Circadin*

Circadin je indiciran kao monoterapija za kratkoročno liječenje primarne insomnije, koju karakterizira loša kvaliteta sna, u bolesnika u dobi od 55 ili više godina.

Doziranje

Preporučena doza je 2 mg jedanput dnevno, 1-2 sata prije odlaska na spavanje i nakon obroka. Ova se doza može uzimati do trinaest tjedana.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Circadina u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Primjena drugih farmaceutskih oblika/jačina može biti primjerenija u ovoj populaciji. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1.

Oštećenje bubrega

Nije ispitan učinak bilo kojeg stupnja oštećenja bubrega na farmakokinetiku melatonina. Melatonin se u ovih bolesnika mora primjenjivati s oprezom.

Oštećenje jetre

Nema iskustva s primjenom Circadina u bolesnika s oštećenjem jetre. Objavljeni podaci pokazuju da su u bolesnika s oštećenjem jetre razine endogenog melatonina značajno povišene tijekom dnevnih sati zbog smanjenog klirensa. Stoga se ne preporučuje primjena Circadina u bolesnika s oštećenjem jetre.

Način primjene

Peroralna primjena. Tablete se trebaju progutati cijele kako bi se održala svojstva produljenog oslobađanja. Gutanje se ne smije olakšavati drobljenjem ili žvakanjem.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

2

Circadin može uzrokovati pospanost. Stoga se lijek mora koristiti s oprezom u slučaju kada bi učinci pospanosti mogli ugroziti sigurnost osobe.

Nema kliničkih podataka o primjeni Circadina u osoba s autoimunim bolestima. Stoga se ne preporučuje primjena Circadina u bolesnika s autoimunim bolestima.

Circadin sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom LAPP laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Farmakokinetičke interakcije

Primijećeno je da melatonin u koncentracijama višim od terapijskih inducira CYP3A in vitro. Klinička važnost ovog nalaza nije poznata. Ukoliko dođe do indukcije to može izazvati smanjenje koncentracije drugih istodobno primijenjenih lijekova u plazmi.

Primijećeno je da melatonin u koncentracijama višim od terapijskih ne inducira enzime CYP1A in vitro. Stoga vjerojatno neće biti značajnih interakcija između melatonina i drugih djelatnih tvari zbog učinka melatonina na enzime CYP1A.

Metabolizam melatonina uglavnom se odvija putem enzima CYP1A. Stoga su moguće interakcije između melatonina i drugih djelatnih tvari zbog posljedica njihova učinka na enzime CYP1A.

Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju fluvoksamin, koji povećava razinu melatonina

(17 puta veća AUC i 12 puta veća serumska Cmax) tako što inhibira njegov metabolizam putem izoenzima CYP1A2 i CYP2C19 jetrenog citokroma P450 (CYP). Kombinacija ovih lijekova mora se izbjegavati.

Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju 5- ili 8-metoksipsoralen (5- i 8-MOP), koji povećava razinu melatonina tako što inhibira njegov metabolizam.

Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju cimetidin, inhibitor CYP2D, koji povećava razine melatonina u plazmi tako što inhibira njegov metabolizam.

Pušenje može smanjiti razinu melatonina zbog indukcije CYP1A2.

Potreban je oprez u bolesnica koje uzimaju estrogene (npr. kontracepcijske tablete ili hormonsku nadomjesnu terapiju) jer estrogeni povisuju razinu melatonina tako što inhibiraju njegovo metaboliziranje putem CYP1A1 i CYP1A2.

Inhibitori CYP1A2, poput kinolona, mogu dovesti do povećane ekspozicije melatoninu. Induktori CYP1A2, kao što su karbamazepin i rifampicin, mogu prouzročiti sniženje

koncentracije melatonina u plazmi.

U literaturi postoji mnogo podataka o učinku adrenergičkih agonista/antagonista, opijatskih agonista/antagonista, antidepresiva, inhibitora prostaglandina, benzodiazepina, triptofana

i alkohola na sekreciju endogenog melatonina. Utjecaj tih djelatnih tvari na dinamičke ili kinetičke učinke Circadina i obrnuto nije se ispitivao.

Farmakodinamičke interakcije

Alkohol se ne smije uzimati s Circadinom zato što smanjuje učinkovitost Circadina na spavanje. Circadin može pojačati sedativna svojstva benzodiazepinskih i nebenzodiazepinskih hipnotika,

kao što su zaleplon, zolpidem i zopiklon. Kliničko ispitivanje je jasno pokazalo da postoji prolazna farmakodinamička interakcija između Circadina i zolpidema jedan sat nakon njihove istodobne primjene. Pozornost, pamćenje i koordinacija bili su jače narušeni u slučaju kad

se lijek primjenjivao istodobno sa zolpidemom, nego kad se zolpidem primjenjivao sam.

3

 Circadin se u ispitivanjima primjenjivao zajedno s tioridazinom i imipraminom, djelatnim tvarima koje utječu na središnji živčani sustav. Nisu ustanovljene klinički značajne farmakokinetičke interakcije ni u jednom slučaju. Međutim, istodobna primjena Circadina pojačala je osjećaj smirenosti i izazvala poteškoće u obavljanju zadataka u usporedbi sa samim imipraminom te je pojačala osjećaj „smušenosti“ u usporedbi sa samim tioridazinom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o utjecaju melatonina na trudnoću. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, okot

ili postnatalni razvoj mladunčadi (vidjeti dio 5.3). Budući da nema dovoljno kliničkih podataka, primjena se ne preporučuje u trudnica i žena koje planiraju trudnoću.

Dojenje

Endogeni melatonin je ustanovljen u majčinom mlijeku u ljudi, pa se u majčino mlijeko vjerojatno izlučuje i egzogeni melatonin. Podaci iz ispitivanja na životinjama, uključujući glodavce, ovce, goveda i primate, ukazuju na prijenos melatonina s majke na fetus putem placente ili mlijeka. Stoga se ne preporučuje dojenje ženama koje se liječe melatoninom.

Circadin umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Circadin može uzrokovati pospanost, stoga se lijek mora koristiti s oprezom u slučaju kada bi učinci pospanosti mogli ugroziti sigurnost osobe.

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim je ispitivanjima (u kojima je ukupno 1931 bolesnik uzimao Circadin, dok su 1642 uzimala placebo) nuspojavu prijavilo 48,8% bolesnika koji su primali Circadin i 37,8% onih koji su uzimali placebo. Uspoređujući stopu bolesnika s nuspojavama na 100 bolesnik-tjedana, stopa je bila veća za placebo nego za Circadin (5743 za placebo prema 3013 za Circadin). Najčešće nuspojave bile su glavobolja, nazofaringitis, bol u leđima i artralgija, koje su prema MedDRA definiciji bile česte, kako u skupini koja je uzimala Circadin, tako i u skupini koja je uzimala placebo.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće su nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i iz spontanog prijavljivanja nakon stavljanja na tržište.

U kliničkim ispitivanjima ukupno je 9,5% bolesnika koji su primali Circadin prijavilo nuspojavu, u usporedbi s 7,4% bolesnika koji su uzimali placebo. U dolje navedenoj tablici prikazane su samo nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja koje su se u bolesnika javile u jednakoj ili većoj stopi od one uz placebo.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se ustanoviti iz dostupnih podataka).

4

Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato: (Ne može se ustanoviti iz dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije				herpes zoster
Poremećaji krvi				leukopenija, trombocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava					Reakcija preosjetljivosti
Poremećaji metabolizma i prehrane				Hipertrigliceridemija, hipokalcemija, hiponatremija
Psihijatrijski poremećaji			razdražljivost, nervoza, nemir, insomnija, neuobičajeni snovi, noćne more, anksioznost	promjena raspoloženja, agresivnost, agitacija, plačljivost, simptomi stresa, dezorijentacija, preuranjeno buđenje, pojačan libido, depresivno raspoloženje, depresija
Poremećaji živčanog sustava			migrena, glavobolja, letargija, psihomotorna hiperaktivnost, omaglica, somnolencija	sinkopa, narušeno pamćenje, poremećaj pozornosti, sanjivo stanje, sindrom nemirnih nogu, loša kvaliteta sna, parestezije
Poremećaji oka				smanjena oštrina vida, zamagljen vid, pojačano suzenje
Poremećaji uha i labirinta				pozicijski vertigo, vertigo
Srčani poremećaji				angina pektoris, palpitacije
Krvožilni poremećaji			Hipertenzija	navale vrućine
Poremećaji probavnog sustava			bol u trbuhu, bol u gornjem dijelu trbuha, dispepsija, ulceracije sluznice usta, suha usta, mučnina	gastroezofagealni refluks, gastrointestinalni poremećaj, mjehurići na sluznici usta, ulceracije jezika, gastrointestinalni nadražaj, povraćanje, abnormalni probavni zvukovi, flatulencija, pojačana salivacija, neugodan zadah iz usta, nelagoda u abdomenu, želučani poremećaj, gastritis
Poremećaji jetre i žuči			hiperbilirubinemija

5

Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato: (Ne može se ustanoviti iz dostupnih podataka)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva			dermatitis, noćno znojenje, pruritus, osip, generalizirani pruritus, suha koža	ekcem, eritem, dermatitis šake, psorijaza, generalizirani osip, osip sa svrbežom, promjene na noktima	angioedem, edem usta, edem jezika
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva			bolovi u udovima	artritis, grčevi u mišićima,
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava			glukozurija, proteinurija	poliurija, hematurija, nokturija
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki			simptomi menopauze	prijapizam, prostatitis	galaktoreja
Opći poremećaji			astenija, bol u prsima	umor, bol, žeđ
Pretrage			poremećeni rezultati jetrenih proba, povećanje tjelesne težine	povišenje jetrenih enzima, promijenjeni nalazi elektrolita

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352325514900684487058Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Nakon što je lijek stavljen u promet, prijavljeno je nekoliko slučaja predoziranja. Najčešće prijavljena nuspojava bila je somnolencija. U većini slučajeva bila je blage do umjerene težine. Circadin se primjenjivao u kliničkim ispitivanjima u dozama od 5 mg dnevno tijekom 12 mjeseci bez značajne promjene u naravi prijavljenih nuspojava.

U literaturi je navedena primjena dnevnih doza melatonina do najviše 300 mg koja nije prouzročila klinički značajne nuspojave.

U slučaju predoziranja, može se očekivati pospanost. Klirens djelatne tvari očekuje se unutar 12 sati nakon uzimanja. Nije potrebno posebno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, agonisti melatoninskih receptora, ATK oznaka: N05CH01

6

Melatonin je hormon koji se prirodno proizvodi u hipofizi i strukturom je sličan serotoninu. Fiziološki se sekrecija melatonina povećava ubrzo nakon što padne mrak, najviša je oko 2-4 sata ujutro te opada tijekom druge polovice noći. Melatonin je povezan s kontrolom cirkadijanog ritma i ciklusom izmjene svjetlosti i tame. Ujedno je povezan s hipnotičkim učinkom i pojačanom potrebom za snom.

Mehanizam djelovanja

Vjeruje se da djelovanje melatonina na receptore MT1, MT2 i MT3 pridonosi njegovim svojstvima

da potiče spavanje jer su ti receptori (uglavnom MT1 i MT2) uključeni u regulaciju cirkadijanog ritma i sna.

Opravdanost primjene

Zbog uloge melatonina u spavanju i regulaciji cirkadijanog ritma i zbog smanjenog stvaranja endogenog melatonina s povećanjem dobi, melatonin može djelotvorno poboljšati kakvoću sna osobito u osoba s primarnom nesanicom starijih od 55 godina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici s primarnom nesanicom primali Circadin u dozi od 2 mg svake večeri tijekom 3 tjedna, Circadin je u liječenih bolesnika, u usporedbi s onima koji su primali placebo, imao korisne učinke u smislu vremena do usnivanja (mjereno objektivnim i subjektivnim metodama), subjektivne kvalitete sna te dnevnog funkcioniranja (okrepljujući san) bez smanjene budnosti tijekom dana.

U polisomnografskom (PSG) ispitivanju uz uvodno liječenje u trajanju od 2 tjedna (jednostruko slijepo s placebom), nakon kojeg je uslijedilo razdoblje liječenja od 3 tjedna (dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje na usporednim skupinama) te 3-tjedno razdoblje ustezanja, vrijeme do nastupa sna bilo je skraćeno za 9 minuta u usporedbi s placebom. Nije bilo promjena u strukturi sna, niti je Circadin utjecao na trajanje REM faze. Nije bilo promjena u dnevnom funkcioniranju uz dozu Circadina od 2 mg.

U ispitivanju u ambulantnih bolesnika, koje se sastojalo od 2 tjedna uvodnog liječenja placebom, 3 tjedna randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja na

usporednim skupinama te razdoblja ustezanja s placebom u trajanju od 2 tjedna, postotak bolesnika koji su pokazali klinički značajno poboljšanje u kvaliteti sna i jutarnjoj budnosti iznosio je 47%

u skupini koja je primala Circadin, u usporedbi s 27% u skupini koja je primala placebo. Uz to su kakvoća sna i jutarnja budnost bile značajno bolje u skupini koja je primala Circadin u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Varijable sna postupno su se vratile na početne vrijednosti bez vraćanja na prvotno stanje, pogoršanja nuspojava niti pojačanja simptoma ustezanja.

U drugom ispitivanju u ambulantnih bolesnika, koje se sastojalo od 2 tjedna uvodnog liječenja placebom i 3 tjedna randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja na usporednim skupinama, postotak bolesnika koji su pokazali klinički značajno poboljšanje u kvaliteti sna i jutarnjoj budnosti iznosio je 26% u skupini koja je primala Circadin, u usporedbi s 15% u skupini koja je primala placebo. Circadin je skratio vrijeme do usnivanja, prema navodima ispitanika,

za 24,3 minute u odnosu na 12,9 minuta u ispitanika koji su primali placebo. Uz to, ispitanici koji su uzimali Circadin u usporedbi s onima koji su uzimali placebo naveli su značajno poboljšanje kvalitete sna, manje prekida sna i veću jutarnju budnost. Kvaliteta života značajno se poboljšala u ispitanika koji su primali Circadin u dozi od 2 mg u usporedbi s onima koji su uzimali placebo.

Dodatno randomizirano kliničko ispitivanje (n=600) uspoređivalo je učinke Circadina i placeba u trajanju do šest mjeseci. Bolesnici su bili ponovno randomizirani nakon 3 tjedna. Ispitivanje je pokazalo skraćenje vremena do usnivanja, poboljšanje kvalitete sna i jutarnje budnosti, bez simptoma ustezanja i povratne nesanice. Ispitivanje je pokazalo da je korist uočena nakon 3 tjedna zadržana sve do 3 mjeseca, ali više nije prisutna kod primarne analize učinjene nakon 6 mjeseci. Nakon 3 mjeseca u skupini liječenih Circadinom bilo je 10% više bolesnika koji su odgovorili na liječenje.

7

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijsko ispitivanje (n=125) s dozama od 2, 5 ili 10 mg melatonina s produljenim oslobađanjem u višestrukim mini tabletama od 1 mg (farmaceutski oblik primjeren dobnoj skupini), koje se sastojalo od dva tjedna uvodnog liječenja placebom i 13 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja na usporednim skupinama, pokazalo je poboljšanje u ukupnom vremenu spavanja nakon 13 tjedana dvostruko slijepog liječenja; sudionici koji su primali aktivno liječenje spavali su dulje (508 minuta) od sudionika koji su primali placebo (488 minuta).

Nakon 13 tjedana dvostruko slijepog liječenja kod primjene aktivnog liječenja došlo je i do skraćenja vremena latencije sna u sudionika (61 minuta) u usporedbi s primjenom placeba (77 minuta), bez uzrokovanja ranijeg vremena buđenja.

Nadalje, bilo je manje bolesnika koji su odustali od ispitivanja u skupini koja je primala aktivno liječenje (9 bolesnika; 15,0 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (21 bolesnik;

32,3 %). Štetne događaje nastale tijekom liječenja prijavilo je 85 % bolesnika u skupini koja je primala aktivno liječenje i 77 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Poremećaji živčanog sustava bili su češći u skupini koja je primala aktivno liječenje i pojavili su se u 42 % bolesnika, u usporedbi s

23 % bolesnika u skupini koja je primala placebo, te su uglavnom bili izazvani somnolencijom i glavoboljom koje su se pojavljivale češće u skupini koja je primala aktivno liječenje.

Apsorpcija

Apsorpcija peroralno primijenjenog melatonina je potpuna u odraslih osoba, a može biti smanjena u starijih osoba do 50%. Kinetika melatonina je linearna u rasponu doze od 2-8 mg.

Bioraspoloživost iznosi 15%. Prisutan je značajan učinak prvog prolaska kroz jetru; tijekom kojeg se metabolizira oko 85%. Tmax nastupa nakon 3 sata u stanju sitosti. Brzina apsorpcije melatonina i Cmax nakon peroralne primjene Circadina u dozi od 2 mg mijenja se pod utjecajem hrane. Prisutnost hrane odgađa apsorpciju melatonina, pa vršna koncentracija melatonina u plazmi u stanju sitosti nastupa kasnije (Tmax = 3,0 h prema Tmax = 0,75 h) i ima nižu vrijednost (Cmax = 1020 pg/ml prema

Cmax = 1176 pg/ml).

Distribucija

Vezanje melatonina za proteine plazme in vitro iznosi približno 60%. Circadin se uglavnom veže za albumin, alfa1-kiseli glikoprotein i lipoproteine visoke gustoće.

Biotransformacija

Eksperimentalni podaci pokazuju da su izoenzimi CYP1A1, CYP1A2 i moguće CYP2C19 sustava citokroma P450 uključeni u metabolizam melatonina. Glavni metabolit je 6-sulfatoksimelatonin

(6-S-MT), koji je nedjelotvoran. Biotransformacija se odvija u jetri. Metaboliti se potpuno izluče unutar 12 sati nakon peroralne primjene.

Eliminacija

Terminalni poluvijek (t½) iznosi 3,5-4,0 sata. Eliminacija se odvija izlučivanjem metabolita putem bubrega, od čega se 89% izluči u obliku konjugata 6-hidroksimelatonina sa sulfatima ili glukuronidima, a 2% se izluči u obliku melatonina (neizmijenjena djelatna tvar).

Spol

Cmax je 3 do 4 puta veća u žena nego u muškaraca. Opazila se i peterostruka razlika u vrijednostima Cmax između osoba istog spola. Međutim, usprkos razlikama u koncentraciji u krvi, farmakodinamičke razlike između muškaraca i žena nisu pronađene.

8

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Poznato je da metabolizam melatonina opada s dobi. Pri primjeni različitih doza, stariji bolesnici imali su veće vrijednosti AUC i Cmax nego mlađi bolesnici, što ukazuje na slabiji metabolizam melatonina

u starijih osoba. Cmax iznosila je oko 500 pg/ml u odraslih (18-45 godina) prema 1200 pg/ml u starijih osoba (55-69 godina); razina AUC iznosila je oko 3000 pg*h/ml u odraslih prema 5000 pg*h/ml

u starijih.

Oštećenje bubrega

Podaci proizvođača ukazuju da ne dolazi do nakupljanja melatonina nakon ponovljenog doziranja. To je u skladu s kratkim poluvijekom melatonina u ljudi.

Koncentracija u krvi bolesnika u 23:00 sata (2 sata nakon primjene) iznosila je 411,4 ± 56,5 pg/ml nakon jednog tjedna odnosno 432,00 ± 83,2 pg/ml nakon 3 tjedna svakodnevne primjene te je bila slična onima pronađenim kod zdravih dobrovoljaca nakon jedne doze Circadina od 2 mg.

Oštećenje jetre

Budući da je jetra primarno mjesto metabolizma melatonina, oštećenje jetre dovodi do povećanja razine endogenog melatonina.

Razine melatonina u plazmi u bolesnika s cirozom jetre bile su značajno povišene tijekom dana. Ukupno izlučivanje 6-sulfatoksimelatonina bilo je značajno manje u bolesnika s cirozom nego u kontrolnih ispitanika.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri ekspozicijama dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Ispitivanje kancerogenosti na štakorima nije pokazalo učinke koji bi mogli biti važni za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti, oralna primjena melatonina u skotnih ženki miševa, štakora ili kunića nije imala štetne učinke na njihovo potomstvo u smislu preživljavanja fetusa, promjena na kostima i unutarnjim organima, omjera ženskog i muškog potomstva, porođajne težine te kasnijeg fizičkog, funkcionalnog i spolnog razvoja. Opažen je blagi učinak na postnatalni rast i vijabilnost štakora, ali samo pri vrlo visokim dozama, koje su odgovarale oko 2000 mg/dan u ljudi.

amonio-metakrilat kopolimer vrste B kalcijev hidrogenfosfat dihidrat laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk

magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

9

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Tablete su pakirane u neprozirnim PVC/PVDC blisterima, presvučenim aluminijskom folijom. Svako pakiranje sadrži jedan blister s 7, 20 ili 21 tabletom, dva blistera od kojih svaki sadrži 15 tableta

(30 tableta) ili 30 x 1 tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. Blisteri su pakirani u kartonskim kutijama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar u Circadinu je melatonin, koji pripada skupini hormona koji se prirodno stvaraju u tijelu.

Circadin se koristi kao samostalna terapija za kratkoročno liječenje primarne nesanice (ustrajne poteškoće s usnivanjem ili održavanjem sna ili slaba kvaliteta sna), u bolesnika u dobi od 55 ili više godina. "Primarno" znači da nesanica nema određeni uzrok, uključujući medicinski, mentalni ili uvjetovan okolišem.

Nemojte uzimati Circadin

- ako ste alergični na melatonin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Circadin.

- ako imate problema s jetrom ili bubrezima. Nisu provedena ispitivanja o primjeni Circadina u osoba s bolestima jetre ili bubrega, trebali biste razgovarati sa svojim liječnikom prije uzimanja Circadina jer njegova primjena nije preporučena.

- Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere.

- Ako Vam je rečeno da patite od autoimune bolesti (u kojoj tijelo „napada“ vlastiti imunološki sustav). Nisu provedena ispitivanja o primjeni Circadina u osoba s autoimunim bolestima, stoga biste trebali razgovarati sa svojim liječnikom prije uzimanja Circadina jer njegova upotreba nije preporučena.

- Circadin može uzrokovati da se osjećate pospano, trebali biste biti pažljivi ako pospanost utječe na Vas jer može naškoditi Vašim sposobnostima izvršavanja zadataka, primjerice vožnji.

- Pušenje može učiniti Circadin manje učinkovitim jer njegove komponente dima duhana mogu povećati razgradnju melatonina u jetri.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nemojte davati djeci u dobi između 0 i 18 godina jer takva primjena još nije ispitana

i njegovi učinci nisu poznati. Drugi lijek koji sadržava melatonin može biti primjereniji za primjenu u djece u dobi između 2 i 18 godina – obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet.

Drugi lijekovi i Circadin

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Ti lijekovi obuhvaćaju sljedeće:

- Fluvoksamin (upotrebljava se za liječenje depresije i opsesivno kompulzivnog poremećaja), psoraleni (primjenjuju se u liječenju poremećaja kože, npr. psorijaze), cimetidin (primjenjuje se za liječenje želučanih tegoba, primjerice čireva), kinoloni i rifampicin (primjenjuju se u liječenju bakterijskih infekcija), estrogeni (primjenjuju se u kontracepciji ili zamjenskoj hormonalnoj terapiji) i karbamazepin (primjenjuje se u liječenju epilepsije).

- adrenergički agonisti/antagonisti (poput određenih vrsta lijekova koji kontroliraju krvni tlak sužavanjem krvnih žila, nazalnih dekongestata, lijekova za snižavanje krvnog tlaka), opijatski agonisti/antagonist (poput lijekova koji se primjenjuju u liječenju ovisnosti o drogama), inhibitora prostaglandina (poput nesteroidnih protuupalnih lijekova), antidepresiva, triptofana i alkohola.

- Benzodiazepinski i nebenzodiazepinski hipnotici (lijekovi koji se primjenjuju za izazivanje sna, kao što su zaleplon, zolpidem i zopiklon).

- Tioridazin (za liječenje shizofrenije) i imipramin (za liječenje depresije).

Circadin s hranom, pićem i alkoholom

Uzmite Circadin nakon obroka. Nemojte piti alkohol prije, tijekom ili nakon uzimanja Circadina, zato što smanjuje učinkovitost Circadina.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Circadin ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni, pokušavate ostati trudni ili dojite. Upitajte svojeg liječnika ili ljekarnika za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Circadin može uzrokovati pospanost. Ako ju osjećate, ne biste smjeli voziti niti upravljati strojevima. Ako ste stalno pospani, potražite savjet liječnika.

Circadin sadrži laktozu hidrat.

Circadin sadrži laktozu hidrat. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, potražite savjet svog liječnika prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako su Vam rekli Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta Circadina uzeta dnevno (2 mg) kroz usta nakon obroka 1-2 sata prije odlaska na spavanje. Ovo doziranje se može nastaviti do trinaest tjedana.

Tablete se trebaju progutati cijele. Tablete Circadin se ne smiju zdrobiti niti prepoloviti prije uzimanja.

Ako uzmete više Circadin nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli preveliku količinu lijeka, što je prije moguće se javite liječniku ili ljekarniku.

Uzimanje veće količine lijeka od preporučene dnevne doze može izazvati pospanost.

Ako ste zaboravili uzeti Circadin

Ako ste zaboravili uzeti tabletu, uzmite ju čim se sjetite, prije odlaska na spavanje, ili pričekajte vrijeme kada biste trebali uzeti sljedeću dozu te nastavite uzimati tablete na uobičajen način.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Circadin

Nema poznatih štetnih učinaka u slučaju prekida ili preranog završetka liječenja. Nakon završetka liječenja Circadinom nije poznato da su nastupili simptomi ustezanja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svojem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava, prekinite s upotrebom lijeka i odmah obavijestite svog liječnika:

Manje često: (može se javiti kod do 1 na 100 osoba)  bol u prsima

Rijetko: (može se javiti kod do 1 na 1000 osoba)  gubitak svijesti ili nesvjestica

 jaka bol u grudima uzrokovana anginom  osjećanje otkucaja vlastitog srca

 depresija

 oštećenje vida  zamagljen vid  dezorijentacija

 vrtoglavica (osjećaj omaglice ili "vrtnje")  pojava eritrocita u urinu

 smanjenje broja leukocita u krvi

 smanjenje broja trombocita koje povećava rizik od krvarenja ili modrica  psorijaza

Ako primijetite bilo koju od sljedećih manje ozbiljnih nuspojava obavijestite svog liječnika i/ili zatražite medicinski savjet:

Manje često: (može se javiti kod do 1 na 100 osoba)

razdražljivost, nervoza, nemir, nesanica, neuobičajeni snovi, noćne more, tjeskoba, migrena, glavobolja, letargija (umor, nedostatak energije), nemir povezan s pojačanom aktivnošću, omaglica, umor, povišeni krvni tlak, bol u gornjem trbuhu, loša probava, ulceracije (oštećenja) sluznice usta, suha usta, mučnina, promjene u sastavu krvi koje mogu prouzročiti žutilo kože ili očiju, upala kože, noćno znojenje, svrbež, osip, suhoća kože, bol u udovima, simptomi menopauze, osjećaj slabosti, izlučivanje glukoze u urinu, povišena razina proteina u urinu, poremećena funkcija jetre i povećanje tjelesne težine.

Rijetko: (može se javiti kod do 1 na 1000 osoba)

herpes zoster, povišena razina masnoća u krvi, smanjena razina kalcija u serumu, smanjena razina natrija u krvi, promjena raspoloženja, agresivnost, uznemirenost, plačljivost, simptomi stresa, ranojutarnje buđenje, pojačani spolni nagon, loše raspoloženje, oslabljeno pamćenje, poremećaj

pozornosti, stanje sanjivosti, sindrom nemirnih nogu, slaba kakvoća sna, trnci, suzenje očiju, omaglica pri stajanju ili sjedenju, navale vrućine, vraćanje želučane kiseline, poremećaji u trbuhu, mjehurići na sluznici usta, ulceracije (oštećenja) na jeziku, probavne tegobe, povraćanje, glasan rad crijeva, vjetrovi, pretjerano stvaranje sline, neugodan zadah iz usta, nelagoda u trbuhu, želučani poremećaji, upala sluznice želuca, ekcem, kožni osip, dermatitis na rukama, osip sa svrbežom, promjene na noktima, artritis, grčevi mišića, bol u vratu, noćni grčevi, produljeno trajanje erekcije koje može biti bolno, upala prostate, umor, bol, žeđanje, pojačano izlučivanje mokraće, mokrenje tijekom noći, povišenje jetrenih enzima, poremećeni elektroliti u krvi i poremećeni rezultati laboratorijskih testova.

Učestalost nije poznata: (ne može se ustanoviti iz dostupnih podataka)

Reakcija preosjetljivosti, oticanje usta ili jezika, oticanje kože i neuobičajeno izlučivanje majčinog mlijeka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza (Rok valjanosti). Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Circadin sadrži

- Djelatna tvar je melatonin. Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 2 mg melatonina.

- Drugi sastojci su amonio-metakrilat kopolimer vrste B, kalcijev hidrogenfosfat dihidrat, laktoza hidrat, silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, talk, magnezijev stearat.

Kako Circadin izgleda i sadržaj pakiranja

Circadin 2 mg tablete s produljenim oslobađanjem dostupne su kao bijele do gotovo bijele okrugle bikonveksne tablete. Jedna kutija tableta sadrži jedan blister s 7, 20 ili 21 tabletom, dva blistera koji svaki sadrži 15 tableta (30 tableta) ili pak 30 x 1 tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux

75002 Paris Francuska

e-mail: [email protected]

Proizvođač:

Lokacije odgovorne za puštanje serije lijeka u promet u EEA:

Temmler Pharma GmbH & Co. KG Temmlerstrasse 2

35039 Marburg Njemačka

Iberfar Indústria Farmacêutica S.A. Estrada Consiglieri Pedroso 123 Queluz De Baixo

Barcarena 2734-501 Portugal

Rovi Pharma Industrial Services, S.A. Vía Complutense, 140

Alcalá de Henares Madrid, 28805 Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku, obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11

e-mail: [email protected]

Bъlgariя

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Česká republika

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Lietuva

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV

Tél/Tel: +32 2 464 06 11 (BE)

e-mail: [email protected]

Magyarország

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10

e-mail: [email protected]

Deutschland INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH

Tel: +49 6252 957000

e-mail: [email protected]

Eesti

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Ελλάδα

Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800

e-mail: [email protected]

España

EXELTIS HEALTHCARE, S.L. Tfno: +34 91 7711500

France BIOCODEX

Tél: +33 (0)1 41 24 30 00

e-mail: [email protected]

Hrvatska

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Ireland

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Ísland Vistor hf.

Simi: +354 535 7000

e-mail: [email protected]

Italia

Fidia Farmaceutici S.p.A. Tel: +39 049 8232222

e-mail: [email protected]

Κύπρος

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Τηλ: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Malta

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Nederland

Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492

e-mail: [email protected]

Norge Takeda AS

Tlf: +47 800 800 30

e-mail: [email protected]

Österreich

SANOVA PHARMA GesmbH Tel.: +43 (01) 80104-0

e-mail: [email protected]

Polska

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Portugal

Italfarmaco, Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel. +351 214 342 530

e-mail: [email protected]

România

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Slovenija

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Slovenská republika

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Suomi/Finland Takeda Oy

Puh/Tel: 0800 774 051

e-mail: [email protected]

Sverige

Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079

e-mail: [email protected]

Latvija

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Tel: +33 185149776 (FR)

e-mail: [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {mjesec/GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu