno zatajenje bubrega.

- neuobičajeno oštećenje mišićnih vlakana koje može dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza)

- abnormalne promjene u mozgu koje mogu uzrokovati skup simptoma uključujući glavobolju, smetenost, napadaje i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencelopatije)

- bolna ulceracija kože (pyoderma gangrenosum) - upala jetre (hepatitis)

- upala štitnjače

- oštećenje najmanjih krvnih žila poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA)

Nepoznate nuspojave (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije)

- nedostatak energije, smetenost, pospanost, nesvjestica/koma – ovi simptomi mogu biti znakovi toksičnih učinaka na mozak koji su posljedica visoke razine amonijaka u krvi (hiperamonemijska encefalopatija)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Liječnik će Vam propisati odgovarajuću dozu, ovisno o vrsti raka koji se liječi. Ako se liječite od:

- GIST-a ili MRCC: uobičajena doza je 50 mg jedanput na dan tijekom 28 dana (4 tjedna), nakon čega slijedi 14 dana (2 tjedna) odmora (bez uzimanja lijeka), tako da cijeli ciklus traje 6 tjedana.

- pNET-a: uobičajena doza je 37,5 mg jedanput na dan bez razdoblja odmora.

Vaš će liječnik odrediti odgovarajuću dozu koju trebate uzimati kao i kada trebate prestati uzimati Sunitinib Krka.

Sunitinib Krka se može uzimati s hranom ili bez nje.

Uzimanje ovog lijeka

Sunitinib kapsule se ne smiju gurati kroz foliju u blisteru, jer bi to moglo oštetiti kapsulu. Kapsulu treba izvaditi iz pakiranja skidanjem folije s jednog odvojenog polja blistera.

Da biste uklonili kapsulu iz blistera:

1. Primite blister za rubove i razdvojite jedno polje blistera od ostalog dijela, pažljivo preklapajući i trgajući duž perforacija koje ga okružuju.

2. Podignite rub folije te u potpunosti skinite foliju. 3. Istresite kapsulu na svoju ruku.

4. Progutajte kapsulu cijelu.

Ako uzmete više lijeka Sunitinib Krka nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom liječniku. Možda će Vam trebati medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Sunitinib Krka

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Morate se odmah javiti svom liječniku ako nastupi bilo koja od ovih ozbiljnih nuspojava (pogledajte i dio 2 „Što trebate znati prije nego počnete uzimati Sunitinib Krka“):

- srčani problemi. Obavijestite liječnika ako osjećate izrazit umor, nedostaje Vam daha ili Vam otiču stopala i zglobovi. To mogu biti simptomi srčanih tegoba koje mogu uključivati zatajenje srca i tegobe sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

- tegobe s plućima ili disanjem. Obavijestite liječnika ako se pojavi kašalj, bol u prsima, iznenadan nedostatak daha ili počnete iskašljavati krv. To mogu biti simptomi plućne embolije do koje dolazi kada krvni ugrušci dospiju u pluća.

- poremećaji bubrega. Obavijestite liječnika ako se promijeni učestalost mokrenja ili prestanete mokriti, što mogu biti simptomi zatajivanja bubrega.

- krvarenje. Obavijestite liječnika ako tijekom liječenja lijekom Sunitinib Krka nastupi ozbiljno krvarenje, ili se pojavi neki od sljedećih simptoma: bolan i natečen trbuh (abdomen), povraćanje krvi, crna ljepljiva stolica, krv u mokraći, glavobolja ili promjena psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavi iskašljaj iz pluća ili dišnih puteva.

- tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do puknuća stijenke crijeva. Obavijestite liječnika ako nastupi jaka bol u trbuhu, vrućica, mučnina, povraćanje, krv u stolici ili promjene uobičajenog ritma pražnjenja crijeva.

Ostale nuspojave liječenja lijekom Sunitinib Krka mogu biti:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- smanjenje broja krvnih pločica, crvenih krvnih stanica i/ili bijelih krvnih stanica (npr. neutrofila) - nedostatak zraka

- povišen krvni tlak

- izrazit umor, gubitak snage

- oticanje uzrokovano tekućinom ispod kože i oko očiju, duboki alergijski osip

- bol/iritacija u ustima, ranice/upala/suhoća u ustima, poremećaji okusa, želučane tegobe, mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, bol u trbuhu/oticanje trbuha, gubitak/smanjenje teka

- smanjena aktivnost štitnjače (hipotireoza) - omaglica

- glavobolja

- krvarenje iz nosa

- bol u leĎima, bol u zglobovima - bol u rukama i nogama

- žuta koža/promjene boje kože, pojačana pigmentacija kože, promjene boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suhoća kože

- kašalj

- vrućica

- poteškoće pri usnivanju

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - stvaranje ugrušaka u krvnim žilama

- nedostatak opskrbe srčanog mišića krvlju zbog začepljenja ili suženja koronarnih arterija - bol u prsištu

- smanjena količina krvi koju srce istisne

- nakupljanje tekućine u tijelu, uključujući i područje oko pluća

- infekcije

- komplikacija teške infekcije (infekcija je prisutna u krvotoku) koja može dovesti do oštećenja tkiva, zatajenja organa i smrti

- smanjena razina šećera u krvi (pogledajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, spremniku i foliji blistera iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili se vidi da je otvarano.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sunitinib Krka sadrži

Sunitinib Krka 12,5 mg tvrde kapsule:

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna tvrda kapsula sadrži sunitinibmalat što odgovara 12,5 mg sunitiniba. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: povidon, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij (vidjeti dio 2, „Sunitinib Krka sadrži natrij“), magnezijev stearat;

- Ovojnica kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172).

- Tinta za označavanje: šelak, titanijev dioksid (E171), propilenglikol.

Sunitinib Krka 25 mg tvrde kapsule:

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna tvrda kapsula sadrži sunitinibmalat što odgovara 25 mg sunitiniba. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: povidon, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij (vidjeti dio 2, „Sunitinib Krka sadrži natrij“), magnezijev stearat;

- Ovojnica kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172).

- Tinta za označavanje: šelak, titanijev dioksid (E171), propilenglikol.

Sunitinib Krka 50 mg tvrde kapsule:

Djelatna tvar je sunitinib. Jedna tvrda kapsula sadrži sunitinibmalat što odgovara 50 mg sunitiniba. Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: povidon, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij (vidjeti dio 2, „Sunitinib Krka sadrži natrij“), magnezijev stearat;

- Ovojnica kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172).

- Tinta za označavanje: šelak, crni željezov oksid (E172), propilenglikol.

Kako Sunitinib Krka izgleda i sadržaj pakiranja

Sunitinib Krka 12,5 mg: tvrda želatinska kapsula (kapsula) s narančastom kapicom i narančastim tijelom, s utisnutim bijelim oznakama “SNB” i “12.5” na tijelu. Kapsula je napunjena narančastim praškom. Veličina kapsule: 4 (duljine otprilike 14 mm).

Sunitinib Krka 25 mg: tvrda želatinska kapsula (kapsula) s kapicom boje karamela (svijetlosmeĎa) i narančastim tijelom, s utisnutim bijelim oznakama “SNB” i “25” na tijelu. Kapsula je napunjena narančastim praškom. Veličina kapsule: 3 (duljine otprilike 16 mm).

Sunitinib Krka 50 mg: tvrda želatinska kapsula (kapsula) s kapicom i tijelom boje karamela (svijetlosmeĎa), s utisnutim crnim oznakama “SNB” i “50” na tijelu. Kapsula je napunjena narančastim praškom. Veličina kapsule: 1EL (izdužena, duljine otprilike 20 mm).

Lijek je dostupan u plastičnim spremnicima sa sredstvom za sušenje s 30 tvrdih kapsula i blisterima s jediničnom dozom koji se mogu odlijepiti i sa sredstvom za sušenje koji sadrže 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 21 x 1, 28 x 1 ili 30 x 1 tvrdu kapsulu u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎači

Synthon BV, Microweg 22, 6545CM Nijmegen, Nizozemska

Synthon Hispania S.L., Castello 1, Poligono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat, Španjolska Synthon s.r.o., Brnĕnská 597/32, 678 01 Blansko, Republika Češka

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2024.