Sitagliptin/metforminklorid APC 100 mg/1000 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem

Sitagliptin/metforminklorid APC je indiciran u odraslih s dijabetesom mellitusom tipa 2:

Sitagliptin/metforminklorid APC indiciran je kao dodatak prehrani i tjelovježbi radi poboljšanja kontrole glikemije u bolesnika koji nisu adekvatno kontrolirani najvišom podnošljivom dozom samog metformina ili onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina i metformina.

Sitagliptin/metforminklorid APC je indiciran u kombinaciji sa sulfonilurejom (tj. trostruka kombinirana terapija) kao dodatak prehrani i tjelovježbi u bolesnika koji nisu adekvatno kontrolirani maksimalnom podnošljivom dozom metformina i sulfonilureje.

Sitagliptin/metforminklorid APC je indiciran kao trostruka kombinirana terapija s agonistom gama receptora koji se aktivira proliferatorom peroksisoma (PPARγ) (tj. tiazolidindionom) kao dodatak prehrani i tjelovježbi kod bolesnika koji nisu adekvatno kontrolirani najvišom podnošljivom dozom metformina i agonista PPARγ.

Sitagliptin/metforminklorid APC je takoĎer indiciran kao dodatak inzulinu (tj. trostruka kombinirana terapija) kao dodatak prehrani i tjelovježbi radi poboljšanja kontrole glikemije u bolesnika kada

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije sa Sitagliptin/metforminklorid APC tabletama treba individualizirati na temelju bolesnikovog trenutnog režima, učinkovitosti i podnošljivosti, pri čemu se ne smije prelaziti najviša preporučena dnevna doza od 100 mg sitagliptina i 2000 mg metformina.

Početna doza u bolesnika koji su već liječeni metforminom trebala bi osigurati sitagliptin u dozi od 100 mg i dozu metformina koja se već uzima jednom dnevno.

Bolesnici koji uzimaju dnevnu dozu metformina s trenutnim oslobaĎanjem, koji se primjenjuje dva puta dnevno, mogu se prebaciti na Sitagliptin/metforminklorid APC jednom dnevno uz istu ukupnu dnevnu dozu metformina.

Sitagliptin/metforminklorid APC 100/1000 jednom dnevno namijenjen je bolesnicima koji su već liječeni dnevnom dozom metformin tableta od 1000 mg (produljeno ili trenutno oslobaĎanje). Sitagliptin/metforminklorid APC 50/1000 (jednom dnevno dvije tablete) namijenjen je kao terapija održavanja za bolesnike koji se već liječe dnevnom dozom metformin tableta od 2000 mg (produljeno ili trenutno oslobaĎanje).

Za bolesnike koji se liječe metformin hidrokloridom (produljeno ili trenutno oslobaĎanje) u dozi od 1500 mg dnevno, može se predložiti prelazak na jednu tabletu Sitagliptin/metforminklorid APC 50/500 i jednu tabletu Sitagliptin/metforminklorid APC 50/1000 koje se uzimaju istodobno.

Za bolesnike koji se liječe metformin hidrokloridom u dozi iznad 2000 mg dnevno, ne preporučuje se prelazak na Sitagliptin/metforminklorid.

Za bolesnike koji ne podnose Sitagliptin/metforminklorid APC 50/1000 mg dvije tablete jednom dnevno, treba razmotriti primjenu tableta Sitagliptin/metforminklorid APC 50/1000 mg dva puta dnevno, s tim da se obje doze uzimaju uz hranu.

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 ml/min)

Za bolesnike koji nisu adekvatno kontrolirani monoterapijom najvišom podnošljivom dozom metformina

Za bolesnike koji nisu adekvatno kontrolirani samo metforminom, uobičajena početna doza mora biti sitagliptin 100 mg dnevno plus doza metformina koja se već uzima.

Za bolesnike koji prelaze s istodobne primjene sitagliptina i metformina

Za bolesnike koji prelaze s istodobne primjene sitagliptina i metformina, liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid APC treba započeti s dozom sitagliptina i metformina koji se već uzimaju.

Za bolesnike koji nisu adekvatno kontrolirani dvojnom kombiniranom terapijom s najvišom podnošljivom dozom metformina i sulfonilureje

Doza bi trebala obuhvatiti sitagliptin 100 mg dnevno i dozu metformina sličnu dozi koja se već uzima. Kada se Sitagliptin/metforminklorid APC koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, može biti potrebna niža doza sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (pogledajte dio 4.4).

Za bolesnike koji nisu adekvatno kontrolirani dvojnom kombiniranom terapijom s najvišom podnošljivom dozom metformina i agonista PPARγ

Doza bi trebala obuhvatiti sitagliptin 100 mg dnevno i dozu metformina sličnu dozi koja se već uzima.

Za bolesnike koji nisu adekvatno kontrolirani dvojnom kombiniranom terapijom s inzulinom i najvišom podnošljivom dozom metformina

Doza bi trebala osigurati sitagliptin 100 mg dnevno i dozu metformina sličnu dozi koja se već uzima. Kada se Sitagliptin/metforminklorid APC koristi u kombinaciji s inzulinom, može biti potrebna niža

doza inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (pogledajte dio 4.4).

2

Za različite doze metformina, Sitagliptin/metforminklorid APC dostupan je u jačinama od 50 mg sitagliptina i 500 mg metformin hidroklorida, 50 mg sitagliptina i 1000 mg metformin hidroklorida ili u jačinama od 100 mg sitagliptina i 1000 mg metformin hidroklorida. 60477409815830

Svi bolesnici trebaju nastaviti s preporučenom prehranom uz odgovarajuću raspodjelu unosa ugljikohidrata tijekom dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR; engl. Glomerular Filtration Rate]  60 ml/min). GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnjeg napredovanja oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, bubrežnu funkciju treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) treba preispitati prije razmatranja uvoĎenja metformina u bolesnika s GFR < 60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Sitagliptin/metforminklorid, umjesto fiksne kombinacije potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno.

832408-2553589GFR mL/min Metformin (produljeno oslobaĎanje) Sitagliptin 60-89 Najviša dnevna doza je 2000 mg. Smanjenje doze može se razmotriti s obzirom na smanjenje bubrežne funkcije. Najviša dnevna doza je 100 mg. 45-59 Najviša dnevna doza je 2000 mg. Početna doza iznosi najviše polovicu najviše doze. Najviša dnevna doza je 100 mg. 30-44 Najviša dnevna doza je 1000 mg. Početna doza iznosi najviše polovicu najviše doze. Najviša dnevna doza je 50 mg. < 30 Metformin je kontraindiciran. Najviša dnevna doza je 25 mg.

Oštećenje funkcije jetre

Sitagliptin/metforminklorid APC se ne smije koristiti u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Budući da se metformin i sitagliptin izlučuju putem bubrega, Sitagliptin/metforminklorid APC treba koristiti s oprezom s povećanjem životne dobi. Praćenje bubrežne funkcije potrebno je radi prevencije laktacidoze povezane s metforminom, osobito u starijih osoba (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sitagliptin/metforminklorid APC se ne smije koristiti u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina zbog nedovoljne djelotvornosti. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Sitagliptin/metformin nije ispitivan u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Tablete progutajte cijele s čašom vode. Nemojte žvakati.

Sitagliptin/metforminklorid APC treba primijenjivati uz obroke kako bi se smanjile gastrointestinalne

nuspojave povezane s metforminom.

3

Sitagliptin/metforminklorid APC je kontraindiciran u bolesnika:

- preosjetljivih na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8);

- s bilo kojom vrstom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza);

- s dijabetičkom pretkomom;

- s teškim zatajenjem bubrega (GFR< 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4);

- s akutnim stanjima koja mogu promijeniti funkciju bubrega kao što su: - dehidracija,

- teška infekcija, - šok,

- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod (vidjeti dio 4.4); - s akutnom ili kroničnom bolešću koja može uzrokovati hipoksiju tkiva kao što su:

- zatajenje srca ili dišnog sustava, - nedavni infarkt miokarda,

- šok;

- s oštećenjem funkcije jetre;

- s akutnom alkoholnom intoksikacijom, alkoholizmom; - koji doje.

Općenito

Sitagliptin/metforminklorid APC se ne smije koristiti u bolesnika s dijabetesom tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena inhibitora DPP-4 povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike je potrebno obavijestiti o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa: trajnim, jakim bolovima u abdomenu. Uočeno je povlačenje pankreatitisa nakon prestanka uzimanja sitagliptina (s ili bez potpornog liječenja), ali su prijavljeni vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Ako se sumnja na pankreatitis, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC i drugih potencijalno sumnjivih lijekova; ako se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid APC ne smije se ponovno započeti. Potreban je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Laktacidoza

Laktacidoza, rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće se javlja kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije dolazi do nakupljanja metformina te se povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (jako povraćanje, proljev, vrućica ili smanjen unos tekućine), primjena metformina mora se privremeno prekinuti i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku. Primjena lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni protuupalni lijekovi) mora se oprezno započeti u bolesnika koji se liječe metforminom.

Ostali čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolirani dijabetes, ketoza, dugotrajno gladovanje i sva stanja povezana s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnike i/ili njegovatelje mora se obavijestiti o riziku od laktacidoze. Laktacidozu karakterizira acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik mora prestati uzimati metformin i odmah potražiti liječničku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi (< 7,35), povećana razina laktata u plazmi (> 5 mmol/Ll i povećan anionski procjep i omjer laktata i piruvata.

Bolesnici s potvrđenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću:

4

U bolesnika s potvrĎenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeĎeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Bubrežna funkcija

GFR treba procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dio 4.2). Sitagliptin/metforminklorid APC je kontraindiciran u bolesnika s GFR < 30 ml/min i njegovu primjenu treba privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja potencijalno mijenjaju bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.3).

Hipoglikemija

Bolesnici koji primaju Sitagliptin/metforminklorid APC u kombinaciji sa sulfonilurejom ili s inzulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Stoga može biti potrebno smanjiti dozu sulfonilureje ili inzulina.

Reakcije preosjetljivosti

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti u bolesnika liječenih sitagliptinom. Te reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Ove reakcije nastupile su unutar prva 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a u nekim slučajevima prijavljene su nakon prve doze. Ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti, Sitagliptin/metforminklorid APC treba prekinuti, procijeniti druge moguće uzroke i uvesti alternativno liječenje dijabetesa (vidjeti dio 4.8).

Bulozni pemfigoid

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je bulozni pemfigoid u bolesnika koji su uzimali inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, primjenu lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC treba prekinuti.

Kirurški zahvat

Primjena lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovno započeti najkasnije 48 sati nakon kirurškog zahvata ili nastavka peroralne prehrane i pod uvjetom da je bubrežna funkcija ponovno procijenjena i utvrĎeno da je stabilna.

Primjena jodiranog kontrastnog sredstva

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što rezultira nakupljanjem metformina i povećanim rizikom od laktacidoze. Primjenu lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je bubrežna funkcija ponovno procijenjena i utvrĎeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Promjena kliničkog statusa bolesnika s prethodno kontroliranim dijabetesom tipa 2

U bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji je prethodno dobro kontroliran primjenom lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC, a koji razvije laboratorijske nalaze koji odstupaju od normalnih vrijednosti ili kliničku bolest (osobito nejasnu i loše definiranu bolest) treba odmah potražiti znakove ketoacidoze ili laktacidoze. Procjena mora uključivati odreĎivanje elektrolita i ketona u serumu, glukozu u krvi i, ako je indicirano, pH krvi, razine laktata, piruvata i metformina. Ako se pojavi acidoza bilo kojeg oblika, liječenje se mora odmah prekinuti i poduzeti druge odgovarajuće korektivne mjere.

Sitagliptin/metforminklorid APC sadrži natrij

6047740138697Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena višekratnih doza sitagliptina i metformina nije značajno promijenila farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Farmakokinetička ispitivanja interakcija lijekova s lijekom Sitagliptin/metforminklorid APC nisu

provedena; meĎutim, takva su ispitivanja provedena s pojedinačnim djelatnim tvarima, sitagliptinom i metforminom.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Alkohol

Alkoholna intoksikacija povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Jodirana kontrastna sredstva

Primjena lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC mora se prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i ne smije se ponovno započeti do najmanje 48 sati nakon toga, pod uvjetom da je bubrežna funkcija ponovno procijenjena i utvrĎeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza za uporabu

Neki lijekovi mogu negativno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, posebno diuretike petlje. Prilikom uvoĎenja ili primjene takvih lijekova u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Istodobna primjena lijekova koji ometaju zajedničke bubrežne tubularne transportne sustave uključene u eliminaciju metformina putem bubrega (npr., inhibitori transportera organskih kationa-2 [OCT2; engl. Organic Cationic Transporter-2] / transportera za ekstruziju više lijekova i toksina [MATE; engl. Multidrug And Toxin Extrusion] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sustavnu izloženost metforminu i rizik od laktacidoze. Razmotrite prednosti i rizike istodobne primjene. Treba razmotriti pomno praćenje kontrole glikemije, prilagodbu doze unutar preporučene doze i promjene u liječenju dijabetesa kada se takvi proizvodi istodobno primjenjuju.

Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putem), beta-2-agonisti i diuretici imaju intrinzičnu hiperglikemijsku aktivnost. Bolesnika je potrebno informirati i provoditi češće mjerenje glukoze u krvi, osobito na početku liječenja takvim lijekovima. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom i nakon njegovog prekida.

ACE inhibitori mogu smanjiti razinu glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom i nakon njegovog prekida.

Učinci drugih lijekova na sitagliptin

Dolje opisani in vitro i klinički podaci ukazuju na to da je rizik za klinički značajne interakcije nakon istodobne primjene drugih lijekova nizak.

In vitro istraživanja su pokazala da je primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina CYP3A4, uz doprinos CYP2C8. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, metabolizam, uključujući i onaj putem CYP3A4, igra samo malu ulogu u klirensu sitagliptina. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teškog oštećenja bubrega ili terminalne bubrežne bolesti (ESRD). Iz tog razloga, moguće je da potentni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu promijeniti farmakokinetiku sitagliptina u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili ESRD. Učinci potentnih inhibitora CYP3A4 u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nisu procijenjeni u kliničkom ispitivanju.

Istraživanja transporta in vitro pokazala su da je sitagliptin supstrat za p-glikoprotein i organski anionski transporter-3 (OAT3). Probenecid je inhibirao transport sitagliptina in vitro posredovan OAT3, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih interakcija nizak. Nije ispitana istodobna primjena inhibitora OAT3 in vivo.

Ciklosporin: Provedeno je ispitivanje kako bi se procijenio učinak ciklosporina, potentnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istodobna primjena jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg povećala je AUC i Cmax sitagliptina za približno 29%, odnosno 68%. Te promjene u farmakokinetici sitagliptina nisu se smatrale klinički značajnima. Bubrežni klirens sitagliptina nije značajno promijenjen. Stoga se ne bi očekivale značajne interakcije s drugim inhibitorima p-glikoproteina.

Učinci sitagliptina na druge lijekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali učinak na koncentraciju digoksina u plazmi. Nakon primjene

0,25 mg digoksina istodobno sa 100 mg sitagliptina dnevno tijekom 10 dana, AUC digoksina u plazmi povećan je u prosjeku za 11%, a Cmax u plazmi u prosjeku za 18%. Ne preporučuje se prilagodba doze digoksina. MeĎutim, bolesnike s rizikom od toksičnosti digoksina potrebno je nadzirati kada se sitagliptin i digoksin daju istodobno.

Podaci in vitro pokazuju da sitagliptin ne inhibira niti inducira izoenzime CYP450. U kliničkim ispitivanjima, sitagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaze niske sklonosti izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 organskog kationskog transporta (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama sitagliptina (vidjeti dio 5.3).

Ograničena količina podataka sugerira da uporaba metformina u trudnica nije povezana s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Istraživanja na životinjama s metforminom ne ukazuju na štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija ili fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti takoĎer dio 5.3).

Sitagliptin/metforminklorid APC se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili ako doĎe do trudnoće, liječenje treba prekinuti i bolesnicu prebaciti na liječenje inzulinom što je prije moguće.

Dojenje

Nisu provedena istraživanja kombinacije djelatnih tvari ovog lijeka na životinjama u laktaciji. Istraživanja provedena s pojedinačnim djelatnim tvarima pokazala su da se i sitagliptin i metformin izlučuju u mlijeko štakora u laktaciji. Metformin se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se sitagliptin u majčino mlijeko. Sitagliptin/metforminklorid APC se stoga ne smije primijenjivati u žena koje doje (vidjeti dio 4.3)

Plodnost

Podaci iz istraživanja na životinjama ne upućuju na utjecaj liječenja sitagliptinom na plodnost mužjaka i ženki. Nema podataka u ljudi.

Sitagliptin/metforminklorid APC ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, treba uzeti u obzir da su kod sitagliptina zabilježene omaglica i somnolencija.

Osim toga, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se Sitagliptin/metforminklorid APC koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom ili s inzulinom.

Sažetak sigurnosnog profila

Nisu provedena terapijska klinička ispitivanja s tabletama Sitagliptin/metforminklorid, no dokazana je bioekvivalencija lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC s istodobno primijenjenim sitagliptinom i metforminom (vidjeti dio 5.2).

Prijavljene su ozbiljne nuspojave uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. Hipoglikemija je prijavljena u kombinaciji sa sulfonilurejom (13,8%) i inzulinom (10,9%).

Sitagliptin i metformin Tablični popis nuspojava

Nuspojave su u nastavku navedene prema MedDRA preferiranom pojmu i razvrstane po klasifikaciji organskih sustava i ukupnoj učestalosti (Tablica 1). Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ /100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Učestalost nuspojava utvrĎenih iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja samo sitagliptina i metformina i iskustva nakon stavljanja u promet

763828-4858384hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa ili bez smrtnog ishoda*,† Nepoznato Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva pruritus* Manje često angioedem*,† Nepoznato osip*,† Nepoznato urtikarija *,† Nepoznato kožni vaskulitis *,† Nepoznato eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom *,† Nepoznato bulozni pemfigoid * Nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgija * Nepoznato mialgija * Nepoznato bol u ekstremitetima * Nepoznato bol u leĎima * Nepoznato artropatija * Nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava poremećaj funkcije bubrega * Nepoznato akutno zatajenje bubrega * Nepoznato *Nuspojave su utvrĎene praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet. †Vidjeti dio 4.4.

‡ Vidjeti odlomak „Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti TECOS“ u nastavku.

Opis odabranih nuspojava

Neke su nuspojave opažene češće u ispitivanjima kombinirane primjene sitagliptina i metformina s drugim lijekovima protiv dijabetesa nego u ispitivanjima sitagliptina i metformina samih. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost vrlo česta sa sulfonilurejom ili inzulinom), konstipaciju (česta sa sulfonilurejom), periferni edem (česta sa pioglitazonom) i glavobolju i suha usta (manje česta s inzulinom).

Sitagliptin

U monoterapijskim ispitivanjima, sitagliptin od 100 mg jedanput na dan u usporedbi s placebom, prijavljene nuspojave bile su glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i omaglica.

MeĎu tim bolesnicima, nuspojave prijavljene bez obzira na uzročnu vezu s lijekom koje su se javljale u najmanje 5% bolesnika uključivale su infekciju gornjih dišnih putova i nazofaringitis. Osim toga, prijavljeni su osteoartritis i bol u ekstremitetima uz kategoriju učestalosti manje često (>0,5% više meĎu korisnicima sitagliptina nego u kontrolnoj skupini).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi prijavljivani su vrlo često u kliničkim ispitivanjima i primjeni metformina nakon stavljanja u promet. Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak apetita javljaju se najčešće tijekom početka terapije i u većini slučajeva prolaze spontano. Dodatne nuspojave povezane s metforminom uključuju metalni okus (često); laktacidoza, poremećaji funkcije jetre, hepatitis, urtikarija, eritem i svrbež (vrlo rijetko). Dugotrajno liječenje

metforminom povezano je sa smanjenjem apsorpcije vitamina B12 što vrlo rijetko može rezultirati klinički značajnim nedostatkom vitamina B12 (npr. megaloblastična anemija).

Kategorije učestalosti temelje se na informacijama dostupnim u Sažetku svojstava lijeka za metformin koji je dostupan na tržištu Europske Unije.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima sitagliptina/metformina u pedijatrijskih bolesnika s dijabetesom mellitus tipa 2 u dobi od 10 do 17 godina, profil nuspojava općenito je bio usporediv s onim uočenim u odraslih. U pedijatrijskih bolesnika sitagliptin je bio povezan s povećanim rizikom od hipoglikemije neovisno o tome jesu li primali inzulin kao osnovnu terapiju ili ne.

Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti TECOS

Ispitivanje za procjenu kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina (TECOS; engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) uključivalo je 7332 bolesnika liječenih

sitagliptinom, 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i

< 50 ml/min/1,73 m2) i 7339 bolesnika liječenih placebom u populaciji bolesnika predviĎenoj za liječenje.

Oba su liječenja bila dodatak uobičajenom liječenju usmjerenom na regionalne standarde za čimbenike rizika za HbA1c i faktore kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidencija ozbiljnih nuspojava u bolesnika koji su primali sitagliptin bila je slična onoj u bolesnika koji su primali placebo.

U populaciji s namjerom liječenja, meĎu bolesnicima koji su na početku uzimali inzulin i/ili sulfonilureju, incidencija teške hipoglikemije bila je 2,7% u bolesnika liječenih sitagliptinom i 2,5% u bolesnika liječenih placebom; meĎu bolesnicima koji na početku nisu koristili inzulin i/ili sulfonilureju, incidencija teške hipoglikemije bila je 1,0% u bolesnika liječenih sitagliptinom i 0,7% u bolesnika liječenih placebom. Incidencija neovisno potvrĎenih dogaĎaja pankreatitisa bila je 0,3% u bolesnika liječenih sitagliptinom i 0,2% u bolesnika liječenih placebom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5873242319459908608480952Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja zdravim ispitanicima davane su pojedinačne doze do 800 mg sitagliptina. Minimalno produljenje QTc intervala, koje se ne smatra klinički relevantnim, uočeno je u jednom ispitivanju pri primjeni doze od 800 mg sitagliptina. U kliničkim ispitivanjima nema iskustva s dozama iznad 800 mg. U ispitivanjima višekratnih doza faze I nisu uočene kliničke značajne nuspojave povezane s dozom sitagliptina s dozama do najviše 600 mg na dan tijekom razdoblja do najdulje 10 dana i 400 mg na dan tijekom najdulje 28 dana.

Predoziranje velikim dozama metformina (ili istovremeni rizici od laktacidoze) može dovesti do laktacidoze koja zahtijeva hitnu medicinsku pomoć i mora se liječiti u bolnici. Najučinkovitija metoda za uklanjanje laktata i metformina je hemodijaliza.

U kliničkim ispitivanjima, približno 13,5% doze uklonjeno je hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Ako je klinički prikladno, može se razmotriti produljena hemodijaliza. Nije poznato može li se sitagliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja, razumno je primijeniti uobičajene potporne mjere , npr. ukloniti neapsorbirani materijal iz gastrointestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i elektrokardiogram) i uvesti potpornu terapiju ako je potrebno.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti; kombinacije oralnih lijekova za sniženje glukoze u krvi, ATK oznaka: A10BD07

Sitagliptin/metforminklorid APC kombinira dva antihiperglikemijska lijeka s komplementarnim mehanizmima djelovanja za poboljšanje kontrole glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: sitagliptin hidroklorid, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) i metforminklorid, lijek iz skupine bigvanida.

Sitagliptin

Mehanizam djelovanja

Sitagliptin hidroklorid je aktivan, snažan i visoko selektivan oralni inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa tipa 2. DPP-4 inhibitori pripadaju skupini lijekova koji djeluju kao pojačivači inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4, sitagliptin povećava razinu dvaju poznatih aktivnih inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1; engl. Glucagon-Like Peptide-1) i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (GIP; engl. Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide). Inkretini su dio endogenog sustava uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi normalne ili povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu inzulina i oslobaĎanje iz beta stanica gušterače. GLP-1 takoĎer smanjuje lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je razina glukoze u krvi niska, oslobaĎanje inzulina nije pojačano i lučenje glukagona nije potisnuto. Sitagliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor enzima DPP-4 i ne inhibira blisko povezane enzime DPP-8 ili DPP-9 u terapijskim koncentracijama. Sitagliptin se razlikuje po kemijskoj strukturi i farmakološkom djelovanju od analoga GLP-1, inzulina, sulfonilureje ili meglitinida, bigvanida, agonista gama receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPARγ), inhibitora alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnom ispitivanju na zdravim ispitanicima, sam sitagliptin je povećao koncentraciju aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentraciju aktivnog i ukupnog GLP-1 u sličnoj mjeri. Istodobna primjena sitagliptina i metformina imala je aditivni učinak na koncentraciju aktivnog GLP-1. Sitagliptin, ali ne i metformin, povećava koncentraciju aktivnog GIP-a.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Općenito, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio kao monoterapija ili u kombiniranom liječenju u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2.

U kliničkim ispitivanjima, sitagliptin je kao monoterapija poboljšao kontrolu glikemije uz značajno smanjenje hemoglobina A1c (HbA1c) te glukoze natašte i nakon jela. Smanjenje glukoze u plazmi natašte (FPG; engl. Fasting Plasma Glucose) uočeno je nakon 3 tjedna, prve vremenske točke u kojoj je mjeren FPG. Uočena incidencija hipoglikemije u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u skupini koja je primala placebo. Tjelesna težina nije porasla u odnosu na početnu vrijednost uz terapiju sitagliptinom. Uočena su poboljšanja u zamjenskih markera funkcije beta stanica, uključujući procjena modela homeostaze (HOMA- β; engl. Homeostasis Model Assesment-β), omjer proinzulina i inzulina i mjere odgovora beta stanica iz često uzorkovanog testa tolerancije na obrok.

Ispitivanja sitagliptina u kombinaciji s metforminom

U 24-tjednom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju za procjenu djelotvornosti i sigurnosti dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno postojećem liječenju metforminom, sitagliptin je značajno poboljšao glikemijske parametre u usporedbi s placebom. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost bila je slična za bolesnike liječene sitagliptinom i onih koji su primali placebo. U ovom ispitivanju zabilježena je slična incidencija hipoglikemije u bolesnika liječenih sitagliptinom odnosno placebom.

U 24-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju čimbenika početne terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji s metforminom (500 mg ili 1000 mg dvaput dnevno) doveo je do

604774035763H A značajnog poboljšanja glikemijskih parametara u usporedbi s bilo kojom monoterapijom. Smanjenje L M E D

11 14 - 07 - 2025

tjelesne težine u skupini koja je primala kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično onom uočenom u skupini koja je uzimala samo s metformin ili placebo; nije bilo promjene u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika koji su uzimali samo sitagliptin. Incidencija hipoglikemije bila je slična u svim liječenim skupinama.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom

24-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu djelotvornosti i sigurnosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kao dodatka liječenju glimepiridom (sam ili u kombinaciji s metforminom). Dodatak sitagliptina glimepiridu i metforminu doveo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara.

Bolesnici liječeni sitagliptinom imali su umjereno povećanje tjelesne težine (+1,1 kg) u usporedbi s onima koji su primali placebo.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji s metforminom i agonistomPPARγ.

26-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu djelotvornosti i sigurnosti primjene sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodatak sitagliptina pioglitazonu i metforminu doveo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost bila je slična za bolesnike liječene sitagliptinom u odnosu na placebo. Incidencija hipoglikemije takoĎer je bila slična u bolesnika liječenih sitagliptinom ili onih koji su primali placebo.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji s metforminom i inzulinom

24-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu djelotvornosti i sigurnosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog inzulinu (u stabilnoj dozi tijekom najmanje 10 tjedana) s ili bez metformina (najmanje 1500 mg). U bolesnika koji su uzimali prethodno miješani inzulin, srednja vrijednost dnevne doze bila je 70,9 U/dan. U bolesnika koji su uzimali inzulin koji nije prethodno miješan (srednje/dugodjelujući) srednja dnevna doza bila je 44,3 U/dan. Podaci za 73% bolesnika koji su uzimali metformin prikazani su u Tablici 2.

Dodavanje sitagliptina inzulinu omogućilo je značajna poboljšanja glikemijskih parametara. Nije bilo značajne promjene tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost ni u jednoj skupini.

Tablica 2: Rezultati HbA1c u placebom kontroliranim ispitivanjima kombinirane terapije sitagliptina i metformina*

964996-2634614Sitagliptin 100 mg jednom dnevno dodan dotadašnjoj terapiji inzulinom + metforminom (N=223) 8,7 -0,7§ -0,5§,‡ (-0.7, -0.4) Početna terapija (dva puta dnevno) : Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) 8,8 -1,4† -1,6†,‡ (-1,8; -1,3) Početna terapija (dva puta dnevno) : Sitagliptin 50 mg + metformin 1,000 mg (N=178) 8,8 -1,9† -2,1†,‡ (-2.3; -1,8) * Populacija svih liječenih bolesnika (analiza po planiranom planu ispitivanja, engl. intention-to-treat analysis).

† Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih pogrešaka prilagoĎene prema dotadašnjoj antihiperglikemijskoj terapiji i vrijednostima na početku liječenja.

1039672113822‡ p < 0.001 u usporedbi s placebom ili placebom + kombiniranim liječenjem.

1039672105685¶ HbA1c (%) u 24.tjednu

1039672105261§ HbA1c (%) u 26.tjednu

Srednje vrijednosti najmanjih kvadrata prilagoĎene za primjenu inzulina pri 1. posjeti (prethodno miješani naspram nepromiješanog [srednje ili dugodjelujući]) inzulina i vrijednosti na početku liječenja.

U 52-tjednom ispitivanju, koje je usporeĎivalo djelotvornost i sigurnost dodavanja sitagliptina 100 mg jednom dnevno ili glipizida (sulfonilureje) u bolesnika s neadekvatnom kontrolom glikemije monoterapijom metforminom, sitagliptin i glipzid bili su slični u smanjenju HbA1c (-0,7% srednja vrijednost promjena u odnosu na početne vrijednosti u 52. tjednu, s početnim HbA1c od približno 7,5% u obje skupine). Srednja vrijednost doza glipizida korištena u usporednoj skupini bila je 10 mg na dan s približno 40% bolesnika kojima je tijekom ispitivanja bila potrebna doza glipizida od ≤ 5 mg/dan. MeĎutim, više bolesnika u skupini liječenoj sitagliptinom prekinulo je liječenje zbog nedostatka djelotvornosti u odnosu na skupinu koja je primala glipizid. Bolesnici liječeni sitagliptinom pokazali su značajno smanjenje srednje vrijednosti tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost (-1,5 kg) u usporedbi sa značajnim povećanjem tjelesne težine u bolesnika koji su primali glipizid (+1,1 kg). U ovom ispitivanju, omjer proinzulina i inzulina, pokazatelj učinkovitosti sinteze i oslobaĎanja inzulina, poboljšao se sa sitagliptinom i pogoršao pri liječenju glipizidom. Incidencija hipoglikemije u skupini koja je primala sitagliptin (4,9%) bila je značajno niža od one u skupini koja je primala glipizid (32,0%).

24-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo 660 bolesnika osmišljeno je kako bi se procijenila djelotvornost sitagliptina u uštedi inzulina i sigurnost primjene sitagliptina (100 mg jedanput na dan) dodanog glargin inzulinu s metforminom (najmanje 1500 mg) ili bez metformina tijekom intenziviranja terapije inzulinom. MeĎu bolesnicima koji su uzimali metformin, početni HbA1c iznosio je 8,70%, a početna doza inzulina bila je 37 IU/dan. Bolesnicima su dane upute da titriraju svoju dozu glargin inzulina na temelju vrijednosti glukoze natašte. MeĎu bolesnicima koji su uzimali metformin, u 24. tjednu povećanje dnevne doze inzulina bilo je 19 IU/dan u bolesnika liječenih sitagliptinom i 24 IU/dan u bolesnika koji su primali placebo. Smanjenje HbA1c u bolesnika liječenih sitagliptinom, metforminom i inzulinom iznosilo je -1,35% u usporedbi s -0,90% u bolesnika liječenih placebom, metforminom i inzulinom, što predstavlja razliku od -0,45% [95% CI: -0,62, -0,29]. Incidencija hipoglikemije bila je 24,9% u bolesnika liječenih sitagliptinom, metforminom i inzulinom te 37,8% u bolesnika liječenih placebom, metforminom i inzulinom. Razlika je uglavnom nastala zbog većeg postotka bolesnika u placebo skupini koji su imali 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,1 naspram 19,8%). Nije bilo razlike u incidenciji teške hipoglikemije

Metformin Mehanizam djelovanja

Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učinkom, koji snižava i bazalne i vrijednosti glukoze u plazmi nakon obroka. Ne potiče lučenje inzulina i stoga ne uzrokuje hipoglikemiju.

Metformin može djelovati putem tri mehanizma:

- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize - u mišićima, umjerenim povećanjem osjetljivosti na inzulin, poboljšanjem pohrane i iskorištavanjem glukoze u perifernim tkivima

- odgaĎanjem crijevne apsorpcije glukoze.

Metformin stimulira intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih vrsta membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ljudi, neovisno o svom djelovanju na glikemiju, metformin ima povoljan učinak na metabolizam lipida. To se pokazalo primjenom terapijskih doza u kontroliranim, srednjoročnim ili dugotrajnim kliničkim ispitivanjima: metformin smanjuje razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida.

Prospektivno randomizirano ispitivanje (UKPDS) utvrdilo je dugoročnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi kod dijabetesa tipa 2. Analiza rezultata za bolesnike s prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminom, nakon neuspjeha liječenjem samo dijetom, pokazala je:

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane s dijabetesom u skupini koja je primala metformin (29,8 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina) u odnosu na skupinu koja je bila samo na dijeti (43,3 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina), p=0,0023 i u odnosu na objedinjene podatke za skupine koje su uzimale samo sulfonilureju ili primjenjivale samo monoterapiju inzulinom (40,1 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina), p=0,0034

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane s dijabetesom: metformin 7,5 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, skupina samo na dijeti 12,7 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, p=0,017

- značajno smanjenje apsolutnog rizika ukupne smrtnosti: metformin 13,5 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina naspram skupine koje je bila samo na dijeti 20,6 dogaĎaja/1 000 bolesnik-godina, (p=0,011) i u odnosu na objedinjene podatke za skupine koje su uzimale samo sulfonilureju ili primjenjivala samo monoterapiju inzulinom 18,9 dogaĎaja/1 000 bolesnik-godina (p=0,021)

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, skupina samo na dijeti 18 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, (p=0,01).

52666903035412 34357306251052 TECOS je bilo randomizirano ispitivanje na 14 671 bolesnika u populaciji predviĎenoj za liječenje s HbA1c ≥ 6,5 do 8,0% i utvrĎenom KV bolešću koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m ) ili placebo (7339) dodan standardnom liječenju usmjerenom na regionalne standardne vrijednosti HbA1c i faktore KV rizika. Bolesnici s eGFR < 30 ml/min/1.73 m nisu smjeli biti uključeni u ispitivanje. Ispitivana populacija uključivala je 2004 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina i 3324 bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mlL/min/1,73 m2).

Tijekom ispitivanja, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike u vrijednosti HbA1c izmeĎu skupine liječene sitagliptinom i skupine koje je primala placebo bila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Primarna kardiovaskularna mjera ishoda bila je sastavljena od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarne kardiovaskularne mjere ishoda uključivale su prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda; prvo pojavljivanje pojedinačnih komponenti primarne mjere ishoda; smrt zbog bilo kojeg uzroka; i hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca.

Nakon medijana praćenja od 3 godine, sitagliptin, kao dodatak standardnom liječenju, nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih dogaĎaja niti rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca u

604774051801H A bolesnika s dijabetesom tipa 2 u usporedbi sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tablica 3.). L M E D

14 14 - 07 - 2025

Tablica 3: Stope kompozitnih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

60477409815830

763828-538480Hospitalizacija zbog zatajenja srca‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983 * Stopa incidencije na 100 bolesnik-godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj bolesnika s ≥ 1 dogaĎaja tijekom primjenjivog razdoblja izloženosti po ukupnom broju bolesnik-godina praćenja). † Temeljeno na Cox modelu stratificiranom po regijama. Za kompozitne mjere ishoda, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju neinferiornosti kojim se želi dokazati da je omjer rizika manji od 1,3. Za sve ostale mjere ishoda, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u omjerima rizika.

‡ Analiza hospitalizacije zbog zatajenja srca prilagoĎena je za zatajenje srca u anamnezi na početku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja sa sitagliptin/metformin hidrokloridom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za dijabetes mellitus tipa 2.

Sigurnost i djelotvornost dodavanja sitagliptina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina s dijabetesom tipa 2 i neadekvatnom kontrolom glikemije na metforminu s ili bez inzulina procijenjena je u dva ispitivanja u trajanju od 54 tjedna. Dodatak sitagliptina (primijenjen kao sitagliptin + metformin ili sitagliptin + metformin s produženim oslobaĎanjem (XR)) usporeĎivao s dodatkom placeba metforminu ili metforminu XR. Dok je superiornost smanjenja HbA1c dokazana za sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR u odnosu na metformin u 20. tjednu u zajedničkoj analizi ovih dvaju ispitivanja, rezultati pojedinačnih ispitivanja bili su nedosljedni. Nadalje, nije uočena veća učinkovitost za sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR u usporedbi s metforminom u 54. tjednu. Stoga se zbog nedovoljne djelotvornosti sitagliptin/metformin ne smije koristiti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina (vidjeti dio 4.2. informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Sitagliptin/metforminklorid

Ispitivanje bioekvivalencije u zdravih ispitanika pokazalo je da su kombinirane tablete Sitagliptin/metforminklorid APC (sitagliptin hidroklorid/metformin hidroklorid) bioekvivalentne istodobnoj primjeni pojedinačnih tableta sitagliptinfosfata i metformin hidroklorida.

Sljedeće izjave odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari lijeka Sitagliptin/metforminklorid.

Sitagliptin Apsorpcija

Nakon oralne primjene doze od 100 mg u zdravih ispitanika, sitagliptin se brzo apsorbira, s vršnom koncentracijom u plazmi (medijan Tmax) 1 do 4 sata nakon doze; srednji AUC sitagliptina u plazmi

bila je 8.52 M•hr, Cmax bila je 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Budući da istodobna primjena obroka s visokim udjelom masti sa sitagliptinom nije utjecala na farmakokinetiku, sitagliptin se može uzimati s hranom ili bez nje.

AUC sitagliptina u plazmi se povećava proporcionalno dozi. Proporcionalnost dozi nije utvrĎena za Cmax i C24hr (povećanje Cmax je bilo veće, a C24hr manje od povećanja proporcionalnog dozi).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon jedne intravenske primjene doze sitagliptina od 100 mg u zdravih ispitanika iznosi približno 198 litara. Udio sitagliptina reverzibilno vezanog na proteine plazme je nizak (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminira nepromijenjen urinom, a tek manji dio se metabolizira. Približno

79% sitagliptina se izlučuje nepromijenjeno urinom.

16

Nakon peroralne doze [14C] sitagliptina, približno 16% radioaktivnosti izlučilo se u obliku metabolita sitagliptina. Šest metabolita otkriveno je u razini tragova i ne očekuje se da će doprinijeti inhibicijskoj aktivnosti sitagliptina u plazmi na DPP-4. Istraživanja in vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina primarno odgovoran enzim CYP3A4, uz doprinos CYP2C8.

Podaci in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, te da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Nakon peroralne doze [14C] sitagliptin zdravim ispitanicima, približno 100% primijenjene radioaktivnosti eliminiralo se stolicom (13%) ili urinom (87%) unutar jednog tjedna od doziranja. Prividni terminalni t½ sitagliptina nakon peroralne doze od 100 mg bio je približno 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira nakon višekratnih doza. Bubrežni klirens bio je približno 350 ml/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem izlučivanja bubrezima i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog organskog anionskog transportera-3 (hOAT-3), koji bi mogao biti uključen u eliminaciju sitagliptina bubrezima. Klinička važnost hOAT-3 u transportu sitagliptina nije utvrĎena. Sitagliptin je takoĎer supstrat p-glikoproteina, koji takoĎer može biti uključen u posredovanje eliminacije sitagliptina bubrezima. MeĎutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za prijenosnike OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nije inhibirao transport posredovan OAT3 (IC50=160 M) ili p-glikoproteinom (do 250 M) pri terapijski značajnim koncentracijama u plazmi. U kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao mali učinak na koncentraciju digoksina u plazmi, što ukazuje da bi sitagliptin mogao biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Osobitosti u bolesnika

Farmakokinetika sitagliptina bila je općenito slična u zdravih ispitanika i u bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Provedeno je otvoreno ispitivanje primjene jedne doze kako bi se procijenila farmakokinetika smanjene doze sitagliptina (50 mg) u bolesnika s različitim stupnjevima kroničnog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i bolesnici s ESRD-om na hemodijalizi. Osim toga, učinci oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući ESRD) procijenjeni su pomoću populacijske farmakokinetičke analize.

U usporedbi s normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima, AUC sitagliptina u plazmi povećan je približno 1,2 puta odnosno 1,6 puta u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). Budući da povećanja ove veličine nisu klinički značajna, prilagodba doze u ovih bolesnika nije potrebna.

AUC sitagliptina u plazmi povećan je približno 2 puta u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i približno 4 puta u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući bolesnike s ESRD-om na hemodijalizi. Sitagliptin se umjereno uklanja hemodijalizom (13,5% tijekom 3 do 4 sata hemodijalize počevši 4 sata nakon doze).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze sitagliptina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 9). Nema kliničkog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat > 9). MeĎutim, budući da se sitagliptin primarno eliminira putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Prema analizi podataka populacijske farmakokinetike faze I i faze II, dob nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji ispitanici (65 do 80 godina) imali su približno 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u usporedbi s mlaĎim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivana je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do 17 godina) s dijabetesom tipa 2. U ovoj je populaciji AUC sitagliptina u plazmi prilagoĎen za dozu bio je približno 18% niži u usporedbi s odraslim bolesnicima s dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Ovo se ne smatra klinički značajnom razlikom u usporedbi s odraslim bolesnicima na temelju odnosa farmakokinetine/farmakodinamike izmeĎu doze od 50 mg i 100 mg. Nisu provedena ispitivanja sitagliptina u pedijatrijskih bolesnika u dobi < 10 godina.

Druge osobitosti bolesnika

Nije potrebna prilagodba doze na temelju spola, rase ili indeksa tjelesne mase (ITM). Ove karakteristike nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku sitagliptina na temelju kompozitne analize farmakokinetičkih podataka faze I i populacijske farmakokinetičke analize podataka faze I i faze II.

Metformin Apsorpcija

Nakon peroralne doze tablete s produljenim otpuštanjem, apsorpcija metformina značajno je odgoĎena u usporedbi s tabletom s trenutnim otpuštanjem s Tmax nakon 7 sati (Tmax za tabletu s trenutnim otpuštanjem je 2,5 sata).

U stanju dinamičke ravnoteže, slično kao kod formulacije s trenutnim otpuštanjem, Cmax i AUC se ne povećavaju proporcionalno primijenjenoj dozi. AUC nakon jednokratne oralne primjene 2000 mg metformina tableta s produljenim oslobaĎanjem sličan je onom uočenom nakon primjene 1000 mg metformina tableta s trenutnim oslobaĎanjem dvaput na dan.

Intrasubjektna varijabilnost Cmax i AUC metformina s produljenim oslobaĎanjem usporediva je s onom uočenom kod tableta metformina s trenutnim oslobaĎanjem.

Kada se tableta s produljenim oslobaĎanjem primjenjuje natašte, AUC se smanjuje za 30% (i Cmax i Tmax su nepromijenjeni).

Srednja vrijednost apsorpcije metformina iz formulacije s produljenim oslobaĎanjem gotovo se ne mijenja sastavom obroka.

Nije uočeno nakupljanje nakon ponovljene primjene do 2000 mg metformina u obliku tableta s produljenim oslobaĎanjem.

Nakon jednokratne peroralne primjene jedne tablete od 1000 mg metformina s produljenim oslobaĎanjem nakon obroka, postiže se srednja vrijednost vršne koncentracija u plazmi od približno 1170 ng/ml s medijanom vremena od 6,75 sati (raspon od 4 do 12 sati).

Kada se tableta s produljenim oslobaĎanjem od 1000 mg daje nakon obroka, AUC se povećava za 62% (Tmax se produljuje za oko 2 sata, ali Cmax nije značajno promijenjen).

Distribucija

Vezanje na proteine plazme je zanemarivo. Metformin se odjeljuje u eritrocite. Vršna koncentracija u krvi je niža od vršne koncentracije u plazmi, a postiže se u gotovo isto vrijeme. Eritrociti najvjerojatnije predstavljaju sekundarni odjeljak distribucije. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) kreće se izmeĎu 63 – 276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromijenjen urinom. U ljudi nisu identificirani njegovi metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je > 400 ml/min, što ukazuje na to da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon peroralne doze, prividno terminalno

604774072633H A poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 h. Kada je bubrežna funkcija oštećena, bubrežni klirens se L M E D

18 14 - 07 - 2025

smanjuje proporcionalno klirensu kreatinina i time se produljuje poluvijek eliminacije, što dovodi do povećanja razine metformina u plazmi.

Nisu provedena istraživanja lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC na životinjama.

U istraživanjema na psima u trajanju od 16 tjedana nije uočena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u odnosu na primjenu samog metformina. U ovim je istraživanjima razina izloženosti sitagliptinu pri kojoj nisu opaženi učinci (NOEL; engl. no observed efect level) bila približno 6 puta veća od izloženosti u ljudi, a NOEL razina izloženosti metforminu približno 2,5 puta veća od izloženosti u ljudi.

Sljedeći se podaci odnose na rezultate ispitivanja sitagliptina ili metformina pojedinačno.

Sitagliptin

Toksično djelovanje na bubrege i jetru uočeno je u glodavaca pri vrijednostima sistemske izloženosti 58 puta veće od razine izloženosti u ljudi, dok je razina bez učinka pronaĎena pri 19 puta većoj od razine izloženosti u ljudi. Abnormalnosti na sjekutićima uočene su u štakora pri razinama izloženosti 67 puta većoj od razine kliničke izloženosti; u 14-tjednom istraživanju na štakorima razina bez učinka, s obzirom za ovaj nalaz, bila je 58 puta veća izloženost od razina kliničke izloženosti. Relevantnost ovih nalaza za ljude nije poznata. Prolazni fizički znakovi povezani s liječenjem, od kojih neki upućuju na neurotoksičnost, kao što su disanje otvorenih usta, salivacija, povraćanje bijele pjene, ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogrbljeno držanje uočeni su u pasa pri razinama izloženosti približno 23 puta većoj od razina kliničke izloženosti. Osim toga, histološki je uočena vrlo blaga do blaga degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su rezultirale razinama sistemske izloženosti približno 23 puta veće od razine izloženosti ljudi. Razina bez učinka za ove nalaze pronaĎena je pri izloženosti 6 puta većoj od razine kliničke izloženosti.

U nekliničkim istraživanjima nije dokazano da je sitagliptin genotoksičan. Sitagliptin nije bio kancerogen u miševa. U štakora je zabilježena povećana incidencija adenoma i karcinoma jetre pri razinama sustavne izloženosti 58 puta veće od razine izloženosti u ljudi. Budući da se pokazalo da hepatotoksičnost korelira s nastankom neoplazije u jetri štakora, ova povećana incidencija tumora jetre u štakora vjerojatno je bila sekundarna u odnosu na kroničnu toksičnost jetre pri ovoj visokoj dozi. Zbog visoke sigurnosne granice (19 puta više od razine bez učinka), ove se neoplastične promjene ne smatraju relevantnim za situaciju u ljudi.

U mužjaka i ženki štakora kojima je sitagliptin primijenjen prije i tijekom parenja nisu uočeni učinci na plodnost povezani s liječenjem.

U istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja provedenom na štakorima, sitagliptin nije pokazao štetne učinke.

Istraživanja reproduktivne toksičnosti pokazale su blagu povećanu učestalost malformacija fetalnih rebara (odsutna, hipoplastična i valovita rebra) u potomaka štakora povezanu s liječenjem pri razinama sustavne izloženosti više od 29 puta veće od razine izloženosti ljudi. Toksičnost za majku uočena je kod kunića na više od 29 puta većim od razine izloženosti u ljudi. Zbog visokih sigurnosnih granica, ovi nalazi ne ukazuju na relevantan rizik za ljudsku reprodukciju. Sitagliptin se u znatnim količinama izlučuje u mlijeko štakora u laktaciji (omjer mlijeko/plazma: 4:1).

Metformin

Neklinički podaci za metformin ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Sloj metformina s prilagoĎenim oslobaĎanjem hipromeloza

magnezijev stearat

Sloj sitagliptina s trenutnim oslobaĎanjem kalcijev hidrogenfosfat

celuloza, mikrokristalična natrijev stearilfumarat karmelozanatrij, umrežena

Film ovojnica – Opadry II orange (u jačinama 100 mg/1000 mg i 50 mg/500 mg) poli(vinilni alkohol), hidroliziran

titanijev dioksid (E171) makrogol 4000

talk

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Film ovojnica – Opadry II white (u jačinama 50 mg/1000 mg) poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 4000

talk

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C.

Blisteri od PVC/PVDC/Aluminijske folije

Pakiranja od 10, 14, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 112, 160, 168, 180, 196 ili 200 tableta s prilagoĎenim otpuštanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti u sukladno nacionalnim propisima.

Sitagliptin/metforminklorid APC sadrži dva različita lijeka koji se zovu sitagliptin i metformin.

• sitagliptin pripada skupini lijekova koji se zovu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil peptidaze-4)

• metformin pripada skupini lijekova koji se nazivaju bigvanidi.

Ova dva lijeka zajedno djeluju na kontrolu razine šećera u krvi u odraslih bolesnika s oblikom šećerne bolesti koji se zove "dijabetes melitus tip 2". Ovaj lijek pomaže povećati razinu inzulina koji se proizvodi nakon obroka i smanjuje količinu šećera koju proizvodi Vaše tijelo.

Uz dijetu i tjelovježbu, ovaj lijek pomaže u snižavanju šećera u krvi. Ovaj lijek se može uzimati sam ili s nekim drugim lijekovima za šećernu bolest (inzulin, sulfonilureje ili glitazoni).

Što je šećerna bolest tip 2?

Šećerna bolest tipa 2 je stanje u kojem Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno inzulina, a inzulin kojeg Vaše tijelo proizvede ne djeluje kako bi trebao. Vaše tijelo takoĎer može proizvesti previše šećera. Kada se to dogodi, šećer (glukoza) se nakuplja u krvi. To može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih tegoba poput bolesti srca, bolesti bubrega, sljepoće i amputacije.

Nemojte uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC:

- ako ste alergični na sitagliptin ili metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u

dijelu 6.).

- ako imate jako smanjenu funkciju bubrega

- ako imate nekontroliranu šećernu bolest, uz primjerice tešku hiperglikemiju (visoka razina glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proljev, brzi gubitak tjelesne težine, laktacidozu (vidjeti „Rizik od laktacidoze” niže) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se tvari zvane 'ketonska tijela' nakupljaju u krvi i koje može dovesti do dijabetičke pretkome. Simptomi uključuju bol u trbuhu, brzo i duboko disanje, pospanost ili Vam dah ima neobičan voćni miris.

- ako imate tešku infekciju ili ste dehidrirani

- ako ćete ići na rendgensko snimanje na kojem će vam biti ubrizgano kontrastno sredstvo. Morat ćete prestati uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC u vrijeme rendgenskog snimanja i 2 ili više dana nakon njega, prema uputama Vašeg liječnika, ovisno o tome kako Vam rade bubrezi

- ako ste nedavno imali srčani udar ili imate teške probleme s cirkulacijom, kao što su šok ili otežano disanje

- ako imate problema s jetrom

- ako prekomjerno pijete alkohol (bilo svaki dan ili samo povremeno) - ako dojite

Nemojte uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas i razgovarajte sa svojim liječnikom o drugim načinima liječenja šećerne bolesti. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Sitagliptin/metforminklorid APC.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Sitagliptin/metforminklorid APC.

Prijavljeni su slučajevi upale gušterače (pankreatitis) u bolesnika koji su primali Sitagliptin/metforminklorid APC (vidjeti dio 4.).

Ako uočite stvaranje mjehura na koži, to može biti znak stanja koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš liječnik može od vas tražiti da prestanete uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC.

Rizik od laktacidoze

Lijek Sitagliptin/metforminklorid APC može uzrokovati vrlo rijetku, ali vrlo ozbiljnu nuspojavu zvanu laktacidoza, osobito ako Vam bubrezi ne rade ispravno. Rizik od razvoja laktacidoze takoĎer se povećava kod nekontrolirane šećerne bolesti, ozbiljnih infekcija, dugotrajnog gladovanja ili uzimanja alkohola, dehidracije (vidi dodatne informacije u nastavku), tegoba s jetrom i bilo kakvih zdravstvenih stanja u kojima dio tijela ima smanjenu opskrbu kisikom (kao što je akutna teška bolest srca).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se liječniku za daljnje upute.

Odmah se obratite svom liječniku radi daljnjih uputa:

• ako znate da bolujete od nasljedne genetske bolesti koja zahvaća mitohondrije (dijelove stanice koji proizvode energiju) kao što su sindrom MELAS (mitohondrijska encefalopatija, miopatija, laktacidoza i epizode slične moždanom udaru; engl. Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episodes) ili šećerna bolest i gluhoća naslijeĎeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD).

• ako imate neki od sljedećih simptoma nakon što ste počeli uzimati metformin: napadaj, smanjenje kognitivnih sposobnosti, poteškoće s pokretima tijela, simptome koji upućuju na oštećenje živaca (npr. bol ili utrnulost), migrenu i gluhoću.

Nakratko prestanite uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC ako imate stanje koje može biti povezano s dehidracijom (značajnim gubitkom tjelesnih tekućina) poput jakog povraćanja, proljeva, vrućice, izlaganja vrućini ili ako pijete manje tekućine od normalnog. Za daljnje upute razgovarajte sa svojim liječnikom.

Prestanite uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC i odmah se obratite liječniku ili najbližoj bolnici ako osjetite neke od simptoma laktacidoze, jer ovo stanje može dovesti do kome. Simptomi laktacidoze uključuju

- povraćanje

- bol u trbuhu (bol u abdomenu) - grčeve u mišićima

- opće loše osjećanje uz jaki umor - otežano disanje

- smanjenu tjelesnu temperaturu i otkucaje srca

Laktacidoza je hitno stanje koje zahtjeva hitnu medicinsku pomoć i mora se liječiti u bolnici.

Razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC:

- ako imate ili ste imali bolest gušterače (kao što je pankreatitis)

- ako imate ili ste imali žučne kamence, ovisnost o alkoholu ili vrlo visoke razine triglicerida (oblik masnoće) u krvi. Ova medicinska stanja mogu povećati vjerojatnost za dobivanje pankreatitisa (vidjeti dio 4.)

- ako imate šećernu bolest tipa 1. To se ponekad naziva šećernom bolešću ovisnom o inzulinu - ako imate ili ste imali alergijsku reakciju na sitagliptin, metformin ili lijek

Sitagliptin/metforminklorid APC (vidjeti dio 4.)

- ako uzimate sulfonilureju ili inzulin, lijekove za šećernu bolest, istodobno s lijekom Sitagliptin/metforminklorid APC, jer se razine šećera u krvi mogu sniziti ispod normalnih razina (hipoglikemija). Liječnik će Vam možda smanjiti dozu sulfonilureje ili inzulina.

Ako se morate podvrgnuti velikom kirurškom zahvatu, morate prestati uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC tijekom i još neko vrijeme nakon zahvata. Vaš će liječnik odlučiti kada morate prekinuti, a kada ponovno započeti liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid APC.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od navedenog na Vas, prije uzimanja lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Tijekom liječenja lijekom Sitagliptin/metforminklorid APC, liječnik će Vam provjeravati bubrežnu funkciju najmanje jednom godišnje ili češće ako ste starija osoba i/ili ako Vam se funkcija bubrega pogoršava.

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlaĎi od 18 godina ne smiju uzimati ovaj lijek. Nije učinkovit kod djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina. Nije poznato je li ovaj lijek siguran i učinkovit kada ga uzimaju djeca mlaĎa od 10 godina.

Drugi lijekovi i Sitagliptin/metforminklorid APC

Ako trebate dobiti injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u krvnu žilu, na primjer, u sklopu rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate prestati uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC prije ili u vrijeme injekcije. Vaš će liječnik odlučiti kada morate prekinuti, a kada ponovno započeti liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid APC

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Možda ćete češće morati raditi pretrage glukoze u krvi ili testove funkcije bubrega, ili će Vam liječnik možda morati prilagoditi dozu lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC. Posebno je važno spomenuti sljedeće:

• lijekovi (koji se uzimaju kroz usta, inhalacijom ili primjenjuju injekcijom) za liječenje upalnih bolesti poput astme i artritisa (kortikosteroidi)

• lijekovi koji povećavaju stvaranje urina (diuretici)

• lijekovi koji se koriste za liječenje boli i upale (NSAIL i COX-2 inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib)

• odreĎeni lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II)

• specifični lijekovi za liječenje bronhalne astme (β-simpatomimetici)

• kontrastna sredstva koja sadrže jod ili lijekovi koji sadrže alkohol

• odreĎeni lijekovi koji se koriste za liječenje želučanih tegoba kao što je cimetidin

• ranolazin, lijek koji se koristi za liječenje angine

• dolutegravir, lijek koji se koristi za liječenje HIV infekcije

• vandetanib, lijek koji se koristi za liječenje specifične vrste raka štitnjače (medularni karcinom štitnjače)

• digoksin (za liječenje nepravilnih otkucaja srca i drugih srčanih tegoba). Možda ćete morati provjeriti razinu digoksina u krvi ako ga uzimate istodobno s lijekom Sitagliptin/metforminklorid APC.

Sitagliptin/metforminklorid APC s alkoholom

Izbjegavajte prekomjeran unos alkohola tijekom uzimanja lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC jer to može povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Nemojte uzimati ovaj lijek tijekom trudnoće ili ako dojite. Vidjeti dio 2. Nemojte uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, zabilježene su omaglica i omamljenost kod primjene sitagliptina, što može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Uzimanje ovog lijeka u kombinaciji s lijekovima koji se zovu sulfonilureja ili s inzulinom, može uzrokovati hipoglikemiju, koja može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili rada bez sigurnog oslonca.

Sitagliptin/metforminklorid APC sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Vaš liječnik će Vam reći koliko Sitagliptin/metforminklorid APC tableta trebate uzeti i kada ih trebate uzeti.

Najveća dnevna doza je 100 miligrama sitagliptina i 2000 miligrama metformina.

Uobičajeno, tabletu biste trebali uzimati jednom na dan, uz večernji obrok.

U nekim slučajevima, Vaš liječnik Vam može preporučiti da uzimate tablete dvaput na dan.

Uvijek uzmite tablete s hranom kako biste smanjili mogućnost želučanih tegoba.

Tablete progutajte cijele s čašom vode, nemojte ih žvakati.

Vaš liječnik će možda morati povećati Vašu dozu lijeka kako bi kontrolirao Vaš šećer u krvi.

Ako imate smanjenu funkciju bubrega, liječnik Vam može propisati nižu dozu.

Tijekom liječenja ovim lijekom trebate nastaviti s prehranom koju Vam je preporučio liječnik i paziti da Vaš unos ugljikohidrata bude ravnomjerno rasporeĎen tijekom dana.

Malo je vjerojatno da će ovaj lijek sam sniziti razinu šećera u krvi ispod normalne vrijednosti (hipoglikemija). Kada se ovaj lijek koristi s lijekom sulfonilureja ili s inzulinom, može dovest do niske razine šećera u krvi i liječnik će možda smanjiti dozu sulfonilureje ili inzulina.

Ako uzmete više lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC nego što ste trebali

Ako uzmete više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite svom liječniku. OtiĎite u bolnicu ako imate simptome laktacidoze kao što su osjećaj hladnoće ili nelagode, jaka mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu, neobjašnjivi gubitak težine, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”).

Ako ste zaboravili uzeti Sitagliptin/metforminklorid APC

Ako propustite uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Ako se ne sjetite dok nije vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite s uobičajenim rasporedom. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC

Nastavite uzimati ovaj lijek sve do kada Vam ga liječnik propisuje kako biste mogli nastaviti kontrolirati šećer u krvi. Ne smijete prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Ako prestanete uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC, razina šećera u krvi može ponovno porasti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

PRESTANITE uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC i odmah se javite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

• Teška i trajna bol u trbuhu (područje želuca) koja se može širiti u leĎa, sa ili bez mučnine i povraćanja, jer to mogu biti znakovi upale gušterače (pankreatitisa).

Sitagliptin/metforminklorid APC može uzrokovati vrlo rijetku (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba), ali vrlo ozbiljnu nuspojavu zvanu laktacidoza (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”). Ako Vam se to dogodi, morate prestati uzimati Sitagliptin/metforminklorid APC i odmah se obratiti liječniku ili otići u najbližu bolnicu, jer laktacidoza može dovesti do kome.

Ako imate ozbiljnu alergijsku reakciju (učestalost nije poznata jer se ne može procijeniti iz dostupnih podataka), uključujući osip, koprivnjaču, mjehuriće na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koji mogu uzrokovati poteškoće prilikom disanja ili gutanja, prestanite uzimati ovaj lijek i odmah se javite svom liječniku. Liječnik će Vam možda propisati lijek za liječenje alergijske reakcije i neki drugi lijek za liječenje šećerne bolesti.

U nekih bolesnika koji su uzimali metformin nakon početka primjene sitagliptina javile su se sljedeće nuspojave:

Često (mogu se javiti u do 1 od 10 osoba): nizak šećer u krvi, mučnina, vjetrovi, povraćanje Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): bol u trbuhu, proljev, zatvor, omamljenost

Pri istodobnom uzimanje kombinacije sitagliptina i metformina neki su bolesnici na početku liječenja imali proljev, mučninu, vjetrove, zatvor, bol u trbuhu ili su povraćali (učestalost je česta).

Pri istodobnom uzimanju ovog lijeka sa sulfonilurejom, kao što je glimepirid, neki su bolesnici imali sljedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): nizak šećer u krvi Često: zatvor

Pri istodobnom uzimanju ovog lijeka s pioglitazonom neki su bolesnici imali sljedeće nuspojave: Često: oticanje ruku ili nogu

Pri istodobnom uzimanju ovog lijeka s inzulinom neki su bolesnici imali sljedeće nuspojave: Vrlo često: nizak šećer u krvi

Manje često: suha usta, glavobolja

Neki bolesnici su tijekom kliničkih ispitivanja imali sljedeće nuspojave dok su uzimali samo sitagliptin (jedna od djelatnih tvari u lijeku Sitagliptin/metforminklorid APC) ili tijekom primjene nakon stavljanja u promet lijeka Sitagliptin/metforminklorid APC ili sitagliptina samog ili s drugim lijekovima za šećernu bolest:

Često: nizak šećer u krvi, glavobolja, infekcija gornjih dišnih puteva, začepljen nos ili curenje iz nosa i grlobolja, osteoartritis, bol u rukama ili nogama

Manje često: omaglica, zatvor, svrbež Rijetko: smanjen broj krvnih pločica

Nepoznata učestalost: problemi s bubrezima (ponekad zahtijevaju dijalizu), povraćanje, bol u zglobovima, bolovi u mišićima, bol u leĎima, intersticijska bolest pluća, bulozni pemfigoid (vrsta kožnih mjehurića)

Neki bolesnici koji su uzimali samo metformin imali su sljedeće nuspojave:

Vrlo često: mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu i gubitak apetita. Ovi se simptomi mogu pojaviti kada počnete uzimati metformin i obično se povuku

Često: metalni okus

Vrlo rijetko: snižene razina vitamina B12, hepatitis (problem s Vašom jetrom), koprivnjača, crvenilo kože (osip) ili svrbež.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni o sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6. Sadržaj pakiranja i ostale informacije

Što Sitagliptin/metforminklorid APC sadrži Djelatne tvari su sitagliptin i metformin.

Sitagliptin/metforminklorid APC 50 mg/500 mg: svaka tableta sadrži 50 mg sitagliptina u obliku sitagliptinklorid hidrata i 500 mg metforminklorida.

Sitagliptin/metforminklorid APC 50 mg/1000 mg: svaka tableta sadrži 50 mg sitagliptina u obliku sitagliptinklorid hidrata i 1000 mg metforminklorida.

Sitagliptin/metforminklorid APC 100 mg/1000 mg: svaka tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptinklorid hidrata i 1000 mg metforminklorida.

Drugi sastojci su:

- Sloj metformina s prilagoĎenim oslobaĎanjem: hipromeloza, magnezijev stearat

- Sloj sitagliptina s trenutnim oslobaĎanjem: kalcijev hidrogenfosfat, mikrokristalična celuloza, natrijev stearilfumarat, umrežena karmelozanatrij (vidjeti dio 2. “ Sitagliptin/metforminklorid APC sadrži natrij”).

- Osim toga, ovojnica tablete sadrži:

u jačinama 100 mg/1000 mg i 50 mg/500 mg: hidroliziran poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 4000, talk, žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid, (E172).

u jačini 50 mg/1000 mg: poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 4000, talk.

Kako Sitagliptin/metforminklorid APC izgleda i sadržaj pakiranja

Sitagliptin/metforminklorid APC 50 mg/500 mg: Narančaste, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete veličine 17,2 mm/8,4 mm.

Sitagliptin/metforminklorid APC 50 mg/1000 mg: Bijele, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete veličine 22,2 mm/10,8 mm, s utisnutim natpisom "50" na jednoj strani i "1000" na drugoj strani.

Sitagliptin/metforminklorid APC 100 mg/1000 mg: Narančaste, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete veličine 22,2 mm/10,8 mm, s utisnutim natpisom “100” na jednoj strani i “1000” na drugoj strani.

Blisteri od PVC/PVDC/aluminijske folije. Pakiranje od 10, 14, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 112, 160, 168, 180, 196 ili 200 tableta s prilagoĎenim oslobaĎanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet APC Instytut Sp. z.o.o.

Al. Jerozolimskie 146C 02-305 Warszawa Poljska

Proizvođač

Adamed Pharma S.A.

ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice

Poljska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Pharmakos Consulting d.o.o.

Ul. Andrije Žaje 43 10000 Zagreb

Telefon: +385 1 207 92 37

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Poljska: Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC Bugarska: Sophamet Duo XR

Hrvatska: Sitagliptin/metforminklorid APC Cipar: Sitagliptin + Metformin APC Grčka: Sitagliptin + Metformin APC Italija: Diesmit

Portugal: Mesiglic

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ovaj uputa je zadnji put revidirana u srpnju 2025.