Sitagliptin/metforminklorid Genericon 50 mg/850 mg filmom obložene tablete

U odraslih bolesnika s dijabetesom mellitus tipa 2:

Sitagliptin/metforminklorid Genericon je indiciran kao dopuna dijeti i tjelovježbi za poboljšanje regulacije glikemije u bolesnika u kojih ista nije odgovarajuće regulirana primjenom najviše podnošljive doze samo metformina ili u onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina i metformina.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon je indiciran u kombinaciji sa sulfonilurejom (tj. kao dio trojne kombinirane terapije) kao dopuna dijeti i tjelovježbi u bolesnika koji nisu odgovarajuće regulirani primjenom najviše podnošljive doze metformina i sulfonilureje.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon je indiciran kao dio trojne kombinirane terapije s agonistom receptora za aktivator proliferacije peroksisoma-gama (engl. peroxisome proliferator-activated

130 - 06 - 2025

receptor gamma, PPAR) (tj. tiazolidindionom) kao dopuna dijeti i tjelovježbi u bolesnika koji nisu odgovarajuće regulirani primjenom najviše podnošljive doze metformina i agonista PPAR.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon je takoĎer indiciran kao dodatak inzulinu (tj. kao dio trojne kombinirane terapije), a kao dopuna dijeti i tjelovježbi, za poboljšanje regulacije glikemije u bolesnika u kojih stabilna doza inzulina i samo metformin ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije s lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon treba prilagoditi svakom pojedinom bolesniku prema postojećem režimu, učinkovitosti i podnošljivosti, ne prelazeći pritom najvišu preporučenu dnevnu dozu sitagliptina od 100 mg.

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 ml/min)

Za bolesnike u kojih glikemija nije odgovarajuće regulirana monoterapijom najvišom podnošljivom dozom metformina

U bolesnika koji nisu odgovarajuće regulirani samo metforminom, uobičajena početna doza mora biti 50 mg sitagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) plus dosadašnja doza metformina.

Za bolesnike koji se prebacuju s istodobne primjene sitagliptina i metformina

Za bolesnike koji se prebacuju s istodobne primjene sitagliptina i metformina, liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon mora započeti dosadašnjim dozama sitagliptina i metformina.

Za bolesnike u kojih glikemija nije odgovarajuće regulirana dvojnom kombiniranom terapijom s najvišom podnošljivom dozom metformina i sulfonilureje

Doza mora biti 50 mg sitagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj. Kad se Sitagliptin/metforminklorid Genericon primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom, možda će biti potrebno sniziti dozu sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od razvoja hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike u kojih glikemija nije odgovarajuće regulirana dvojnom kombiniranom terapijom najvišom podnošljivim dozom metformina i agonista PPAR

Doza mora biti 50 mg sitagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj.

Za bolesnike u kojih glikemija nije odgovarajuće regulirana dvojnom kombiniranom terapijom s inzulinom i najvišom podnošljivom dozom metformina

Doza mora biti 50 mg sitagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj. Kad se Sitagliptin/metforminklorid Genericon primjenjuje u kombinaciji s inzulinom, možda će biti potrebno sniziti dozu inzulina kako bi se smanjio rizik od razvoja hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za različite doze metformina, Sitagliptin/metforminklorid Genericon je dostupan u jačinama od 50 mg sitagliptina i 850 mg metforminklorida ili 1000 mg metforminklorida.

Svi bolesnici moraju se i dalje pridržavati preporučene dijete s odgovarajućom raspodjelom unosa ugljikohidrata tijekom dana.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] ≥ 60 ml/min). GFR treba procijeniti

230 - 06 - 2025

prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba po mogućnosti podijeliti u 2-3 dnevne doze. Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvoĎenje metformina u bolesnika s GFR<60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

899464-2018510GFR ml/min Metformin Sitagliptin 60-89 Maksimaln Može se raz na slabljenja dnevna doza je 3000 mg. motriti sniženje doze s obzirom e funkcije bubrega. Maksimaln 100 mg. a dnevna doza je 45-59 Maksimalna dnevna doza je 2000 mg. Početna doza iznosi najviše polovicu maksimalne doze. Maksimalna dnevna doza je 100 mg. 30-44 Maksimalna dnevna doza je 1000 mg. Početna doza iznosi najviše polovicu maksimalne doze. Maksimalna dnevna doza je 50 mg. < 30 Metformin je kontraindiciran. Maksimalna dnevna doza je 25 mg.

Oštećenje funkcije jetre

Sitagliptin/metforminklorid Genericon se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Budući da se metformin i sitagliptin izlučuju putem bubrega, s povećanjem životne dobi Sitagliptin/metforminklorid Genericon treba primjenjivati uz oprez. Potrebno je pratiti funkciju bubrega radi sprječavanja laktacidoze povezane s metforminom, pogotovo u starijih osoba (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sitagliptin/metforminklorid Genericon se zbog nedostatne djelotvornosti ne smije primjenjivati u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Sitagliptin/metforminklorid Genericon se nije ispitivao u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina.

Način primjene

Sitagliptin/metforminklorid Genericon se mora uzimati dvaput na dan s hranom kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon je kontraindiciran u bolesnika:

- preosjetljivih na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8);

- s bilo kojom vrstom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza);

- s dijabetičkom pretkomom;

- s teškim zatajenjem bubrega (GFR<30 ml/min) (vidjeti dio 4.4);

330 - 06 - 2025

- s akutnim stanjima koja mogu utjecati na funkciju bubrega kao što su: - dehidracija,

- teška infekcija, - šok,

- intravaskularna primjena kontrastnog sredstva koje sadrži jod (vidjeti dio 4.4); - s akutnom ili kroničnom bolešću koja može izazvati hipoksiju tkiva kao što su:

- zatajenje srca ili pluća,

- nedavni infarkt miokarda, - šok;

- s oštećenjem funkcije jetre;

- s akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom; - koji doje.

Općenito

Sitagliptin/metforminklorid Genericon se ne smije primjenjivati u bolesnika s dijabetesom tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena inhibitora DPP-4 povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba informirati o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa: perzistirajućoj jakoj boli u abdomenu. Nakon obustave sitagliptina opaženo je povlačenje pankreatitisa (sa ili bez potpornog liječenja), no prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Posumnja li se na pankreatitis, mora se prekinuti primjena lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon i drugih lijekova za koje se sumnja da bi ga mogli izazvati; potvrdi li se akutni pankreatitis, liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon ne smije se ponovno započeti. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Laktacidoza

Laktacidoza, rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teško povraćanje, proljev, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu metformina i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL-ovi). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati metformin i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (<7,35), povišene razine laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.

Bolesnici s potvrđenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću:

U bolesnika s potvrĎenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeĎeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

430 - 06 - 2025

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Funkcija bubrega

GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dio 4.2). Sitagliptin/metforminklorid Genericon je kontraindiciran u bolesnika s GFR<30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).

Hipoglikemija

Bolesnici koji Sitagliptin/metforminklorid Genericon primaju u kombinaciji sa sulfonilurejom ili s inzulinom mogu biti izloženi riziku od razvoja hipoglikemije. Stoga može biti neophodno sniziti dozu sulfonilureje ili inzulina.

Reakcije preosjetljivosti

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti u bolesnika liječenih sitagliptinom. Te reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem i eksfolijativna stanja kože, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Ove su reakcije nastupile unutar prva 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a u nekim slučajevima prijavljene su nakon prve doze. Pri sumnji na reakciju preosjetljivosti treba prekinuti liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon, procijeniti koji su drugi mogući uzroci te započeti liječenje dijabetesa drugim lijekovima (vidjeti dio 4.8).

Bulozni pemfigoid

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je bulozni pemfigoid u bolesnika koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući sitagliptin. Pri sumnji na bulozni pemfigoid treba prekinuti liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon.

Kirurški zahvat

Primjena lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna.

Primjena jodiranog kontrastnog sredstva

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Promjena u kliničkom statusu bolesnika s prethodno reguliranim dijabetesom tipa 2

Ako se razviju laboratorijski nalazi koji odstupaju od normalnih vrijednosti ili klinička bolest (posebno nejasna i loše definirana bolest) u bolesnika s prethodno dobro reguliranim dijabetesom

tipa 2 lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon, treba odmah potražiti znakove ketoacidoze ili laktacidoze. Procjena treba uključivati odreĎivanje elektrolita i ketona u serumu, glukoze u krvi te, ako je indicirano, razine pH krvi, laktata, piruvata i metformina. Ako se dogodi acidoza bilo kojeg oblika, mora se odmah prekinuti primjena lijeka i započeti s drugim odgovarajućim korektivnim mjerama.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

530 - 06 - 2025

Istodobno uzimanje višekratnih doza sitagliptina (50 mg dvaput na dan) i metformina (1000 mg dvaput na dan) u bolesnika s dijabetesom tipa 2, nisu značajno utjecali na farmakokinetiku sitagliptina ni metformina.

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja interakcija drugih lijekova s lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon; meĎutim, takva su ispitivanja provedena s djelatnim tvarima, sitagliptinom i metforminom, pojedinačno.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Jodirana kontrastna sredstva

Primjena lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kombinacije čija primjena zahtjeva mjere opreza

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Istodobna primjena lijekova koji ometaju zajedničke tubularne transportne sustave u bubrezima koji sudjeluju u eliminaciji metformina putem bubrega (npr., inhibitori transportera organskih kationa-2 [engl. organic cationic transporter-2, OCT2] / transportera za ekstruziju više lijekova i toksina [engl. multidrug and toxin extrusion, MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktacidoze. Razmotrite koristi i rizike istodobne primjene. Kad se takvi lijekovi primjenjuju istodobno, potrebno je razmotriti pažljivo praćenje glikemijske kontrole, prilagodbu doze unutar preporučenog raspona doziranja i promjene u liječenju šećerne bolesti.

Glukokortikoidi (dani sistemskim i lokalnim putem), beta-2 agonisti i diuretici sami po sebi imaju hiperglikemijsku aktivnost. O tome treba informirati bolesnika i češće pratiti glukozu u krvi, a osobito na početku liječenja ovim lijekovima. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskih lijekova treba prilagoditi tijekom terapije s drugim lijekovima ili nakon prekida liječenja.

ACE-inhibitori mogu sniziti razine glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskih lijekova treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekovima ili nakon prekida liječenja.

Učinci drugih lijekova na sitagliptin

In vitro i klinički podaci opisani niže ukazuju na nizak rizik od klinički značajnih interakcija nakon istodobne primjene s drugim lijekovima.

Istraživanja in vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina primarno odgovoran enzim CYP3A4, a pridonosi mu i CYP2C8. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, metabolizam, uključujući onaj putem CYP3A4, ima tek manju ulogu u klirensu sitagliptina. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bubrežne bolesti. Stoga je moguće da potentni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu promijeniti farmakokinetiku sitagliptina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnom fazom bubrežne bolesti. Učinci potentnih inhibitora CYP3A4 u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nisu procijenjeni u

630 - 06 - 2025

kliničkom ispitivanju.

Istraživanja transporta in vitro pokazala su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i organskog anionskog transportera- 3 (OAT3). Probenecid je inhibirao transport sitagliptina in vitro posredovan OAT3, premda se rizik od klinički značajnih interakcija smatra malim. Nije ispitana istodobna primjena sitagliptina s inhibitorima OAT3 in vivo.

Ciklosporin: Provedeno je ispitivanje učinka ciklosporina, potentnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Pri istodobnoj primjeni jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg AUC sitagliptina povećao se za oko 29%, a Cmax za oko 68%. Ove promjene u farmakokinetici sitagliptina ne smatraju se klinički značajnima. Bubrežni klirens sitagliptina nije značajno promijenjen. Stoga se ne očekuju značajne interakcije s drugim inhibitorima p-glikoproteina.

Učinci sitagliptina na druge lijekove

Digoksin: Sitagliptin je imao malen učinak na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon istodobne primjene digoksina u dozi od 0,25 mg i sitagliptina u dozi od 100 mg na dan u trajanju od 10 dana, AUC digoksina u plazmi porastao je u prosjeku za 11%, a Cmax u plazmi za prosječno 18%. Ne preporučuje se prilagodba doze digoksina. Ipak, bolesnike s rizikom od toksičnosti digoksina treba pratiti kada se sitagliptin i digoksin primjenjuju istodobno.

Podaci iz in vitro istraživanja ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira niti inducira izoenzime CYP450. U kliničkim ispitivanjima sitagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o niskoj sklonosti za uzrokovanje interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog kationskog transportera (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost sitagliptina pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3).

Ograničena količina podataka ukazuje na to da primjena metformina u trudnica nije povezana s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Istraživanja na životinjama s metforminom nisu pokazala štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija ili fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti takoĎer dio 5.3).

Sitagliptin/metforminklorid Genericon se ne smije uzimati tijekom trudnoće. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili zatrudni, treba prekinuti liječenje i bolesnicu čim prije prebaciti na liječenje inzulinom.

Dojenje

Nisu provedena istraživanja kombinacije djelatnih tvari ovog lijeka na životinjama u laktaciji. Istraživanja provedena s djelatnim tvarima zasebno pokazala su da se oboje, sitagliptin i metformin, izlučuju u mlijeko štakorica u laktaciji. Metformin se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se sitagliptin u majčino mlijeko. Stoga dojilje ne smiju uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Podaci iz istraživanja na životinjama ne pokazuju da liječenje sitagliptinom ima učinak na plodnost mužjaka ni ženki. Nema podataka u ljudi.

730 - 06 - 2025

Sitagliptin/metforminklorid Genericon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da su pri primjeni sitagliptina prijavljene omaglica i somnolencija.

Bolesnike takoĎer treba upozoriti da postoji rizik od razvoja hipoglikemije kad se Sitagliptin/metforminklorid Genericon uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili s inzulinom.

Sažetak sigurnosnog profila

Nisu provedena terapijska klinička ispitivanja sa Sitagliptin/metforminklorid Genericon tabletama, meĎutim, pokazana je bioekvivalencija sitagliptin/metforminklorid kombiniranih tableta i istodobne primjene kombinacije sitagliptina i metformina (vidjeti dio 5.2).

Prijavljene su ozbiljne nuspojave uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. Hipoglikemija je prijavljena u kombinaciji sa sulfonilurejom (13,8 %) i inzulinom (10,9 %).

Sitagliptin i metformin Tablični popis nuspojava

Nuspojave su u nastavku navedene prema MedDRA preferiranom pojmu i razvrstane po klasifikaciji organskih sustava i ukupnoj učestalosti (Tablica 1). Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Učestalost nuspojava utvrĎenih iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja samih sitagliptina i metformina i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

830 - 06 - 2025

94823294422 899464-4047744hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa ili bez smrtnog ishoda*,† Nepoznata učestalost Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva pruritus* Manje često angioedem*,† Nepoznata učestalost osip*,† Nepoznata učestalost urtikarija*,† Nepoznata učestalost kožni vaskulitis*,† Nepoznata učestalost eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom*,† Nepoznata učestalost bulozni pemfigoid* Nepoznata učestalost Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgija* Nepoznata učestalost mialgija* Nepoznata učestalost bol u ekstremitetima* Nepoznata učestalost bol u leĎima* Nepoznata učestalost artropatija* Nepoznata učestalost Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava poremećaj funkcije bubrega* Nepoznata učestalost akutno zatajenje bubrega* Nepoznata učestalost * Nuspojave su utvrĎene praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet. † Vidjeti dio 4.4.

‡ Vidjeti odlomak "Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti TECOS" u nastavku.

Opis odabranih nuspojava

Neke nuspojave su primijećene češće u ispitivanjima kombinirane primjene sitagliptina i metformina s drugim lijekovima za liječenje dijabetesa nego u ispitivanjima sitagliptina i metformina samih. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost vrlo česta sa sulfonilurejom ili inzulinom), konstipaciju (česta sa sulfonilurejom), periferni edem (česta s pioglitazonom) te glavobolju i suha usta (manje česta s inzulinom).

Sitagliptin

U monoterapijskim ispitivanjima sitagliptina u dozi od 100 mg jedanput na dan u odnosu na placebo, prijavljene nuspojave bile su: glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i omaglica.

Nuspojave prijavljene u najmanje 5% tih bolesnika, bez obzira jesu li povezane s primjenom lijeka ili ne, uključivale su infekciju gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis. Dodatno, prijavljeni su i osteoartritis te bol u ekstremitetima, uz kategoriju učestalosti manje često (učestalost u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je > 0,5% veća nego u kontrolnoj skupini).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi bili su prijavljeni vrlo često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet metformina. Gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, proljeva, bolova u abdomenu i gubitka apetita najčešće se javljaju tijekom početka terapije i u većini se slučajeva spontano sami povuku. Dodatne nuspojave povezane s metforminom uključuju metalni okus (često), laktacidozu, poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i svrbež (vrlo rijetko). Dugotrajno liječenje metforminom povezano je sa smanjenom apsorpcijom vitamina B12, što u vrlo rijetkim slučajevima može dovesti do klinički značajne deficijencije vitamina B12 (npr. megaloblastične anemije).

930 - 06 - 2025

60492649815830

Kategorije učestalosti temelje se na podacima dostupnima iz Sažetka opisa svojstava lijeka za metformin dostupan na tržištu Europske unije.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon u pedijatrijskih bolesnika s dijabetesom mellitus tipa 2 u dobi od 10 do 17 godina, profil nuspojava načelno je bio usporediv s onim opaženim u odraslih. U pedijatrijskih je bolesnika liječenje sitagliptinom bilo povezano s povećanim rizikom od hipoglikemije, neovisno o tome jesu li primali inzulin kao osnovnu terapiju ili ne.

Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti TECOS

Ispitivanje procjene kardiovaskularnog ishoda kod primjene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivalo je 7332 bolesnika liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg na dan (ili 50 mg na dan ako je početni eGFR bio ≥ 30 i

< 50 ml/min/1,73 m2) i 7339 bolesnika koji su primali placebo u populaciji bolesnika predviĎenoj za liječenje. Obje su terapije bile dodatak standardnom liječenju usmjerenom na regionalne standardne vrijednosti HbA1c i faktore kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidencija ozbiljnih nuspojava u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u bolesnika koji su primali placebo.

U populaciji bolesnika predviĎenoj za liječenje, incidencija teške hipoglikemije meĎu bolesnicima koji su na početku ispitivanja primjenjivali inzulin i/ili sulfonilureju iznosila je 2,7% u bolesnika liječenih sitagliptinom te 2,5% u onih koji su primali placebo; incidencija teške hipoglikemije meĎu bolesnicima koji nisu primjenjivali inzulin i/ili sulfonilureju na početku ispitivanja iznosila je 1,0% u bolesnika liječenih sitagliptinom te 0,7% u onih koji su primali placebo. Incidencija neovisno potvrĎenih dogaĎaja pankreatitisa iznosila je 0,3% u bolesnika liječenih sitagliptinom i 0,2% u onih koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863717312051899464472021Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima zdravim ispitanicima davane su jednokratne doze do najviše 800 mg sitagliptina. U jednom ispitivanju pri dozi od 800 mg sitagliptina opaženo je minimalno produljenje QTc-intervala koje se ne smatra klinički značajnim. Nema iskustava s dozama višim od 800 mg u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima višekratnih doza faze I nisu zamijećene o dozi ovisne klinički značajne nuspojave sitagliptina s dozama do najviše 600 mg na dan tijekom najdulje 10 dana i u dozi od 400 mg na dan tijekom najdulje 28 dana.

Predoziranje velikim dozama metformina (ili već postojeći rizik od razvoja laktacidoze) može dovesti do laktacidoze koja zahtijeva hitnu bolničku medicinsku intervenciju. Najdjelotvorniji način uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

U kliničkim je ispitivanjima hemodijalizom u trajanju od 3-4 sata uklonjeno oko 13,5% doze lijeka. Ako je to klinički opravdano, može se razmotriti produljenje hemodijalize. Nije poznato može li se sitagliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja, treba primijeniti uobičajene potporne mjere, npr. ukloniti neapsorbirani materijal iz gastrointestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi

započeti potpornu terapiju.

10

60492649815830

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti; kombinacije oralnih lijekova za sniženje glukoze u krvi, ATK oznaka: A10BD07

Sitagliptin/metforminklorid Genericon sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka s komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: sitagliptinklorid, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metforminklorid, lijek iz skupine bigvanida.

Sitagliptin

Mehanizam djelovanja

Sitagliptinklorid je potentan i vrlo selektivan oralni inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), namijenjen liječenju dijabetesa tipa 2. Inhibitori DPP-4 pripadaju skupini lijekova koji pojačavaju djelovanje inkretina. Inhibicijom DPP-4 enzima, sitagliptin povisuje razine dvaju poznatih aktivnih inkretinskih hormona, peptida-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sustava koji sudjeluje u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Kad su koncentracije glukoze u krvi normalne ili povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu inzulina i njegovo otpuštanje iz beta stanica gušterače. GLP-1 snižava i lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada su razine glukoze u krvi niske, otpuštanje inzulina nije pojačano i sekrecija glukagona nije suprimirana. Sitagliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor enzima DPP-4 te pri terapijskim koncentracijama ne inhibira njemu vrlo srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Po svojoj kemijskoj strukturi i farmakološkom djelovanju, sitagliptin se razlikuje od analoga GLP-1, inzulina, sulfonilureja ili meglitinida, bigvanida, agonista receptora za aktivator proliferacije peroksisoma-gama (PPAR), inhibitora alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnom ispitivanju u zdravih ispitanika, sitagliptin sam povisio je koncentracije aktivnog GLP-1 dok je metformin sam povisio koncentracije i aktivnog i ukupnog GLP-1 do sličnog opsega.

Istodobna primjena sitagliptina i metformina imala je dodani učinak na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je, ali ne i metformin, povisio koncentracije aktivnog GIP-a.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ukupno gledajući, sitagliptin je poboljšao regulaciju glikemije u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 kada se uzimao kao monoterapija ili u kombiniranom liječenju.

U kliničkim je ispitivanjima sitagliptin, kao monoterapija, poboljšao regulaciju glikemije sa

značajnim sniženjima hemoglobina A1c (HbA1c) te glukoze natašte i nakon obroka. Sniženje glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) opaženo je pri prvoj vremenskoj točki mjerenja, tj. nakon 3 tjedna. Opažena incidencija hipoglikemije u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u skupini koja je primala placebo. Terapija sitagliptinom nije dovela do porasta tjelesne težine u odnosu na početnu. Opažena su poboljšanja zamjenskih markera funkcije beta stanica, uključujući procjenu modela homeostaze beta (engl. Homeostasis Model Assessment-ß, HOMA-ß), omjer proinzulina i inzulina te mjera odgovora beta stanica na temelju testa podnošljivosti često

uzorkovanih obroka.

Ispitivanja sitagliptina u kombinaciji s metforminom

U 24-tjednom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju procjene djelotvornosti i sigurnosti dodavanja sitagliptina u dozi od 100 mg jedanput na dan postojećem liječenju metforminom, sitagliptin je značajno poboljšao glikemijske parametre u usporedbi s placebom. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu bila je slična u bolesnika liječenih sitagliptinom i onih koji su primali placebo. U ovom ispitivanju prijavljena je slična incidencija hipoglikemije u bolesnika liječenih

sitagliptinom odnosno placebom.

11

8994647190868 Ispitivanje Srednja vrijednost početnog HbA1c (%) Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni HbA1c (%) Srednja vrijednost promjene HbA1c (%) nakon korekcije u odnosu na placebo (95% CI) sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dotadašnjoj terapiji metforminom (n=453) 8,0 -0,7† -0,7†,‡ (-0,8, -0,5) sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dotadašnjoj terapiji kombinacijom glimepirid + metformin (n=115) 8,3 -0,6† -0,9†,‡ (-1,1, -0,7)

20015201119264U 24-tjednom placebom kontroliranom faktorijalnom ispitivanju početne terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s metforminom (500 mg ili 1000 mg dvaput na dan) doveo je do značajnih poboljšanja glikemijskih parametara u usporedbi s monoterapijom svakim od tih lijekova. Smanjenje tjelesne težine u skupini koja je uzimala kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično onomu opaženom u skupini koja je uzimala samo metformin ili placebo; u bolesnika samo na sitagliptinu nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti. Incidencija hipoglikemije bila je slična u svim liječenim skupinama.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom

1376680490487U 24-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju cilj je bio ocijeniti djelotvornost i sigurnost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao dodatka liječenju glimepiridom (samom ili u kombinaciji s metforminom). Dodatak sitagliptina glimepiridu i metforminu značajno je poboljšao glikemijske parametre.

U bolesnika liječenih sitagliptinom došlo je do blagog povećanja tjelesne težine (+1,1 kg) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji s metforminom i agonistom PPAR

1432560645773U 26-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju cilj je bio ocijeniti djelotvornost i sigurnost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao dodatka kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodatak sitagliptina pioglitazonu i metforminu značajno je poboljšao glikemijske parametre. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu bila je slična u bolesnika liječenih sitagliptinom i onih koji su primali placebo. Incidencija hipoglikemije takoĎer je bila slična u bolesnika liječenih sitagliptinom ili onih koji su primali placebo.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji s metforminom i inzulinom

U 24-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju cilj je bio ocijeniti djelotvornost i sigurnost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) dodanog inzulinu (u stabilnoj dozi tijekom najmanje 10 tjedana) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). U bolesnika koji su uzimali predmiješani inzulin, srednja vrijednost dnevne doze bila je 70,9 U/dan. U bolesnika koji su uzimali nemiješani inzulin (srednjedugog/dugog djelovanja), srednja vrijednost dnevne doze bila je 44,3 U/dan. Podaci za 73% bolesnika koji su uzimali i metformin prikazani su u Tablici 2. Dodatak sitagliptina inzulinu značajno je poboljšao glikemijske parametre. Niti u jednoj skupini nije bilo značajne promjene u tjelesnoj težini u odnosu na početne vrijednosti.

Tablica 2: Rezultati HbA1c u placebom kontroliranim ispitivanjima kombinirane terapije sitagliptinom i metforminom*

1230 - 06 - 2025

899464-3102229sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dotadašnjoj terapiji kombinacijom pioglitazon + metformin¶ (n=152) 8,8 -1,2† -0,7†,‡ (-1,0, -0,5) sitagliptin 100 mg jedanput na dan dodan dotadašnjoj terapiji kombinacijom inzulin + metformin (n=223) 8,7 -0,7§ -0,5§,‡ (-0,7, -0,4) početna terapija (dvaput na dan) : sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (n=183) 8,8 -1,4† -1,6†,‡ (-1,8, -1,3) početna terapija (dvaput na dan) : sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (n=178) 8,8 -1,9† -2,1†,‡ (-2,3, -1,8) * Populacija svih liječenih bolesnika (analiza po planiranom planu ispitivanja, engl. intention-to-treat analysis).

† Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih pogrešaka prilagoĎene prema dotadašnjoj antihiperglikemijskoj terapiji i

vrijednostima na početku liječenja.

951280126579 ‡ p < 0,001 u usporedbi s placebom ili placebom + kombiniranim liječenjem.

12606521175821c 899464340421§ HbA (%) u 24. tjednu. ¶ HbA1c (%) u 26. tjednu.

Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih pogrešaka prilagoĎenih s obzirom na primjenu inzulina pri 1. posjeti (predmiješani naspram nemiješanog [srednjedugog ili dugog djelovanja]) i vrijednosti na početku liječenja.

U 52-tjednom ispitivanju u kojemu se usporeĎivala djelotvornost i sigurnost dodavanja sitagliptina 100 mg jednom dnevno ili glipizida (sulfonilureja) u bolesnika u kojih glikemija nije

odgovarajuće regulirana monoterapijom metforminom, sitagliptin i glipizid bili su slični u snižavanju HbA1c (srednja vrijednost sniženja od -0,7% u odnosu na početne vrijednosti u 52. tjednu, s time da je početna vrijednost HbA1c u obje skupine bila približno 7,5%). Srednja vrijednost doze glipizida u usporednoj skupini bila je 10 mg na dan, s približno 40% bolesnika koji su trebali dozu od ≤ 5 mg/dan tijekom cijeloga ispitivanja. MeĎutim, zbog nedovoljne je djelotvornosti liječenje prekinulo više bolesnika u skupini na sitagliptinu nego u onoj na glipizidu. Bolesnici liječeni sitagliptinom imali su značajno smanjenje srednje vrijednosti tjelesne težine (-1,5 kg) u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s bolesnicima na glipizidu koji su imali značajno povećanje tjelesne težine (+1,1 kg). U ovom se ispitivanju, omjer proinzulina i inzulina, pokazatelj učinkovitosti sinteze i otpuštanja inzulina, poboljšao sa sitagliptinom, a pogoršao pri liječenju glipizidom. Incidencija hipoglikemije u skupini na sitagliptinu (4,9%) bila je značajno niža od one u skupini na glipizidu (32,0%).

U 24- tjednom placebom kontroliranom ispitivanju sa 660 uključenih bolesnika ispitivane su djelotvornost sitagliptina u uštedi inzulina i sigurnost primjene sitagliptina (100 mg jedanput na dan) dodanog glargin inzulinu s metforminom (najmanje 1500 mg) ili bez njega tijekom intenziviranja inzulinske terapije. MeĎu bolesnicima koji su uzimali metformin, početna vrijednost HbA1c bila je 8,70%, a početna doza inzulina 37 IU/dan. Bolesnici su dobili upute da titriraju dozu glargin inzulina sukladno vrijednostima glukoze u krvi iz jagodice prsta natašte. MeĎu bolesnicima koji su uzimali metformin, u 24. tjednu, porast dnevne doze inzulina bio je 19 IU/dan u bolesnika liječenih sitagliptinom, a 24 IU/dan u bolesnika koji su primali placebo. Sniženje vrijednosti HbA1c u bolesnika liječenih sitagliptinom, metforminom i inzulinom iznosilo je -1,35% u usporedbi s -0,90% u bolesnika koji su liječeni placebom, metforminom i inzulinom, što predstavlja razliku od -0,45% [95 %

CI: -0,62; -0,29]. Incidencija hipoglikemije bila je 24,9% u bolesnika liječenih sitagliptinom, metforminom i inzulinom, a 37,8% u bolesnika koji su liječeni placebom, metforminom i inzulinom. Ta je razlika nastala uglavnom zbog većeg postotka bolesnika u skupini koja je primala placebo koji

1330 - 06 - 2025

su imali 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,1 naspram 19,8%). Nije bilo razlike u incidenciji teške hipoglikemije.

Metformin Mehanizam djelovanja

Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima koji snižava i bazalne vrijednosti i vrijednosti glukoze u plazmi nakon obroka. Ne stimulira lučenje inzulina te stoga ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može djelovati putem tri mehanizma:

- smanjujući proizvodnju glukoze u jetri time što inhibira glukoneogenezu i glikogenolizu - u mišićima, umjereno povećavajući osjetljivost na inzulin, čime se poboljšava pohrana i

iskorištavanje glukoze u perifernim tkivima - odgaĎajući apsorpciju glukoze u crijevima.

Metformin stimulira unutarstaničnu sintezu glikogena time što djeluje na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet pojedinih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i

GLUT-4).

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ljudi, neovisno o djelovanju na glikemiju, metformin ima povoljan učinak na metabolizam lipida. Kontrolirana srednjoročna i dugoročna klinička ispitivanja pokazala su da metformin pri terapijskim dozama snižava razine ukupnog i LDL kolesterola i triglicerida.

U prospektivnom randomiziranom ispitivanju (UKPDS) utvrĎeni su dugoročni korisni učinci intenzivne kontrole glukoze u krvi u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Analiza rezultata u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminom, nakon neuspjelog liječenja samo dijetom, pokazala je sljedeće:

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane s dijabetesom u skupini liječenoj metforminom (29,8 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina) naspram skupine koja je bila samo na dijeti (43,3 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina), p=0,0023, naspram objedinjenih podataka za skupine koje su uzimale samo sulfonilureju ili primjenjivale samo inzulin (40,1 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina), p=0,0034

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane s dijabetesom: metformin: 7,5 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina; skupina samo na dijeti: 12,7 dogaĎaja na

1000 bolesnik-godina, p=0,017

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: 13,5 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina u bolesnika na metforminu naspram 20,6 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina za skupinu samo na dijeti (p=0,011), naspram 18,9 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina za objedinjene podatke monoterapijskih skupina na sulfonilureji ili samo na inzulinu (p=0,021)

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin: 11 dogaĎaja na

1000 bolesnik-godina; skupina samo na dijeti: 18 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina (p=0,01).

45744137869802 Ispitivanje TECOS bilo je randomizirano ispitivanje provedeno u 14 671 bolesnika, koji pripadaju populaciji bolesnika predviĎenoj za liječenje, s vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrĎenom KV bolesti te su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg na dan (ili 50 mg na dan ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnom liječenju usmjerenom na regionalne standardne vrijednosti HbA1c i faktore KV rizika. U ispitivanje se nisu smjeli uključiti bolesnici kojima je eGFR bio < 30 ml/min/1,73 m . Ispitivana populacija uključivala je 2004 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina te 3324 bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Tijekom ispitivanja, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike u vrijednosti HbA1c izmeĎu skupine liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI

(-0,32; -0,27); p < 0,001.

1430 - 06 - 2025

60492649815830

Primarna kardiovaskularna mjera ishoda bila je sastavljena od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarne kardiovaskularne mjere ishoda uključivale su prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne mjere ishoda; smrt zbog bilo kojeg uzroka; te hospitalizaciju zbog kongestivnog zatajenja srca.

Nakon medijana praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih dogaĎaja niti rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca u bolesnika s dijabetesom tipa 2 u usporedbi sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tablica 3).

Tablica 3: Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

894892816 sitagliptin 100 mg Placebo

Stopa

incidencij

e

N (%) na 100 bolesnik-

godina*

Stopa

incidenci

je Omjer hazarda N (%) na 100 (95% CI) p-

bolesnikvrijed

-godina* nost†

Analiza u populaciji bolesnika predviĎenoj za liječenje

Broj bolesnika

Primarna objedinjena mjera ishoda

(smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog nestabilne angine)

7332

839 (11,4) 4,1

7339

851 (11,6) 4,2

0,98 (0,89–1,08) <0,001

Sekundarna objedinjena mjera ishoda

(smrt zbog kardiovaskularnog 745 (10,2) uzroka, infarkt miokarda bez

smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda)

Sekundarni ishod

3,6 746 (10,2) 3,6

0,99 (0,89–1,10) <0,001

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka

Svi slučajevi infarkta miokarda (sa smrtnim ishodom i bez njega)

Svi slučajevi moždanog udara (sa smrtnim ishodom i bez njega)

Hospitalizacija zbog nestabilne angine

Smrt zbog bilo kojeg uzroka

Hospitalizacija zbog zatajenja srca‡

380 (5,2)

300 (4,1)

178 (2,4)

116 (1,6) 547 (7,5) 228 (3,1)

15

1,7 366 (5,0)

1,4 316 (4,3)

0,8 183 (2,5)

0,5 129 (1,8) 2,5 537 (7,3) 1,1 229 (3,1)

1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711

1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487

0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760

0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

* Stopa incidencije na 100 bolesnik-godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj bolesnika koji imaju ≥ 1 dogaĎaja tijekom

primjenjivog razdoblja izloženosti po ukupnom broju bolesnik-godina praćenja).

† Na temelju Coxova modela stratificiranog prema regijama. Za objedinjene mjere ishoda, p-vrijednosti odgovaraju

ispitivanju inferiornosti kojim se želi dokazati da je omjer hazarda manji od 1,3. Za sve ostale mjere ishoda, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u omjerima hazarda.

‡ Analiza hospitalizacije zbog zatajenja srca prilagoĎena je za zatajenje srca u anamnezi na početku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja sitagliptin/metforminklorid kombiniranih tableta u svim podskupinama pedijatrijske populacije za dijabetes mellitus tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sigurnost i djelotvornost dodavanja sitagliptina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina s dijabetesom tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz metformin, u kombinaciji s inzulinom ili bez njega, ocjenjivale su se u dvama ispitivanjima u trajanju od 54 tjedna. Dodavanje sitagliptina (koji se primjenjivao u kombinaciji sitagliptin + metformin ili sitagliptin + metformin s produljenim oslobaĎanjem) usporeĎivalo se s dodavanjem placeba metforminu ili metforminu s produljenim oslobaĎanjem.

Iako je analizom objedinjenih podataka iz tih dvaju ispitivanja dokazano da je kombinacija sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin s produljenim oslobaĎanjem bila superiorna metforminu s obzirom na sniženje vrijednosti HbA1c u 20. tjednu, rezultati iz pojedinačnih ispitivanja bili su nedosljedni. Osim toga, veća djelotvornost sitagliptina + metformina /

sitagliptina + metformina s produljenim oslobaĎanjem u odnosu na metformin nije opažena u

54. tjednu. Stoga se Sitagliptin/metforminklorid Genericon, zbog nedostatne djelotvornosti, ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sitagliptin/metforminklorid Genericon

Ispitivanje bioekvivalencije u zdravih ispitanika pokazalo je da su sitagliptin/metforminklorid kombinirane tablete bioekvivalentne istodobnoj primjeni pojedinačnih tableta sitagliptinfosfata i metforminklorida.

Sljedeće izjave odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon.

Sitagliptin Apsorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 100 mg u zdravih ispitanika, sitagliptin se brzo apsorbira, a vršne koncentracije u plazmi (medijan Tmax) nastupaju 1 do 4 sata nakon doze; srednji AUC sitagliptina u plazmi bio je 8,52 μM•h, a Cmax 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Budući da istodobno uzimanje sitagliptina s punomasnim obrokom nema učinak na farmakokinetiku, sitagliptin se može uzimati s hranom ili bez nje.

AUC sitagliptina u plazmi povećava se proporcionalno dozi. Proporcionalnost dozi nije utvrĎena za Cmax i C24h (povećanje Cmax je bilo veće, a C24h manje od povećanja proporcionalnog dozi).

Distribucija

Srednji volumen distribucije sitagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nakon jednokratne intravenske primjene doze od 100 mg u zdravih ispitanika je približno 198 litara. Udio sitagliptina reverzibilno vezanog za proteine u plazmi je nizak (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminira neizmijenjen mokraćom, a tek manji dio se metabolizira. Približno se

1630 - 06 - 2025

79% sitagliptina u neizmijenjenom obliku izluči mokraćom.

Nakon peroralne primjene doze [14C]sitagliptina, približno 16% radioaktivnosti izlučilo se u obliku metabolita sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da oni pridonose inhibicijskoj aktivnosti sitagliptina u plazmi na DPP-4. Istraživanja in vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina primarno odgovoran enzim CYP3A4, uz doprinos CYP2C8.

In vitro podaci pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 te da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene doze [14C]sitagliptina zdravim ispitanicima, približno 100% primijenjene radioaktivnosti eliminiralo se stolicom (13%) ili mokraćom (87%) unutar jednog tjedna doziranja. Prividni terminalni t1/2 sitagliptina nakon peroralne doze od 100 mg bio je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira nakon višekratnih doza. Bubrežni klirens sitagliptina bio je približno

350 ml/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem izlučivanja bubrezima i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog organskog anionskog transportera-3 (hOAT-3) koji bi mogao biti uključen u eliminaciju sitagliptina bubrezima. Nije utvrĎen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je takoĎer supstrat p-glikoproteina koji bi takoĎer mogao biti uključen u posredovanje eliminacije sitagliptina bubrezima. MeĎutim ciklosporin, inhibitor

p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. In vitro, sitagliptin ne inhibira transport posredovan OAT3 (IC50=160 μM) ili

p-glikoproteinom (do 250 μM) pri terapijski značajnim koncentracijama u plazmi. U kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao malen učinak na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje da bi sitagliptin mogao biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Osobitosti u bolesnika

Farmakokinetika sitagliptina u načelu je bila slična u zdravih osoba i u bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Oštećenje funkcije bubrega

U provedenom otvorenom ispitivanju primjene jedne doze lijeka utvrĎivala se farmakokinetika snižene doze sitagliptina (50 mg) u bolesnika s različitim stupnjevima kroničnog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. U ispitivanje su uključeni bolesnici s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i bolesnici sa završnom fazom bubrežne bolesti na hemodijalizi. Osim toga, pomoću populacijskih farmakokinetičkih analiza procijenjeni su učinci oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući završnu fazu bubrežne bolesti).

U usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 ml/min) i bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) AUC sitagliptina u plazmi je bio povišen približno 1,2 puta odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nisu klinički relevantna, u ovih bolesnika nije potrebna prilagodba doze.

AUC sitagliptina u plazmi bio je povišen približno 2 puta u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i približno 4 puta u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući bolesnike sa završnom fazom bubrežne bolesti na hemodijalizi. Sitagliptin se umjereno uklanja hemodijalizom (13,5% nakon dijalize u trajanju 3-4 sata započete 4 sata nakon doze lijeka).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze sitagliptina za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≤ 9). Nema kliničkog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat > 9). MeĎutim, budući da se sitagliptin primarno eliminira bubrezima, ne

1730 - 06 - 2025

očekuje se da će teško oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Prema analizi podataka populacijske farmakokinetike faze I i II, dob nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji ispitanici (65 do 80 godina) imali su približno 19% više koncentracije sitagliptina u plazmi u usporedbi s mlaĎim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivala se u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do 17 godina) s dijabetesom tipa 2. U toj je populaciji AUC sitagliptina u plazmi prilagoĎen za dozu bio približno 18% niži nego u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Nisu provedena ispitivanja sitagliptina u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina.

Druge osobitosti bolesnika

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na spol, rasu ili indeks tjelesne mase (ITM). Prema kompozitnoj analizi farmakokinetičkih podataka iz faze I kao i podataka o populacijskoj farmakokinetici faze I i II, ove osobitosti nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku sitagliptina.

Metformin Apsorpcija

Nakon peroralne doze metformina, Tmax se postiže u 2,5 h. Apsolutna bioraspoloživost

tablete metformina u dozi od 500 mg u zdravih ispitanika bila je približno 50-60%. Nakon peroralne doze, neapsorbirani dio koji se izlučio stolicom bio je 20-30%.

Nakon peroralne primjene, apsorpcija metformina je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika apsorpcije metformina nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimu primjene metformina, koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postižu se unutar 24-48 h i obično su manje od 1 μg/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, najviše razine metformina u plazmi (Cmax) nisu, čak ni pri najvišim dozama, prelazile 5 μg/ml.

Hrana smanjuje i neznatno odgaĎa apsorpciju metformina. Nakon primjene doze od 850 mg, opaženi su 40% niža vršna koncentracija u plazmi, smanjenje AUC-a za 25% te produljenje vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi za 35 min. Nije poznat klinički značaj tog smanjenja.

Distribucija

Vezanje za proteine plazme je zanemarivo. Metformin se odjeljuje u eritrocite. Vršna koncentracija u krvi je niža nego u plazmi, a postiže se gotovo u isto vrijeme. Eritrociti su vrlo vjerojatno sekundarni odjeljak distribucije. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) kreće se izmeĎu 63 – 276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje neizmijenjen mokraćom. U ljudi nisu utvrĎeni njegovi metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je > 400 ml/min, što ukazuje na to da se eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon peroralne doze, prividni poluvijek terminalne eliminacije je približno 6,5 h. Kad je oštećena funkcija bubrega, bubrežni se klirens smanjuje proporcionalno klirensu kreatinina te je poluvijek eliminacije produljen, što dovodi do povišenih razina metformina u plazmi.

Nisu provedena istraživanja lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon na životinjama.

1830 - 06 - 2025

60492649815830

U istraživanjima na psima u trajanju od 16 tjedana nije opažena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u odnosu na primjenu samog metformina. U ovim je istraživanjima razina izloženosti sitagliptinu pri kojoj nisu opaženi učinci (engl. no observed effect level, NOEL) bila približno 6 puta veća od izloženosti u ljudi, a NOEL razina izloženosti metforminu približno 2,5 puta veća od izloženosti u ljudi.

Sljedeći se podaci odnose na rezultate ispitivanja sitagliptina ili metformina pojedinačno.

Sitagliptin

Toksično djelovanje na bubrege i jetru opaženo je kod glodavaca pri 58 puta većoj sistemskoj izloženosti lijeku od razine izloženosti u ljudi, dok je razina bez učinka utvrĎena pri 19 puta većoj od izloženosti u ljudi. U štakora su opažene abnormalnosti na sjekutićima pri razinama izloženosti

67 puta većima od razina kliničke izloženosti; u 14- tjednom istraživanja na štakorima utvrĎeno je da razina bez učinka, s obzirom na ovaj nalaz, predstavlja izloženost 58 puta viša od razine kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude. Prolazni fizički znakovi povezani s liječenjem, od kojih neki upućuju na neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili pogrbljenog držanja tijela opaženi su kod pasa pri razinama izloženosti otprilike 23 puta većima od razine kliničke izloženosti. Histološki je, osim toga, opažena neznatna ili vrlo mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovele do razina sistemske izloženosti oko 23 puta veće od razine izloženosti u ljudi. Razina bez učinka za ove nalaze bila je pri razini izloženosti 6 puta većoj od razina kliničke izloženosti.

Sitagliptin se u pretkliničkim istraživanjima nije pokazao genotoksičnim. Sitagliptin nije bio karcinogen u miševa. U štakora je bila povećana incidencija adenoma i karcinoma jetre pri razinama sistemske izloženosti 58 puta većoj od razina izloženosti u ljudi. Budući da je utvrĎena korelacija izmeĎu hepatotoksičnosti lijeka i nastanka neoplazija u jetri štakora, pri tako visokoj dozi vjerojatno je povećana incidencija tumora jetre posljedica kroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da su sigurnosne granice visoke (19 puta više od razine bez učinka), ove se neoplastičke promjene ne smatraju značajnima za situaciju kod ljudi.

Kod mužjaka i ženke štakora kojima je sitagliptin dan prije i tijekom parenja nisu zamijećeni učinci na plodnost povezani s primjenom lijeka.

Sitagliptin nije pokazao štetne učinke u istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja provedenom na štakorima.

Istraživanja reproduktivne toksičnosti ukazala su na neznatno veću incidenciju prenatalnih malformacija rebara povezanih s liječenjem (nedostatak, nerazvijenost i valovita rebra) u mladunčadi štakora pri razinama sistemske izloženosti 29 puta veće od razina izloženosti u ljudi. Toksičnost za majku viĎena je kod ženki kunića pri razinama izloženosti 29 puta većim od razina izloženosti u ljudi. Budući da je granica sigurnosti visoka, ovi nalazi ne upućuju na to da postoji značajan rizik za reprodukciju u ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji

(omjer mlijeko/plazma: 4:1).

Metformin

Pretklinički podaci za metformin ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

19

Jezgra tablete

povidon (K-vrijednost 27-32) natrijev laurilsulfat

celuloza, mikrokristalična (Tip 102) magnezijev stearat

Film-ovojnica

Za 50 mg/850 mg: poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

Za 50 mg/1000 mg: poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

Neprozirni PVC/PE/PVDC -aluminij blisteri 2 godine

OPA/Alu/PVC- aluminij blisteri 2 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Neprozirni PVC/PE/PVDC -aluminij ili OPA/Alu/PVC- aluminij, perforirani ili ne-perforirani blisteri. Pakiranja sa 10, 14, 20, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 110, 112, 120, 126, 130, 140, 150, 154, 160, 168, 170, 180, 182, 196 filmom obloženih tableta, višestruka pakiranja koja sadrže 196 (2 pakiranja s 98) i 168 (2 pakiranja s 84) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon sadrži dva različita lijeka koji se zovu sitagliptin i metformin.  sitagliptin pripada skupini lijekova koji se zovu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil

peptidaze-4).

 metformin pripada skupini lijekova koji se zovu bigvanidi.

Ova dva lijeka djeluju zajedno i reguliraju razine šećera u krvi u odraslih bolesnika s oblikom šećerne bolesti koja se zove "šećerna bolest tip 2". Ovaj lijek pomaže povisiti razine inzulina koji se proizvodi nakon obroka i snižava količinu šećera kojeg proizvodi Vaše tijelo.

Uz dijetu i tjelovježbu, ovaj lijek Vam pomaže sniziti šećer u krvi. Ovaj lijek se može uzimati sam ili s nekim drugim lijekovima za šećernu bolest (inzulin, sulfonilureje ili glitazoni).

Što je šećerna bolest tip 2?

Šećerna bolest tip 2 je stanje u kojem Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno inzulina, a inzulin kojeg Vaše tijelo proizvede ne djeluje kako bi trebao. Vaše tijelo takoĎer može proizvoditi previše šećera. Kad se to dogodi, šećer (glukoza) se nakuplja u krvi. To može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih tegoba kao što su bolest srca, bolest bubrega, sljepoća i amputacija.

Nemojte uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon:

- ako ste alergični na sitagliptin ili metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako imate jako smanjenu funkciju bubrega

- ako imate nekontroliranu šećernu bolest uz, primjerice, tešku hiperglikemiju (visoka razina glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proljev, brz gubitak tjelesne težine, laktacidozu (vidjeti "Rizik od laktacidoze" niže) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se tvari koje se

nazivaju "ketonska tijela" nakupljaju u krvi i mogu dovesti do dijabetičke predkome. Simptomi uključuju bol u trbuhu, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili Vam dah ima neobičan voćni miris.

- ako imate tešku infekciju ili ste dehidrirali

- ako namjeravate ići na rendgensko snimanje na kojem će Vam ubrizgati kontrastno sredstvo. Morat ćete prestati uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon u vrijeme rendgenskog snimanja i 2 ili više dana nakon njega, što će odrediti Vaš liječnik ovisno o tome kako Vam rade bubrezi

- ako ste nedavno imali srčani udar ili imate teške probleme s cirkulacijom kao što su šok ili teškoće pri disanju

- ako imate problema s jetrom

- ako pijete previše alkohola (bilo svaki dan ili samo povremeno) - ako dojite

Nemojte uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas i razgovarajte sa svojim liječnikom o drugim načinima na koje možete kontrolirati svoju šećernu bolest. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Sitagliptin/metforminklorid Genericon.

Upozorenja i mjere opreza

U bolesnika koji su primali Sitagliptin/metforminklorid Genericon prijavljeni su slučajevi upale gušterače (pankreatitis) (pogledajte dio 4.).

Ukoliko primjetite mjehuriće na koži, to može biti znak stanja koje se zove bulozni pemfigoid. Vaš liječnik može zatražiti da prestanete s uzimanjem lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon.

Rizik od laktacidoze

Sitagliptin/metforminklorid Genericon može uzrokovati vrlo rijetku, ali vrlo ozbiljnu nuspojavu koja se naziva laktacidoza, osobito ako Vam bubrezi ne rade ispravno. Rizik od razvoja laktacidoze takoĎer je povećan uz nekontroliranu šećernu bolest, ozbiljne infekcije, dugotrajno gladovanje ili uzimanje alkohola, dehidraciju (dodatne informacije vidjeti niže), tegobe s jetrom i sva zdravstvena stanja u kojima dio tijela ima smanjenu opskrbu kisikom (kao što je akutna teška srčana bolest).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se liječniku za daljnje upute.

Odmah se obratite svom liječniku radi daljnjih uputa:

• ako znate da bolujete od nasljedne genetske bolesti koja zahvaća mitohondrije (dijelove stanice koji proizvode energiju) kao što su sindrom MELAS (mitohondrijska encefalopatija, miopatija, laktacidoza i epizode slične moždanom udaru; engl. Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episodes) ili šećerna bolest i gluhoća naslijeĎeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD).

• ako imate neki od sljedećih simptoma nakon što ste počeli uzimati metformin: napadaj, smanjenje kognitivnih sposobnosti, poteškoće s pokretima tijela, simptome koji upućuju na oštećenje živaca (npr. bol ili utrnulost), migrenu i gluhoću.

Prestanite nakratko uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon ako imate stanje koje može biti povezano s dehidracijom (značajan gubitak tjelesnih tekućina) kao što je jako povraćanje, proljev, vrućica, izloženost toplini ili ako pijete manje tekućine nego obično. Obratite se liječniku za daljnje upute.

Prestanite uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon i odmah se obratite liječniku ili otiđite u najbližu bolnicu ako osjetite neke od simptoma laktacidoze, jer to stanje može dovesti do kome. Simptomi laktacidoze uključuju:

- povraćanje

- bol u trbuhu (bol u abdomenu) - grčeve u mišićima

- opće loše osjećanje uz jaki umor - otežano disanje

- smanjenu tjelesnu temperaturu i usporen rad srca

Laktacidoza je hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Sitagliptin/metforminklorid Genericon: - ako imate ili ste imali bolest gušterače (kao što je pankreatitis).

- ako imate ili ste imali žučne kamence, ovisnost o alkoholu ili vrlo visoke razine triglicerida (vrsta masnoća) u svojoj krvi. Ove bolesti mogu povećati vjerojatnost da dobijete pankreatitis (pogledajte dio 4.).

- ako imate šećernu bolest tipa 1. Ona se ponekad naziva šećernom bolešću ovisnom o inzulinu. - ako imate ili ste imali alergijsku reakciju na sitagliptin, metformin ili

Sitagliptin/metforminklorid Genericon (pogledajte dio 4.).

- ako Sitagliptin/metforminklorid Genericon uzimate s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti kao što su sulfonilureja ili inzulin, jer se razine šećera u krvi mogu sniziti ispod normalnih razina (hipoglikemija). Liječnik će možda smanjiti dozu sulfonilureje ili inzulina.

Ako se morate podvrgnuti velikom kirurškom zahvatu, morate prestati uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Genericon tijekom i još neko vrijeme nakon zahvata. Liječnik će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti s liječenjem lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od gore navedenog na Vas, prije uzimanja lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Tijekom liječenja lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon, liječnik će Vam provjeravati funkciju bubrega najmanje jedanput godišnje ili češće ako ste starija osoba i/ili ako Vam se funkcija bubrega pogoršava.

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlaĎi od 18 godina ne smiju uzimati ovaj lijek. On nije djelotvoran u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina. Nije poznato je li ovaj lijek siguran i djelotvoran kada ga uzimaju djeca mlaĎa od 10 godina.

Drugi lijekovi i Sitagliptin/metforminklorid Genericon

Ako trebate dobiti injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u krvnu žilu, na primjer, u sklopu rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate prestati uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Genericon prije ili u vrijeme injekcije. Liječnik će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti s liječenjem lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Možda ćete češće morati raditi pretrage glukoze u krvi ili testove funkcije bubrega ili će Vam liječnik trebati prilagoditi dozu lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon. Osobito je važno spomenuti sljedeće:

 lijekovi (koji se uzimaju kroz usta, udisanjem ili primjenjuju injekcijom) za liječenje upalnih bolesti kao što su astma i artritis (kortikosteroidi)

 lijekovi koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici)

 lijekovi koji se primjenjuju za liječenje boli i upale (NSAIL i COX-2-inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib)

 odreĎeni lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II)

 odreĎeni lijekovi za liječenje bronhalne astme (ß-simpatomimetici)

 kontrastna sredstva koja sadrže jod ili lijekovi koji sadrže alkohol  neki lijekovi za liječenje želučanih tegoba, poput cimetidina

 ranolazin, lijek za liječenje angine pektoris  dolutegravir, lijek za liječenje HIV-infekcije

 vandetanib, lijek koji se primjenjuje za liječenje odreĎene vrste karcinoma štitnjače (medularnog karcinoma štitnjače)

 digoksin (za liječenje nepravilnog srčanog ritma i drugih problema sa srcem). Možda će biti potrebno provjeravati razinu digoksina u Vašoj krvi ukoliko se uzima s lijekom Sitagliptin/metforminklorid Genericon.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon s alkoholom

Izbjegavajte prekomjerni unos alkohola dok uzimate Sitagliptin/metforminklorid Genericon jer to može povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete uzimati ovaj lijek tijekom trudnoće ili ako dojite. Pogledajte dio 2. Nemojte uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, pri primjeni sitagliptina prijavljene su omaglica i omamljenost, što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Uzimanje ovog lijeka u kombinaciji s lijekovima koji se zovu sulfonilureje ili s inzulinom, može uzrokovati hipoglikemiju, koja može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili rada bez sigurnog oslonca.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

 Uzmite jednu tabletu:

 dvaput na dan kroz usta

 s obrocima da smanjite mogućnost želučanih tegoba

 Liječnik će možda trebati povisiti dozu lijeka kako bi kontrolirao Vaš šećer u krvi.

 Ako imate smanjenu funkciju bubrega, liječnik Vam može propisati nižu dozu.

Tijekom liječenja ovim lijekom, morate nastaviti s dijetalnom prehranom koju Vam je preporučio Vaš liječnik i paziti da ravnomjerno rasporedite unos ugljikohidrata kroz cijeli dan.

Mala je vjerojatnost da će ovaj lijek sam sniziti razinu šećera u krvi ispod normalne vrijednosti (hipoglikemija). MeĎutim, kada se ovaj lijek uzima s lijekom sulfonilureja ili s inzulinom, može dovesti do niskog šećera u krvi i liječnik će možda trebati smanjiti dozu sulfonilureje ili inzulina.

Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje tablete radi lakšeg gutanja.

Ako uzmete više lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon nego što ste trebali

Uzmete li višu dozu ovog lijeka od propisane, odmah se javite svom liječniku. OtiĎite u bolnicu ako imate simptome laktacidoze kao što su osjećaj hladnoće ili neugode, jaka mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu, neobjašnjiv gubitak tjelesne težine, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (pogledajte dio ''Upozorenja i mjere opreza'').

Ako ste zaboravili uzeti Sitagliptin/metforminklorid Genericon

Propustite li dozu, uzmite je čim se sjetite. Ako se ne sjetite dok nije vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite s uobičajenim rasporedom. Nemojte uzeti dvostruku dozu ovog lijeka.

Ako prestanete uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon

Nastavite uzimati ovaj lijek sve dok Vam ga liječnik propisuje kako biste šećer u krvi mogli i dalje regulirati. Ne smijete prestati uzimati ovaj lijek ako prethodno niste o tome razgovarali s liječnikom. Ako prestanete uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon, razina šećera u krvi može ponovno porasti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

PRESTANITE uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon i odmah se javite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

 jake bolove u abdomenu (području trbuha) koji ne prestaju i koji se mogu širiti u leĎa, sa ili bez mučnine i povraćanja, jer bi to mogli biti znakovi upale gušterače (pankreatitisa).

Sitagliptin/metforminklorid Genericon može uzrokovati vrlo rijetku (može se javiti u manje od 1 korisnika na 10 000), ali vrlo ozbiljnu nuspojavu koja se naziva laktacidoza (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”). Ako Vam se to dogodi, morate prestati uzimati Sitagliptin/metforminklorid Genericon i odmah se obratiti liječniku ili otići u najbližu bolnicu, jer laktacidoza može dovesti do kome.

Ako dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (učestalost nepoznata), uključujući osip, koprivnjaču, mjehuriće na koži/ljuštenje kože te oticanje lica, usnica, jezika i grla koje može uzrokovati otežano disanje ili gutanje, prestanite uzimati ovaj lijek i odmah se javite liječniku. Liječnik će Vam možda propisati lijek za liječenje alergijske reakcije i neki drugi lijek za liječenje šećerne bolesti.

U nekih bolesnika koji su uzimali metformin nakon dodavanja sitagliptina javile su se sljedeće nuspojave:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): nizak šećer u krvi, mučnina, vjetrovi, povraćanje Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): bol u trbuhu, proljev, zatvor, omamljenost

Pri istodobnom uzimanju kombinacije sitagliptina i metformina neki su bolesnici na početku liječenja imali proljev, mučninu, vjetrove, zatvor, bol u trbuhu ili su povraćali (učestalost je česta).

Pri istodobnom uzimanju ovog lijeka sa sulfonilurejom, kao što je glimepirid, neki su bolesnici imali sljedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): nizak šećer u krvi Često: zatvor

Pri istodobnom uzimanju ovog lijeka s pioglitazonom neki su bolesnici imali sljedeće nuspojave:

Često: oticanje šaka ili nogu

Pri istodobnom uzimanju ovog lijeka s inzulinom neki su bolesnici imali sljedeće nuspojave: Vrlo često: nizak šećer u krvi

Manje često: suha usta, glavobolja

Neki bolesnici koji su u kliničkim ispitivanjima uzimali samo sitagliptin (jednu od djelatnih tvari lijeka Sitagliptin/metforminklorid Genericon), kao i bolesnici koji su koristili Sitagliptin/metforminklorid Genericon ili sitagliptin, nakon njihova stavljanja u promet, same ili s drugim lijekovima za šećernu bolest, imali su sljedeće nuspojave:

Često: nizak šećer u krvi, glavobolja, infekcija gornjih dišnih puteva, začepljen nos ili curenje iz nosa i grlobolja, osteoartritis, bolovi u rukama ili nogama

Manje često: omaglica, zatvor, svrbež Rijetko: smanjen broj krvnih pločica

Nepoznata učestalost: problemi s bubrezima (ponekad zahtijevaju dijalizu), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leĎima, intersticijska bolest pluća, bulozni pemfigoid (vrsta mjehurića na koži)

Neki bolesnici koji su uzimali samo metformin imali su sljedeće nuspojave:

Vrlo često: mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu i gubitak apetita. Ovi se simptomi mogu pojaviti kad počnete uzimati metformin i obično se povuku.

Često: metalni okus

Vrlo rijetko: snižene razine vitamina B12, hepatitis (problem s Vašom jetrom), koprivnjača, crvenilo kože (osip) ili svrbež

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sitagliptin/metforminklorid Genericon sadrži

- Djelatne tvari su sitagliptin i metformin.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon 50 mg/850 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta (tableta) sadrži sitagliptinklorid hidrat u količini od 50 mg sitagliptina i 850 mg metforminklorida.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon 50 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta (tableta) sadrži sitagliptinklorid hidrat u količini od 50 mg sitagliptina i 1000 mg metforminklorida.

- Drugi sastojci su: U jezgri tablete: povidon (K-vrijednost 27-32), natrijev laurilsulfat, mikrokristalična celuloza (Tip 102), magnezijev stearat.

Nadalje, ovojnica tablete sadrži:

50 mg/850 mg filmom obložene tablete

poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), crveni željezov oksid (E172) i crni željezov oksid (E172).

50 mg/1000 mg filmom obložene tablete

poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), crveni željezov oksid (E172) i žuti željezov oksid (E172).

Kako Sitagliptin/metforminklorid Genericon izgleda i sadržaj pakiranja

Sitagliptin/metforminklorid Genericon 50 mg/850 mg filmom obložene tablete

Ružičasta, u obliku kapsule, bikonveksna, filmom obložena tableta otprilike 20,2 mm duljine, 9,9 mm širine i 7,0 mm debljine, s utisnutom oznakom "585" na jednoj strani i urezom na drugoj strani.

Sitagliptin/metforminklorid Genericon 50 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Crvena, u obliku kapsule, bikonveksna, filmom obložena tableta otprilike 21,4 mm duljine, 10,4 mm širine i 7,1 mm debljine, s utisnutom oznakom "5100" na jednoj strani i urezom na drugoj strani.

Neprozirni PVC/PE/PVDC -aluminij ili OPA/Alu/PVC- aluminij, perforirani ili ne-perforirani blisteri. Pakiranja sa 10,14, 20, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60,70, 80, 84, 90, 98, 100, 110, 112, 120, 126, 130, 140, 150, 154, 160, 168, 170, 180, 182, 196 filmom obloženih tableta, višestruka pakiranja koja sadrže 196 (2 pakiranja s 98) i 168 (2 pakiranja s 84) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H. Hafnerstrasse 211

8054 Graz Austrija

Proizvođač

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A., Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Grčka

PharOS MT Ltd., HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia, BBG3000, Malta Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H., Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Austrija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Genericon Pharma d.o.o.

Nova Ves 17 10 000 Zagreb

Tel: 01 4669322

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2025.