Slenyto*

Lijek Slenyto indiciran je za

- liječenje nesanice u djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina s poremećajem iz spektra autizma (engl. Autism Spectrum Disorder, ASD) i/ili neurogenetskim poremećajima s abnormalnim cjelodnevnim lučenjem melatonina i/ili noćnim buđenjima u kojih su mjere higijene spavanja nedovoljne.

- liječenje nesanice u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina s deficitom pažnje i hiperaktivnim poremećajem (engl. Attention-deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) u kojih su mjere higijene spavanja nedovoljne.

2

Doziranje

Nesanica u djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina s poremećajem iz spektra autizma (ASD) i/ili neurogenetskim poremećajima s abnormalnim cjelodnevnim lučenjem melatonina i/ili noćnim buđenjima

Preporučena početna doza je 2 mg lijeka Slenyto. Ako se opazi neadekvatan odgovor, dozu treba povećati na 5 mg. Najveća doza je 10 mg.

Lijek Slenyto treba uzimati jednom dnevno, od pola sata do sat vremena prije spavanja, uz obrok ili nakon obroka.

Dostupni su podaci za liječenje u trajanju do 2 godine. Bolesnika je potrebno pratiti u redovitim vremenskim razmacima (najmanje svakih 6 mjeseci) kako bi se utvrdilo je li lijek Slenyto i dalje najprikladnije liječenje. Nakon najmanje 3 mjeseca liječenja liječnik treba procijeniti učinak liječenja i razmotriti prekid liječenja ako ne primjećuje klinički značajan učinak liječenja. Ako se primijeti manji učinak liječenja nakon titracije na veću dozu, liječnik koji propisuje lijek prvo treba razmotriti titraciju na manju dozu prije nego što donese odluku o potpunom prekidu liječenja.

Ako bolesnik zaboravi uzeti tabletu, može je uzeti prije spavanja te noći, no nakon toga drugu tabletu ne smije uzeti prije sljedeće doze prema rasporedu.

Nesanica u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina s ADHD-om

Preporučena je početna doza 1 – 2 mg. Doza se može prilagoditi za svakog bolesnika pojedinačno do 5 mg dnevno bez obzira na dob djeteta. Ako je to klinički potrebno, najveća dnevna doza može se povećati do 10 mg. Najnižu učinkovitu dozu potrebno je uzimati tijekom najkraćeg razdoblja.

Lijek Slenyto treba uzimati jednom dnevno, od pola sata do sat vremena prije spavanja, uz obrok ili nakon obroka.

Nakon otprilike 3 mjeseca liječenja liječnik treba procijeniti učinak liječenja i razmotriti prekid liječenja ako ne primjećuje klinički značajan učinak liječenja. Bolesnika je potrebno redovito pratiti (najmanje svakih 6 mjeseci) kako bi se utvrdilo je li lijek Slenyto i dalje najprikladnije liječenje. Tijekom kontinuiranog liječenja, posebno ako učinak liječenja nije siguran, mora se redovito pokušati prekidati liječenje, najmanje jednom godišnje.

Ako bolesnik zaboravi uzeti tabletu, može je uzeti prije spavanja te noći, no nakon toga drugu tabletu ne smije uzeti prije sljedeće doze prema rasporedu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak bilo kojeg stupnja oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku melatonina nije ispitan. Potreban je oprez kada se melatonin primjenjuje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nema iskustva s primjenom melatonina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Stoga se primjena melatonina ne preporučuje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Slenyto nisu utvrđene u djece mlađe od 6 godina s ADHD-om.

Nema relevantne primjene melatonina u djece u dobi od 0 do 2 godine za liječenje nesanice.

3

Način primjene

Peroralna primjena. Tablete se trebaju progutati cijele. Tablete se ne smiju lomiti, drobiti ni žvakati jer će time izgubiti svojstva produljenog oslobađanja.

Tablete se mogu staviti u hranu kao što je jogurt, sok od naranče ili sladoled kako bi se olakšalo gutanje i poboljšala suradljivost. Ako se tablete pomiješaju s hranom ili pićem, potrebno ih je uzeti odmah, te se ta smjesa ne smije čuvati.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Omamljenost

Melatonin može uzrokovati omamljenost te može doći do popratnih učinaka kao što su umor tijekom dana. Te je učinke potrebno uzeti u obzir, posebno u djece i adolescenata s ADHD-om, jer oni mogu pogoršati simptome tijekom dana kao što su nedostatak pažnje, hiperaktivnost ili smetnje u ponašanju. Njegovatelji i zdravstveni radnici moraju nadzirati bolesnike kako bi uočili znakove umora tijekom dana i prilagoditi raspored doziranja ili prekinuti liječenje ako ti učinci narušavaju svakodnevno funkcioniranje. Stoga se lijek mora upotrebljavati oprezno jer će učinci omamljenosti vjerojatno biti povezani sa sigurnosnim rizicima (vidjeti dio 4.7).

Autoimune bolesti

Ne postoje klinički podaci o primjeni melatonina u osoba s autoimunim bolestima. Stoga se primjena melatonina ne preporučuje u bolesnika s autoimunim bolestima.

Interakcije s drugim lijekovima i alkoholom

Ne preporučuje se istodobna primjena s fluvoksaminom, alkoholom, benzodiazepinima/nebenzodiazepinskim hipnoticima, tioridazinom i imipraminom (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Slenyto sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba. U nedostatku specifičnih ispitivanja u djece, interakcije lijekova s melatoninom su one opažene u odraslih.

Metabolizam melatonina uglavnom je posredovan CYP1A enzimima. Stoga su moguće interakcije između melatonina i drugih djelatnih tvari, kao posljedica njihova učinka na CYP1A enzime.

Ne preporučuje se istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna primjena sljedećih lijekova i alkohola (vidjeti dio 4.4.):

Fluvoksamin

Fluvoksamin povećava razine melatonina (17 puta viši AUC i 12 puta viši serumski Cmax) tako što inhibira njegov metabolizam putem izoenzima CYP1A2 i CYP2C19 jetrenog citokroma P450 (CYP). Tu kombinaciju je potrebno izbjegavati.

4

Alkohol

Alkohol se ne smije uzimati s melatoninom jer smanjuje učinkovitost melatonina na san.

Benzodiazepini/nebenzodiazepinski hipnotici

Melatonin može poboljšati sedativna svojstva benzodiazepina i nebenzodiazepinskih hipnotika, kao što su zaleplon, zolpidem i zopiklon. U kliničkom su ispitivanju postojali jasni dokazi prolazne farmakodinamičke interakcije između melatonina i zolpidema jedan sat nakon istodobnog doziranja. Istodobna primjena rezultirala je povećanim poremećajem pažnje, pamćenja i koordinacije u usporedbi sa samim zolpidemom. Kombinaciju s benzodiazepinima i nebenzodiazepinskim hipnoticima potrebno je izbjegavati.

Tioridazin i imipramin

Melatonin je istodobno primijenjen u ispitivanjima s tioridazinom i imipraminom, djelatnim tvarima koje utječu na središnji živčani sustav. Ni u jednom slučaju nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Međutim, istodobna primjena melatonina dovela je do većeg osjećaja smirenosti i poteškoća u obavljanju zadataka u usporedbi sa samim imipraminom te do većeg osjećaja „smušenosti” u usporedbi sa samim tioridazinom. Kombinaciju s tioridazinom i imipraminom potrebno je izbjegavati.

Istodobna primjena kod koje treba primijeniti oprez

Kod istodobne primjene sljedećih lijekova treba primijeniti oprez:

5- ili 8-metoksipsoralen

Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju 5- ili 8-metoksipsoralen (5 ili 8-MOP), koji povećava razine melatonina inhibicijom njegova metabolizma.

Cimetidin

Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju cimetidin koji je potentni inhibitor određenih enzima citokroma P450 (CYP450), uglavnom CYP1A2, te tako povećava razine melatonina u plazmi inhibicijom njegova metabolizma.

Estrogeni

Potreban je oprez u bolesnica koje uzimaju estrogene (npr. sredstva za kontrolu začeća ili hormonsku nadomjesnu terapiju), koji povećavaju razine melatonina inhibicijom njegova metabolizma putem CYP1A1 i CYP1A2.

Inhibitori CYP1A2

Inhibitori CYP1A2 kao što su kinoloni (ciprofloksacin i norfloksacin) mogu dovesti do povećane izloženosti melatoninu.

Induktori CYP1A2

Induktori CYP1A2, kao što su karbamazepin i rifampicin, mogu prouzročiti sniženje koncentracije melatonina u plazmi. Stoga je, ako se primjenjuju induktori CYP1A2 i melatonin, potrebna prilagodba doze.

Pušenje

Poznato je da pušenje inducira metabolizam CYP1A2. Stoga ako bolesnici prestanu ili počnu pušiti tijekom liječenja melatoninom, možda će biti potrebno prilagoditi dozu.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

Inhibitori sinteze prostaglandina (nesteroidni protuupalni lijekovi), kao što su acetilsalicilatna kiselina i ibuprofen, primijenjeni uvečer mogu suzbiti razine endogenog melatonina tijekom ranog dijela noći do 75%. Ako je moguće, primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova potrebno je izbjegavati uvečer.

5

Beta-blokatori

Beta-blokatori mogu suzbiti oslobađanje endogenog melatonina tijekom noći te bi ih stoga trebalo primijeniti ujutro.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni melatonina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza preporučuje se izbjegavati primjenu melatonina tijekom trudnoće.

Dojenje

Endogeni melatonin izmjeren je u majčinom mlijeku u ljudi te se stoga egzogeni melatonin vjerojatno izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Podaci iz ispitivanja na životinjama ukazuju na prijenos melatonina s majke na fetus putem posteljice ili mlijeka. Učinak melatonina na novorođenčad/dojenčad nije poznat.

Mora se donijeti odluka o prestanku dojenja ili trajnom/privremenom prekidu terapije melatoninom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

U ispitivanjima provedenima na odraslim jedinkama životinja i mladunčadi životinja melatonin nije imao utjecaja na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

Melatonin umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Melatonin može prouzročiti omamljenost te se stoga mora upotrebljavati oprezno jer će učinci omamljenosti vjerojatno biti povezani sa sigurnosnim rizicima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s lijekom Slenyto u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija, umor, promjene raspoloženja, glavobolja, razdražljivost, agresivnost i mamurnost koje su se pojavile u 1:100 do 1:10 djece.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

6

903732-500125Klasifikacija organskih sustava Često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor, mamurnost

Sljedeće nuspojave (nepoznate učestalosti) prijavljene su pri primjeni izvan odobrenih indikacija (engl. off-label) formulacije za odrasle, tableta melatonina od 2 mg s produljenim oslobađanjem: epilepsija, oštećenje vida, dispneja, epistaksa, zatvor, smanjenje apetita, oticanje lica, lezije na koži, abnormalni osjećaj, abnormalno ponašanje te neutropenija.

U djece s poremećajem iz spektra autizma i neurogenetičkim poremećajem liječene s 2 do 6 mg formulacije za odrasle u sklopu programa privremene preporuke za upotrebu (engl. Temporary Recommendation for Use, RTU) u Francuskoj (N = 926) prijavljene su sljedeće nuspojave (manje česte učestalosti): depresija, noćne more, agitacija i bol u abdomenu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5440426322267900684482288Nakon dobivanja odobrenja za lijek važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje stalno praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ako dođe do predoziranja, očekuje se da će doći do omamljenosti. Klirens djelatne tvari očekuje se u roku od 12 sati od unosa. Nije potrebno nikakvo posebno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, agonisti melatoninskih receptora, ATK oznaka: N05CH01

Mehanizam djelovanja

Vjeruje se da djelovanje melatonina na receptore melatonina (MT1, MT2 i MT3) pridonosi njegovim svojstvima da potiče spavanje jer su ti receptori (uglavnom MT1 i MT2) uključeni u regulaciju cirkadijanog ritma i sna.

Klinička djelotvornost i sigurnost u pedijatrijskoj populaciji

Poremećaji iz spektra autizma (ASD) i sindrom Smith-Magenis

Djelotvornost i sigurnost procijenjene su u randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u djece kojoj je dijagnosticiran poremećaj iz spektra autizma i neurorazvojni poremećaji prouzročeni sindromom Smith-Magenis i u kojih nije došlo do poboljšanja nakon standardne bihevioralne intervencije spavanja. Liječenje je trajalo do dvije godine.

Ispitivanje se sastojalo od pet razdoblja: 1) razdoblja prije ispitivanja (4 tjedna), 2) početnog, jednostruko slijepog razdoblja placeba (2 tjedna), 3) randomiziranog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja (13 tjedana), 4) otvorenog razdoblja liječenja (91 tjedan) i 5) jednostruko slijepog razdoblja nakon prestanka liječenja (2 tjedna primjene placeba).

Randomizirano je ukupno 125 djece (u dobi od 2 do 17 godina, prosječne dobi od 8,7 +/- 4,15; 96,8% ASD, 3,2% sindrom Smith-Magenis [SMS]) u kojih se spavanje nije poboljšalo samo bihevioralnom intervencijom te su dostupni rezultati nakon 112. tjedna. Prije početka ispitivanja u 28,8% bolesnika dijagnosticiran je ADHD te je 77% bolesnika imalo abnormalan početni rezultat Upitnika snaga i poteškoća (engl. SDQ) u pogledu hiperaktivnosti i nedostatka pažnje (>=7).

7

90068477283319006847880731900684833793290068487885279006848940927

Rezultati razdoblja randomiziranog placebom kontroliranog liječenja (13 tjedana)

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda, pokazujući statistički značajne učinke lijeka Slenyto 2/5 mg naspram placeba na promjenu od početne vrijednosti u srednjem ukupnom vremenu spavanja (engl. Total Sleep Time, TST) procijenjenom pomoću dnevnika spavanja i drijemanja (engl. Sleep and Nap Diary, SND) nakon 13 tjedana dvostruko slijepog liječenja. Na početku ispitivanja srednje

ukupno vrijeme spavanja bilo je 457,2 minute u skupini koja je primala lijek Slenyto te 459,9 minuta u skupini koja je primala placebo. Nakon 13 tjedana dvostruko slijepog liječenja sudionici su prosječno spavali 57,5 minuta dulje tijekom noći s lijekom Slenyto u usporedbi s 9,1 minutom s placebom te je prilagođena srednja razlika između liječenja lijekom Slenyto i placebom iznosila 33,1 minutu u cjelokupnoj randomiziranoj populaciji; višestruka imputacija (engl. Multiple Imputation, MI) (p=0,026).

Na početku ispitivanja, srednja vrijednost latencije uspavljivanja bila je 95,2 minute u skupini koja je primala lijek Slenyto te 98,8 minuta u skupini koja je primala placebo. Do kraja razdoblja liječenja od 13 tjedana djeca su utonula u san prosječno 39,6 minuta brže s lijekom Slenyto te 12,5 minuta brže s placebom uz prilagođenu srednju razliku između liječenja od -25,3 minute u cjelokupnoj randomiziranoj populaciji; MI( p=0,012) bez uzrokovanja ranijeg buđenja. Stopa sudionika koji su postigli klinički značajne odgovore u ukupnom vremenu spavanja (povećanje od 45 minuta od početne vrijednosti) i/ili latenciji uspavljivanja (smanjenje od 15 minuta od početne vrijednosti) bila je značajno viša s lijekom Slenyto u usporedbi s placebom (68,9% naspram 39,3%; p=0 ,001).

Osim skraćivanja latencije uspavljivanja, primijećeno je povećanje najdulje epizode spavanja (engl. Longest Sleep Episode, LSE) = neprekinuto trajanje spavanja u usporedbi s placebom. Do kraja dvostruko slijepog razdoblja u trajanju od 13 tjedana srednja vrijednost najdulje epizode spavanja povećala se prosječno za 77,9 minuta u skupini koja je primala lijek Slenyto u usporedbi s 25,5 minuta u skupini koja je primala placebo. Prilagođena procijenjena razlika između liječenja iznosila je 43,2 minute u cjelokupnoj randomiziranoj populaciji (MI, p=0 ,039). Na vrijeme buđenja nije bilo utjecaja. Nakon 13 tjedana vrijeme buđenja bolesnika bilo je neznatno odgođeno za 0,09 sati (0,215) (5,4 minuta) s lijekom Slenyto u usporedbi s placebom.

Liječenje lijekom Slenyto 2 mg/5 mg dovelo je do značajnog poboljšanja u odnosu na placebo u eksternaliziranom ponašanju djece (rezultati hiperaktivnosti/nepažnje+ponašanje), što je procijenjeno Upitnikom snaga i poteškoća (engl. Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) nakon 13 tjedana dvostruko slijepog liječenja (p=0,021). Ukupni rezultat Upitnika snaga i poteškoća nakon 13 tjedana dvostruko slijepog liječenja išao je u korist lijeka Slenyto (p=0,077). Za društveno funkcioniranje na ljestvici opće procjene djece (engl. Children's Global Assessment Scale, CGAS), razlike između lijeka Slenyto i placeba bile su malene i nisu bile statistički značajne (Tablica 1).

Apsorpcija

U pedijatrijskoj populaciji koja se sastojala od 16 djece s poremećajem iz spektra autizma u dobi od 7 do 15 godina, koja su patila od nesanice, nakon primjene lijeka Slenyto od 2 mg (2 x 1 mg mini tablete) nakon standardiziranog doručka, koncentracije melatonina bile su najviše u roku od 2 sata nakon primjene te su ostale povišene tijekom 6 sati nakon toga s Cmax (SD) 410 pg/ml (210) u slini.

U odraslih su nakon primjene lijeka Slenyto od 5 mg (1 x 5 mg mini tableta) nakon jela koncentracije melatonina bile najviše u roku od 3 sata nakon primjene; Cmax (SD) bio je 3,57 ng/ml (3,64) u plazmi. U uvjetima natašte, Cmax je bio niži (1,73 ng/ml) a tmax je bio ranije (u roku od dva sata) s manjim učinkom na AUC-∞ koji je bio neznatno snižen (-14 %) u usporedbi sa stanjem nakon jela.

Apsorpcija peroralno unesenog melatonina potpuna je u odraslih, a u starijih osoba može se smanjiti do 50%. Kinetika melatonina je linearna u rasponu od 2 do 8 mg.

Podaci o tabletama melatonina od 2 mg s produljenim oslobađanjem i podaci s mini tabletama od

1 mg i 5 mg ukazuju da se melatonin ne akumulira nakon ponovljenog doziranja. Taj nalaz u skladu je s kratkim poluvijekom melatonina u ljudi.

Bioraspoloživost iznosi 15%. Prisutan je značajan učinak prvog prolaska kroz jetru tijekom kojeg se metabolizira oko 85%.

Distribucija

Vezanje melatonina za proteine plazme in vitro iznosi približno 60%. Melatonin se uglavnom veže za albumin, alfa1-kiseli glikoprotein i lipoproteine visoke gustoće.

Biotransformacija

Melatonin je podvrgnut brzom prvom prolasku kroz jetru tijekom kojeg se metabolizira uglavnom enzimima CYP1A i moguće enzimima CYP2C19 sustava citokroma P450 s poluvijekom eliminacije od oko 40 minuta. Djeca pretpubertetske dobi i mlade odrasle osobe melatonin metaboliziraju brže od odraslih. Metabolizam melatonina općenito opada s godinama; metabolizam osoba pretpubertetske i pubertetske dobi brži je nego u starijoj dobi. Glavni metabolit je 6-sulfatoksimelatonin (6-S-MT), koji nije aktivan. Biotransformacija se odvija u jetri. Metaboliti se potpuno izluče u roku od 12 sati nakon peroralne primjene.

Melatonin ne inducira enzime CYP1A2 ni CYP3A in vitro u supraterapijskim koncentracijama.

Eliminacija

Terminalni poluvijek (t½) iznosi 3,5 do 4 sata. Dva metabolička puta posredovana jetrom predstavljaju oko 90% metabolizma melatonina. Glavna metabolička reakcija je hidroksilacija na C6 putem sustava P-450 jetrenih mikrosoma kojom nastaje 6-hidroksimelatonin. Drugi, manje značajan put je

5-demetilacija kojom nastaje fiziološki prekursor melatonina, N-acetilserotonin. I 6-hidroksimelatonin i N-acetilserotonin na kraju se konjugiraju sa sulfatom i glukuronskom kiselinom, te se izlučuju u mokraći kao odgovarajući 6-sulfatoksi i 6-glukoronid derivati.

Eliminacija se odvija izlučivanjem metabolita putem bubrega, od čega se 89% izluči u obliku sulfatnih i glukuronidnih konjugata 6-hidroksimelatonina (preko 80% kao 6-sulfatoksimelatonin), a 2% se izluči u obliku melatonina (neizmijenjena djelatna tvar).

10

Spol

Cmax je 3-4 puta veći u žena nego u muškaraca. Opažena je i peterostruka varijabilnost u vrijednostima Cmax između osoba istog spola. Međutim, usprkos razlikama u koncentraciji u krvi, nisu pronađene farmakodinamičke razlike između muškaraca i žena.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nema iskustva s primjenom melatonina u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Međutim, budući da se melatonin uglavnom eliminira putem metabolizma jetre i da metabolit 6-SMT nije aktivan, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na klirens melatonina.

Oštećenje funkcije jetre

Jetra je primarno mjesto metabolizma melatonina te stoga oštećenje funkcije jetre dovodi do viših razina endogenog melatonina.

Razine melatonina u plazmi u bolesnika s cirozom bile su znatno povišene tijekom dana. Bolesnici su imali značajno smanjeno ukupno izlučivanje 6-sulfatoksimelatonina u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Nema podataka o primjeni melatonina u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Objavljeni podaci pokazuju značajno povišene razine endogenog melatonina tijekom dana zbog smanjenog klirensa u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Blagi učinak na postnatalni rast i vijabilnost primijećen je u štakora samo pri vrlo visokim dozama, koje odgovaraju otprilike 2000 mg/dan u ljudi.

Slenyto 1 mg tableta s produljenim oslobađanjem

Jezgra tablete

amonio-metakrilat kopolimer, vrsta B kalcijev hidrogenfosfat dihidrat laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk

magnezijev stearat

Film ovojnica karmelozanatrij (E466) maltodekstrin

glukoza hidrat lecitin (E322)

titanijev dioksid (E171) crveni željezov oksid (E172) žuti željezov oksid (E172)

11

Slenyto 5 mg tableta s produljenim oslobađanjem

Jezgra tablete

amonio-metakrilat kopolimer, vrsta A kalcijev hidrogenfosfat dihidrat laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica karmelozanatrij (E466) maltodekstrin

glukoza hidrat lecihin (E322)

titanijev dioksid (E171) žuti željezov oksid (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Slenyto 1 mg tablete s produljenim oslobađanjem

881634345

PVC/PVDC neprozirni blister s pokrovnom aluminijskom folijom. Veličina pakiranja: 30 tableta ili 60 tableta.

Slenyto 5 mg tablete s produljenim oslobađanjem

PVC/PVDC neprozirni blister s pokrovnom aluminijskom folijom. Veličina pakiranja: 30 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.