Pyzchiva*

Plak psorijaza

Pyzchiva je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu reagirali, imaju kontraindikaciju ili ne podnose drugu sistemsku terapiju uključujući ciklosporin, metotreksat (MTX) ili PUVA (psoralen i UVA zračenje) (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis (PsA)

Pyzchiva, primijenjena samostalno ili u kombinaciji s MTX-om, indicirana je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika kada odgovor na prethodne nebiološke antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) nije bio odgovarajući (vidjeti dio 5.1).

Crohnova bolest

Pyzchiva je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, koji su imali neadekvatan odgovor ili su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo

44

konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα ili koji imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Pyzchiva je namijenjena za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Pyzchiva indicirana.

Doziranje

Plak psorijaza

Liječenje lijekom Pyzchiva preporučuje se započeti supkutanom primjenom inicijalne doze od 45 mg, nakon čega slijedi nova doza od 45 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Kod bolesnika koji nisu imali odgovor na liječenje u trajanju do 28 tjedana, mora se razmisliti o prekidu liječenja.

Bolesnici tjelesne težine > 100 kg

Bolesnicima tjelesne težine > 100 kg supkutano se primjenjuje inicijalna doza od 90 mg, nakon čega slijedi nova doza od 90 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana. Kod tih bolesnika, doza od 45 mg također se pokazala djelotvornom, međutim, doza od 90 mg pokazala je veću djelotvornost (vidjeti dio 5.1, tablicu 4).

Psorijatični artritis (PsA)

Liječenje lijekom Pyzchiva preporučuje se započeti supkutanom primjenom inicijalne doze od 45 mg, nakon čega slijedi nova doza od 45 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana. Alternativno, doza od 90 mg može biti primijenjena kod bolesnika čija je tjelesna težina > 100 kg.

Kod bolesnika koji nisu imali odgovor na liječenje u trajanju do 28 tjedana, mora se razmisliti o prekidu liječenja.

Stariji (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Ispitivanja s ustekinumabom u toj populaciji bolesnika nisu provedena. Ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene ustekinumaba u djece s psorijazom mlađe od 6 godina ili u djece s psorijatičnim artritisom mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene. Napunjena brizgalica nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji i ne preporučuje se za primjenu u pedijatrijskih bolesnika. Vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za napunjenu štrcaljku za informacije o doziranju i načinu primjene u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih koji boluju od psorijaze.

Crohnova bolest

U režimu liječenja, prva doza lijeka Pyzchiva se primjenjuje intravenski. Za doziranje intravenskog režima doziranja, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Pyzchiva 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju.

Prva supkutana primjena lijeka Pyzchiva u dozi od 90 mg treba biti u 8. tjednu nakon intravenske doze. Nakon toga, preporučeno je doziranje svakih 12 tjedana.

Bolesnici koji nisu pokazali adekvatan odgovor u 8 tjedana nakon prve supkutane doze, mogu u to vrijeme primiti drugu supkutanu dozu (vidjeti dio 5.1).

45

Bolesnici koji izgube odgovor na doziranje svakih 12 tjedana mogu imati korist od povećanja učestalosti doziranja na svakih 8 tjedana (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Naknadno se bolesnicima može dati doza svakih 8 tjedana ili svakih 12 tjedana sukladno kliničkoj procjeni (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika kod kojih se 16 tjedana nakon primjene intravenske uvodne doze ili 16 tjedana nakon prelaska na terapiju održavanja primijenjenu svakih 8 tjedana ne pokaže terapijska korist, treba razmotriti prekid liječenja.

Imunomodulatori i/ili kortikosteroidi mogu se nastaviti uzimati tijekom liječenja Pyzchivom. U bolesnika koji su odgovorili na liječenje lijekom Pyzchiva, kortikosteroidi se mogu smanjiti ili obustaviti u skladu sa standardnom skrbi.

Ukoliko se kod Crohnove bolesti liječenje privremeno prekine, nastavak liječenja uz supkutano doziranje svakih 8 tjedana je sigurno i učinkovito.

Stariji (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Ispitivanja s ustekinumabom u toj populaciji bolesnika nisu provedena. Ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba u liječenju Crohnove bolesti u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Pyzchiva napunjene brizgalice od 45 mg i 90 mg primjenjuju se samo supkutanom injekcijom. Ako je moguće, područja kože zahvaćena psorijazom trebaju se izbjegavati kao mjesta za davanje injekcije.

U slučaju kada liječnik odredi da je primjereno, bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu sami injicirati lijek Pyzchiva nakon što su prošli primjerenu obuku o tehnici primjene supkutane injekcije. Unatoč tome, liječnik treba osigurati odgovarajuće praćenje svakog bolesnika. Potrebno je uputiti bolesnike ili njihove njegovatelje da primijene propisanu količinu lijeka Pyzchiva prema uputstvima navedenim u uputi o lijeku. Detaljne upute kako primijeniti lijek navedene su u uputi o lijeku.

Radi daljnjih uputa o pripremi i posebnim mjerama opreza vezanim uz rukovanje lijekom vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Infekcije

Ustekinumab može imati potencijal povećanja rizika infekcija i ponovnog aktiviranja latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju bolesnika s

46

psorijazom, kod bolesnika koji su primali ustekinumab primijećene su ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika liječenih ustekinumabom bile su prijavljene oportunističke infekcije, uključujući reaktivaciju tuberkuloze, ostale oportunističke bakterijske infekcije (uključujući atipičnu mikobakterijsku infekciju, meningitis uzrokovan listerijom, upalu pluća uzrokovanu legionelom i nokardiozu), oportunističke gljivične infekcije, oportunističke virusne infekcije (uključujući encefalitis uzrokovan herpes simpleks virusom tipa 2) i parazitske infekcije (uključujući očnu toksoplazmozu).

Potreban je oprez kod razmatranja primjene ustekinumaba u bolesnika s kroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja ustekinumabom u bolesnika se mora procijeniti moguća infekcija tuberkulozom. Ustekinumab se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Liječenje infekcije latentne tuberkuloze mora se započeti prije primjene ustekinumaba. Kod bolesnika s anamnezom latentne tuberkuloze ili aktivne tuberkuloze kod kojih se ne može utvrditi odgovarajući tijek liječenja, također se mora razmotriti antituberkulozno liječenje prije početka primjene ustekinumaba. Bolesnici koji primaju ustekinumab moraju se pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne tuberkuloze tijekom i nakon liječenja.

Bolesnike se mora uputiti da zatraže liječnički savjet ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na infekciju. Ako se razvije ozbiljna infekcija bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a ustekinumab se ne smije primjenjivati dok se infekcija ne izliječi.

Maligne bolesti

Imunosupresivi poput ustekinumaba mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti. U nekih bolesnika koji su primali ustekinumab u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju bolesnika s psorijazom, razvile su se kožne i ne-kožne maligne bolesti (vidjeti dio 4.8). Rizik od maligne bolesti može biti veći u bolesnika s psorijazom koji su tijekom bolesti bili liječeni drugim biološkim lijekovima.

Nisu provedena ispitivanja koja bi uključila bolesnike s anamnezom maligne bolesti ili koja nastavljaju liječenje bolesnika u kojih se pojavila maligna bolest tijekom liječenja ustekinumabom. Prema tome, potreban je oprez kada se razmatra primjena ustekinumaba kod tih bolesnika.

Svi bolesnici, naročito oni stariji od 60 godina, bolesnici s produljenom imunosupresivnom terapijom u povijesti bolesti ili oni koji su bili liječeni PUVA-om, moraju se nadzirati radi pojave raka kože (vidjeti dio 4.8).

Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti Sistemske

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, u nekim slučajevima nekoliko dana nakon liječenja. Zabilježena je pojava anafilaksije i angioedema. Ako se pojavi anafilaktička ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti, potrebno je započeti s odgovarajućim liječenjem i primjena ustekinumaba mora se prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Respiratorne

Tijekom razdoblja primjene ustekinumaba nakon stavljanja u promet bili su prijavljeni slučajevi alergijskog alveolitisa, eozinofilne upale pluća i neinfektivne organizirajuće upale pluća. Klinička manifestacija je uključivala kašalj, dispneju i intersticijske infiltrate nakon jedne do tri doze. Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produljenu hospitalizaciju. Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida primjene ustekinumaba i također, u nekim slučajevima, primjene kortikosteroida. Ako je infekcija isključena te dijagnoza potvrđena, ukinite ustekinumab te uvedite prikladno liječenje (vidjeti dio 4.8).

47

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s psorijazom koji su bili izloženi lijeku ustekinumabu u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju primijećeni su kardiovaskularni događaji koji uključuju infarkt miokarda i cerebrovaskularni inzult. Tijekom liječenja ustekinumabom, potrebno je redovito procjenjivati čimbenike rizika za kardiovaskularnu bolest.

Cijepljenja

Preporuka je da se živa virusna ili živa bakterijska cjepiva (kao što je cjepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) ne smiju davati istovremeno s ustekinumabom. Nisu provedena posebna ispitivanja kod bolesnika koji su nedavno primili živa virusna ili živa bakterijska cjepiva. Podaci o sekundarnoj transmisiji infekcije primjenom živih cjepiva u bolesnika koji se liječe ustekinumabom nisu poznati. Prije cijepljenja živim virusnim ili živim bakterijskim cjepivom, mora se prekinuti liječenje ustekinumabom barem 15 tjedana nakon posljednje doze, a liječenje se može nastaviti po isteku barem 2 tjedna od cijepljenja. Liječnici koji propisuju lijek moraju pregledati sažetak opisa svojstava lijeka za određeno cjepivo zbog dodatnih informacija i smjernica o istovremenoj primjeni imunosupresivnih pripravaka nakon cijepljenja.

Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero, ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo) tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive.

Bolesnici koji primaju ustekinumab mogu istovremeno primiti inaktivirano ili neživo cjepivo.

Dugotrajno liječenje ustekinumabom ne suprimira humoralni imunosni odgovor na pneumokokne polisaharide ili cjepiva protiv tetanusa (vidjeti dio 5.1).

Istovremena imunosupresivna terapija

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost primjene i djelotvornost ustekinumaba u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove ili fototerapiju, nije procijenjena. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen MTX nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost ustekinumaba. U ispitivanjima Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost ustekinumaba. Potreban je oprez ako se razmatra istovremena primjena drugih imunosupresiva i ustekinumaba ili kod prijelaza s drugih imunosupresivnih bioloških lijekova (vidjeti dio 4.5).

Imunoterapija

Primjena ustekinumaba nije procijenjena kod bolesnika koji su prošli imunoterapiju alergija. Nije poznato može li ustekinumab utjecati na imunoterapiju alergija.

Ozbiljna stanja kože

Nakon liječenja ustekinumabom, u bolesnika s psorijazom bio je prijavljen eksfolijativni dermatitis (vidjeti dio 4.8). Kao dio prirodnog tijeka bolesti, u bolesnika s plak psorijazom može se razviti eritrodermna psorijaza, čiji simptomi mogu biti klinički nerazlučivi od onih eksfolijativnog dermatitisa. Liječnici moraju budno pratiti simptome eritrodermne psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa, kao dio postupka nadzora psorijaze u bolesnika. Ako se pojave ti simptomi, mora se uvesti odgovarajuće liječenje. Liječenje ustekinumabom se mora prekinuti ako se sumnja na reakciju na lijek.

Stanja povezana s lupusom

Slučajevi stanja povezanih s lupusom bili su prijavljeni u bolesnika liječenih ustekinumabom, uključujući kožni eritemski lupus i sindrom sličan lupusu. Ukoliko se pojave lezije, posebice na dijelovima kože izloženima suncu ili praćenima artralgijom, bolesnik treba brzo potražiti medicinsku pomoć. Ukoliko se potvrdi dijagnoza stanja povezanog s lupusom, potrebno je prekinuti liječenje ustekinumabom i započeti odgovarajuće liječenje.

48

Posebne populacije Stariji

Općenito, u kliničkim ispitivanjima primjene u odobrenim indikacijama nisu primijećene razlike u djelotvornosti ili sigurnosti primjene kod bolesnika od 65 godina i starijih koji su primali ustekinumab u usporedbi s mlađim bolesnicima, međutim broj bolesnika od 65 godina i starijih nije dostatan kako bi se utvrdilo jesu li na liječenje odgovorili različito od mlađih bolesnika. Obzirom da općenito postoji veća incidencija infekcija kod starije populacije, potreban je oprez pri liječenju starijih bolesnika.

Polisorbat 80

Ustekinumab sadrži 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) ili 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) polisorbata 80 (E433) u jednoj doznoj jedinici, što odgovara 0,04 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Živa cjepiva ne smiju se koristiti istovremeno s ustekinumabom.

Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero, ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo) tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive.

U populacijskim farmakokinetičkim analizama ispitivanja faze 3, procijenjen je učinak istodobno primijenjenih lijekova koji su najčešće korišteni kod bolesnika s psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilatnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo indicija interakcije s istovremeno primijenjenim lijekovima. Temelj analize bio je da je barem 100 bolesnika (> 5% ispitivane populacije) istovremeno liječeno s tim lijekovima tijekom barem 90% vremena ispitivanja. Na farmakokinetiku ustekinumaba nije utjecala istodobna primjena MTX-a, NSAIL-ova, 6-merkaptopurina, azatioprina i oralnih kortikosteroida kod bolesnika s psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom, kao ni prethodna izloženost anti-TNFα lijekovima kod bolesnika s psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti ili prethodna izloženost biološkim lijekovima (npr. anti-TNFα lijekovima i/ili vedolizumabu) kod bolesnika s ulceroznim kolitisom.

Rezultati in vitro ispitivanja i ispitivanja faze 1 u ispitanika s aktivnom Crohnovom bolesti ne pokazuju potrebu za prilagodbama doze u bolesnika koji istodobno primaju supstrate enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost i djelotvornost primjene ustekinumaba u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, ili fototerapiju nisu ispitivani. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen MTX nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost ustekinumaba. U ispitivanjima Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost ustekinumaba (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 15 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o srednje velikom broju trudnoća s poznatim ishodima nakon izloženosti ustekinumabu, uključujući više od 450 trudnoća izloženih tijekom prvog tromjesečja, ne ukazuju na povećani rizik od velikih kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi.

49

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Međutim, dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu ustekinumaba tijekom trudnoće.

Ustekinumab prolazi kroz posteljicu i otkriven je u serumu dojenčadi koju su rodile bolesnice liječene ustekinumabom tijekom trudnoće. Kliničko značenje toga nije poznato, međutim, rizik od infekcije u dojenčadi izložene ustekinumabu in utero može biti povećan nakon rođenja. Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero, ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo) tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da se ustekinumab izlučuje u majčino mlijeko u ljudi u vrlo malim količinama. Nije poznato apsorbira li se ustekinumab sistemski nakon ingestije. Zbog mogućnosti nuspojava na ustekinumab kod dojenčadi, odluku o tome treba li prekinuti dojenje tijekom liječenja i do 15 tjedana nakon liječenja ili prekinuti liječenje ustekinumabom mora se donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja ustekinumabom za ženu.

Plodnost

Djelovanje ustekinumaba na plodnost u ljudi nije procijenjeno (vidjeti dio 5.3).

Ustekinumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave (> 5%) u kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa kod odraslih bolesnika s ustekinumabom bile su nazofaringitis i glavobolja. Većina je smatrana blagima, te nisu zahtijevale prekid liječenja u ispitivanju. Najozbiljnije prijavljene nuspojave uz ustekinumab bile su ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4). Ukupni sigurnosni profil bio je sličan za bolesnike s psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom.

Tablični popis nuspojava

Podaci o sigurnosti primjene opisani u nastavku odražavaju izloženost odraslih bolesnika ustekinumabu u 14 ispitivanja faze II i III u 6710 bolesnika (4135 s psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom, 1749 s Crohnovom bolesti i 826 bolesnika s ulceroznim kolitisom). To uključuje izloženost ustekinumabu u kontroliranim i nekontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja u bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom tijekom najmanje

6 mjeseci (4577 bolesnika) ili tijekom najmanje 1 godine (3648 bolesnika). 2194 bolesnika s psorijazom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom bili su izloženi tijekom najmanje 4 godine, dok je 1148 bolesnika s psorijazom ili Crohnovom bolesti bilo izloženo tijekom najmanje 5 godina.

Tablica 1 daje popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa kod odraslih bolesnika kao i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, primjenom sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

50

Tablica 1: Popis nuspojava

Klasifikacija organskih Učestalost: nuspojave sustava

Infekcije i infestacije Često: infekcija gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, sinusitis Manje često: celulitis, dentalne infekcije, herpes zoster, infekcija donjeg dišnog sustava, virusna infekcija gornjeg dišnog sustava, vulvovaginalne gljivične infekcije

Poremećaji imunološkog Manje često: reakcije preosjetljivosti (uključujući osip, sustava urtikariju)

Psihijatrijski poremećaji Manje često: depresija

Poremećaji živčanog sustava Često: omaglica, glavobolja Manje često: paraliza ličnog živca

Poremećaji dišnog sustava, Često: orofaringealna bol prsišta i sredoprsja Manje često: kongestija nosa

Poremećaji probavnog sustava Često: proljev, mučnina, povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog Često: pruritus

Poremećaji mišićno-koštanog Često: bol u leđima, mialgija, artralgija sustava i vezivnog tkiva Vrlo rijetko: Sindrom sličan lupusu

Opći poremećaji i reakcije na Često: umor, eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije mjestu primjene Manje često: reakcije na mjestu injekcije (uključujući krvarenje,

* Vidjeti odlomak „Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti“ u dijelu 4.4

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom, stope infekcije ili ozbiljne infekcije bile su istovjetne kod bolesnika liječenih ustekinumabom i onih u placebo skupini. U placebom kontroliranom razdoblju tih kliničkih ispitivanja stopa infekcije bila je 1,36 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom, te 1,34 kod bolesnika u placebo skupini. Ozbiljne infekcije javile su se u stopi od 0,03 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom (30 ozbiljnih infekcija u

930 bolesnik-godina praćenja), te 0,03 kod bolesnika u placebo skupini (15 ozbiljnih infekcija u 434 bolesnik-godine praćenja) (vidjeti dio 4.4).

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, koje je predstavilo izloženost ustekinumabu od

15 227 bolesnik-godina u 6710 bolesnika, medijan praćenja bio je 1,2 godine; 1,7 godina za ispitivanja

51

psorijatične bolesti, 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti i 2,3 godine za ispitivanja ulceroznog kolitisa. Stopa infekcije je bila 0,85 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom, a stopa ozbiljnih infekcija bila je 0,02 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (289 ozbiljnih infekcija u 15 227 bolesnik-godina praćenja), a zabilježene ozbiljne infekcije uključivale su upalu pluća, analni apsces, celulitis, divertikulitis, gastroenteritis i virusne infekcije.

U kliničkim ispitivanjima, kod bolesnika s latentnom tuberkulozom koji su istovremeno liječeni izoniazidom, tuberkuloza se nije pojavila.

Maligne bolesti

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa incidencija malignih bolesti isključujući nemelanomski rak kože bila je 0,11 na 100 bolesnik-godina praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (1 bolesnik na 929 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,23 bolesnika u placebo skupini (1 bolesnik na 434 bolesnik-godine praćenja). Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,43 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (4 bolesnika u 929 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,46 kod bolesnika u placebo skupini (2 bolesnika u 433 bolesnik-godine praćenja).

Tijekom kontroliranog i nekontroliranog razdoblja kliničkog ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, koje je predstavilo izloženost od 15 205 bolesnik-godina, u 6710 bolesnika, medijan praćenja bio je 1,2 godine; 1,7 godina za ispitivanja psorijatične bolesti, 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti i 2,3 godine za ispitivanja ulceroznog kolitisa. Maligne bolesti isključujući nemelanomski rak kože prijavljene su kod 76 bolesnika u

15 205 bolesnik-godina praćenja (incidencija 0,50 na 100 bolesnik-godina praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom). Incidencija malignih bolesti prijavljena kod bolesnika liječenih ustekinumabom bila je usporediva s incidencijom koja se očekuje u općoj populaciji (standardizirani omjer incidencije = 0,94 [95% intervala pouzdanosti: 0,73; 1,18], prilagođeno godinama, spolu i rasi). Najčešće zabilježene maligne bolesti, osim nemelanomskog karcinoma kože, bile su karcinom prostate, melanom, kolorektalni karcinom i rak dojke. Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,46 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (69 bolesnika na

15 165 bolesnik-godina praćenja). Omjer bolesnika sa bazocelularnim u odnosu na planocelularni karcinom kože (3:1) može se usporediti s omjerom očekivanim u općoj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

Tijekom kontroliranog razdoblja kliničkih ispitivanja psorijaze i psorijatičnog artritisa s ustekinumabom, osip i urtikarija pojedinačno su primijećeni kod < 1% bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom u dobi od 6 godina i stariji

Sigurnost ustekinumaba ispitana je u dvama ispitivanjima faze 3 provedenima u pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom. Prvo je ispitivanje obuhvatilo 110 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina koji su bili liječeni tijekom do 60 tjedana, dok je drugo ispitivanje provedeno u 44 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina koji su bili liječeni tijekom do 56 tjedana. Štetni događaji prijavljeni u tim dvama ispitivanjima, iz kojih su dostupni podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom razdoblja do godine dana, u načelu su bili slični onima zabilježenima u prethodnim ispitivanjima kod odraslih bolesnika s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352332827900684497419Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Jednokratne doze do 6 mg/kg primijenjene su intravenski u kliničkim ispitivanjima bez toksičnosti

52

koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzirati bolesnika radi praćenja bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava te odmah treba započeti s odgovarajućim simptomatskim liječenjem.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC05.

Mehanizam djelovanja

Ustekinumab je potpuno ljudsko IgGlκ monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na zajedničku p40 proteinsku podjedinicu ljudskog citokina interleukina (IL)-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost ljudskog interleukina IL-12 i IL-23 sprječavanjem vezanja p40 s IL-12Rb1 receptorskim proteinom istaknutim na površini imunosnih stanica. Ustekinumab se ne može vezati na IL-12 ili IL-23 koji je već vezan na IL-12Rb1 površinske stanične receptore. Tako ustekinumab vjerojatno neće doprinijeti komplementarnoj ili protutijelima posredovanoj citotoksičnosti stanice koja nosi receptore IL-12 i/ili IL-23. IL-12 i IL-23 su heterodimerni citokini koje izlučuju aktivirane antigen prezentirajuće stanice, kao što su makrofagi i dendritičke stanice, te oba citokina sudjeluju u imunološkoj funkciji; IL-12 stimulira prirodnoubilačke stanice (engl. natural killer, NK) i potiče diferencijaciju CD4+ T-stanica prema fenotipu T 1 pomagačkih stanica (Th1), IL-23 inducira razvoj prema T 17 pomagačkim stanicama (Th17). Međutim, abnormalna regulacija IL-12 i IL-23 bila je povezana s bolestima posredovanim imunitetom, kao što su psorijaza, psorijatični artritis i Crohnova bolest.

Vežući se na zajedničku p40 podjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može imati klinički učinak na psorijazu, na psorijatični artritis i na Crohnovu bolest i kroz prekid Th1 i Th17 citokinskih putova koji su u središtu patologije ovih bolesti.

U bolesnika s Crohnovom bolesti, liječenje ustekinumabom rezultiralo je smanjenjem upalnih markera uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalnog kalprotektina tijekom faze uvođenja, što se zatim održalo tijekom faze održavanja. CRP je bio procijenjen tijekom produžetka ispitivanja, a smanjenja koja su zapažena tijekom održavanja općenito su se zadržala kroz 252 tjedna.

Imunizacija

Tijekom dugoročnog produžetka Ispitivanja psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli bolesnici liječeni ustekinumabom najmanje 3,5 godine imali su sličan odgovor protutijela na pneumokokne polisaharide i na cjepiva protiv tetanusa, kao i kontrolna skupina kojoj psorijaza nije liječena sistemski. Sličan udio odraslih bolesnika razvio je zaštitne razine anti-pneumokoknih i anti-tetanus protutijela, a titri protutijela bili su slični kod bolesnika liječenih ustekinumabom i u kontrolnih bolesnika.

Klinička djelotvornost

Plak psorijaza (odrasli bolesnici)

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba je ispitana kod 1996 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Dodatno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje, sa zaslijepljenim procijeniteljem, usporedilo je ustekinumab s etanerceptom u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu imali primjeren odgovor na liječenje, koji nisu podnosili liječenje ili su im kontraindicirani ciklosporin, MTX ili PUVA.

Ispitivanje psorijaze 1 (PHOENIX 1) procijenilo je 766 bolesnika. 53% od tih bolesnika ili nije reagiralo, nije podnosilo ili je imalo kontraindikacije na drugu sistemsku terapiju. Bolesnici randomizirani na ustekinumab primili su doze od 45 mg ili 90 mg u tjednima 0 i 4, nakon čega je slijedila ista doza lijeka svakih 12 tjedana. Bolesnici randomizirani u placebo skupinu primili su

53

placebo u tjednima 0 i 4, potom su u tjednima 12 i 16, prešli na primanje ustekinumaba (u dozi od 45 mg ili 90 mg), nakon čega je slijedilo doziranje svakih 12 tjedana. Bolesnici koji su prvotno randomizirani na ustekinumab i koji su ostvarili PASI (engl. Psoriasis Area and Severity Index) odgovor 75 (PASI poboljšanje od barem 75% u odnosu na početnu vrijednost), ponovno su randomizirani i u tjednu 28 i u tjednu 40 kako bi dobili ili ustekinumab svakih 12 tjedana ili placebo (tj. prekinuli terapiju). Bolesnicima koji su tijekom ponovne randomizacije u 40. tjednu svrstani u placebo skupinu, ponovno je započela primjena ustekinumaba, prema njihovom početnom planu doziranja, ako im je primijećen gubitak PASI poboljšanja od barem 50% u odnosu na prethodno

ostvaren u 40. tjednu. Svi bolesnici praćeni su do 76 tjedana nakon prve primjene lijeka u ispitivanju.

Ispitivanje psorijaze 2 (PHOENIX 2) procijenilo je 1230 bolesnika. 61% od tih bolesnika ili nije reagiralo, nije podnosilo ili je imalo kontraindikacije na drugu sistemsku terapiju. Bolesnici randomizirani na ustekinumab primili su doze od 45 mg ili 90 mg u tjednima 0 i 4 nakon čega je slijedila dodatna doza u 16. tjednu. Bolesnici randomizirani u placebo skupinu po primitku placeba u tjednima 0 i 4, prešli su na primanje ustekinumaba (u dozi od 45 mg ili 90 mg) u tjednima 12 i 16. Svi bolesnici praćeni su do 52. tjedna nakon prve primjene lijeka u ispitivanju.

Ispitivanjem psorijaze 3 (ACCEPT) procijenjeno je 903 bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom koji nisu imali primjeren odgovor na liječenje, koji nisu podnosili liječenje ili im je kontraindicirana druga sistemska terapija. Uspoređena je djelotvornost ustekinumaba s etanerceptom i procjenjena sigurnost ustekinumaba i etanercepta. Tijekom 12-tjednog, aktivnim lijekom kontroliranog dijela ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani u skupine liječene etanerceptom (50 mg dva puta tjedno), ustekinumabom u dozi od 45 mg u tjednima 0 i 4 ili ustekinumabom u dozi od 90 mg u tjednima 0 i 4.

Početne značajke bolesti bile su uglavnom konzistentne između svih liječenih skupina u Ispitivanju psorijaze 1 i 2 s medijanom početnog PASI rezultata od 17 do 18 i medijanom početne zahvaćene površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA) ≥ 20, medijanom indeksa dermatološke kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) od 10 do 12. Približno jedna trećina (Ispitivanje psorijaze 1) i jedna četvrtina (Ispitivanje psorijaze 2) ispitanika imala je psorijatični artritis (PsA). Slična težina bolesti primjećena je također i u Ispitivanju psorijaze 3.

Primarna mjera ishoda ovih ispitivanja bila je omjer bolesnika koji su u tjednu 12 postigli odgovor na terapiju PASI 75 u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti tablicu 2 i 3).

Tablica 2:

Sažetak kliničkog odgovora u Ispitivanju psorijaze 1 (PHOENIX 1) i Ispitivanju psorijaze 2 (PHOENIX 2)

	Tjedan 12	Tjedan 28
	placebo	45 mg	90 mg	45 mg	90 mg
Ispitivanje psorijaze 1
Broj randomiziranih bolesnika	255	255	256	250	243
PASI 50 odgovor N (%)	26 (10%)	213 (84%)a	220 (86%)a	228 (91%)	234 (96%)
PASI 75 odgovor N (%)	8 (3%)	171 (67%)a	170 (66%)a	178 (71%)	191 (79%)
PASI 90 odgovor N (%)	5 (2%)	106 (42%)a	94 (37%)a	123 (49%)	135 (56%)
PGAb pročišćenog ili minimalnog N (%)	10 (4%)	151 (59%)a	156 (61%)a	146 (58%)	160 (66%)
Broj bolesnika ≤ 100 kg	166	168	164	164	153
PASI 75 odgovor N (%)	6 (4%)	124 (74%)	107 (65%)	130 (79%)	124 (81%)
Broj bolesnika > 100 kg	89	87	92	86	90
PASI 75 odgovor N (%)	2 (2%)	47 (54%)	63 (68%)	48 (56%)	67 (74%)
Ispitivanje psorijaze 2
Broj randomiziranih bolesnika	410	409	411	397	400
PASI 50 odgovor N (%)	41 (10%)	342 (84%)a	367 (89%)a	369 (93%)	380 (95%)

54

900690-1370342PASI 75 odgovor N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 odgovor N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb pročišćenog ili minimalnog N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) Broj bolesnika ≤ 100 kg 290 297 289 287 280 PASI 75 odgovor N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) Broj bolesnika > 100 kg 120 112 121 110 119 PASI 75 odgovor N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) a p < 0,001 za ustekinumab 45 mg ili 90 mg u usporedbi s placebom (PBO). b PGA (engl. Physician Global Assessment) = Globalna procjena liječnika.

Tablica 3: Sažetak kliničkog odgovora u Tjednu 12 u Ispitivanju psorijaze 3 (ACCEPT)

900690-2551783 Ispitivanje psorijaze 3 Etanercept 24 doze (50 mg dva puta tjedno) Ustekinumab 2 doze (Tjedan 0 i Tjedan 4) 45 mg 90 mg Broj randomiziranih bolesnika 347 209 347 PASI 50 odgovor N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 odgovor N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 odgovor N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGAb pročišćenog ili minimalnog N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a Broj bolesnika ≤ 100 kg 251 151 244 PASI 75 odgovor N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) Broj bolesnika > 100 kg 96 58 103 PASI 75 odgovor N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 za ustekinumab 45 mg ili 90 mg u usporedbi s etanerceptom. b p = 0,012 za ustekinumab 45 mg u usporedbi s etanerceptom.

U Ispitivanju psorijaze 1, održavanje PASI vrijednosti 75 znatno je bolje uz kontinuirano liječenje u usporedbi s prekinutim liječenjem (p < 0,001). Slični rezultati uočeni su kod svake doze ustekinumaba. U 1. godini (52. tjedan), 89% bolesnika ponovno randomiziranih na održavanje liječenja, imalo je odgovor PASI 75, u usporedbi sa 63% bolesnika ponovno randomiziranih na primanje placeba (prekid liječenja) (p < 0,001). U 18. mjesecu (76. tjedan), 84% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja imalo je odgovor PASI 75, u usporedbi s 19% bolesnika ponovno randomiziranih u placebo skupinu (prekid liječenja). U 3. godini (148. tjedan), 82% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja, imalo je odgovor PASI 75. U 5. godini (244. tjedan), 80% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja imalo je PASI odgovor 75.

Kod bolesnika koji su pri ponovnoj randomizaciji pripali placebo skupini i kojima je početni režim liječenja ustekinumabom ponovno iniciran nakon gubitka ≥ 50% PASI vrijednosti, nakon ponovnog početka terapije u roku od 12 tjedana, kod 85% bolesnika PASI odgovor iznosio je 75.

U Ispitivanju psorijaze 1, u tjednu 2 i tjednu 12, pokazano je značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti dermatološkog indeksa kvalitete života (DLQI) u svim skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom. Poboljšanje se održalo kroz tjedan 28. Jednako tako, došlo je do značajnog poboljšanja u Ispitivanju psorijaze 2 u tjednu 4 i 12, a zadržalo se tijekom tjedna 24. U Ispitivanju psorijaze 1, poboljšanja psorijaze noktiju (indeks ozbiljnosti psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index]), zbirnih rezultata fizičkih i mentalnih komponenti SF-36 i vizualno analogne skale (engl. Visual Analogue Scale, VAS) svrbeža, također su bila značajna u svakoj skupini liječenoj ustekinumabom ako se usporedi s placebom. U Ispitivanju psorijaze 2, bolnička skala anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), te upitnik radnih ograničenja (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ) također su se značajno poboljšali u svakoj

55

skupini liječenoj ustekinumabom u usporedbi s placebom.

Psorijatični artritis (PsA) (odrasli bolesnici)

Za ustekinumab se pokazalo da poboljšava znakove i simptome, fizičku funkciju i kvalitetu života vezanu uz zdravlje, te da smanjuje stopu progresije oštećenja perifernih zglobova u odraslih bolesnika s aktivnim PsA.

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba procijenjena je kod 972 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s aktivnim PsA (≥ 5 otečeni zglobovi i ≥ 5 bolni zglobovi) usprkos terapiji nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) ili antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). U ovim ispitivanjima, PsA je bolesnicima dijagnosticiran prije najmanje 6 mjeseci. Uključeni su bolesnici svih podskupina PsA, uključujući poliartikularni artritis bez prisustva reumatoidnih nodula (39%), spondilitis sa perifernim artritisom (28%), asimetrični periferni artritis (21%), distalnu interfalangealnu zahvaćenost (12%), te artritis mutilans (0,5%). Više od 70% u oba ispitivanja na početku je imalo entezitis, a 40% bolesnika daktilitis. Bolesnici su bili randomizirani u skupine liječene ustekinumabom u dozi od 45 mg, 90 mg ili placebom, primijenjenim supkutano u 0. i 4. tjednu, a potom svakih 12 tjedana. Oko 50% bolesnika nastavilo je liječenje stabilnom dozom MTX-a (≤ 25 mg/tjedan).

U ispitivanju PsA 1 (PSUMMIT I) i PsA 2 (PSUMMIT II), 80% odnosno 86% bolesnika, prethodno je bilo liječeno DMARD-ovima. U ispitivanju 1, prethodno liječenje anti-(TNF)α lijekovima nije bilo dozvoljeno. U Ispitivanju 2, većina bolesnika (58%, n = 180) prethodno je liječena s jednim ili više anti-TNFα lijekova, od kojih je preko 70% prekinulo anti-TNFα liječenje zbog neučinkovitosti ili netolerancije u bilo koje doba.

Znakovi i simptomi

Liječenje ustekinumabom rezultiralo je značajnim poboljšanjem u mjerenju aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Primarna mjera ishoda bila je postotak bolesnika koji su u 24. tjednu dostigli odgovor 20 prema Američkom reumatološkom društvu (engl. American College of Rheumatology, ACR). Ključni rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 4 u nastavku.

Tablica 4:

Broj bolesnika koji su dostigli klinički odgovor u ispitivanjima psorijatičnog artritisa 1 (PSUMMIT I) i 2 (PSUMMIT II) u 24. tjednu

	Ispitivanje psorijatičnog artritisa 1	Ispitivanje psorijatičnog artritisa 2
	placebo	45 mg	90 mg	placebo	45 mg	90 mg
Broj randomiziranih bolesnika	206	205	204	104	103	105
ACR 20 odgovor, N (%)	47 (23%)	87 (42%)a	101 (50%)a	21 (20%)	45 (44%)a	46 (44%)a
ACR 50 odgovor, N (%)	18 (9%)	51 (25%)a	57 (28%)a	7 (7%)	18 (17%)b	24 (23%)a
ACR 70 odgovor, N (%)	5 (2%)	25 (12%)a	29 (14%)a	3 (3%)	7 (7%)c	9 (9%)c
Broj bolesnika s ≥ 3% BSAd	146	145	149	80	80	81
PASI 75 odgovor, N (%)	16 (11%)	83 (57%)a	93 (62%)a	4 (5%)	41 (51%)a	45 (56%)a
PASI 90 odgovor, N (%)	4 (3%)	60 (41%)a	65 (44%)a	3 (4%)	24 (30%)a	36 (44%)a
Kombinirani PASI 75 i ACR 20 odgovor, N (%)	8 (5%)	40 (28%)a	62 (42%)a	2 (3%)	24 (30%)a	31 (38%)a

56

900690-2698127Broj bolesnika s ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 ACR 20 odgovor, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Broj bolesnika s ≥ 3% BSAd 105 105 111 54 58 57 PASI 75 odgovor, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Broj bolesnika s > 100 kg 52 52 50 30 29 31 ACR 20 odgovor, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Broje bolesnika s ≥ 3% BSAd 41 40 38 26 22 24 PASI 75 odgovor, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS

d Broj bolesnika sa zahvaćenošću kože psorijazom ≥ 3% površine tijela (engl. body surface area, BSA) na početku

liječenja

Odgovori ACR 20, 50 i 70 su se nastavili poboljšavati ili su zadržani kroz 52 tjedna (PsA Ispitivanje 1 i 2) i 100 tjedana (PsA Ispitivanje 1). U PsA Ispitivanju 1, odgovor ACR 20 u 100. tjednu postignuti su za 57% uz 45 mg odnosno 64% uz 90 mg. U PsA Ispitivanju 2, ACR 20 odgovori u 52. tjednu postignuti su za 47% uz 45 mg odnosno 48% uz 90 mg.

Udio bolesnika koji su dostigli modificirani odgovor PsA prema kriterijima PsARC (engl. PsA response criteria) bio je značajno veći u skupinama liječenim ustekinumabom u odnosu na placebo u 24. tjednu PsARC odgovori zadržali su se kroz 52 i 100 tjedana. Veći udio bolesnika liječenih ustekinumabom koji su na početku imali spondilitis sa perifernim artritisom, pokazali su 50% i 70%-tno poboljšanje u BASDAI bodovima (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) u usporedbi s placebo skupinom u 24. tjednu.

Odgovori zabilježeni u skupinama liječenim ustekinumabom bili su slični i u bolesnika koji su istodobno primali i u bolesnika koji nisu istodobno primali MTX, te su se održali kroz 52 i 100 tjedana. Bolesnici prethodno liječeni anti-TNFα lijekovima koji su primili ustekinumab dostigli su bolji odgovor u odnosu na placebo skupinu u 24. tjednu (ACR 20 odgovor u 24. tjednu za 45 mg odnosno 90 mg bio je 37% odnosno 34%, u usporedbi s placebom 15%; p < 0,05), a odgovori su se održali kroz 52 tjedna.

Kod bolesnika s entezitisom i/ili daktilitisom na početku liječenja u PsA ispitivanju 1, zabilježeno je značajno poboljšanje bodova za entezitis i daktilitis u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom u 24. tjednu. U PsA ispitivanju 2, značajno poboljšanje bodova za entezitis i poboljšanje brojčane vrijednosti (nije bilo statistički značajno) bodova za daktilitis primijećeno je u skupini koja je primala ustekinumab u dozi od 90 mg u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Poboljšanja bodova entezitisa i daktilitisa održali su se kroz 52 i 100 tjedana.

Radiografski odgovor

Strukturna oštećenja u obje šake i u stopalima bila su izražena kao promjena ukupnog van der Heijde-Sharp-ovog boda (vdH-S score), modificirano za PsA uz dodavanje distalnih interfalangealnih zglobova šake, u odnosu na početne vrijednosti. Provedena je unaprijed integrirana analiza s kombiniranim podacima za 927 ispitanika iz oba PsA Ispitivanja 1 i 2. Ustekinumab je pokazao statistički značajan pad brzine progresije strukturnih oštećenja u usporedbi s placebom, mjereno promjenom u odnosu na početnu vrijednost do 24. tjedna u ukupnom modificiranom vdH-S bodu

57

(srednja vrijednost ± SD bod bio je 0,97 ± 3,85 u placebo skupini u usporedbi s 0,40 ± 2,11 i

0,39 ± 2,40 u skupini s 45 mg (p < 0,05) odnosno 90 mg (p < 0,001) ustekinumaba. Ovaj učinak bio je potaknut PsA Ispitivanjem 1. Smatra se da se učinak pokazao bez obzira na istovremeno uzimanje MTX-a, te se održao kroz 52 tjedna (integrirana analiza) i 100 tjedana (PsA Ispitivanje 1).

Fizička funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

Bolesnici liječeni ustekinumabom, pokazali su značajno poboljšanje u fizičkoj funkciji koje je procijenjeno putem HAQ-DI upitnika (engl. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) u 24. tjednu. Udio bolesnika koji su dostigli klinički značajno poboljšanje u HAQ-DI bodovima ≥ 0,3 od početne vrijednosti bio je značajno veći u skupinama koje su primale ustekinumab u odnosu na placebo. Poboljšanje HAQ-DI bodova u odnosu na početne, održalo se kroz 52 i 100 tjedana.

Došlo je do značajnog poboljšanja DLQI bodova u skupinama koje su primale ustekinumab u usporedbi s placebom u 24. tjednu, koje se održalo kroz 52 i 100 tjedana. U PsA ispitivanju 2 zabilježeno je značajno poboljšanje u FACIT-F bodovima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue) u skupinama koje su primale ustekinumab kada se uspoređuje s placebom u 24. tjednu. Omjer bolesnika koji su dostigli klinički značajno poboljšanje vezano uz umor (4 boda u FACIT-F) također je bilo značajno veće u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom. Poboljšanja FACIT bodova održana su kroz 52 tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ustekinumab u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s juvenilnim idiopatskim artritisom. Napunjena brizgalica nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji i ne preporučuje se za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.

Crohnova bolest

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba bila je ocijenjena u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti (Indeks aktivnosti Crohnove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program sastojao se od dva ispitivanja intravenske primjene uvodnog liječenja (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 tjedana, nakon čega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 tjedna (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 tjedna terapije.

Ispitivanja uvodnog liječenja uključila su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) bolesnika. Primarna mjera ishoda za oba ispitivanja uvodnog liječenja bila je udio bolesnika s kliničkim odgovorom (definirano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 bodova) u 6. tjednu. Podaci djelotvornosti bili su prikupljeni i analizirani do 8. tjedna za oba ispitivanja. Istodobne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% bolesnika nastavilo je primati barem jedan od tih lijekova. U oba ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani na jednokratnu intravensku primjenu, bilo preporučene doze određene prema tjelesnoj težini (engl. tiered dose) od otprilike 6 mg/kg (vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za ustekinumab 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju), bilo fiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. tjednu.

U bolesnika u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je bila neuspješna ili je bolesnici nisu podnosili. Otprilike 48% bolesnika imalo je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% imalo je neuspješne 2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% bolesnika imalo je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nisu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgublili odgovor (sekundarno nisu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.

Bolesnici u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalno terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, te prethodno ili nisu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2, značajno veći udio bolesnika bili su s kliničkim odgovorom i remisijom u skupini liječenoj ustekinumabom u usporedbi s placebom (tablica 5). Klinički odgovor i remisija bili

58

su značajni već u 3. tjednu u bolesnika liječenih ustekinumabom i nastavili su se poboljšavati do 8. tjedna. U ovim ispitivanjima uvodnog liječenja, djelotvornost je bila viša i bolje se održala u skupini s dozama određenima prema tjelesnoj težini u usporedbi sa skupinom s dozom od 130 mg, te se stoga doziranje određeno prema tjelesnoj težini preporučuje za intravensku uvodnu dozu.

Tablica 5: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

	UNITI-1*	UNITI-2**
	Placebo N = 247	Preporučena doza ustekinumaba N = 249	Placebo N = 209	Preporučena doza ustekinumaba N = 209
Klinička remisija, 8. tjedan	18 (7,3%)	52 (20,9%)a	41 (19,6%)	84 (40,2%)a
Klinički odgovor (100 bodova), 6. tjedan	53 (21,5%)	84 (33.7%)b	60 (28,7%)	116 (55,5%)a
Klinički odgovor (100 bodova), 8. tjedan	50 (20,2%)	94 (37,8%)a	67 (32,1%)	121 (57,9%)a
Odgovor od 70 bodova, 3. tjedan	67 (27,1%)	101 (40,6%)b	66 (31,6%)	106 (50,7%)a
Odgovor od 70 bodova, 6. tjedan	75 (30,4%)	109 (43,8%)b	81 (38,8%)	135 (64,6%)a

Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji

Odgovor od 70 bodova definiran je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 bodova * Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom

** Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama a p < 0,001

b p < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), ocijenilo je 388 bolesnika koji su postigli klinički odgovor od 100 bodova u 8. tjednu uvodnog liječenja ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2. Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana, 90 mg ustekinumaba svakih 12 tjedana ili placebo tijekom 44 tjedna (za preporučeno doziranje održavanja, vidjeti dio 4.2).

Značajno veći udio bolesnika održao je kliničku remisiju i odgovor u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebo skupinom u 44. tjednu (vidjeti tablicu 6).

Tablica 6:

Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. tjedan ; 52 tjedna od započinjanja uvodne doze)

	Placebo*	90 mg ustekinumaba svakih	90 mg ustekinumaba svakih
Klinička remisija	36%	53%a	49%b
Klinički odgovor	44%	59%b	58%b
Klinička remisija bez kortikosteroida	30%	47%a	43%c
Klinička remisija u bolesnika:
U remisiji na početku terapije održavanja	46% (36/79)	67% (52/78)a	56% (44/78)
Koji su ušli iz ispitivanja CRD3002‡	44% (31/70)	63% (45/72)c	57% (41/72)
Koji prethodno nisu primali anti-TNFα terapiju	49% (25/51)	65% (34/52)c	57% (30/53)
Koji su ušli iz ispitivanja CRD3001§	26% (16/61)	41% (23/56)	39% (22/57)

59

9006841771Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji

* Placebo skupina se sastojala od bolesnika koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizirani u skupinu koja je

primila placebo na početku terapije održavanja.

† Bolesnici koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 bodova na početku terapije održavanja ‡ Bolesnici u kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali ne i anti-TNFα terapija

§ Bolesnici koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju a p < 0,01

b p < 0,05

c nominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 bolesnika nije održan odgovor na ustekinumab kod liječenja svakih

12 tjedana i bila je dozvoljena prilagodba doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 tjedana. Gubitak odgovora bio je definiran kao CDAI skor ≥ 220 bodova i povećanje ≥ 100 bodova u odnosu na CDAI skor na početku. U tih bolesnika, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% bolesnika 16 tjedana nakon prilagodbe doze.

Bolesnici koji nisu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. tjednu ispitivanja uvodnog liječenja UNITI-1 i UNITI-2 (476 bolesnika) ušli su u ne-randomizirani dio ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili ustekinumab u dozi od 90 mg supkutanom injekcijom. Osam tjedana kasnije, 50,5% bolesnika postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati doziranje održavanja svakih 8 tjedana; među tim bolesnicima s kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. tjednu, u udjelima koji su slični bolesnicima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 bolesnika koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizirani u placebo skupinu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo ustekinumab u dozi od 90 mg supkutano svakih 8 tjedana. Većina bolesnika koji su izgubili odgovor i koji su ponovno nastavili primati ustekinumab, napravili su to unutar 24 tjedna od uvođenja infuzije. Od tog 51 bolesnika, 70,6% postiglo je klinički odgovor i 39,2% postiglo je kliničku remisiju

16 tjedana nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.

U IM-UNITI, bolesnici koji su završili ispitivanje unutar 44 tjedna, ispunili su uvjete za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja. Među 567 bolesnika koji su ušli u i koji su bili liječeni ustekinumabom tijekom produžetka ispitivanja, klinička remisija i odgovor bili su općenito održani do 252 tjedna za obje skupine bolesnika, bolesnike koji su neuspješno liječeni TNF-terapijama i bolesnike koji su neuspješno liječeni konvencionalnim terapijama.

Analiza sigurnosti koja je uključivala 457 bolesnika (1289,9 osoba-godina) praćenih do 220 tjedana je između 44. i 220. tjedna pokazala sigurnosni profil koji je bio usporediv s onim opaženim do

44. tjedna.

U ovom produžetku ispitivanja uz liječenje u trajanju do 5 godina nisu utvrđeni nikakvi novi problemi vezani uz sigurnost primjene lijeka u bolesnika s Crohnovom bolesti.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluznice bio je ocijenjen u 252 bolesnika u podispitivanju s početnom vrijednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uvjete. Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Crohnovu bolest (engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisutnost/veličinu ulkusa, udio površine sluznice prekriven ulkusima, udio površine sluznice zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisutnost/tip suženja/striktura. U 8. tjednu, nakon jedne intravenske uvodne doze, promjena u SES-CD skoru bila je veća u skupini koja je primala ustekinumab (n = 155, srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo skupini (n = 97, srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).

60

Odgovor fistule

U podskupini bolesnika s fistulama iz kojih izlazi sadržaj na početku (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) bolesnika liječenih ustekinumabom postiglo je odgovor fistule tijekom 44 tjedna (definirano kao ≥ 50% smanjenje broja fistula iz kojih izlazi sadržaj u udnosu na početne vrijednosti ispitivanja uvodnog liječenja) u usporedbi s 5/11 (45,5%) izloženih placebu.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem

Kvaliteta života povezana sa zdravljem bila je ocijenjena pomoću upitnika za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease

Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procjenu zdravlja. U 8. tjednu, bolesnici koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veća i klinički značajna poboljšanja ukupnog IBDQ skora i SF-36 zbirnog skora mentalne komponenete i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 zbirnog skora fizičke komponenete u UNITI-2, u usporedbi s placebom. Ova poboljšanja bila su općenito bolje održana u bolesnika liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. tjedna, u usporedbi s placebom. Poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem općenito je bilo održano tijekom produžetka ispitivanja do 252 tjedna.

Imunogenost

Tijekom liječenja ustekinumabom mogu se razviti protutijela na ustekinumab, a većina ih je neutralizirajuća. Nastanak protutijela na ustekinumab povezan je s povećanim klirensom i smanjenom djelotvornošću ustekinumaba, osim u bolesnika s Crohnovom bolešću, kod kojih nije opažena smanjena djelotvornost. Ne postoji očita korelacija između prisutnosti protutijela na ustekinumab i pojave reakcija na mjestu primjene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ustekinumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za Crohnovu bolest. Napunjena brizgalica nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji i ne preporučuje se za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.

Apsorpcija

Medijan vremena za dostizanje maksimalne serumske koncentracije (tmax) bilo je 8,5 dana nakon jednokratne supkutane primjene 90 mg kod zdravih ispitanika. Medijan tmax vrijednosti ustekinumaba nakon jedne supkutane primjene 45 mg ili 90 mg kod bolesnika s psorijazom mogle su se usporediti s onima uočenim kod zdravih ispitanika.

Procijenjena apsolutna bioraspoloživost ustekinumaba nakon jednokratne supkutane primjene bila je 57,2% kod bolesnika s psorijazom.

Distribucija

Medijan volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jednokratne intravenske primjene kod bolesnika s psorijazom kretao se od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Točan metabolički put za ustekinumab nije poznat.

Eliminacija

Medijan sistemskog klirensa (CL) nakon jednokratne intravenske primjene kod bolesnika s psorijazom kretao se od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Medijan poluvijeka (t1/2) ustekinumaba bio je približno 3 tjedna kod bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti i kretao se u rasponu od 15 do 32 dana u svim ispitivanjima psorijaze i psorijatičnog artritisa. U farmakokinetičkoj analizi populacije, prividan klirens (CL/F) i prividan volumen distribucije (V/F) bili su 0,465 l/dan odnosno 15,7 l, kod bolesnika s psorijazom. Spol nije utjecao na CL/F ustekinumaba. Farmakokinetičke analize populacije pokazale su da postoji trend prema višem klirensu ustekinumaba kod bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela ustekinumaba.

61

Linearnost doza

Sistemska izloženost ustekinumabu (Cmax i AUC) povećala se na način približno proporcionalan dozi nakon jednokratne intravenske primjene u dozama koje se kreću od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg ili nakon jednokratne supkutane primjene u dozama koje se kreću od približno 24 mg do 240 mg kod bolesnika s psorijazom.

Jednokratna doza u odnosu na višekratno doziranje

Profili vremena serumske koncentracije ustekinumaba općenito su bili predvidljivi nakon jednokratne ili višekratne supkutane primjene. U bolesnika s psorijazom, stabilne serumske koncentracije ustekinumaba ostvarene su do tjedna 28 nakon početnih supkutanih doza u tjednima 0 i 4, nakon čega su slijedile doze svakih 12 tjedana. Medijan stabilne najniže koncentracije kretao se od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) te od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Nije bilo očite akumulacije u serumskoj koncentraciji ustekinumaba tijekom vremena kada se davao supkutano svakih 12 tjedana.

U bolesnika s Crohnovom bolesti, nakon intravenske doze od ~6 mg/kg, koja je započeta u 8. tjednu, supkutana doza održavanja od 90 mg ustekinumaba bila je primijenjena svakih 8 ili 12 tjedana. Koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta do početka druge doze održavanja. U bolesnika s Crohnovom bolesti medijan najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml za 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana odnosno svakih 12 tjedana. Najniže razine ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže koje su rezultat 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana bile su povezane s višim stopama kliničke remisije u usporedbi s najnižim razinama u stanju dinamičke ravnoteže nakon 90 mg svakih 12 tjedana.

Utjecaj težine na farmakokinetiku

U farmakokinetičkoj analizi populacije koristeći podatke bolesnika s psorijazom, utvrđeno je da je tjelesna težina najznačajnija kovarijata koja utječe na klirens ustekinumaba. Medijan CL/F kod bolesnika težine > 100 kg bio je približno 55% viši u usporedbi s bolesnicima s težinom ≤ 100 kg. Medijan V/F kod bolesnika težine > 100 kg bio je približno 37% viši u usporedbi s bolesnicima težine ≤ 100 kg. Medijan najniže serumske koncentracije ustekinumaba kod bolesnika veće tjelesne težine (> 100 kg) u skupini koja je primala dozu od 90 mg mogla se usporediti s bolesnicima niže tjelesne težine (≤ 100 kg) u skupini koja je primala dozu od 45 mg. Slični rezultati dobiveni su konfirmatornom farmakokinetičkom analizom populacije, koristeći podatke bolesnika s psorijatičnim artritisom.

Prilagodba učestalosti primjene lijeka

Prema opaženim podacima i populacijskim farmakokinetičkim analizama, među bolesnicima s Crohnovom bolesti randomizirani ispitanici koji su izgubili odgovor na liječenje imali su niže koncentracije ustekinumaba u serumu tijekom vremena u usporedbi s ispitanicima koji nisu izgubili odgovor. Kod Crohnove je bolesti prilagodba doziranja s 90 mg svakih 12 tjedana na 90 mg svakih 8 tjedana bila povezana s povišenjem najnižih serumskih koncentracija ustekinumaba i popratnim povećanjem djelotvornosti.

Posebne populacije

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Nisu provedena posebna ispitivanja na starijim bolesnicima.

Farmakokinetika ustekinumaba bila je općenito usporediva kod bolesnika s psorijazom azijskog i ne-azijskog porijekla.

U bolesnika s Crohnovom bolesti na varijabilnost klirensa ustekinumaba utjecala je tjelesna težina, razina albumina u serumu, spol i status protutijela na ustekinumab dok je tjelesna težina bila glavna kovarijata koja je imala utjecaj na volumen distribucije. Nadalje, kod Crohnove su bolesti na klirens utjecali i C-reaktivni protein, neuspjeh liječenja antagonistima TNF-a i rasa (Azijci naspram ostalih). Utjecaj navedenih kovarijati bio je unutar ± 20% tipičnih ili referentnih vrijednosti za odgovarajuće

62

farmakokinetičke parametre; stoga nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na te kovarijate. Istodobna primjena imunomodulatora nije značajno utjecala na raspoloživost ustekinumaba.

U farmakokinetičkoj analizi populacije, nije bilo indikacija o učinku duhana ili alkohola na farmakokinetiku ustekinumaba.

Bioraspoloživost ustekinumaba nakon primjene štrcaljkom ili napunjenom brizgalicom bila je usporediva.

Napunjena brizgalica nije ispitana na pedijatrijskoj populaciji i ne preporučuje se za uporabu na pedijatrijskim pacijentima.

Regulacija enzima CYP450

Učinci IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450, procijenjeni su u in vitro ispitivanju ljudskih hepatocita, u kojem se pokazalo da IL-12 i/ili IL-23 u koncentraciji od 10 ng/ml nisu utjecali na promjenu aktivnosti ljudskih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; vidjeti dio 4.5).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik (npr. toksičnost za organe) za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza te razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući farmakološke procjene sigurnosti. U razvojnim i reproduktivnim ispitivanjima toksičnosti u cynomolgus (makaki) majmuna nisu zapaženi ni štetni učinci na pokazatelje muške plodnosti niti kongenitalne anomalije ili razvojna toksičnost. Nisu zapaženi štetni učinci na pokazatelje ženske plodnosti korištenjem analognih protutijela na IL-12/23 kod miševa.

Doziranja u ispitivanjima na životinjama bila su približno 45 puta viša od najviše ekvivalentne doze namijenjene za primjenu kod bolesnika s psorijazom i rezultirala su vršnim serumskim koncentracijama kod majmuna koje su bile više od 100 puta više od onih zabilježenih kod ljudi.

Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s ustekinumabom zbog nedostatka odgovarajućih modela za protutijela bez križne reaktivnosti na IL-12/23 p40 glodavaca.

histidin histidinklorid hidrat polisorbat 80 (E 433) saharoza

voda za injekcije

63

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Pyzchiva 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici 42 mjeseca

Pyzchiva 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici 42 mjeseca

Pojedinačne napunjene brizgalice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C, tijekom jednokratnog razdoblja od najdulje 35 dana, u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Na predviđeno mjesto na kutiji zabilježite datum kad je napunjena brizgalica prvi put izvađena iz hladnjaka. U bilo kojem trenutku prije isteka tog razdoblja lijek se može jednom vratiti u hladnjak i tamo čuvati do roka valjanosti. Brizgalicu koja nije iskorištena nakon maksimalnog razdoblja od 35 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili unutar originalnog roka valjanosti, ovisno o tome što je ranije, potrebno je zbrinuti na odgovarajući način.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ako je potrebno, pojedinačne napunjene brizgalice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C (vidjeti dio 6.3).

Pyzchiva 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

0,5 ml otopine u štrcaljki od 1 ml, izrađenoj od stakla tipa I, s pričvršćenom iglom od 29 G i 13 mm (1/2 inča) od nehrđajućeg čelika koja se nalazi u napunjenoj brizgalici s pasivnim štitnikom igle.

Pyzchiva 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

1 ml otopine u štrcaljki od 1 ml, izrađenoj od stakla tipa 1, s pričvršćenom iglom od 29 G i 13 mm (1/2 inča) od nehrđajućeg čelika koja se nalazi u napunjenoj brizgalici s pasivnim štitnikom igle.

Pyzchiva je dostupna u pakiranju sa 1 napunjenom brizgalicom.

Otopina lijeka Pyzchiva u napunjenoj brizgalici ne smije se tresti. Prije supkutane primjene otopinu treba vizualno pregledati radi moguće prisutnosti krutih čestica ili promjene boje. Otopina je bistra, bezbojna do svijetložuta i može sadržavati nekoliko malih prozirnih ili bijelih čestica proteina. Ovaj izgled nije neobičan za proteinske otopine. Lijek se ne smije primijeniti ako je otopina promijenila boju ili je zamućena ili ako su prisutne strane čestice. Prije primjene, mora se omogućiti da Pyzchiva dosegne sobnu temperaturu (približno pola sata). Detaljne upute za korištenje dane su u uputi o lijeku.

Pyzchiva ne sadrži konzervanse, stoga se svaka neupotrebljena količina lijeka koja je preostala u napunjenoj brizgalici ne smije primijeniti. Pyzchiva se isporučuje u obliku sterilne napunjene štrcaljke za jednokratnu upotrebu. Napunjena brizgalica nikada se ne smije ponovo upotrijebiti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

64

Što je Pyzchiva

Pyzchiva primijenjena napunjenom brizgalicom sadrži djelatnu tvar „ustekinumab”, monoklonsko protutijelo. Monoklonska protutijela su proteini koji prepoznaju i specifično se vežu na određene proteine u tijelu.

Pyzchiva pripada skupini lijekova koji se nazivaju „imunosupresivi”. Ti lijekovi djeluju tako da oslabljuju dio imunološkog sustava.

Za što se Pyzchiva koristi

Pyzchiva se koristi za liječenje sljedećih upalnih bolesti:

· plak psorijaza – u odraslih

· psorijatični artritis – u odraslih

· umjerena do teška Crohnova bolest – u odraslih.

Plak psorijaza

Plak psorijaza je stanje kože koje uzrokuje upalu koja utječe na kožu i nokte. Pyzchiva će smanjiti upalu i ostale znakove bolesti.

Pyzchiva primijenjena napunjenom brizgalicom upotrebljava se u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom, koji ne mogu koristiti ciklosporin, metotreksat ili fototerapiju ili kada navedeno liječenje nije pokazalo rezultate.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je upalna bolest zglobova, uobičajeno praćena psorijazom. Imate li aktivni psorijatični artritis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ne odgovorite dovoljno dobro na te lijekove, možete dobiti lijek Pyzchiva radi:

· smanjenja znakova i simptoma Vaše bolesti.

· poboljšanja fizičke funkcije.

· usporavanja oštećenja Vaših zglobova.

Crohnova bolest

Crohnova bolest je upalna bolest crijeva. Ako imate Crohnovu bolest, prvo će Vam biti primijenjeni drugi lijekovi. Ako ne odgovorite dovoljno dobro na njih ili ako ne podnosite te lijekove, može Vam se primijeniti Pyzchiva za ublažavanje znakova i simptoma Vaše bolesti.

Nemojte primjenjivati lijek Pyzchiva

· ako ste alergični na ustekinumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako imate aktivnu infekciju koju Vaš liječnik smatra važnom.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od gore navedenog na Vas, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego što primijenite lijek Pyzchiva.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite lijek Pyzchiva. Liječnik će provjeriti kakvo Vam je zdravstveno stanje prije svake primjene lijeka. Svakako obavijestite liječnika o svim bolestima koje imate prije svake primjene lijeka. Također obavijestite svoga liječnika ako ste nedavno boravili u blizini bilo koje osobe koja bi mogla bolovati od tuberkuloze. Liječnik će Vas pregledati i provesti test na tuberkulozu, prije primjene lijeka Pyzchiva. Ako liječnik misli da kod Vas postoji rizik od razvoja tuberkuloze, možda ćete dobiti lijekove za liječenje tuberkuloze.

Obratite pozornost na ozbiljne nuspojave

Pyzchiva može uzrokovati ozbiljne nuspojave, uključujući alergijske reakcije i infekcije. Morate paziti na određene znakove bolesti za vrijeme korištenja lijeka Pyzchiva. Pogledajte dio „Ozbiljne nuspojave“ u dijelu 4. za cjeloviti popis ovih nuspojava.

Prije primjene lijeka Pyzchiva, recite liječniku:

· ako ste ikada imali alergijsku reakciju na ustekinumab. Obratite se svom liječniku, ako niste sigurni.

· ako ste ikada imali bilo koju vrstu raka – zbog toga što imunosupresivi poput ustekinumaba oslabljuju dio imunološkog sustava. To može povećati rizik za pojavu raka.

· ako ste liječili psorijazu drugim biološkim lijekovima (lijek proizveden iz biološkog izvora, a obično se daje injekcijom) – rizik od raka može biti veći.

· ako imate ili ste nedavno imali infekciju

· ako imate bilo kakvo novo oštećenje ili promjene oštećenja unutar područja zahvaćenih psorijazom ili na zdravoj koži.

· ako psorijazu i/ili psorijatični artritis liječite na bilo koji drugi način – na primjer drugim imunosupresivom ili fototerapijom (kada se Vaše tijelo liječi vrstom ultraljubičastih (UV) zraka). Ovi načini liječenja također mogu oslabiti dio imunološkog sustava. Zajednička primjena tih terapija s ustekinumabom nije ispitana. Međutim, moguća je povećana vjerojatnost za pojavu bolesti povezanih sa slabijim imunološkim sustavom.

· ako primate ili ste ikada primili injekcije za liječenje alergija – nije poznato može li ustekinumab utjecati na njih

· ako imate 65 ili više godina – možete biti podložniji nastanku infekcija.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedenog na Vas, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego što primijenite lijek Pyzchiva.

Neki bolesnici su tijekom liječenja ustekinumabom doživjeli reakcije slične lupusu, uključujući kožni lupus ili sindrom sličan lupusu. Odmah razgovarajte sa svojim liječnikom ako Vam se pojavi crveni, izdignuti, ljuskasti osip ponekad s tamnijim rubom, na dijelovima kože izloženima suncu ili s bolnim zglobovima.

Srčani i moždani udari

U ispitivanju u bolesnika s psorijazom liječenih lijekom ustekinumabom primijećeni su srčani i moždani udari. Vaš će liječnik redovito provjeravati čimbenike rizika za srčanu bolest i moždani udar kako bi osigurao njihovo odgovarajuće liječenje. Odmah potražite liječničku pomoć ako razvijete bol u prsnom košu, slabost ili neuobičajen osjet na jednoj strani tijela, slabost mišića lica ili poremećaje govora ili vida.

Djeca i adolescenti

Primjena ustekinumaba napunjenom brizgalicom ne preporučuje se u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s psorijazom jer nije ispitivana u toj dobnoj skupini. Umjesto toga, u djece u dobi od 6 ili više godina i adolescenata s psorijazom treba koristiti napunjenu štrcaljku ili bočicu.

Ustekinumab se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom jer nije ispitivana u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi, cjepiva i Pyzchiva Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika:

· ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

· ako ste se nedavno cijepili ili ćete se cijepiti. Neki tipovi cjepiva (živa cjepiva) ne smiju se davati dok se primjenjuje Pyzchiva.

· ako ste primali lijek Pyzchiva tijekom trudnoće, obavijestite djetetovog liječnika o svom liječenju lijekom Pyzchiva prije nego što dijete primi bilo koje cjepivo, uključujući živa cjepiva, kao što je BCG cjepivo (koristi se za sprječavanje tuberkuloze). Živa cjepiva se ne preporučuju za Vaše dijete u prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ako ste primali lijek Pyzchiva tijekom trudnoće, osim ako liječnik Vašeg djeteta ne preporuči drugačije.

Trudnoća i dojenje

· Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

· Povišeni rizik od urođenih mana nije zabilježen u beba izloženih ustekinumabu u maternici. Međutim, iskustvo s primjenom ustekinumaba u trudnica je ograničeno. Stoga se preporučuje izbjegavati primjenu ustekinumaba tijekom trudnoće.

· Ako ste žena reproduktivne dobi, savjetuje Vam se izbjegavanje trudnoće, a dok primjenjujete ustekinumab te barem 15 tjedana nakon posljednje primjene ustekinumaba, morate koristiti odgovarajuću kontracepciju.

· Pyzchiva može proći kroz posteljicu do nerođenog djeteta. Ako ste tijekom trudnoće primali lijek Pyzchiva, Vaše dijete može imati veći rizik za dobivanje infekcije.

· Prije nego što dijete primi bilo koje cjepivo, važno je da djetetovim liječnicima i drugim zdravstvenim radnicima kažete ako ste primali lijek Pyzchiva tijekom trudnoće. Živa cjepiva kao što je BCG cjepivo (koristi se za sprječavanje tuberkuloze) ne preporučuju se za Vaše dijete u prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ako ste primali lijek Pyzchiva tijekom trudnoće, osim ako liječnik Vašeg djeteta ne preporuči drugačije.

· Ustekinumab može prijeći u majčino mlijeko u vrlo malim količinama. Ako dojite ili planirate dojenje, obratite se svom liječniku. Vi i Vaš liječnik trebate odlučiti trebate li dojiti ili uzimati ustekinumab - nemojte oboje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ustekinumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Pyzchiva sadrži polisorbat 80 (E433)

Ovaj lijek sadrži 0,04 mg polisorbata 80 (E433) u jednoj napunjenoj brizgalici (1 ml), što odgovara 0,04 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

Pyzchiva je namijenjena za primjenu uz vodstvo i nadzor liječnika sa iskustvom u liječenju stanja za koja je Pyzchiva namijenjena.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni. Razgovarajte s liječnikom o tome kada ćete primati injekcije i kada morate doći na preglede u svrhu praćenja.

Koliko se lijeka Pyzchiva primjenjuje

Liječnik će odrediti koju Vam je dozu lijeka Pyzchiva potrebno primijeniti, te trajanje liječenja.

Odrasli u dobi od 18 godina ili stariji Psorijaza ili psorijatični artritis

· Preporučena početna doza je 45 mg lijeka Pyzchiva. Bolesnici teži od 100 kilograma (kg) mogu početi s dozom od 90 mg umjesto 45 mg.

· Nakon početne doze, dobit ćete sljedeću dozu 4 tjedna kasnije, a zatim svakih 12 tjedana. Sljedeće doze su obično jednake početnoj dozi.

Crohnova bolest

· Tijekom liječenja, prvu dozu od otprilike 6 mg/kg lijeka Pyzchiva primijenit će Vam liječnik putem infuzije kap po kap (drip) u venu ruke (infuzija u venu). Nakon početne doze, sljedeću dozu od 90 mg lijeka Pyzchiva primit ćete nakon 8 tjedana, a nakon toga svakih 12 tjedna injekcijom pod kožu („supkutano“).

· Kod nekih bolesnika, nakon prve injekcije pod kožu, može se davati 90 mg lijeka Pyzchiva svakih 8 tjedana. Vaš liječnik će odlučiti kada trebate primiti sljedeću dozu.

Kako se primjenjuje Pyzchiva

· Pyzchiva se daje u obliku injekcije pod kožu („supkutano“). Na početku Vašeg liječenja injekciju lijeka Pyzchiva mogu Vam dati liječnici ili medicinske sestre.

· Međutim, u dogovoru sa svojim liječnikom, možete odlučiti da si sami dajete injekciju lijeka Pyzchiva. U tom slučaju proći ćete primjerenu obuku o tehnici primjene supkutane injekcije lijeka Pyzchiva (samoprimjena).

· Za upute o tome kako ćete injicirati lijek Pyzchiva pogledajte dio „Upute za primjenu“ na kraju ove upute o lijeku.

Obratite se svom liječniku ako imate bilo kakvih pitanja o samoprimjeni injekcije.

Ako primijenite više lijeka Pyzchiva nego što ste trebali

Ako ste primijenili ili dobili veću dozu lijeka Pyzchiva od propisane, odmah kontaktirajte svog liječnika ili ljekarnika. Uvijek sa sobom imajte vanjsku kutiju lijeka, čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili primijeniti lijek Pyzchiva

Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, kontaktirajte svog liječnika ili ljekarnika. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati lijek Pyzchiva

Nije opasno prekinuti primjenu ustekinumaba. Međutim, ako prestanete, simptomi Vam se mogu

vratiti. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Neki bolesnici mogu imati ozbiljne nuspojave koje možda treba hitno liječiti.

Alergijske reakcije - njih možda treba hitno liječiti. Recite svom liječniku ili odmah pozovite hitnu medicinsku pomoć ako primjetite bilo koji od sljedećih znakova.

· Ozbiljne alergijske reakcije („anafilaksija“) su rijetke kod ljudi kojima se primjenjuje ustekinumab (mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba). Znakovi uključuju:

o otežano disanje ili gutanje

o nizak krvni tlak, koji može izazvati omaglicu ili ošamućenost o oticanje lica, usana, ustiju ili grla.

· Česti znakovi alergijske reakcije uključuju kožni osip i koprivnjaču (mogu se pojaviti u 1 od 100 osoba).

U rijetkim su slučajevima u bolesnika liječenih ustekinumabom prijavljene plućne alergijske reakcije i upala pluća. Odmah obavijestite svog liječnika ako Vam se pojave simptomi kao što su kašalj, nedostatak zraka i vrućica.

Ako imate ozbiljnu alergijsku reakciju, Vaš liječnik može odlučiti da ne smijete ponovno primiti lijek Pyzchiva.

Infekcije - njih možda treba hitno liječiti. Recite svom liječniku ako primijetite bilo koji od sljedećih znakova.

· infekcije nosa ili grla i prehlade su česte (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba)

· infekcije u prsnom košu su manje česte (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba)

· upala potkožnog tkiva („celulitis“) je manje česta (može se pojaviti u do 1 na 100 osoba)

· herpes zoster (vrsta bolnog osipa s mjehurićima) je manje čest (može se pojaviti u do 1 na 100 osoba).

Ustekinumab može oslabiti mogućnost borbe organizma protiv infekcija. Neke infekcije mogu postati ozbiljne i mogu uključivati infekcije uzrokovane virusima, gljivicama, bakterijama (uključujući tuberkulozu) ili parazitima, uključujući infekcije koje se većinom javljaju u ljudi s oslabljenim imunološkim sustavom (oportunističke infekcije). Kod bolesnika liječenih ustekinumabom bile su prijavljene oportunističke infekcije mozga (upala mozga, upala moždanih ovojnica), pluća i oka.

Morate obratiti pažnju na znakove infekcije dok primjenjujete ustekinumab. Ti znakovi uključuju:

· vrućicu, simptome nalik gripi, znojenje noću, gubitak težine

· osjećaj umora ili nedostatak zraka; kašalj koji ne prolazi

· toplu, crvenu i bolnu kožu ili bolni osip kože s mjehurima

· žarenje pri mokrenju

· proljev

· smetnje ili gubitak vida

· glavobolja, ukočenost vrata, osjetljivost na svjetlo, mučnina ili smetenost.

Odmah recite svom liječniku ako primjetite bilo koji od ovih znakova infekcije. To mogu biti znakovi infekcija, poput infekcija u prsnom košu, kožnih infekcija, herpes zostera ili oportunističkih infekcija koje mogu imati ozbiljne komplikacije. Recite svom liječniku ako imate bilo koju vrstu infekcije koja ne prestaje ili se stalno vraća. Vaš liječnik će možda odlučiti da ne smijete primjenjivati ustekinumab

dok se infekcija ne povuče. Također, recite svom liječniku ako imate otvorene posjekotine ili rane, jer se one mogu inficirati.

Ljuštenje kože – pojačano crvenilo i ljuštenje kože na većoj površini tijela mogu biti simptomi ozbiljnih poremećaja kože, eritrodermne psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa. Morate odmah reći svom liječniku ako primijetite bilo koji od tih znakova.

Ostale nuspojave

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· proljev

· mučnina

· povraćanje

· osjećaj umora

· osjećaj omaglice

· glavobolja

· svrbež („pruritus“)

· bol u leđima, mišićima ili zglobovima

· grlobolja

· crvenilo i bol na mjestu davanja injekcije

· infekcija sinusa

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· infekcije zuba

· gljivična infekcija rodnice

· depresija

· začepljen ili pun nos

· krvarenje, modrice, otvrdnuće, oticanje i svrbež na mjestu primjene injekcije

· osjećaj slabosti

· spušteni kapak i opuštenost mišića na jednoj strani lica („paraliza lica“ ili „Bellova paraliza“), što je obično prolazno

· promjene u psorijazi uz crvenilo i nove sitne žute ili bijele mjehuriće na koži, ponekad praćene vrućicom (pustularna psorijaza).

· ljuštenje kože (eksfolijacija kože)

· akne

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· crvenilo i ljuštenje kože veće površine tijela, koji mogu biti praćeni svrbežom ili biti bolni (eksfolijativni dermatitis). Ponekad se razviju slični simptomi (eritrodermna psorijaza) kao prirodna promjena vrste simptoma psorijaze

· upala malih krvnih žila, koja može dovesti do kožnog osipa s malim crvenim ili ljubičastim kvrgama, vrućicom ili bolovima u zglobovima (vaskulitis)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

· pojava mjehura na koži koja može biti crvena, može svrbiti i biti bolna (bulozni pemfigoid).

· kožni lupus ili sindrom sličan lupusu (crveni, izdignuti ljuskasti osip na dijelovima kože izloženima suncu, moguće s bolnim zglobovima).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

· Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

· Ako je potrebno, pojedinačne napunjene brizgalice lijeka Pyzchiva također se mogu čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C tijekom jednokratnog razdoblja od najdulje 35 dana u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Na predviđeno mjesto na kutiji zabilježite datum kad je napunjena brizgalica prvi put izvađena iz hladnjaka. U bilo kojem trenutku prije isteka tog razdoblja lijek se može jednom vratiti u hladnjak i tamo čuvati do isteka roka valjanosti. Brizgalicu koja nije iskorištena unutar maksimalnog razdoblja od 35 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili unutar originalnog roka valjanosti, ovisno o tome što je ranije, potrebno je zbrinuti na odgovarajući način.

· Nemojte tresti napunjene brizgalice lijeka Pyzchiva. Dugotrajno snažno protresanje može oštetiti lijek.

Ovaj lijek se ne smije primijeniti:

· Nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP” ili „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Ako je tekućina promijenila boju, mutna je ili možete vidjeti strane čestice koje plutaju (pogledajte dio 6. „Kako Pyzchiva izgleda i sadržaj pakiranja“).

· Ako znate ili mislite da je lijek možda bio izložen ekstremnim temperaturama (da je slučajno bio zamrznut ili zagrijan).

· Ako je lijek bio snažno protresen.

Pyzchiva je samo za jednokratnu upotrebu. Sav neiskorišteni lijek koji je preostao u štrcaljki potrebno je primjereno zbrinuti. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Pyzchiva sadrži

· Djelatna tvar je ustekinumab. Jedna napunjena brizgalica sadrži 90 mg ustekinumaba u 1 ml otopine.

· Drugi sastojci su histidin, histidin hidroklorid monohidrat, polisorbat 80 (E 433), sukroza, voda za injekcije.

Kako Pyzchiva izgleda i sadržaj pakiranja

Pyzchiva je bistra, bezbojna do svijetložuta otopina za ubrizgavanje. Otopina može sadržavati male prozirne ili bijele čestice proteina. Dostavlja se u kartonskom pakiranju koje sadrži 1 jednokratnu dozu lijeka u staklenoj napunjenoj brizgalici od 1 ml. Jedna napunjena brizgalica sadrži 90 mg ustekinumaba u 1 ml otopine za injekciju.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Samsung Bioepis NL. B.V.

Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa

Tél/Tel: +32 2 722 97 97

Bъlgariя

Sandoz Bъlgariя KČT Tel.: +359 2 970 47 47

Česká republika Sandoz s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark/Norge/Ísland/Sverige Sandoz A/S

Tlf: +45 63 95 10 00

Deutschland Hexal AG

Tel: +49 8024 908 0

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 665 2400

Ελλάδα

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

España

Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856

France Sandoz SAS

Tél: +33 1 49 64 48 00

Hrvatska Sandoz d.o.o.

Tel: +385 1 23 53 111

Ireland Rowex Ltd.

Tel: + 353 27 50077

Italia

Sandoz S.p.A.

Tel: +39 02 81280696

Κύπρος

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

Latvija

Sandoz d.d. Latvia filiāle Tel: +371 67 892 006

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Tel: +370 5 2636 037

Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa

Tél/Tel.: +32 2 722 97 97

Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890

Malta

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Tel: +35699644126

Nederland Sandoz B.V.

Tel: +31 36 52 41 600

Österreich Sandoz GmbH

Tel: +43 5338 2000

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 209 70 00

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 21 000 86 00

România

Sandoz Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 407 51 60

Slovenija

Sandoz farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 29 02

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka Tel: +421 2 48 200 600

Suomi/Finland Sandoz A/S

Puh/Tel: +358 10 6133 400

Sljedivost:

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Ova uputa je zadnji put revidirana u MM/GGGG

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu/.

UPUTE ZA UPORABU Pyzchiva (ustekinumab)

injekcija za supkutanu primjenu Napunjena brizgalica

Upute za ubrizgavanje lijeka Pyzchiva pomoću napunjene brizgalice.

Pročitajte ove upute za uporabu prije nego počnete upotrebljavati lijek Pyzchiva. Zdravstveni radnik treba vam pokazati kako pravilno pripremiti i primijeniti injekciju lijeka Pyzchiva.

Ako ne možete samostalno primijeniti injekciju:

• zamolite svojeg zdravstvenog radnika za pomoć ili

• zamolite nekoga koga je zdravstveni radnik obučio da Vam primijeni lijek.

Nemojte pokušavati samostalno primijeniti injekciju lijeka Pyzchiva dok Vam zdravstveni radnik ne pokaže kako samostalno primijeniti injekciju lijeka Pyzchiva.

Trebate pomoć?

Ako imate bilo kakvih pitanja, nazovite svog liječnika. Da biste zatražili dodatnu pomoć ili dali povratne informacije, potražite kontaktne podatke lokalnog predstavnika u uputi o lijeku.

Vodič za dijelove:

Prije uporabe

Nakon uporabe

Poklopac Prozorčić igle

(postavljen)

Rok valjanosti (EXP:)

Žuti indikator (injekcija primijenjena)

Poklopac igle (skinut)

Štitnik igle

(igla je sakrivena unutra)

Slika A

Važne informacije koje morate znati prije primjene injekcije lijeka Pyzchiva

• Samo za supkutanu primjenu (primijeniti injekciju izravno ispod kože)

• Nemojte skidati poklopac igle prije nego budete spremni za primjenu injekcije.

• Ni u kojem trenutku nemojte tresti napunjenu brizgalicu. Ako tresete napunjenu brizgalicu, može doći do oštećenja lijeka Pyzchiva.

Čuvanje napunjene brizgalice lijeka Pyzchiva:

• Lijek Pyzchiva čuvajte u hladnjaku na temperaturi između 2 °C i 8 °C.

• Lijek Pyzchiva čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i fizičkog oštećenja.

• Ako je potrebno, pojedinačne napunjene brizgalice lijeka Pyzchiva također se mogu čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C tijekom jednokratnog razdoblja od najdulje 35 dana u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Na predviđeno mjesto na kutiji zabilježite datum kad je

napunjena brizgalica prvi put izvađena iz hladnjaka. U bilo kojem trenutku prije isteka tog razdoblja lijek se može jednom vratiti u hladnjak i tamo čuvati do isteka roka valjanosti. Brizgalicu koja nije iskorištena unutar maksimalnog razdoblja od 35 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili unutar originalnog roka valjanosti, ovisno o tome što je ranije, potrebno je zbrinuti na odgovarajući način. Nemojte čuvati lijek Pyzchiva pri ekstremno toplim ili hladnim temperaturama.

• Ne zamrzavati.

Priprema za primjenu injekcije napunjene brizgalice Pyzchiva

Korak 1. Prije nego počnete, provjerite pakiranje kako biste potvrdili da imate točnu dozu. Doza će iznositi 45 mg ili 90 mg, ovisno o tome što vam je propisao liječnik.

• Ako Vaša doza iznosi 45 mg, trebat će Vam jedna napunjena brizgalica od 45 mg.

• Ako Vaša doza iznosi 90 mg, trebat će Vam jedna napunjena brizgalica od 90 mg ili dvije napunjene brizgalice od 45 mg. Ako primate dvije napunjene brizgalice od 45 mg za dozu od 90 mg, morat ćete primijeniti dvije injekcije, jednu neposredno za drugom.

Korak 2. Prikupite pribor

• Korak 2.1.: Odaberite dobro osvjetljenu, čistu, ravnu radnu površinu.

• Korak 2.2.: Prikupite sav pribor koji će vam trebati za pripremu i primjenu injekcije (Slika B).

• Trebat će vam sljedeći pribor: ◦ Nalazi se u pakiranju:

- napunjena brizgalica lijeka Pyzchiva. ◦ Ne nalazi se u pakiranju:

- tupfer natopljen alkoholom

- pamučna vata ili jastučić gaze - flaster

- spremnik za odlaganje oštrih predmeta (pogledajte „Odlaganje napunjene brizgalice lijeka Pyzchiva”).

Slika B

Korak 3. Pregledajte napunjenu brizgalicu (Slika C)

• Korak 3.1.: Provjerite rok valjanosti na napunjenoj brizgalici ili kutiji.

• Korak 3.2.: Putem prozorčića provjerite nalaze li se u lijeku čestice ili je došlo do promjene boje. Lijek bi trebao biti bistar i bezbojan do svijetložut s nekoliko bijelih čestica.

• Korak 3.3.: Provjerite da brizgalica nije oštećena.

• Nemojte primjenjivati lijek Pyzchiva:

◦ ako je istekao rok valjanosti ili se napunjena brizgalica čuvala na sobnoj temperaturi do 30 °C duže od maksimalnog jednokratnog razdoblja od 35 dana ili ako se napunjena brizgalica držala na temperaturi iznad 30 °C

◦ ako je zamrznuta, promijenila boju, zamućena ili sadrži velike čestice ◦ ako je oštećena

◦ ako je pala i čini se da je napukla ili slomljena.

• Normalno je da se kroz prozorčić može vidjeti 1 ili više mjehurića.

Bistra? Bezbojna?

Bez čestica?

Rok valjanosti nije istekao?

Nije oštećena?

Slika C

Korak 4. Pustite da lijek dosegne sobnu temperaturu

• Kako bi primjena injekcije bila ugodnija, ostavite napunjenu brizgalicu lijeka Pyzchiva da dosegne sobnu temperaturu oko 30 minuta prije injiciranja, nakon što je izvadite iz hladnjaka.

• Nemojte zagrijavati napunjenu brizgalicu na bilo koji drugi način (primjerice, nemojte je zagrijavati u mikrovalnoj pećnici ili vrućoj vodi).

Korak 5. Operite ruke

• Dobro operite ruke sapunom i toplom vodom (Slika D).

Slika D

Korak 6. Odaberite mjesto injiciranja

• Odaberite mjesto injiciranja oko gornjeg dijela nogu (bedara) ili donjeg područja trbuha (abdomena), osim područja unutar 5 centimetara od pupka. Ako Vam injekciju daje njegovatelj, može upotrijebiti i vanjski dio nadlaktice. (Slika E)

• Za svaku injekciju odaberite drugo mjesto injiciranja.

• Nemojte primjenjivati injekciju na područje na koži koje je osjetljivo, prekriveno modricama, crveno ili tvrdo ili na kojem su vidljivi znakovi psorijaze.

Slika E

Korak 7. Očistite kožu na mjestu injiciranja

• Novim tupferom natopljenim alkoholom očistite kožu na području na kojem ćete primijeniti injekciju. (Slika F)

• Nemojte ponovno dirati to područje prije injiciranja. Dopustite da se koža osuši prije injiciranja.

• Nemojte sušiti očišćeno područje vrućim zrakom ili puhanjem.

Slika F

Injiciranje napunjene brizgalice Pyzchiva

Korak 8. Kada ste spremni za injiciranje lijeka Pyzchiva, ravno povucite poklopac igle kako biste ga skinuli (Slika G).

• Bacite poklopac igle.

• Normalno je ako primijetite da je iz igle izašlo nekoliko kapi tekućine.

• Nemojte okretati ili savijati poklopac igle pri uklanjanju jer tako možete oštetiti iglu.

• Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je pala nakon skidanja poklopca. Nazovite svojeg zdravstvenog radnika za daljnje upute.

Slika G

Korak 9. Postavite napunjenu brizgalicu izravno na kožu pod kutom od 90 stupnjeva (Slika H).

Slika H

Korak 10. Čvrsto pritisnite napunjenu brizgalicu na kožu da biste počeli injiciranje (Slika I).

• Možda ćete začuti prvi „klik” na početku injiciranja.

Slika I

Korak 11. Nastavite pritiskati brizgalicu na kožu dok se žuti indikator ne prestane pomicati (Slika J).

Injiciranje može potrajati do 10 sekundi.

• Možda začujete drugi „klik”. To znači da je injiciranje završeno.

• Nemojte smanjivati pritisak na mjesto injiciranja prije završetka injiciranja.

• Nemojte pomicati napunjenu brizgalicu tijekom injiciranja.

Slika J

Korak 12. Provjerite je li prozorčić promijenio boju u žutu kako biste bili sigurni da je isporučena cijela doza, a zatim uklonite praznu brizgalicu s kože (Slika K).

• Štitnik igle će potpuno prekriti iglu.

• Kao što je prikazano na Slici K, u prozorčiću još uvijek može biti vidljiva tanka siva traka.

• Kada izvučete iglu iz kože, na mjestu injiciranja može uslijediti slabo krvarenje ili se može pojaviti nekoliko kapljica krvi. To je normalno. Po potrebi na mjesto injiciranja pritisnite pamučnu vatu ili jastučić gaze. Nemojte trljati mjesto injiciranja. Po potrebi možete pokriti mjesto injiciranja malim flasterom.

Slika K

Ako Vaša doza iznosi 90 mg, trebat će Vam jedna napunjena brizgalica od 90 mg ili dvije

napunjene brizgalice od 45 mg. Ako primate dvije napunjene brizgalice od 45 mg za dozu od 90 mg, morat ćete si dati drugu injekciju neposredno nakon prve. Ponovite korake 1 – 12 za

drugu injekciju primjenom nove brizgalice. Za primjenu druge injekcije odaberite drugo mjesto injiciranja.

Odlaganje napunjene brizgalice lijeka Pyzchiva

Korak 13. Upotrijebljenu brizgalicu odložite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta neposredno nakon uporabe (Slika L).

• Nemojte bacati (odlagati) brizgalice izvađene iz pakiranja u kućni otpad.

• Nemojte reciklirati upotrijebljeni spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Slika L

Čuvajte lijek Pyzchiva i sve lijekove izvan dohvata djece.