Stelara*

4. KLINIČKI PODACI

Plak psorijaza

STELARA je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu reagirali, imaju kontraindikaciju ili ne podnose drugu sistemsku terapiju uključujući ciklosporin, metotreksat (MTX) ili PUVA (psoralen i UVA zračenje) (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis (PsA)

STELARA, primijenjena samostalno ili u kombinaciji s MTX, indicirana je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika kada odgovor na prethodne nebiološke antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) nije bio odgovarajući (vidjeti dio 5.1).

Crohnova bolest

STELARA je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, koji su imali neadekvatan odgovor ili su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα.

Ulcerozni kolitis

STELARA je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog

ulceroznog kolitisa, koji su imali neadekvatan odgovor ili su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili biološku terapiju.

STELARA je namijenjena za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je STELARA indicirana.

Doziranje

Plak psorijaza

Liječenje STELAROM preporučuje se započeti supkutanom primjenom inicijalne doze od 45 mg, nakon čega slijedi nova doza od 45 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Kod bolesnika koji nisu imali odgovor na liječenje u trajanju do 28 tjedana, mora se razmisliti o prekidu liječenja.

Bolesnici tjelesne težine > 100 kg

Bolesnicima tjelesne težine > 100 kg supkutano se primjenjuje inicijalna doza od 90 mg, nakon čega slijedi nova doza od 90 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana. Kod tih bolesnika, doza od 45 mg također se pokazala djelotvornom, međutim, doza od 90 mg pokazala je veću djelotvornost (vidjeti dio 5.1, tablicu 4).

Psorijatični artritis (PsA)

Liječenje STELAROM preporučuje se započeti supkutanom primjenom inicijalne doze od 45 mg, nakon čega slijedi nova doza od 45 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana. Alternativno, doza od 90 mg može biti primijenjena kod bolesnika čija je tjelesna težina > 100 kg.

Kod bolesnika koji nisu imali odgovor na liječenje u trajanju do 28 tjedana, mora se razmisliti o prekidu liječenja.

Stariji (≥ 65 godina)

Za starije bolesnike prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Ispitivanja sa STELAROM u toj populaciji bolesnika nisu provedena. Ne mogu se dati preporuke doziranja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene STELARE u djece s psorijazom mlađe od 6 godina ili u djece s psorijatičnim artritisom mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene. Primjena napunjene brizgalice nije se ispitivala u pedijatrijskoj populaciji te se ne preporučuje u pedijatrijskih bolesnika. Za informacije o doziranju i načinu primjene u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 i više godina s psorijazom vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za napunjenu štrcaljku.

Crohnova bolest i ulcerozni kolitis

U režimu liječenja, prva doza STELARE se primjenjuje intravenski. Za doziranje intravenskog režima doziranja, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za STELARA 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju.

Prva supkutana primjena 90 mg STELARE treba biti u 8. tjednu nakon intravenske doze. Nakon toga, preporučeno je doziranje svakih 12 tjedana.

Bolesnici koji nisu pokazali adekvatan odgovor u 8 tjedana nakon prve supkutane doze, mogu u to vrijeme primiti drugu supkutanu dozu (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici koji izgube odgovor na doziranje svakih 12 tjedana mogu imati korist od povećanja

učestalosti doziranja na svakih 8 tjedana (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Naknadno se bolesnicima može dati doza svakih 8 tjedana ili svakih 12 tjedana sukladno kliničkoj procjeni (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika kod kojih se 16 tjedana nakon primjene intravenske uvodne doze ili 16 tjedana nakon prelaska na terapiju održavanja primijenjenu svakih 8 tjedana ne pokaže terapijska korist, treba razmotriti prekid liječenja.

Imunomodulatori i/ili kortikosteroidi mogu se nastaviti uzimati tijekom liječenja STELAROM. U bolesnika koji su odgovorili na liječenje STELAROM, kortikosteroidi se mogu smanjiti ili obustaviti u skladu sa standardnom skrbi.

Ukoliko se kod Crohnove bolesti ili ulceroznog kolitisa liječenje privremeno prekine, nastavak liječenja uz supkutano doziranje svakih 8 tjedana je sigurno i učinkovito.

Stariji (≥ 65 godina)

Za starije bolesnike nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Ispitivanja sa STELAROM u toj populaciji bolesnika nisu provedena. Ne mogu se dati preporuke doziranja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost STELARE u liječenju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg ili ulceroznog kolitisa u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Primjena napunjenom brizgalicom nije se ispitivala u pedijatrijskoj populaciji te se ne preporučuje u pedijatrijskih bolesnika. Za informacije o doziranju i načinu primjene u pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolesti tjelesne težine od najmanje 40 kg vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za koncentrat za otopinu za infuziju i napunjenu štrcaljku.

Način primjene

STELARA 45 mg i 90 mg u napunjenim brizgalicama primjenjuje se samo supkutanom injekcijom. Ako je moguće, područja kože zahvaćena psorijazom trebaju se izbjegavati kao mjesta za davanje injekcije.

U slučaju kada liječnik odredi da je primjereno, bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu sami injicirati STELARU nakon što su prošli primjerenu obuku o tehnici primjene supkutane injekcije. Unatoč tome, liječnik treba osigurati odgovarajuće praćenje svakog bolesnika. Potrebno je uputiti bolesnike ili njihove njegovatelje da primijene propisanu količinu otopine STELARE prema uputstvima navedenim u uputi o lijeku. Detaljne upute kako primijeniti lijek navedene su u uputi o lijeku.

Radi daljnjih uputa o pripremi i posebnim mjerama opreza vezanim uz rukovanje lijekom vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Infekcije

Ustekinumab može imati potencijal povećanja rizika infekcija i ponovnog aktiviranja latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju bolesnika s psorijazom, kod bolesnika koji su primali STELARU primijećene su ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika liječenih ustekinumabom bile su prijavljene oportunističke infekcije, uključujući reaktivaciju tuberkuloze, ostale oportunističke bakterijske infekcije (uključujući atipičnu mikobakterijsku infekciju, meningitis uzrokovan listerijom, upalu pluća uzrokovanu legionelom i nokardiozu), oportunističke gljivične infekcije, oportunističke virusne infekcije (uključujući encefalitis uzrokovan herpes simpleks virusom tipa 2) i parazitske infekcije (uključujući očnu toksoplazmozu).

Mora se biti oprezan kod razmatranja primjene STELARE u bolesnika s kroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja STELAROM u bolesnika se mora procijeniti moguća infekcija tuberkulozom. STELARA se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Liječenje infekcije latentne tuberkuloze mora se započeti prije primjene STELARE. Kod bolesnika s anamnezom latentne tuberkuloze ili aktivne tuberkuloze kod kojih se ne može utvrditi odgovarajući tijek liječenja, također se mora razmotriti antituberkulozno liječenje prije početka primjene STELARE. Bolesnici koji primaju STELARU moraju se pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne tuberkuloze tijekom i nakon liječenja.

Bolesnike se mora uputiti da zatraže liječnički savjet ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na infekciju. Ako se razvije ozbiljna infekcija bolesnika se mora pažljivo nadzirati , a STELARA se ne smije primjenjivati dok se infekcija ne izliječi.

Maligne bolesti

Imunosupresivi poput ustekinumaba mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti. U nekih bolesnika koji su primali STELARU u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju bolesnika s psorijazom, razvile su se kožne i ne-kožne maligne bolesti (vidjeti dio 4.8). Rizik od maligne bolesti može biti veći u bolesnika s psorijazom koji su tijekom bolesti bili liječeni drugim biološkim lijekovima.

Nisu provedena ispitivanja koja bi uključila bolesnike s anamnezom maligne bolesti ili koja nastavljaju liječenje bolesnika u kojih se pojavila maligna bolest tijekom liječenja STELAROM. Prema tome, mora se biti oprezan kada se razmatra primjena STELARE kod tih bolesnika.

Svi bolesnici, naročito oni stariji od 60 godina, bolesnici s produljenom imunosupresivnom terapijom u povijesti bolesti ili oni koji su bili liječeni PUVA-om, moraju se nadzirati radi pojave raka kože (vidjeti dio 4.8).

Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti Sistemske

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, u nekim slučajevima nekoliko dana nakon liječenja. Zabilježena je pojava anafilaksije i angioedema. Ako se pojavi anafilaktička ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti, potrebno je započeti s odgovarajućim liječenjem i primjena STELARE mora se prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Respiratorne

Tijekom razdoblja primjene ustekinumaba nakon stavljanja u promet bili su prijavljeni slučajevi alergijskog alveolitisa, eozinofilne upale pluća i neinfektivne organizirajuće upale pluća. Klinička manifestacija je uključivala kašalj, dispneju i intersticijske infiltrate nakon jedne do tri doze. Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produljenu hospitalizaciju. Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida primjene ustekinumaba i također, u nekim slučajevima, primjene kortikosteroida. Ako je infekcija isključena te dijagnoza potvrđena, ukinite ustekinumab te uvedite prikladno liječenje (vidjeti dio 4.8).

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s psorijazom koji su bili izloženi lijeku STELARA u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju primijećeni su kardiovaskularni događaji koji uključuju infarkt miokarda i cerebrovaskularni inzult. Tijekom liječenja lijekom STELARA, potrebno je redovito procjenjivati čimbenike rizika za kardiovaskularnu bolest.

Osjetljivost na lateks

Pokrov igle koja se nalazi unutar donjeg zatvarača napunjene brizgalice proizveden je od suhe prirodne gume (derivat lateksa) koja može izazvati alergijske reakcije u osoba osjetljivih na lateks.

Cijepljenja

Preporuka je da se živa virusna ili živa bakterijska cjepiva (kao što je cjepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) ne smiju davati istovremeno sa STELAROM. Nisu provedena posebna ispitivanja kod bolesnika koji su nedavno primili živa virusna ili živa bakterijska cjepiva. Podaci o sekundarnoj transmisiji infekcije primjenom živih cjepiva u bolesnika koji se liječe STELAROM nisu poznati. Prije cijepljenja živim virusnim ili živim bakterijskim cjepivom, mora se prekinuti liječenje STELAROM barem 15 tjedana nakon posljednje doze, a liječenje se može nastaviti po isteku barem

2 tjedna od cijepljenja. Liječnici koji propisuju lijek moraju pregledati sažetak opisa svojstava lijeka za određeno cjepivo zbog dodatnih informacija i smjernica o istovremenoj primjeni imunosupresivnih pripravaka nakon cijepljenja.

Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero, ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo) tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive.

Bolesnici koji primaju STELARU mogu istovremeno primiti inaktivirano ili neživo cjepivo.

Dugotrajno liječenje STELAROM ne suprimira humoralni imunosni odgovor na pneumokokne polisaharide ili cjepiva protiv tetanusa (vidjeti dio 5.1).

Istovremena imunosupresivna terapija

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost primjene i djelotvornost STELARE u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove ili fototerapiju, nije procijenjena. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen metotreksat (MTX) nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost STELARE. U ispitivanjima Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost STELARE. Potreban je oprez ako se razmatra istovremena primjena drugih imunosupresiva i STELARE ili kod prijelaza s drugih imunosupresivnih bioloških lijekova (vidjeti dio 4.5).

Imunoterapija

Primjena Stelare nije procijenjena kod bolesnika koji su prošli imunoterapiju alergija. Nije poznato može li STELARA utjecati na imunoterapiju alergija.

Ozbiljna stanja kože

Nakon liječenja ustekinumabom, u bolesnika s psorijazom bio je prijavljen eksfolijativni dermatitis (vidjeti dio 4.8). Kao dio prirodnog tijeka bolesti, u bolesnika s plak psorijazom može se razviti eritrodermna psorijaza, čiji simptomi mogu biti klinički nerazlučivi od onih eksfolijativnog dermatitisa. Liječnici moraju budno pratiti simptome eritrodermne psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa, kao dio postupka nadzora psorijaze u bolesnika. Ako se pojave ti simptomi, mora se uvesti prikladno liječenje. Liječenje STELAROM se mora prekinuti ako se sumnja na reakciju na lijek.

Stanja povezana s lupusom

Slučajevi stanja povezanih s lupusom bili su prijavljeni u bolesnika liječenih ustekinumabom, uključujući kožni eritemski lupus i sindrom sličan lupusu. Ukoliko se pojave lezije, posebice na

dijelovima kože izloženima suncu ili praćenima artralgijom, bolesnik treba brzo potražiti medicinsku pomoć. Ukoliko se potvrdi dijagnoza stanja povezanog s lupusom, potrebno je prekinuti liječenje ustekinumabom i započeti odgovarajuće liječenje.

Posebne populacije Stariji (≥ 65 godina)

Općenito, u kliničkim ispitivanjima primjene u odobrenim indikacijama nisu primijećene razlike u djelotvornosti ili sigurnosti primjene kod bolesnika od 65 godina i starijih koji su primali STELARU u usporedbi s mlađim bolesnicima, međutim broj bolesnika od 65 godina i starijih nije dostatan kako bi se utvrdilo jesu li na liječenje odgovorili različito od mlađih bolesnika. Obzirom da općenito postoji veća incidencija infekcija kod starije populacije, potreban je oprez pri liječenju starijih bolesnika.

Polisorbat 80

STELARA sadrži 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) ili 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) polisorbata 80 (E433) u jednoj doznoj jedinici, što odgovara 0,40 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Živa cjepiva ne smiju se koristiti istovremeno sa STELAROM.

Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero, ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo) tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive.

U populacijskim farmakokinetičkim analizama ispitivanja faze 3, procijenjen je učinak istodobno primijenjenih lijekova koji su najčešće korišteni kod bolesnika s psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilatnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo indicija interakcije s istovremeno primijenjenim lijekovima. Temelj analize bio je da je barem 100 bolesnika (> 5% ispitivane populacije) istovremeno liječeno s tim lijekovima tijekom barem 90% vremena ispitivanja. Na farmakokinetiku ustekinumaba nije utjecala istodobna primjena MXT-a, NSAIL-ova, 6-merkaptopurina, azatioprina i oralnih kortikosteroida kod bolesnika s psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom, kao ni prethodna izloženost anti-TNFα lijekovima kod bolesnika s psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti ili prethodna izloženost biološkim lijekovima (npr. anti-TNFα lijekovima i/ili vedolizumabu) kod bolesnika s ulceroznim kolitisom.

Rezultati in vitro ispitivanja i ispitivanja faze 1 u ispitanika s aktivnom Crohnovom bolesti ne pokazuju potrebu za prilagodbama doze u bolesnika koji istodobno primaju supstrate enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost i djelotvornost primjene STELARE u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, ili fototerapiju nisu ispitivani. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen MTX nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost STELARE. U ispitivanjima Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost STELARE (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i do 15 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o srednje velikom broju trudnoća s poznatim ishodima nakon

izloženosti lijeku STELARA, uključujući više od 450 trudnoća izloženih tijekom prvog tromjesečja, ne ukazuju na povećani rizik od velikih kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Međutim, dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu STELARE tijekom trudnoće.

Ustekinumab prolazi kroz posteljicu i otkriven je u serumu dojenčadi koju su rodile bolesnice liječene ustekinumabom tijekom trudnoće. Kliničko značenje toga nije poznato, međutim, rizik od infekcije u dojenčadi izložene ustekinumabu in utero može biti povećan nakon rođenja. Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero, ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo) tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da se ustekinumab izlučuje u majčino mlijeko u ljudi u vrlo malim količinama. Nije poznato apsorbira li se ustekinumab sistemski nakon ingestije. Zbog mogućnosti nuspojava na ustekinumab kod dojenčadi, odluku o tome treba li prekinuti dojenje tijekom liječenja i do 15 tjedana nakon liječenja ili prekinuti liječenje sa STELAROM mora se donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja STELAROM za ženu.

Plodnost

Djelovanje ustekinumaba na plodnost u ljudi nije procijenjeno (vidjeti dio 5.3).

STELARA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave (> 5%) u kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa kod odraslih bolesnika s ustekinumabom bile su nazofaringitis i glavobolja. Većina je smatrana blagima, te nisu zahtijevale prekid liječenja u ispitivanju. Najozbiljnije prijavljene nuspojave uz STELARU bile su ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4). Ukupni sigurnosni profil bio je sličan za bolesnike s psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom.

Tablični popis nuspojava

Podaci o sigurnosti primjene opisani u nastavku odražavaju izloženost odraslih bolesnika ustekinumabu u 14 ispitivanja faze II i III u 6710 bolesnika (4135 s psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom, 1749 s Crohnovom bolesti i 826 bolesnika s ulceroznim kolitisom). To uključuje izloženost STELARI u kontroliranim i nekontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja u bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom tijekom najmanje

6 mjeseci (4577 bolesnika) ili tijekom najmanje 1 godine (3648 bolesnika). 2194 bolesnika s psorijazom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom bili su izloženi tijekom najmanje 4 godine, dok je 1148 bolesnika s psorijazom ili Crohnovom bolesti bilo izloženo tijekom najmanje 5 godina.

Tablica 1 daje popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa kod odraslih bolesnika kao i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, primjenom sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz

dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1.Popis nuspojava

Klasifikacija organskih Učestalost: nuspojave sustava

Infekcije i infestacijeČesto: infekcija gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, sinusitis Manje često: celulitis, dentalne infekcije, herpes zoster, infekcija donjeg dišnog sustava, virusna infekcija gornjeg dišnog sustava, vulvovaginalne gljivične infekcije

Poremećaji imunološkog Manje često: reakcije preosjetljivosti (uključujući osip, sustavaurtikariju)

Psihijatrijski poremećajiManje često: depresija

Poremećaji živčanog sustavaČesto: omaglica, glavobolja Manje često: paraliza ličnog živca

Poremećaji dišnog sustava, Često: orofaringealna bol prsišta i sredoprsjaManje često: kongestija nosa

Poremećaji probavnog sustavaČesto: proljev, mučnina, povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog Često: pruritus

Poremećaji mišićno-koštanog Često: bol u leđima, mialgija, artralgija sustava i vezivnog tkivaVrlo rijetko: Sindrom sličan lupusu

Opći poremećaji i reakcije na Često: umor, eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije mjestu primjeneManje često: reakcije na mjestu injekcije (uključujući krvarenje,

* Vidjeti odlomak „Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti“ u dijelu 4.4

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom, stope infekcije ili ozbiljne infekcije bile su istovjetne kod bolesnika liječenih ustekinumabom i onih u placebo skupini. U placebom kontroliranom razdoblju tih kliničkih ispitivanja stopa infekcije bila je 1,36 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom, te 1,34 kod bolesnika u placebo skupini. Ozbiljne infekcije javile su se u stopi od 0,03 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom (30 ozbiljnih infekcija u

930 bolesnik-godina praćenja), te 0,03 kod bolesnika u placebo skupini (15 ozbiljnih infekcija u 434 bolesnik-godine praćenja) (vidjeti dio 4.4).

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, koje je predstavilo izloženost ustekinumabu od

15 227 bolesnik-godina u 6710 bolesnika, medijan praćenja bio je 1,2 godine; 1,7 godina za ispitivanja

psorijatične bolesti, 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti i 2,3 godine za ispitivanja ulceroznog kolitisa. Stopa infekcije je bila 0,85 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom, a stopa ozbiljnih infekcija bila je 0,02 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (289 ozbiljnih infekcija u 15 227 bolesnik-godina praćenja), a zabilježene ozbiljne infekcije uključivale su upalu pluća, analni apsces, celulitis, divertikulitis, gastroenteritis i virusne infekcije.

U kliničkim ispitivanjima, kod bolesnika s latentnom tuberkulozom koji su istovremeno liječeni izoniazidom, tuberkuloza se nije pojavila.

Maligne bolesti

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa incidencija malignih bolesti isključujući nemelanomski rak kože bila je 0,11 na 100 bolesnik-godina praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (1 bolesnik na 929 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,23 bolesnika u placebo skupini (1 bolesnik na 434 bolesnik-godine praćenja). Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,43 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (4 bolesnika u 929 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,46 kod bolesnika u placebo skupini (2 bolesnika u 433 bolesnik-godine praćenja).

Tijekom kontroliranog i nekontroliranog razdoblja kliničkog ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, koje je predstavilo izloženost od 15 205 bolesnik-godina, u 6710 bolesnika, medijan praćenja bio je 1,2 godine; 1,7 godina za ispitivanja psorijatične bolesti, 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti i 2,3 godine za ispitivanja ulceroznog kolitisa. Maligne bolesti isključujući nemelanomski rak kože prijavljene su kod 76 bolesnika u

15 205 bolesnik-godina praćenja (incidencija 0,50 na 100 bolesnik-godina praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom). Incidencija malignih bolesti prijavljena kod bolesnika liječenih ustekinumabom bila je usporediva s incidencijom koja se očekuje u općoj populaciji (standardizirani omjer incidencije = 0,94 [95% intervala pouzdanosti: 0,73; 1,18], prilagođeno godinama, spolu i rasi). Najčešće zabilježene maligne bolesti, osim nemelanomskog karcinoma kože, bile su karcinom prostate, melanom, kolorektalni karcinom i rak dojke. Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,46 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (69 bolesnika na

15 165 bolesnik-godina praćenja). Omjer bolesnika sa bazocelularnim u odnosu na planocelularni karcinom kože (3:1) može se usporediti s omjerom očekivanim u općoj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

Tijekom kontroliranih razdoblja kliničkih ispitivanja ustekinumaba u indikaciji psorijaze i psorijatičnog artritisa, osip i urtikarija zabilježeni su u manje od 1% bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322961900684482981Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Jednokratne doze do 6 mg/kg primijenjene su intravenski u kliničkim ispitivanjima bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzirati bolesnika radi praćenja bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava te odmah treba započeti s odgovarajućim simptomatskim liječenjem.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC05.

Mehanizam djelovanja

Ustekinumab je potpuno ljudsko IgGlκ monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na zajedničku p40 proteinsku podjedinicu ljudskog citokina interleukina (IL)-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost ljudskog interleukina IL-12 i IL-23 sprječavanjem vezanja p40 s IL-12R1 receptorskim proteinom istaknutim na površini imunosnih stanica. Ustekinumab se ne može vezati na IL-12 ili IL-23 koji je već vezan na IL-12R1 površinske stanične receptore. Tako ustekinumab vjerojatno neće doprinijeti komplementarnoj ili protutijelima posredovanoj citotoksičnosti stanice koja nosi receptore IL-12 i/ili IL-23. IL-12 i IL-23 su heterodimerni citokini koje izlučuju aktivirane antigen prezentirajuće stanice, kao što su makrofagi i dendritičke stanice, te oba citokina sudjeluju u imunološkoj funkciji; IL-12 stimulira stanice prirodne ubojice (engl. natural killer, NK) i potiče diferencijaciju CD4+ T-stanica prema fenotipu T 1 pomagačkih stanica (Th1), IL-23 inducira razvoj prema T 17 pomagačkim stanicama (Th17). Međutim, abnormalna regulacija IL-12 i IL-23 bila je povezana s bolestima posredovanim imunitetom, kao što su psorijaza, psorijatični artritis, Crohnova bolest i ulcerozni kolitis.

Vežući se na zajedničku p40 podjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može imati klinički učinak na psorijazu, na psorijatični artritis, na Crohnovu bolest i na ulcerozni kolitis kroz prekid Th1 i Th17 citokinskih putova koji su u središtu patologije ovih bolesti.

U bolesnika s Crohnovom bolesti, liječenje ustekinumabom rezultiralo je smanjenjem upalnih markera uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalnog kalprotektina tijekom faze uvođenja, što se zatim održalo tijekom faze održavanja. CRP je bio procijenjen tijekom produžetka ispitivanja, a smanjenja koja su zapažena tijekom održavanja općenito su se zadržala kroz 252 tjedna.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom, liječenje ustekinumabom rezultiralo je smanjenjem upalnih markera uključujući CRP i fekalnog kalprotektina tijekom faze uvođenja, što se zadržalo tijekom faze održavanja i produžetka ispitivanja kroz 200 tjedana.

Imunizacija

Tijekom dugoročnog produžetka Ispitivanja psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli bolesnici liječeni STELAROM najmanje 3,5 godine imali su sličan odgovor protutijela na pneumokokne polisaharide i na cjepiva protiv tetanusa, kao i kontrolna skupina kojoj psorijaza nije liječena sistemski. Sličan udio odraslih bolesnika razvio je zaštitne razine anti-pneumokoknih i anti-tetanus protutijela, a titri protutijela bili su slični kod bolesnika liječenih STELAROM i u kontrolnih bolesnika.

Klinička djelotvornost

Plak psorijaza (Odrasli bolesnici)

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba je ispitana kod 1996 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Dodatno, randomizirano, aktivno kontrolirano ispitivanje, slijepog procijenitelja ishoda, usporedilo je ustekinumab s etanerceptom u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu imali primjeren odgovor na liječenje, koji su imali nepodnošenje liječenja ili su im kontraindicirani ciklosporin, MTX ili PUVA.

Ispitivanje psorijaze 1 (PHOENIX 1) procijenilo je 766 bolesnika. 53% od tih bolesnika ili nije reagiralo, nije podnosilo ili je imalo kontraindikacije na drugu sistemsku terapiju. Bolesnici randomizirani na ustekinumab dobili su doze od 45 mg ili 90 mg u tjednima 0 i 4, nakon čega je slijedila ista doza lijeka svakih 12 tjedana. Bolesnici randomizirani u placebo skupinu, primali su placebo u tjednima 0 i 4, potom su u tjednima 12 i 16, prešli na dobivanje ustekinumaba (od 45 mg ili 90 mg), nakon čega je slijedilo doziranje svakih 12 tjedana. Bolesnici koji su prvotno randomizirani na ustekinumab i koji su ostvarili PASI (engl. Psoriasis Area and Severity Index) odgovor 75 (PASI poboljšanje od barem 75% u odnosu na prvu vizitu), ponovno su randomizirani i u tjednu 28 i u

tjednu 40 kako bi dobili ili ustekinumab svakih 12 tjedana ili placebo (tj. prekinuli terapiju). Bolesnicima koji su tijekom ponovne randomizacije u 40. tjednu svrstani u placebo skupinu, ponovno je započela primjena ustekinumaba, prema njihovom početnom planu doziranja, ako im je primijećen gubitak PASI poboljšanja od barem 50% u odnosu na prethodno ostvaren u 40. tjednu. Svi bolesnici

praćeni su do 76 tjedana nakon prve primjene lijeka u ispitivanju.

Ispitivanje psorijaze 2 (PHOENIX 2) procijenilo je 1230 bolesnika. 61% od tih bolesnika ili nije reagiralo, nije podnosilo ili je imalo kontraindikacije na drugu sistemsku terapiju. Bolesnici randomizirani na ustekinumab dobili su doze od 45 mg ili 90 mg u tjednima 0 i 4 nakon čega je slijedila dodatna doza u 16. tjednu. Bolesnici randomizirani u placebo skupinu po primitku placeba u tjednima 0 i 4, prešli su na primanje ustekinumaba (od 45 mg ili 90 mg) u tjednima 12 i 16. Svi bolesnici praćeni su do 52. tjedna nakon prve primjene lijeka u ispitivanju.

Ispitivanjem psorijaze 3 (ACCEPT) procijenjeno je 903 bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom koji nisu imali primjeren odgovor na liječenje, koji su imali nepodnošenje liječenja ili im je kontraindicirana druga sistemska terapija. Uspoređena je djelotvornost ustekinumaba s etanerceptom i procjenjena sigurnost ustekinumaba i etanercepta. Tijekom 12 tjednog aktivno kontroliranog dijela ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani u skupine liječene etanerceptom (50 mg dva puta tjedno), ustekinumabom 45 mg u tjednima 0 i 4 ili ustekinumabom 90 mg u tjednima 0 i 4.

Karakteristike osnovne bolesti bile su uglavnom konzistentne kroz sve liječene skupine u Ispitivanju psorijaze 1 i 2 s medijanom polaznog PASI rezultata od 17 do 18 i medijanom polazne zahvaćene površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA) ≥ 20, medijanom indeksa dermatološke kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) od 10 do 12. Približno jedna trećina (Ispitivanja psorijaze 1) i jedna četvrtina (Ispitivanja psorijaze 2) ispitanika imala je psorijatični artritis (PsA). Slična težina bolesti primjećena je također i u Ispitivanju psorijaze 3.

Primarna mjera ishoda ovih ispitivanja bila je omjer bolesnika koji su u tjednu 12 dostigli odgovor na terapiju PASI 75 u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti Tablice 2 i 3).

Tablica 2.Sažetak kliničkog odgovora u Ispitivanju psorijaze 1 (PHOENIX 1) i Ispitivanju psorijaze 2 (PHOENIX 2)

	Tjedan 12	Tjedan 28
	placebo	45 mg	90 mg	45 mg	90 mg
Ispitivanje psorijaze 1
Broj randomiziranih bolesnika	255	255	256	250	243
PASI 50 odgovor N (%)	26 (10%)	213 (84%)a	220 (86%)a	228 (91%)	234 (96%)
PASI 75 odgovor N (%)	8 (3%)	171 (67%)a	170 (66%)a	178 (71%)	191 (79%)
PASI 90 odgovor N (%)	5 (2%)	106 (42%)a	94 (37%)a	123 (49%)	135 (56%)
PGAb pročišćenog ili minimalnog N (%)	10 (4%)	151 (59%)a	156 (61%)a	146 (58%)	160 (66%)
Broj bolesnika ≤ 100 kg	166	168	164	164	153
PASI 75 odgovor N (%)	6 (4%)	124 (74%)	107 (65%)	130 (79%)	124 (81%)
Broj bolesnika > 100 kg	89	87	92	86	90
PASI 75 odgovor N (%)	2 (2%)	47 (54%)	63 (68%)	48 (56%)	67 (74%)

Ispitivanje psorijaze 2
Broj randomiziranih bolesnika	410	409	411	397	400
PASI 50 odgovor N (%)	41 (10%)	342 (84%)a	367 (89%)a	369 (93%)	380 (95%)
PASI 75 odgovor N (%)	15 (4%)	273 (67%)a	311 (76%)a	276 (70%)	314 (79%)
PASI 90 odgovor N (%)	3 (1%)	173 (42%)a	209 (51%)a	178 (45%)	217 (54%)
PGAb pročišćenog ili minimalnog N (%)	18 (4%)	277 (68%)a	300 (73%)a	241 (61%)	279 (70%)
Broj bolesnika ≤ 100 kg	290	297	289	287	280
PASI 75 odgovor N (%)	12 (4%)	218 (73%)	225 (78%)	217 (76%)	226 (81%)
Broj bolesnika > 100 kg	120	112	121	110	119
PASI 75 odgovor N (%)	3 (3%)	55 (49%)	86 (71%)	59 (54%)	88 (74%)

9006842921ap < 0,001 za ustekinumab 45 mg ili 90 mg u usporedbi s placebom (PBO). bPGA (engl. Physician Global Assessment) = Globalna procjena liječnika.

Tablica 3.Sažetak kliničkog odgovora u Tjednu 12 u Ispitivanju psorijaze 3 (ACCEPT)

900684-2481439Ispitivanje psorijaze 3Etanercept 24 doze(50 mg dva puta tjedno)Ustekinumab2 doze (Tjedan 0 i Tjedan 4)45 mg90 mgBroj randomiziranih bolesnika347209347PASI 50 odgovor N (%)286 (82%)181 (87%)320 (92%)aPASI 75 odgovor N (%)197 (57%)141 (67%)b256 (74%)aPASI 90 odgovor N (%)80 (23%)76 (36%)a155 (45%)aPGAb pročišćenog ili minimalnog N (%)170 (49%)136 (65%)a245 (71%)aBroj bolesnika ≤ 100 kg251151244PASI 75 odgovor N (%)154 (61%)109 (72%)189 (77%)Broj bolesnika > 100 kg9658103PASI 75 odgovor N (%)43 (45%)32 (55%)67 (65%)ap < 0,001 za ustekinumab 45 mg ili 90 mg u usporedbi s etanerceptom. bp = 0,012 za ustekinumab 45 mg u usporedbi s etanerceptom.

U Ispitivanju psorijaze 1, održavanje PASI vrijednosti 75 znatno je bolje uz stalno liječenje u usporedbi s prekinutim liječenjem (p < 0,001). Slični rezultati uočeni su kod svake doze ustekinumaba. U 1. godini (52. tjedan), 89% bolesnika ponovno randomiziranih na održavanje liječenja, imalo je odgovor PASI 75, u usporedbi sa 63% bolesnika ponovno randomiziranih na placebo (prekid liječenja) (p < 0,001). U 18. mjesecu (76. tjedan), 84% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja imalo je odgovor PASI 75, u usporedbi s 19% bolesnika ponovno randomiziranih u placebo skupinu (prekid liječenja). U 3. godini (148. tjedan), 82% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja, imalo je odgovor PASI 75. U 5. godini (244. tjedan), 80% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja imalo je PASI odgovor 75.

Kod bolesnika koji su pri ponovnoj randomizaciji pripali placebo skupini i kojima je početni režim liječenja ustekinumabom ponovno iniciran nakon gubitka ≥ 50% PASI vrijednosti, nakon ponovnog početka terapije u roku od 12 tjedana, kod 85% bolesnika PASI odgovor iznosio je 75.

U Ispitivanju psorijaze 1, u tjednu 2 i tjednu 12, pokazano je značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti dermatološkog indeksa kvalitete života (DLQI) u svim skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom. Poboljšanje se održalo kroz tjedan 28. Jednako tako, došlo je do značajnog poboljšanja u Ispitivanju psorijaze 2 u tjednu 4 i 12, a zadržalo se tijekom tjedna 24. U Ispitivanju psorijaze 1, poboljšanja psorijaze noktiju (indeks ozbiljnosti psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index]), sažetih rezultata fizičkih i mentalnih komponenti SF-36 i vizualno analogne skale (engl. Visual Analogue Scale, VAS) svrbeža, također su bila značajna u svakoj skupini liječenoj ustekinumabom ako se usporedi s placebom. U Ispitivanju psorijaze 2, bolnička skala anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), te upitnik radnih ograničenja (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ) također su se značajno poboljšali u svakoj skupini liječenoj ustekinumabom u usporedbi s placebom.

Psorijatični artritis (PsA) (Odrasli bolesnici)

Za ustekinumab se pokazalo da poboljšava znakove i simptome, fizičku funkciju i kvalitetu života vezanu uz zdravlje, te da smanjuje stopu progresije oštećenja perifernih zglobova u odraslih bolesnika s aktivnim PsA.

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba procijenjena je kod 972 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s aktivnim PsA (≥ 5 otečeni zglobovi i ≥ 5 bolni zglobovi) usprkos nesteroidnoj protuupalnoj (NSAIL) terapiji ili antireumatskoj terapiji

koja modificira tijek bolesti (DMARD). U ovim ispitivanjima, PsA je bolesnicima dijagnosticiran prije najmanje 6 mjeseci. Uključeni su bolesnici svih podskupina PsA, uključujući poliartikularni artritis bez prisustva reumatoidnih nodula (39%), spondilitis sa perifernim artritisom (28%), asimetrični periferni artritis (21%), distalnu interfalangealnu zahvaćenost (12%), te artritis mutilans (0,5%). Više od 70% u oba ispitivanja na početku je imalo entezitis, a 40% bolesnika daktilitis. Bolesnici su bili randomizirani u skupine liječene ustekinumabom od 45 mg, 90 mg ili placebom, primijenjenim supkutano u 0. i 4. tjednu, a potom svakih 12 tjedana. Oko 50% bolesnika nastavilo je liječenje stabilnom dozom MTX (≤ 25 mg/tjedan).

U ispitivanju PsA 1 (PSUMMIT I) i PsA 2 (PSUMMIT II), 80% odnosno 86% bolesnika, prethodno je bilo liječeno DMARD-ovima. U ispitivanju 1, prethodno liječenje anti-(TNF)α lijekovima nije bilo dozvoljeno. U Ispitivanju 2, većina bolesnika (58%, n = 180) prethodno je liječena s jednim ili više anti-TNFα lijekova, od kojih je preko 70% prekinulo anti-TNFα liječenje zbog neučinkovitosti ili netolerancije u bilo koje doba.

Znakovi i simptomi

Liječenje ustekinumabom rezultiralo je značajnim poboljšanjem u mjerenju aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Primarna mjera ishoda bila je postotak bolesnika koji su u 24. tjednu dostigli odgovor 20 prema Američkom reumatološkom društvu (engl. American College of Rheumatology, ACR). Ključni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 4 u nastavku.

Tablica 4Broj bolesnika koji su dostigli klinički odgovor u ispitivanjima psorijatičnog artritisa 1 (PSUMMIT I) i 2 (PSUMMIT II) u 24. tjednu

	Ispitivanje psorijatičnog artritisa 1	Ispitivanje psorijatičnog artritisa 2
	placebo	45 mg	90 mg	placebo	45 mg	90 mg
Broj randomiziranih bolesnika	206	205	204	104	103	105
ACR 20 odgovor, N (%)	47 (23%)	87 (42%)a	101 (50%)a	21 (20%)	45 (44%)a	46 (44%)a
ACR 50 odgovor, N (%)	18 (9%)	51 (25%)a	57 (28%)a	7 (7%)	18 (17%)b	24 (23%)a
ACR 70 odgovor, N (%)	5 (2%)	25 (12%)a	29 (14%)a	3 (3%)	7 (7%)c	9 (9%)c
Broj bolesnika s ≥ 3% BSAd	146	145	149	80	80	81
PASI 75 odgovor, N (%)	16 (11%)	83 (57%)a	93 (62%)a	4 (5%)	41 (51%)a	45 (56%)a
PASI 90 odgovor, N (%)	4 (3%)	60 (41%)a	65 (44%)a	3 (4%)	24 (30%)a	36 (44%)a
Kombinirani PASI 75 i ACR 20 odgovor, N (%)	8 (5%)	40 (28%)a	62 (42%)a	2 (3%)	24 (30%)a	31 (38%)a

Broj bolesnika s ≤ 100 kg	154	153	154	74	74	73
ACR 20 odgovor, N (%)	39 (25%)	67 (44%)	78 (51%)	17 (23%)	32 (43%)	34 (47%)
Broj bolesnika s ≥ 3% BSAd	105	105	111	54	58	57
PASI 75 odgovor, N (%)	14 (13%)	64 (61%)	73 (66%)	4 (7%)	31 (53%)	32 (56%)
Broj bolesnika s > 100 kg	52	52	50	30	29	31
ACR 20 odgovor, N (%)	8 (15%)	20 (38%)	23 (46%)	4 (13%)	13 (45%)	12 (39%)

900684-658622Broje bolesnika s ≥ 3% BSAd414038262224PASI 75 odgovor, N (%)2 (5%)19 (48%)20 (53%)010 (45%)13 (54%)ap < 0,001 bp < 0,05 cp = NS

dBroj bolesnika sa zahvaćenošću kože psorijazom ≥ 3% površine tijela (engl. body surface area, BSA) na početku liječenja

Odgovori ACR 20, 50 i 70 su se nastavili poboljšavati ili su zadržani kroz 52 tjedna (PsA Ispitivanje 1 i 2) i 100 tjedana (PsA Ispitivanje 1). U PsA Ispitivanju 1, odgovor ACR 20 u 100. tjednu postignuti su za 57% uz 45 mg odnosno 64% uz 90 mg. U PsA Ispitivanju 2, ACR 20 odgovori u 52. tjednu postignuti su za 47% uz 45 mg odnosno 48% uz 90 mg.

Udio bolesnika koji su dostigli modificirani odgovor PsA prema kriterijima PsARC (engl. PsA response criteria) bio je značajno veći u skupinama liječenim ustekinumabom u odnosu na placebo u 24. tjednu PsARC odgovori zadržali su se kroz 52 i 100 tjedana. Veći udio bolesnika liječenih ustekinumabom koji su na početku imali spondilitis sa perifernim artritisom, pokazali su 50% i 70%-tno poboljšanje u BASDAI bodovima (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) u usporedbi s placebo skupinom u 24. tjednu.

Odgovori zabilježeni u skupinama liječenim ustekinumabom bili su slični i u bolesnika koji su istodobno primali i u bolesnika koji nisu istodobno primali MTX, te su se održali kroz 52 i 100 tjedana. Bolesnici prethodno liječeni anti-TNFα lijekovima koji su primili ustekinumab dostigli su bolji odgovor u odnosu na placebo skupinu u 24. tjednu (ACR 20 odgovor u 24. tjednu za 45 mg odnosno 90 mg bio je 37% odnosno 34%, u usporedbi s placebom 15%; p < 0,05), a odgovori su se održali kroz 52 tjedna.

Kod bolesnika s entezitisom i/ili daktilitisom na početku liječenja u PsA ispitivanju 1, zabilježeno je značajno poboljšanje bodova za entezitis i daktilitis u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom u 24. tjednu. U PsA ispitivanju 2, značajno poboljšanje bodova za entezitis i poboljšanje brojčane vrijednosti (nije bilo statistički značajno) bodova za daktilitis primijećeno je u skupini koja je primala ustekinumab od 90 mg u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Poboljšanja bodova entezitisa i daktilitisa održali su se kroz 52 i 100 tjedana.

Radiografski odgovor

Strukturna oštećenja u obje šake i u stopalima bila su izražena kao promjena ukupnog van der Heijde-Sharp-ovog boda (vdH-S score), modificirano za PsA uz dodavanje distalnih interfalangealnih zglobova šake, u odnosu na početne vrijednosti. Provedena je unaprijed integrirana analiza s kombiniranim podacima za 927 ispitanika iz oba PsA Ispitivanja 1 i 2. Ustekinumab je pokazao statistički značajan pad brzine progresije strukturnih oštećenja u usporedbi s placebom, mjereno promjenom u odnosu na početnu vrijednost do 24. tjedna u ukupnom modificiranom vdH-S bodu (srednja vrijednost ± SD bod bio je 0,97 ± 3,85 u placebo skupini u usporedbi s 0,40 ± 2,11 i

0,39 ± 2,40 u skupini s 45 mg (p < 0,05) odnosno 90 mg (p < 0,001) ustekinumaba. Ovaj učinak bio je potaknut PsA Ispitivanjem 1. Smatra se da se učinak pokazao bez obzira na istovremeno uzimanje MTX, te se održao kroz 52 tjedna (integrirana analiza) i 100 tjedana (PsA Ispitivanje 1).

Fizička funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

Bolesnici liječeni ustekinumabom, pokazali su značajno poboljšanje u fizičkoj funkciji koje je procijenjeno putem HAQ-DI upitnika (engl. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) u 24. tjednu. Udio bolesnika koji su dostigli klinički značajno poboljšanje u HAQ-DI bodovima ≥ 0,3 od početne vrijednosti bio je značajno veći u skupinama koje su primale ustekinumab u odnosu na placebo. Poboljšanje HAQ-DI bodova u odnosu na početne, održalo se kroz 52 i 100 tjedana.

Došlo je do značajnog poboljšanja DLQI bodova u skupinama koje su primale ustekinumab u usporedbi s placebom u 24. tjednu, koje se održalo kroz 52 i 100 tjedana. U PsA ispitivanju 2

zabilježeno je značajno poboljšanje u FACIT-F bodovima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue) u skupinama koje su primale ustekinumab kada se uspoređuje s placebom u 24. tjednu. Omjer bolesnika koji su dostigli klinički značajno poboljšanje vezano uz umor (4 boda u FACIT-F) također je bilo značajno veće u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom. Poboljšanja FACIT bodova održana su kroz 52 tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ustekinumab u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s juvenilnim idiopatskim artritisom (vidjeti dio 4.2 za informacije pedijatrijskoj primjeni). Napunjena brizgalica nije se ispitivala u pedijatrijskoj populaciji s psorijazom te se ne preporučuje za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.

Crohnova bolest

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba bila je ocijenjena u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti (Indeks aktivnosti Crohnove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program sastojao se od dva ispitivanja intravenske primjene uvodnog liječenja (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 tjedana, nakon čega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 tjedna (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 tjedna terapije.

Ispitivanja uvodnog liječenja uključila su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) bolesnika. Primarna mjera ishoda za oba ispitivanja uvodnog liječenja bila je udio bolesnika s kliničkim odgovorom (definirano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 bodova) u 6. tjednu. Podaci djelotvornosti bili su prikupljeni i analizirani do 8. tjedna za oba ispitivanja. Istodobne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% bolesnika nastavilo je primati barem jedan od tih lijekova. U oba ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani na jednokratnu intravensku primjenu, bilo preporučene doze određene prema tjelesnoj težini (engl. tiered dose) od otprilike 6 mg/kg (vidjeti dio 4.2 sažetka za STELARU 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju), bilo fiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. tjednu.

U bolesnika u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je bila neuspješna ili je bolesnici nisu podnosili. Otprilike 48% bolesnika imalo je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% imalo je neuspješne 2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% bolesnika imalo je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nisu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgublili odgovor (sekundarno nisu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.

Bolesnici u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalno terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, te prethodno ili nisu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2, značajno veći udio bolesnika bili su s kliničkim odgovorom i remisijom u skupini liječenoj ustekinumabom u usporedbi s placebom (Tablica 5). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. tjednu u bolesnika liječenih ustekinumabom i nastavili su se poboljšavati do 8. tjedna. U ovim ispitivanjima uvodnog liječenja, djelotvornost je bila viša i bolje se održala u skupini s dozama određenima prema tjelesnoj težini u usporedbi sa skupinom s dozom od 130 mg, te se stoga doziranje određeno prema tjelesnoj težini preporučuje za intravensku uvodnu dozu.

Tablica 5:Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

	UNITI-1*	UNITI-2**
	Placebo N = 247	Preporučena doza ustekinumaba N = 249	Placebo N = 209	Preporučena doza ustekinumaba N = 209
Klinička remisija, 8. tjedan	18 (7,3%)	52 (20,9%)a	41 (19,6%)	84 (40,2%)a
Klinički odgovor (100 bodova), 6. tjedan	53 (21,5%)	84 (33.7%)b	60 (28,7%)	116 (55,5%)a

900684-668781Klinički odgovor (100 bodova), 8. tjedan50 (20,2%)94 (37,8%)a67 (32,1%)121 (57,9%)aOdgovor od 70 bodova, 3. tjedan67 (27,1%)101 (40,6%)b66 (31,6%)106 (50,7%)aOdgovor od 70 bodova, 6. tjedan75 (30,4%)109 (43,8%)b81 (38,8%)135 (64,6%)aKlinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji

Odgovor od 70 bodova definiran je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 bodova * Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom

** Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama ap < 0,001

bp < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), ocijenilo je 388 bolesnika koji su postigli klinički odgovor od 100 bodova u 8. tjednu uvodnog liječenja ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2. Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana, 90 mg ustekinumaba svakih 12 tjedana ili placebo tijekom 44 tjedna (za preporučeno doziranje održavanja, vidjeti dio 4.2).

Značajno veći udio bolesnika održao je kliničku remisiju i odgovor u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebo skupinom u 44. tjednu (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6:Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. tjedan ; 52 tjedna od započinjanja uvodne doze)

900684-2633182Placebo*N = 131†90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedanaN = 128†90 mg ustekinumaba svakih 12 tjedanaN = 129†Klinička remisija36%53%a49%bKlinički odgovor44%59%b58%bKlinička remisija bez kortikosteroida30%47%a43%cKlinička remisija u bolesnika:U remisiji na početku terapije održavanja46% (36/79)67% (52/78)a56% (44/78)Koji su ušli iz ispitivanja CRD3002‡44% (31/70)63% (45/72)c57% (41/72)Koji prethodno nisu primali anti-TNFα terapiju49% (25/51)65% (34/52)c57% (30/53)Koji su ušli iz ispitivanja CRD3001§26% (16/61)41% (23/56)39% (22/57)Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji

* Placebo skupina se sastojala od bolesnika koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizirani u skupinu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.

†Bolesnici koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 bodova na početku terapije održavanja ‡Bolesnici u kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali ne i anti-TNFα terapija

§Bolesnici koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju ap < 0,01

bp < 0,05

cnominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 bolesnika nije održan odgovor na ustekinumab kod liječenja svakih

12 tjedana i bila je dozvoljena prilagodba doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 tjedana. Gubitak odgovora bio je definiran kao CDAI skor ≥ 220 bodova i povećanje ≥ 100 bodova u odnosu na CDAI skor na početku. U tih bolesnika, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% bolesnika 16 tjedana nakon prilagodbe doze.

Bolesnici koji nisu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. tjednu ispitivanja uvodnog liječenja UNITI-1 i UNITI-2 (476 bolesnika) ušli su u ne-randomizirani dio ispitivanja terapije

održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam tjedana kasnije, 50,5% bolesnika postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati doziranje održavanja svakih 8 tjedana; među tim bolesnicima s kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. tjednu, u udjelima koji su slični bolesnicima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 bolesnika koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizirani u placebo skupinu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba supkutano svakih 8 tjedana. Većina bolesnika koji su izgubili odgovor i koji su ponovno nastavili s primjenom ustekinumaba, napravili su to unutar 24 tjedna od uvođenja infuzije. Od tog 51 bolesnika, 70,6% postiglo je klinički odgovor i 39,2% postiglo je kliničku remisiju

16 tjedana nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.

U IM-UNITI, bolesnici koji su završili ispitivanje unutar 44 tjedna, ispunili su uvjete za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja. Među 567 bolesnika koji su ušli u i koji su bili liječeni ustekinumabom tijekom produžetka ispitivanja, klinička remisija i odgovor bili su općenito održani do 252 tjedna za obje skupine bolesnika, bolesnike koji su neuspješno liječeni TNF-terapijama i bolesnike koji su neuspješno liječeni konvencionalnim terapijama.

U ovom produžetku ispitivanja uz liječenje u trajanju do 5 godina nisu utvrđeni nikakvi novi problemi vezani uz sigurnost primjene lijeka u bolesnika s Crohnovom bolesti.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluznice bio je ocijenjen u 252 bolesnika u podispitivanju s početnom vrijednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uvjete. Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Crohnovu bolest (engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisutnost/veličinu ulkusa, udio površine sluznice prekriven ulkusima, udio površine sluznice zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisutnost/tip suženja/striktura. U 8. tjednu, nakon jedne intravenske uvodne doze, promjena u SES-CD skoru bila je veća u skupini koja je primala ustekinumab (n = 155, srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo skupini (n = 97, srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).

Odgovor fistule

U podskupini bolesnika s fistulama iz kojih izlazi sadržaj na početku (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) bolesnika liječenih ustekinumabom postiglo je odgovor fistule tijekom 44 tjedna (definirano kao ≥ 50% smanjenje broja fistula iz kojih izlazi sadržaj u udnosu na početne vrijednosti ispitivanja uvodnog liječenja) u usporedbi s 5/11 (45,5%) izloženih placebu.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem

Kvaliteta života povezana sa zdravljem bila je ocijenjena pomoću upitnika za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease

Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procjenu zdravlja. U 8. tjednu, bolesnici koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veća i klinički značajna poboljšanja ukupnog IBDQ skora i SF-36 zbirnog skora mentalne komponenete i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 zbirnog skora fizičke komponenete u UNITI-2, u usporedbi s placebom. Ova poboljšanja bila su općenito bolje održana u bolesnika liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. tjedna, u usporedbi s placebom. Poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem općenito je bilo održano tijekom produžetka ispitivanja do 252 tjedna.

Ulcerozni kolitis

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana multicentrična ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat 6 – 12; endoskopski podrezultat ≥ 2). Klinički razvojni program sastojao se od jednog ispitivanja intravenske primjene uvodnog liječenja (UNIFI-I) u trajanju do 16 tjedana, nakon čega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 tjedna (UNIFI-M), što je činilo najmanje 52 tjedna liječenja.

Prikazani rezultati za djelotvornost iz ispitivanja UNIFI-I i UNIFI-M temeljili su se na središnjoj ocjeni endoskopskih nalaza.

U ispitivanje UNIFI-I bio je uključen 961 bolesnik. Primarna mjera ishoda u ispitivanju uvodnog liječenja bio je udio ispitanika koji su postigli kliničku remisiju do 8. tjedna. Bolesnici su bili randomizirani na jednokratnu intravensku primjenu ustekinumaba, bilo u preporučenoj dozi određenoj na temelju tjelesne težine koja je iznosila približno 6 mg/kg (vidjeti Tablicu 1, dio 4.2), bilo u fiksnoj dozi od 130 mg, ili na primanje placeba u 0. tjednu.

Istodobna primjena oralnih kortikosteroida, imunomodulatora i aminosalicilata bila je dopuštena pa je 90% bolesnika nastavilo primati najmanje jedan od tih lijekova. Uključeni bolesnici morali su prethodno biti neuspješno liječeni konvencionalnom terapijom (kortikosteroidima ili imunomodulatorima) ili najmanje jednim biološkim lijekom (antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom). Četrdeset i devet posto (49%) bolesnika bilo je neuspješno liječeno konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom (među kojima 94% prethodno nije bilo liječeno biološkim lijekovima). Pedeset i jedan posto (51%) bolesnika bilo je neuspješno liječeno biološkom terapijom ili je nije podnosilo. Približno 50% bolesnika imalo je najmanje 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju (od kojih 48% nije ostvarilo primarni odgovor), a njih 17% bilo je neuspješno liječeno najmanje jednom anti-TNFα terapijom i vedolizumabom.

U ispitivanju UNIFI-I, u 8. tjednu je u kliničkoj remisiji bio značajno veći udio bolesnika liječenih ustekinumabom nego onih koji su primili placebo (Tablica 7). Već u 2. tjednu, odnosno pri prvom planiranom posjetu u sklopu ispitivanja, kao i pri svakom sljedećem posjetu, veći udio bolesnika liječenih ustekinumabom nego onih koji su primili placebo nije imao rektalno krvarenje ili je postigao normalnu učestalost pražnjenja crijeva. Značajne razlike između liječenja ustekinumabom i placeba s obzirom na djelomičan Mayo rezultat i simptomatsku remisiju opažene su već u 2. tjednu.

Djelotvornost s obzirom na odabrane mjere ishoda bila je veća u skupini koja je primila dozu određenu prema tjelesnoj težini (6 mg/kg) nego u onoj koja je primila dozu od 130 mg, te se stoga za intravensku uvodnu dozu preporučuje doziranje prema tjelesnoj težini.

Tablica 7:Sažetak ključnih ishoda za djelotvornost u ispitivanju UNIFI-I (8. tjedan)

	Placebo N = 319	Preporučena doza ustekinumaba£ N = 322
Klinička remisija*	5%	16%a
U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom	9% (15/158)	19% (29/156)c
U bolesnika neuspješno liječenih biološkom terapijom¥	1% (2/161)	13% (21/166)b
U bolesnika neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom	0% (0/47)	10% (6/58)c
Klinički odgovor§	31%	62%a
U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom	35% (56/158)	67% (104/156)b
U bolesnika neuspješno liječenih biološkom terapijom¥	27% (44/161)	57% (95/166)b
U bolesnika neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom	28% (13/47)	52% (30/58)c
Cijeljenje sluznice†	14%	27%a
U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom	21% (33/158)	33% (52/156)c
U bolesnika neuspješno liječenih biološkom terapijom	7% (11/161)	21% (35/166)b
Simptomatska remisija‡	23%	45%b

900684-330961Kombinacija simptomatske remisije i cijeljenja sluznice⸸8%21%b£Doza infuzije ustekinumaba određena prema režimu doziranja na temelju tjelesne težine opisanom u Tablici 1. * Klinička remisija definirana je kao Mayo rezultat ≤ 2 boda i nijedan pojedinačni podrezultat > 1.

§Klinički odgovor definiran je kao smanjenje početnog Mayo rezultata za ≥ 30% i ≥ 3 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.

¥Antagonist TNFα i/ili vedolizumab.

†Cijeljenje sluznice definirano je kao Mayo endoskopski podrezultat 0 ili 1.

‡Simptomatska remisija definirana je kao Mayo podrezultat za učestalost pražnjenja crijeva 0 ili 1 i podrezultat za rektalno krvarenje 0.

⸸Kombinacija simptomatske remisije i cijeljenja sluznice definirana je kao podrezultat za učestalost pražnjenja crijeva 0 ili 1, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1.

ap < 0,001

bNominalno značajno (p < 0,001) cNominalno značajno (p < 0,05)

U ispitivanju UNIFI-M ocjenjivala su se 523 bolesnika koja su u ispitivanju UNIFI-I postigla klinički odgovor nakon primjene jedne intravenske doze ustekinumaba. Bolesnici su bili randomizirani na primanje supkutane terapije održavanja, koja se sastojala od primjene 90 mg ustekinumaba svakih

8 tjedana, 90 mg ustekinumaba svakih 12 tjedana ili placeba tijekom 44 tjedna (za preporučeno doziranje za terapiju održavanja vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za STELARA otopinu za injekciju (bočica) i otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici).

U 44. tjednu je u kliničkoj remisiji bio značajno veći udio bolesnika u obje skupine liječene ustekinumabom nego u onoj koja je primala placebo (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8:Sažetak ključnih mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju UNIFI-M (44. tjedan; 52 tjedna od početka primjene uvodne doze)

	*Placebo N =** 175	90 mg ustekinumaba svakih	90 mg ustekinumaba svakih
Klinička remisija**	24%	44%a	38%b
U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom	31% (27/87)	48% (41/85)d	49% (50/102)d
U bolesnika neuspješno liječenih biološkom terapijom¥	17% (15/88)	40% (36/91)c	23% (16/70)d
U bolesnika neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom	15% (4/27)	33% (7/21)e	23% (5/22)e
Održan klinički odgovor tijekom 44 tjedna§	45%	71%a	68%a
U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom	51% (44/87)	78% (66/85)c	77% (78/102)c
U bolesnika neuspješno liječenih biološkom terapijom¥	39% (34/88)	65% (59/91)c	56% (39/70)d
U bolesnika neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom	41% (11/27)	67% (14/21)e	50% (11/22)e
Cijeljenje sluznice†	29%	51%a	44%b
Održan klinički odgovor tijekom 44 tjedna£	38% (17/45)	58% (22/38)	65% (26/40)c
Klinička remisija bez kortikosteroida€	23%	42%a	38%b
Dugotrajna remisijaǁ	35%	57%c	48%d
Simptomatska remisija‡	45%	68%c	62%d
Kombinacija simptomatske remisije i cijeljenja sluznice⸸	28%	48%c	41%d

8991602921* Nakon odgovora na intravensku dozu ustekinumaba.

** Klinička remisija definirana je kao Mayo rezultat ≤ 2 boda i nijedan pojedinačni podrezultat > 1.

¥Antagonist TNFα i/ili vedolizumab.

†Cijeljenje sluznice definirano je kao Mayo endoskopski podrezultat 0 ili 1.

£Održana klinička remisija tijekom 44 tjedna definirana je kao klinička remisija od početka terapije održavanja do 44. tjedna u bolesnika koji su bili u kliničkoj remisiji na početku terapije održavanja.

€Klinička remisija bez kortikosteroida definirana je kao klinička remisija u bolesnika koji ne prima kortikosteroide u 44. tjednu.

ǁDugotrajna remisija definirana je kao djelomična remisija prema Mayo rezultatu pri ≥ 80% svih posjeta prije 44. tjedna i djelomična remisija prema Mayo rezultatu pri posljednjem posjetu (44. tjedan).

‡Simptomatska remisija definira se kao Mayo podrezultat za učestalost pražnjenja crijeva 0 ili 1 i podrezultat za rektalno krvarenje 0.

ap < 0,001 bp < 0,05

cNominalno značajno (p < 0,001) dNominalno značajno (p < 0,05) eNije statistički značajno

Koristan učinak ustekinumaba na klinički odgovor, cijeljenje sluznice i kliničku remisiju opažen je tijekom uvodnog liječenja i terapije održavanja i u bolesnika koji su bili neuspješno liječeni konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom i u bolesnika koji su imali najmanje jednu neuspješnu prethodnu terapiju antagonistima TNFα, uključujući bolesnike bez primarnog odgovora na liječenje antagonistima TNFα. Koristan je učinak opažen i kod primjene uvodnog liječenja u bolesnika koji su bili neuspješno liječeni najmanje jednom prethodnom terapijom antagonistima TNFα i vedolizumabom. Međutim, broj bolesnika u toj podskupini bio je premalen da bi se mogli donijeti konačni zaključci o korisnom učinku u toj skupini tijekom terapije održavanja.

Bolesnici koji su do 16. tjedna odgovorili na uvodno liječenje ustekinumabom

Bolesnici liječeni ustekinumabom koji nisu postigli odgovor do 8. tjedna ispitivanja UNIFI-I primili su supkutanu dozu od 90 mg ustekinumaba u 8. tjednu (36% bolesnika). Od tih je bolesnika njih 9% koji su prvobitno bili randomizirani na preporučenu uvodnu dozu postiglo kliničku remisiju, a njih 58% klinički odgovor do 16. tjedna.

Bolesnici koji nisu postigli klinički odgovor na uvodno liječenje ustekinumabom do 8. tjedna ispitivanja UNFI-I, ali su postigli odgovor do 16. tjedna (157 bolesnika), uključeni su u nerandomizirani dio ispitivanja UNIFI-M tijekom kojega su nastavili primati terapiju održavanja svakih 8 tjedana; među tim je bolesnicima većina (62%) imala održan odgovor, a njih 30% postiglo je remisiju u 44. tjednu.

Produžetak ispitivanja

U UNIFI ispitivanju, bolesnici koji su završili ispitivanje tijekom 44 tjedna bili su prikladni za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja. Između 400 bolesnika koji su ušli u i bili liječeni ustekinumabom svakih 12 ili 8 tjedana u produžetku ispitivanja, simptomatska remisija se općenito održala do 200 tjedana za bolesnike za koje konvencionalna terapija nije bila uspješna (ali ne biološka terapija) i one za koje biološka terapija nije bila uspješna, uključujući one za koje nije bio uspješan ni anti-TNF ni vedolizumab. Među bolesnicima koji su 4 godine primali terapiju ustekinumabom i koji su ocijenjeni korištenjem punog Mayo rezultata u 200. tjednu održavanja, 74,2% (69/93) i 68,3% (41/60) ih je održalo cijeljenje sluznice odnosno kliničku remisiju.

Analiza sigurnosti koja je uključivala 457 bolesnika (1289,9 osoba-godina) praćenih do 220 tjedana je između 44. i 220. tjedna pokazala sigurnosni profil koji je bio usporediv s onim opaženim do

44. tjedna.

U ovom produžetku ispitivanja uz liječenje u trajanju do 4 godine nisu utvrđeni nikakvi novi problemi vezani uz sigurnost primjene lijeka u bolesnika s ulceroznim kolitisom.

Normalizacija endoskopskih nalaza

Normalizacija endoskopskih nalaza definirala se kao Mayo endoskopski podrezultat 0, a opažena je već u 8. tjednu ispitivanja UNIFI-I. U 44. tjednu ispitivanja UNIFI-M normalizaciju je postiglo 24% bolesnika liječenih ustekinumabom svakih 12 tjedana, 29% bolesnika liječenih ustekinumabom svakih 8 tjedana te 18% bolesnika koji su primali placebo.

Histološko i histo-endoskopsko cijeljenje sluznice

Histološko cijeljenje (koje se definiralo kao infiltracija neutrofila u < 5% kripti, izostanak oštećenja kripti te izostanak erozija, ulceracija i granuloma) ocjenjivalo se u 8. tjednu ispitivanja UNIFI-I i 44. tjednu ispitivanja UNIFI-M. U 8. tjednu, nakon primjene jednokratne intravenske uvodne doze, udio bolesnika koji su postigli histološko cijeljenje bio je značajno veći u skupini koja je primila preporučenu dozu lijeka (36%) nego u onoj koja je primila placebo (22%). Taj se učinak održao do

44. tjedna, kada je opaženo značajno više bolesnika koji su postigli histološko cijeljenje u skupinama koje su primale ustekinumab svakih 12 tjedana (54%) i svakih 8 tjedana (59%) nego u skupini koja je primala placebo (33%).

Histo-endoskopsko cijeljenje sluznice kao kombinirana mjera ishoda koja se definirala kao ispitanici koji su postigli i cijeljenje sluznice i histološko cijeljenje ocjenjivala se u 8. tjednu ispitivanja UNIFI-I i 44. tjednu ispitivanja UNIFI-M. U 8. tjednu zabilježeno je značajno poboljšanje histo-endoskopskog cijeljenja sluznice u bolesnika koji su primili ustekinumab u preporučenoj dozi (18%) u usporedbi s onima koji su primili placebo (9%). U 44. tjednu opaženo je održanje tog učinka, uz značajno više bolesnika koji su postigli histo-endoskopsko cijeljenje sluznice u skupinama koje su primale ustekinumab svakih 12 tjedana (39%) i svakih 8 tjedana (46%) nego u skupini koja je primala

placebo (24%).

Kvaliteta života povezana sa zdravljem

Kvaliteta života povezana sa zdravljem ocjenjivala se upitnikom za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (IBDQ), upitnikom SF-36 i europskim upitnikom o kvaliteti života EuroQoL-5D (EQ-5D).

U 8. tjednu ispitivanja UNIFI-I u bolesnika koji su primili ustekinumab zabilježena su značajno veća i klinički važna poboljšanja ukupnog IBDQ rezultata te rezultata upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, kao i zbirnog rezultata za mentalnu i fizičku komponentu upitnika SF-36 u odnosu na bolesnike koji su primili placebo. Ta su se poboljšanja u bolesnika liječenih ustekinumabom održala do 44. tjedna ispitivanja UNIFI-M. Poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem mjereno prema IBDQ i

SF-36 upitnicima općenito se održalo tijekom produžetka do 200 tjedana.

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u onih liječenih ustekinumabom opažena su značajno veća poboljšanja radne produktivnosti, utvrđena na temelju većeg smanjenja ukupnog rezultata za narušenu radnu sposobnost i sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti prema upitniku WPAI-GH.

Hospitalizacija i kirurški zahvati povezani s ulceroznim kolitisom

Tijekom 8 tjedana ispitivanja UNIFI-I udio ispitanika hospitaliziranih zbog razloga povezanih s ulceroznim kolitisom bio je značajno manji među ispitanicima koji su primili preporučenu dozu ustekinumaba (1,6%; 5/322) nego među onima koji su primili placebo (4,4%; 14/319). Nadalje, u skupini koja je primila ustekinumab u preporučenoj uvodnoj dozi nijedan ispitanik nije bio podvrgnut kirurškom zahvatu povezanom s ulceroznim kolitisom, dok je u skupini koja je primila placebo takvom zahvatu bilo podvrgnuto 0,6% (2/319) ispitanika.

Tijekom 44 tjedna ispitivanja UNIFI-M udio ispitanika hospitaliziranih zbog razloga povezanih s ulceroznim kolitisom bio je značajno niži među ispitanicima iz obje skupine liječene ustekinumabom (2,0%; 7/348) nego među onima koji su primali placebo (5,7%; 10/175). Tijekom 44 tjedna kirurškom zahvatu povezanom s ulceroznim kolitisom bilo je podvrgnut manji broj ispitanika u skupini liječenoj ustekinumabom (0,6%; 2/348) nego u onoj koja je primala placebo (1,7%; 3/175).

Imunogenost

Tijekom liječenja ustekinumabom mogu se razviti protutijela na ustekinumab, a većina ih je neutralizirajuća. Nastanak protutijela na ustekinumab povezan je s povećanim klirensom i smanjenom djelotvornošću ustekinumaba, osim u bolesnika s Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom, kod kojih nije opažena smanjena djelotvornost. Ne postoji očita korelacija između prisutnosti protutijela na ustekinumab i pojave reakcija na mjestu primjene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ustekinumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis. Napunjena brizgalica nije se ispitivala u pedijatrijskoj populaciji te se ne preporučuje za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.

Apsorpcija

Medijan vremena za dostizanje maksimalne serumske koncentracije (tmax) bilo je 8,5 dana nakon jedne 90 mg supkutane primjene kod zdravih ispitanika. Medijan tmax vrijednosti ustekinumaba nakon jedne supkutane primjene 45 mg ili 90 mg kod bolesnika s psorijazom mogle su se usporediti s onima uočenim kod zdravih ispitanika.

Procijenjena apsolutna bioraspoloživost ustekinumaba nakon jedne supkutane primjene bila je 57,2% kod bolesnika s psorijazom.

Distribucija

Medijan volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jedne intravenske primjene kod bolesnika s psorijazom kretao se od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Točan metabolički put za ustekinumab nije poznat.

Eliminacija

Medijan sistemskog klirensa (CL) nakon jedne intravenske primjene kod bolesnika s psorijazom kretao se od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Medijan poluvijeka (t1/2) ustekinumaba bio je približno 3 tjedna kod bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom i kretao se u rasponu od 15 do 32 dana u svim ispitivanjima psorijaze i psorijatičnog artritisa. U farmakokinetičkoj analizi populacije, prividan klirens (CL/F) i prividan volumen distribucije (V/F) bili su 0,465 l/dan odnosno 15,7 l, kod bolesnika s psorijazom. Spol nije utjecao na CL/F ustekinumaba. Farmakokinetičke analize populacije pokazale su da postoji trend prema višem klirensu ustekinumaba kod bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela ustekinumaba.

Linearnost doza

Sistemska izloženost ustekinumabu (Cmax i AUC) povećala se na način približno proporcionalan dozi nakon jedne intravenske primjene u dozama koje se kreću od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg ili nakon jedne supkutane primjene pri dozama koje se kreću od približno 24 mg do 240 mg kod bolesnika s psorijazom.

Jednokratna doza u odnosu na višekratno doziranje

Profili vremena serumske koncentracije ustekinumaba općenito su bili predvidljivi nakon jednokratne ili višekratne supkutane primjene. U bolesnika s psorijazom, stabilne serumske koncentracije ustekinumaba ostvarene su do tjedna 28 nakon početnih supkutanih doza u tjednima 0 i 4, nakon čega su slijedile doze svakih 12 tjedana. Medijan stabilne najniže koncentracije kretao se od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) te od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Nije bilo očite akumulacije u serumskoj koncentraciji ustekinumaba tijekom vremena kada se davao supkutano svakih 12 tjedana.

U bolesnika s Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom, nakon intravenske doze od ~6 mg/kg, koja je započeta u 8. tjednu, supkutana doza održavanja od 90 mg ustekinumaba bila je primijenjena svakih 8

ili 12 tjedana. Koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta do početka druge doze održavanja. U bolesnika s Crohnovom bolesti medijan najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml za 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana odnosno svakih 12 tjedana. U bolesnika s ulceroznim kolitisom medijan najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od 2,69 μg/ml do

3,09 μg/ml i od 0,92 μg/ml do 1,19 μg/ml za 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana odnosno svakih 12 tjedana. Najniže razine ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže koje su rezultat 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana bile su povezane s višim stopama kliničke remisije u usporedbi s najnižim razinama u stanju dinamičke ravnoteže nakon 90 mg svakih 12 tjedana.

Utjecaj težine na farmakokinetiku

U farmakokinetičkoj analizi populacije koristeći podatke bolesnika s psorijazom, utvrđeno je da je tjelesna težina najznačajnija kovarijata koja utječe na klirens ustekinumaba. Medijan CL/F kod bolesnika težine > 100 kg bio je približno 55% viši u usporedbi s bolesnicima s težinom ≤ 100 kg. Medijan V/F kod bolesnika težine > 100 kg bio je približno 37% viši u usporedbi s bolesnicima težine ≤ 100 kg. Medijan najniže serumske koncentracije ustekinumaba kod bolesnika veće tjelesne težine (> 100 kg) u skupini od 90 mg mogla se usporediti s bolesnicima niže tjelesne težine (≤ 100 kg) u

skupini s 45 mg. Slični rezultati dobiveni su konfirmatornom farmakokinetičkom analizom populacije, koristeći podatke bolesnika s psorijatičnim artritisom.

Prilagodba učestalosti primjene lijeka

Prema opaženim podacima i populacijskim farmakokinetičkim analizama, među bolesnicima s Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom randomizirani ispitanici koji su izgubili odgovor na liječenje imali su niže koncentracije ustekinumaba u serumu tijekom vremena u usporedbi s ispitanicima koji nisu izgubili odgovor. Kod Crohnove je bolesti prilagodba doziranja s 90 mg svakih 12 tjedana na 90 mg svakih 8 tjedana bila povezana s povišenjem najnižih serumskih koncentracija ustekinumaba i popratnim povećanjem djelotvornosti. Kod ulceroznog kolitisa, simulacije utemeljene na populacijskom farmakokinetičkom modelu pokazale su da se nakon prelaska s primjene doze od 90 mg svakih 12 tjedana na primjenu svakih 8 tjedana očekuje trostruko povećanje najnižih koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže. Nadalje, na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s ulceroznim kolitisom utvrđena je pozitivna veza između izloženosti i odgovora, tj. između najnižih koncentracija i kliničke remisije te cijeljenja sluznice.

Posebne populacije

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Nisu provedena posebna ispitivanja na starijim bolesnicima.

Farmakokinetika ustekinumaba bila je općenito usporediva kod bolesnika s psorijazom i ulceroznim kolitisom azijskog i ne-azijskog porijekla.

U bolesnika s Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom na varijabilnost klirensa ustekinumaba utjecala je tjelesna težina, razina albumina u serumu, spol i status protutijela na ustekinumab dok je tjelesna težina bila glavna kovarijata koja je imala utjecaj na volumen distribucije. Nadalje, kod Crohnove su bolesti na klirens utjecali i C-reaktivni protein, neuspjeh liječenja antagonistima TNF-a i rasa (Azijci naspram ostalih). Utjecaj navedenih kovarijati bio je unutar ± 20% tipičnih ili referentnih vrijednosti za odgovarajuće farmakokinetičke parametre; stoga nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na te kovarijate. Istodobna primjena imunomodulatora nije značajno utjecala na raspoloživost ustekinumaba.

U farmakokinetičkoj analizi populacije, nije bilo indikacija o učinku duhana ili alkohola na farmakokinetiku ustekinumaba.

Bioraspoloživost ustekinumaba nakon primjene putem štrcaljke ili napunjene brizgalice bila je usporediva.

Napunjena brizgalica nije se ispitivala u pedijatrijskoj populaciji te se ne preporučuje za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.

Regulacija enzima CYP450

Učinci IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450, procijenjeni su u in vitro ispitivanju humanih hepatocita, u kojem se pokazalo da IL-12 i/ili IL-23 u koncentraciji od 10 ng/mL nisu utjecali na promjenu aktivnosti humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; vidjeti dio 4.5).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik (npr. toksičnost za organe) za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza te razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući farmakološke procjene sigurnosti. U razvojnim i reproduktivnim ispitivanjima toksičnosti u makaki majmuna nisu zapaženi ni štetni učinci na pokazatelje muške plodnosti niti kongenitalne anomalije ili razvojna toksičnost. Nisu zapaženi štetni učinci na pokazatelje ženske plodnosti korištenjem analognih protutijela na IL-12/23 kod miševa.

Doziranja u ispitivanjima na životinjama bila su približno 45 puta viša od najviše ekvivalentne doze namijenjene za primjenu kod bolesnika s psorijazom i rezultirala su vršnim serumskim koncentracijama kod majmuna koje su bile više od 100 puta više od onih zabilježenih kod ljudi.

Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s ustekinumabom zbog nedostatka odgovarajućih modela za protutijela bez križne reaktivnosti na IL-12/23 p40 glodavaca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

L-histidin

L-histidinklorid hidrat polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

STELARA 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici 3 godine

STELARA 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici 3 godine

Pojedinačne napunjene brizgalice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C, tijekom jednokratnog razdoblja od najdulje 30 dana, u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Na predviđeno mjesto na kutiji zabilježite datum kad je napunjena brizgalica prvi put izvađena iz

hladnjaka i datum bacanja napunjene brizgalice. Datum bacanja ne smije biti nakon isteka originalnog roka valjanosti navedenog na kutiji. Ako se napunjena brizgalica čuva na sobnoj temperaturi (do

30 °C), ne smije se vraćati u hladnjak. Napunjenu brizgalicu koja nije iskorištena unutar 30 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili unutar originalnog roka valjanosti, ovisno o tome što je ranije, potrebno je zbrinuti na odgovarajući način.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ako je potrebno, pojedinačne napunjene brizgalice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C (vidjeti dio 6.3).

STELARA 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

0,5 ml otopine u štrcaljki od 1 ml, izrađenoj od stakla tipa I, s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika u napunjenoj brizgalici s pasivnim štitnikom igle. Pokrov igle unutar donjeg zatvarača napunjene brizgalice sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa).

STELARA 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

1 ml otopine u štrcaljki od 1 ml, izrađenoj od stakla tipa 1, s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika u napunjenoj brizgalici s pasivnim štitnikom igle. Pokrov igle unutar donjeg zatvarača napunjene brizgalice sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa).

STELARA je dostupna u pakiranju s 1 napunjenom brizgalicom.

Otopina STELARE u napunjenoj brizgalici ne smije se tresti. Prije supkutane primjene otopinu treba vizualno pregledati radi prisutnosti čestica ili promjene boje. Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta i može sadržavati nekoliko malih prozirnih ili bijelih čestica proteina. Ovaj izgled nije neobičan za proteinske otopine. Lijek se ne smije primijeniti ako je otopina promijenila boju ili je zamućena ili ako su prisutne strane čestice. Prije primjene, mora se omogućiti da STELARA dosegne sobnu temperaturu (približno pola sata). Detaljne upute za korištenje dane su u uputi o lijeku.

STELARA ne sadrži konzervanse, stoga se svaka neupotrijebljena količina lijeka koja je preostala u napunjenoj brizgalici ne smije primijeniti. STELARA se isporučuje u obliku sterilne napunjene brizgalice za jednokratnu upotrebu. Napunjena brizgalica nikada se ne smije ponovo upotrijebiti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Stelara

Stelara sadrži djelatnu tvar „ustekinumab“, monoklonsko protutijelo. Monoklonska protutijela su proteini koji prepoznaju i specifično se vežu na određene proteine u tijelu.

Stelara pripada skupini lijekova koji se nazivaju „imunosupresivi“. Ti lijekovi djeluju tako da oslabljuju dio imunološkog sustava.

Za što se Stelara koristi

Stelara primijenjena napunjenom brizgalicom koristi se za liječenje sljedećih upalnih bolesti:  Plak psorijaza – u odraslih

 Psorijatični artritis – u odraslih

 Umjerena do teška Crohnova bolest – u odraslih  Umjereni do teški ulcerozni kolitis – u odraslih

Plak psorijaza

Plak psorijaza je stanje kože koje uzrokuje upalu koja utječe na kožu i nokte. Stelara će smanjiti upalu i ostale znakove bolesti.

Stelara primijenjena napunjenom brizgalicom koristi se kod odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom, koji ne mogu koristiti ciklosporin, metotreksat ili fototerapiju ili kada navedeno liječenje nije pokazalo rezultate.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je upalna bolest zglobova, uobičajeno praćena psorijazom. Imate li aktivni psorijatični artritis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ne odgovorite dovoljno dobro na te lijekove, možete dobiti Stelaru radi:

 smanjenja znakova i simptoma Vaše bolesti.  poboljšanja fizičke funkcije.

 usporavanja oštećenja Vaših zglobova.

Crohnova bolest

Crohnova bolest je upalna bolest crijeva. Ako imate Crohnovu bolest, prvo će Vam biti primijenjeni drugi lijekovi. Ako ne odgovorite dovoljno dobro na njih ili ako ne podnosite te lijekove, može Vam se primijeniti Stelara za ublažavanje znakova i simptoma Vaše bolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je upalna bolest crijeva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo će Vam biti primijenjeni drugi lijekovi. Ako ne odgovorite dovoljno dobro na njih ili ako ne podnosite te lijekove, može Vam se primijeniti Stelara za ublažavanje znakova i simptoma Vaše bolesti.

Nemojte primjenjivati Stelaru

 ako ste alergični na ustekinumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).  ako imate aktivnu infekciju koju Vaš liječnik smatra važnom.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od gore navedenog na Vas, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego što primijenite Stelaru.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Stelaru. Liječnik će provjeriti kakvo Vam je zdravstveno stanje prije svake primjene lijeka. Svakako obavijestite liječnika o svim bolestima koje imate prije svake primjene lijeka. Također obavijestite svoga liječnika ako ste nedavno boravili u blizini bilo koje osobe koja bi mogla bolovati od tuberkuloze. Liječnik će Vas pregledati i provesti test na tuberkulozu, prije primjene Stelare. Ako liječnik misli da kod Vas postoji rizik od razvoja tuberkuloze, možda ćete dobiti lijekove za liječenje tuberkuloze.

Obratite pozornost na ozbiljne nuspojave

Stelara može uzrokovati ozbiljne nuspojave, uključujući alergijske reakcije i infekcije. Morate paziti na određene znakove bolesti za vrijeme korištenja Stelare. Pogledajte dio „Ozbiljne nuspojave“ u dijelu 4. za cjeloviti popis ovih nuspojava.

Prije primjene Stelare, recite liječniku:

 ako ste ikada imali alergijsku reakciju na Stelaru. Obratite se svom liječniku, ako niste sigurni.

 ako ste ikada imali bilo koju vrstu raka – zbog toga što imunosupresivi poput Stelare oslabljuju dio imunološkog sustava. To može povećati rizik za pojavu raka.

 ako ste liječili psorijazu drugim biološkim lijekovima (lijek proizveden iz biološkog izvora, a obično se daje injekcijom) – rizik od raka može biti veći.

 ako imate ili ste nedavno imali infekciju

 ako imate bilo kakvo novo oštećenje ili promjene oštećenja unutar područja zahvaćenih psorijazom ili na zdravoj koži.

 ako ste ikada imali alergijsku reakciju na lateks ili na injekciju Stelare – spremnik ovog lijeka sadrži lateks gumu koja može izazvati teške alergijske reakcije kod ljudi koji su osjetljivi na lateks. Pogledajte dio „Obratite pozornost na ozbiljne nuspojave“ u dijelu 4. za prepoznavanje znakova alergijske reakcije.

 ako psorijazu i/ili psorijatični artritis liječite na bilo koji drugi način – na primjer drugim imunosupresivom ili fototerapijom (kada se Vaše tijelo liječi vrstom ultraljubičastih (UV) zraka). Ovi načini liječenja također mogu oslabiti dio imunološkog sustava. Zajednička primjena tih terapija sa Stelarom nije ispitana. Međutim, moguća je povećana vjerojatnost za pojavu bolesti povezanih sa slabijim imunosnim sustavom.

 ako primate ili ste ikada primili injekcije za liječenje alergija – nije poznato može li Stelara utjecati na njih

 ako imate 65 ili više godina – možete biti podložniji nastanku infekcija.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedenog na Vas, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego što primijenite Stelaru.

Neki bolesnici su tijekom liječenja ustekinumabom doživjeli reakcije slične lupusu, uključujući kožni lupus ili sindrom sličan lupusu. Odmah razgovarajte sa svojim liječnikom ako doživite crveni, uzdignuti, ljuskavi osip ponekad s tamnijim rubom, na dijelovima kože izloženima suncu ili s bolnim zglobovima.

Srčani i moždani udari

U ispitivanju u bolesnika s psorijazom liječenih lijekom Stelara primijećeni su srčani i moždani udari. Vaš će liječnik redovito provjeravati čimbenike rizika za srčanu bolest i moždani udar kako bi osigurao njihovo odgovarajuće liječenje. Odmah potražite liječničku pomoć ako razvijete bol u prsnom košu, slabost ili neuobičajen osjet na jednoj strani tijela, slabost mišića lica ili poremećaje govora ili vida.

Djeca i adolescenti

Stelara napunjena brizgalica se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od

18 godina s psorijazom ili Crohnovom bolesti jer nije ispitivana u toj dobnoj skupini. Umjesto toga, kod djece u dobi od 6 ili više godina i adolescenata s psorijazom treba koristiti napunjenu štrcaljku ili bočicu. Kod djece s Crohnovom bolesti tjelesne težine od najmanje 40 kg treba koristiti otopinu za infuziju, napunjenu štrcaljku ili bočicu.

Stelara se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina s psorijatičnim artritisom ili ulceroznim kolitisom ili djece s Crohnovom bolesti tjelesne težine manje od 40 kg jer nije ispitivana u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi, cjepiva i Stelara Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika:

 ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

 ako ste se nedavno cijepili ili ćete se cijepiti. Neki tipovi cjepiva (živa cjepiva) ne smiju se davati dok se primjenjuje Stelara.

 ako ste primali Stelaru tijekom trudnoće, obavijestite djetetovog liječnika o svom liječenju Stelarom prije nego što dijete primi bilo koje cjepivo, uključujući živa cjepiva, kao što je BCG cjepivo (koristi se za sprječavanje tuberkuloze). Živa cjepiva se ne preporučuju za Vaše dijete u prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ako ste primali Stelaru tijekom trudnoće, osim ako liječnik Vašeg djeteta ne preporuči drugačije.

Trudnoća i dojenje

 Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

 Povišeni rizik od urođenih mana nije zabilježen u beba izloženih lijeku Stelara u maternici. Međutim, iskustvo s primjenom lijeka Stelara u trudnica je ograničeno. Stoga se preporučuje izbjegavati primjenu lijeka Stelara tijekom trudnoće.

 Ako ste žena reproduktivne dobi, savjetuje Vam se izbjegavanje trudnoće, a dok primjenjujete Stelaru te barem 15 tjedana nakon posljednje primjene Stelare, morate koristiti odgovarajuću kontracepciju.

 Stelara može proći kroz posteljicu do nerođenog djeteta. Ako ste tijekom trudnoće primali Stelaru, Vaše dijete može imati veći rizik za dobivanje infekcije.

 Prije nego što dijete primi bilo koje cjepivo, važno je da djetetovim liječnicima i drugim zdravstvenim radnicima kažete ako ste primali Stelaru tijekom trudnoće. Živa cjepiva kao što je BCG cjepivo (koristi se za sprječavanje tuberkuloze) ne preporučuju se za Vaše dijete u prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ako ste primali Stelaru tijekom trudnoće, osim ako liječnik Vašeg djeteta ne preporuči drugačije.

 Ustekinumab može prijeći u majčino mlijeko u vrlo malim količinama. Ako dojite ili planirate

dojenje, obratite se svom liječniku. Vi i Vaš liječnik trebate odlučiti trebate li dojiti ili uzimati Stelaru - nemojte oboje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Stelara ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Stelara sadrži polisorbat 80

Stelara sadrži 0,04 mg polisorbata 80 (E433) u jednoj doznoj jedinici, što odgovara 0,04 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

Stelara je namijenjena za primjenu uz vodstvo i nadzor liječnika sa iskustvom u liječenju stanja za koja je Stelara namijenjena.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni. Razgovarajte s liječnikom o tome kada ćete primati injekcije i kada morate doći na preglede u svrhu praćenja.

Koliko se Stelare primjenjuje

Liječnik će odrediti koju Vam je dozu Stelare potrebno primijeniti, te trajanje liječenja.

Odrasli u dobi od 18 godina ili stariji Psorijaza ili psorijatični artritis

 Preporučena početna doza je 45 mg Stelare. Bolesnici teži od 100 kilograma (kg) mogu početi s dozom od 90 mg umjesto 45 mg.

 Nakon početne doze, dobit ćete sljedeću dozu 4 tjedna kasnije, a zatim svakih 12 tjedana. Sljedeće doze su obično jednake početnoj dozi.

Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis

 Tijekom liječenja, prvu dozu od otprilike 6 mg/kg Stelare primijenite će Vam liječnik putem infuzije kap po kap (drip) u venu ruke (infuzija u venu). Nakon početne doze, sljedeću dozu od 90 mg Stelare primit ćete nakon 8 tjedana, a nakon toga svakih 12 tjedna injekcijom pod kožu („supkutano“).

 Kod nekih bolesnika, nakon prve injekcije pod kožu, može se davati 90 mg Stelare svakih 8 tjedana. Vaš liječnik će odlučiti kada trebate primiti sljedeću dozu.

Kako se primjenjuje Stelara

 Stelara se daje u obliku potkožne injekcije („supkutano“). Na početku Vašeg liječenja injekciju Stelare mogu Vam dati liječnici ili medicinske sestre.

 Međutim, u dogovoru sa svojim liječnikom, možete odlučiti da si sami dajete injekciju Stelare. U tom slučaju proći ćete primjerenu obuku o tehnici primjene potkožne injekcije Stelare (samoprimjena).

 Za upute o tome kako ćete primijeniti Stelaru injekcijom pogledajte dio „Upute za primjenu“ na kraju ove upute o lijeku.

Obratite se svom liječniku ako imate bilo kakvih pitanja o samoprimjeni injekcije.

Ako primijenite više Stelare nego što ste trebali

Ako ste primijenili ili dobili veću dozu Stelare od propisane, odmah kontaktirajte svog liječnika ili ljekarnika. Uvijek sa sobom imajte vanjsku kutijicu lijeka, čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili primijeniti Stelaru

Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, kontaktirajte svog liječnika ili ljekarnika. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Stelaru

Nije opasno prekinuti primjenu Stelare. Međutim, ako prestanete, simptomi Vam se mogu vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Neki bolesnici mogu imati ozbiljne nuspojave koje možda treba hitno liječiti.

Alergijske reakcije - njih možda treba hitno liječiti. Recite svom liječniku ili odmah pozovite hitnu medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih znakova.

 Ozbiljne alergijske reakcije („anafilaksija“) su rijetke kod ljudi kojima se primjenjuje Stelara (mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba). Znakovi uključuju:

o poteškoće s disanjem ili gutanjem

o nizak krvni tlak, koji može izazvati omaglicu ili ošamućenost o oticanje lica, usana, ustiju ili grla.

 Česti znakovi alergijske reakcije uključuju kožni osip i koprivnjaču (mogu se pojaviti u 1 od 100 osoba).

U rijetkim su slučajevima u bolesnika liječenih ustekinumabom prijavljene plućne alergijske reakcije i upala pluća. Odmah obavijestite svog liječnika ako Vam se pojave simptomi kao što su kašalj, nedostatak zraka i vrućica.

Ako imate ozbiljnu alergijsku reakciju, Vaš liječnik može odlučiti da ne smijete ponovno primiti Stelaru.

Infekcije - njih možda treba hitno liječiti. Recite svom liječniku ako primijetite bilo koji od sljedećih znakova.

 infekcije nosa ili grla i prehlade su česte (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba)  infekcije u prsnom košu su manje česte (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba)

 upala potkožnog tkiva („celulitis“) je manje česta (može se pojaviti u do 1 na 100 osoba)  herpes zoster (vrsta bolnog osipa s mjehurićima) je manje čest (može se pojaviti u do 1 na

100 osoba).

Stelara može oslabiti mogućnost borbe organizma protiv infekcija. Neke infekcije mogu postati ozbiljne i mogu uključivati infekcije uzrokovane virusima, gljivicama, bakterijama (uključujući tuberkulozu) ili parazitima, uključujući infekcije koje se većinom javljaju u ljudi s oslabljenim imunološkim sustavom (oportunističke infekcije). Kod bolesnika liječenih ustekinumabom bile su prijavljene oportunističke infekcije mozga (upala mozga, upala moždanih ovojnica), pluća i oka.

Morate obratiti pažnju na znakove infekcije dok primjenjujete Stelaru. Ti znakovi uključuju:  vrućicu, simptome nalik gripi, znojenje noću, gubitak težine

 osjećaj umora ili nedostatak zraka; kašalj koji ne prolazi  toplu, crvenu i bolnu kožu ili bolni osip kože s mjehurima  žarenje pri mokrenju

 proljev

 smetnje ili gubitak vida

 glavobolja, ukočenost vrata, osjetljivost na svjetlo, mučnina ili zbunjenost.

Odmah recite svom liječniku ako primijetite bilo koji od ovih znakova infekcije. To mogu biti znakovi infekcija, poput infekcija u prsnom košu, kožnih infekcija, herpes zostera ili oportunističkih infekcija koje mogu imati ozbiljne komplikacije. Recite svom liječniku ako imate bilo koju vrstu infekcije koja

ne prestaje ili se stalno vraća. Vaš liječnik će možda odlučiti da ne smijete primjenjivati Stelaru dok se infekcija ne povuče. Također, recite svom liječniku ako imate otvorene posjekotine ili rane, jer se one mogu inficirati.

Ljuštenje kože – pojačano crvenilo i ljuštenje kože na većoj površini tijela mogu biti simptomi ozbiljnih poremećaja kože, eritrodermne psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa. Morate odmah reći svom liječniku ako primijetite bilo koji od tih znakova.

Ostale nuspojave

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  proljev

 mučnina

 povraćanje

 osjećaj umora

 osjećaj omaglice  glavobolja

 svrbež („pruritus“)

 bol u leđima, mišićima ili zglobovima  grlobolja

 crvenilo i bol na mjestu davanja injekcije  infekcija sinusa

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):  infekcije zuba

 gljivična infekcija rodnice  depresija

 začepljen ili pun nos

 krvarenje, modrice, otvrdnuće, oticanje i svrbež na mjestu primjene injekcije  osjećaj slabosti

 spušteni kapak i opuštenost mišića na jednoj strani lica („paraliza lica“ ili „Bellova paraliza“), što je obično prolazno

 promjene u psorijazi uz crvenilo i nove sitne žute ili bijele mjehuriće na koži, ponekad praćene vrućicom (pustularna psorijaza).

 ljuštenje kože (eksfolijacija kože)  akne

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

 crvenilo i ljuštenje kože veće površine tijela, koji mogu biti praćeni svrbežom ili biti bolni (eksfolijativni dermatitis). Ponekad se razviju slični simptomi (eritrodermna psorijaza) kao prirodna promjena vrste simptoma psorijaze

 upala malih krvnih žila, koja može dovesti do kožnog osipa s malim crvenim ili ljubičastim kvrgama, vrućicom ili bolovima u zglobovima (vaskulitis)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

 Pojava mjehura na koži koja može biti crvena, može svrbiti i biti bolna (bulozni pemfigoid).  Kožni lupus ili sindrom sličan lupusu (crveni, uzdignuti ljuskavi osip na dijelovima kože

izloženima suncu, moguće s bolnim zglobovima).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

 Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

 Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

 Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

 Ako je potrebno, pojedinačne napunjene brizgalice lijeka Stelara također se mogu čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C, tijekom jednokratnog razdoblja od najdulje 30 dana, u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Na predviđeno mjesto na kutiji zabilježite datum kad je napunjena brizgalica prvi put izvađena iz hladnjaka i datum bacanja napunjene brizgalice. Datum bacanja ne smije biti nakon isteka originalnog roka valjanosti navedenog na kutiji. Ako se brizgalica čuva na sobnoj temperaturi (do 30 °C), ne smije se vraćati u hladnjak. Brizgalicu koja nije iskorištena unutar 30 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili unutar originalnog roka valjanosti, ovisno o tome što je ranije, potrebno je zbrinuti na odgovarajući način.

 Nemojte tresti napunjene brizgalice lijeka Stelara. Dugotrajno snažno protresanje može oštetiti lijek.

Ovaj lijek se ne smije primijeniti:

 Nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP” / „Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

 Ako je tekućina promijenila boju, mutna je ili možete vidjeti strane čestice koje plutaju (pogledajte dio 6. „Kako Stelara izgleda i sadržaj pakiranja“).

 Ako znate ili mislite da je lijek možda bio izložen ekstremnim temperaturama (da je slučajno bio zamrznut ili zagrijan).

 Ako je lijek bio snažno protresen.

Stelara je samo za jednokratnu upotrebu. Sav neiskorišteni lijek koji je preostao u brizgalici potrebno je primjereno zbrinuti. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Stelara sadrži

 Djelatna tvar je ustekinumab. Jedna napunjena brizgalica sadrži 90 mg ustekinumaba u 1 ml otopine.

 Pomoćne tvari su: L-histidin, L-histidinklorid hidrat, polisorbat 80 (E433), saharoza i voda za injekcije.

Kako Stelara izgleda i sadržaj pakiranja

Stelara je bistra do blago opalescentna (ima biserni sjaj), bezbojna do svijetložuta otopina za injekciju. Otopina može sadržavati male prozirne ili bijele čestice proteina. Dostavlja se u kartonskom pakiranju koje sadrži 1 jednokratnu dozu lijeka u staklenoj napunjenoj brizgalici od 1 ml. Jedna napunjena brizgalica sadrži 90 mg ustekinumaba u 1 ml otopine za injekciju.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgija

Proizvođač

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101

2333 CB Leiden Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Bъlgariя

„Džonsъn & Džonsъn Bъlgariя” EOOD Tel.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Danmark Janssen-Cilag A/S

Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH

Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410

[email protected]

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

España

Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

France Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected] Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Malta

AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Norge

Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

România

Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00

[email protected]

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected] Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Tηλ: +357 22 207 700

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Tel: +371 678 93561 [email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Sverige

Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +44 1 494 567 444 [email protected]

Ova uputa je zadnji put revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Upute za uporabu Stelara (ustekinumab)

injekcija za supkutanu primjenu Napunjena brizgalica

Ove Upute za uporabu sadrže informacije o injiciranju lijeka Stelara.

Važno

Stelara je dostupna u jednodoznoj napunjenoj brizgalici koja sadrži jednu dozu od 45 mg ili jednu dozu od 90 mg.

Da biste injicirali cijelu dozu, tijekom primjene injekcije pritisnite držač do kraja, tako da se više ne vidi ljubičasto tijelo brizgalice. NEMOJTE PODIZATI NAPUNJENU BRIZGALICU tijekom primjene injekcije! U protivnom će se napunjena brizgalica zaključati i nećete primiti cijelu dozu.

Ako liječnik odluči da Vi ili Vaš njegovatelj možete primjenjivati injekcije lijeka Stelara kod kuće, trebate proći obuku o pravilnom načinu pripreme i primjene injekcije lijeka Stelara napunjenom brizgalicom. Ne pokušavajte samostalno primijeniti injekciju prije nego što Vam liječnik pokaže kako se to radi.

Napunjena brizgalica može se upotrijebiti samo jednom. Nakon uporabe trebate je baciti (pogledajte 3. korak), čak i ako je u njoj ostalo još lijeka.

Nemojte ponovno upotrijebiti istu napunjenu brizgalicu.

Pročitajte ove Upute za uporabu prije nego što upotrijebite napunjenu brizgalicu s lijekom Stelara i svaki put kad dobijete novu napunjenu brizgalicu. One mogu sadržavati nove informacije. Ove upute ne zamjenjuju razgovor s liječnikom o Vašoj bolesti ili njezinu liječenju.

Ako ne možete samostalno primijeniti injekciju:

 zamolite liječnika ili medicinsku sestru za pomoć ili

 zamolite nekoga kome su liječnik ili medicinska sestra pokazali pravilnu tehniku injiciranja da Vam primijeni lijek

Da bi se smanjio rizik od slučajnog uboda iglom, svaka napunjena brizgalica ima štitnik igle koji automatski prekriva iglu i zaključava se nakon primjene injekcije i podizanja brizgalice. Tijekom primjene lijeka nemojte podizati napunjenu brizgalicu sve dok injekcija ne bude završena.

Pokrov igle unutar donjeg zatvarača napunjene brizgalice sadrži lateks. Nemojte rukovati pokrovom igle ako ste alergični na lateks.

Prije nego što započnete s injiciranjem, pažljivo pročitajte i uputu o lijeku te razgovarajte s liječnikom ili medicinskom sestrom o svim pitanjima koja imate.

Informacije o čuvanju

Brizgalicu čuvajte u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Po potrebi je čuvajte na sobnoj temperaturi do 30 °C tijekom najviše 30 dana u originalnom pakiranju. Nemojte vraćati brizgalicu u hladnjak nakon što ste je čuvali na sobnoj temperaturi.

Nemojte zamrzavati napunjenu brizgalicu.

Čuvajte napunjenu brizgalicu i sve lijekove izvan dohvata djece.

Nemojte tresti napunjenu brizgalicu jer tako možete oštetiti lijek Stelara. Ako ste tresli napunjenu brizgalicu, nemojte je upotrijebiti. Uzmite novu napunjenu brizgalicu.

Čuvajte napunjenu brizgalicu u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i fizičkog oštećenja.

Trebate pomoć?

Ako imate bilo kakvih pitanja, nazovite svog liječnika. Da biste zatražili dodatnu pomoć ili dali povratne informacije, potražite kontaktne podatke lokalnog predstavnika u uputi o lijeku.

Dijelovi napunjene brizgalice

Prije uporabe Držač

Ljubičasto tijelo

Prozorčić

Nakon uporabe

Držač je pritisnut do kraja.

Ljubičasto tijelo nije vidljivo.

Štitnik igle

Donji zatvarač Nemojte dirati unutarnji dio.

Pokrov igle

Nakon podizanja štitnik igle se zaključava, a žuta pruga postaje vidljiva. Nemojte podizati brizgalicu tijekom injiciranja.

Pripremite sljedeći pribor. Pakiranje sadrži:

 napunjenu brizgalicu Pakiranje ne sadrži:

 tupfere natopljene alkoholom  komadić vate ili gaze

 flastere

 spremnik za oštre predmete (pogledajte 3. korak)

1. Priprema za injiciranje lijeka Stelara

PRIČEKAJTE 30 MIN.

Pripremite pakiranje(a)

Ako je pakiranje napunjene brizgalice bilo u hladnjaku, izvadite ga iz hladnjaka i odložite na ravnu površinu.

Ostavite ga na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije uporabe. Nemojte ga zagrijavati ni na koji drugi način.

Ako Vaša doza iznosi 45 mg, trebat će Vam jedna napunjena brizgalica od 45 mg.

Ako Vaša doza iznosi 90 mg, trebat će Vam jedna napunjena brizgalica od 90 mg ili dvije od 45 mg. Ako koristite dvije napunjene brizgalice od 45 mg, za obje injekcije slijedite 1. - 3. korak.

Za primjenu druge injekcije odaberite neko drugo mjesto injiciranja.

Provjerite rok valjanosti („EXP“) i zaštitne folije na pakiranju(ima)

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako su zaštitne folije na pakiranju oštećene ili ako je istekao rok valjanosti.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je bila na sobnoj temperaturi dulje od 30 dana ili ako se čuvala na temperaturi iznad 30 °C. Zatražite od svog liječnika ili ljekarnika novu napunjenu brizgalicu.

Odaberite mjesto injiciranja

Odaberite jedno od sljedećih mjesta za primjenu injekcije:  prednji dio bedara

 donji dio trbuha (abdomena), osim područja unutar 5 centimetara od pupka Ako Vam injekciju daje netko drugi, može je primijeniti i u:

 stražnji dio nadlaktice

Nemojte injicirati lijek u kožu koja je osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena ili tvrda.

Za svaku injekciju odaberite drugo mjesto injiciranja.

Operite ruke

Dobro operite ruke sapunom i toplom vodom.

Očistite mjesto injiciranja

Obrišite odabrano mjesto injiciranja tupferom natopljenim alkoholom i pričekajte da se osuši. Nakon što očistite mjesto injiciranja, nemojte ga dodirivati, sušiti vrućim zrakom ni puhanjem.

Provjerite tekućinu kroz prozorčić

Odaberite dobro osvjetljenu, čistu, ravnu radnu površinu.

Izvadite napunjenu brizgalicu iz pakiranja i provjerite je li oštećena.

Provjerite tekućinu kroz prozorčić za pregled. Tekućina treba biti bistra do blago opalescentna i bezbojna do svjetložuta, a može sadržavati i sitne bijele ili prozirne čestice i jedan ili više mjehurića zraka. To je normalno.

Nemojte primijeniti injekciju ako je tekućina smrznuta ili mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži velike čestice. Zatražite od svog liječnika ili ljekarnika novu napunjenu brizgalicu.

2. Injiciranje lijeka Stelara

Skinite donji zatvarač

Nemojte dodirivati štitnik igle nakon što skinete zatvarač. Normalno je ako primijetite nekoliko kapi tekućine.

Injicirajte lijek Stelara unutar 5 minuta nakon skidanja zatvarača. Nemojte vraćati zatvarač na brizgalicu, jer biste mogli oštetiti iglu.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je pala nakon skidanja zatvarača. Zatražite od svog liječnika ili ljekarnika novu napunjenu brizgalicu.

Stavite brizgalicu okomito na kožu. Pritisnite držač do kraja, tako da se više ne vidi ljubičasto tijelo brizgalice.

NEMOJTE PODIZATI NAPUNJENU BRIZGALICU tijekom injiciranja!

U protivnom će se štitnik igle zaključati, prikazat će se žuta pruga i nećete primiti cijelu dozu.

Možda ćete čuti „klik“ na početku injiciranja. Nastavite pritiskati držač. Nastavite ga pritiskati i ako osjetite otpor. To je normalno.

Lijek se injicira dok pritišćete brizgalicu. Činite to brzinom koja Vam odgovara.

klik

Provjerite je li injekcija završena Injekcija je završena kad:

 više ne vidite ljubičasto tijelo brizgalice  više ne možete pritisnuti držač

 možda začujete „klik“

Podignite brizgalicu ravno s kože

Žuta pruga ukazuje na to da je štitnik igle zaključan.

3. Nakon injekcije

Zbrinite napunjenu brizgalicu

Odmah nakon uporabe odložite upotrijebljenu napunjenu brizgalicu u spremnik za oštre predmete. Nemojte baciti (odložiti) napunjene brizgalice u kućni otpad.

Nemojte reciklirati iskorišteni spremnik za oštre predmete.

Provjerite mjesto injiciranja

Možda ćete vidjeti malo krvi ili tekućine na mjestu injiciranja. To je normalno. Pritisnite mjesto injiciranja komadićem vate ili gaze dok krvarenje ne prestane.

Nemojte trljati mjesto injiciranja.

Po potrebi prekrijte mjesto injiciranja flasterom.

Ako koristite dvije napunjene brizgalice od 45 mg da biste primijenili dozu od 90 mg, ponovite 1. - 3. korak koristeći drugu napunjenu brizgalicu. Za primjenu druge injekcije odaberite neko drugo mjesto injiciranja.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Stelara*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

STELARA 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 1 napunjena štrcaljka s 0,5 ml otopine, u kutiji

STELARA 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s 26 ml otopine, u kutiji

Stelara 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 1 napunjena brizgalica s 1 ml otpine, u kutiji

STELARA 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 1 napunjena štrcaljka s 1 ml otopine, u kutiji

Stelara 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 1 napunjena brizgalica s 0,5 ml otpine, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Stelara* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Stelara*

3. Kako uzimati lijek Stelara*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Stelara*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta