Sindarabin 50 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Liječenje bolesnika s B-kroničnom limfocitnom leukemijom (B-KLL) koji imaju dostatne pričuve koštane srţi. Prvu liniju liječenja lijekom Sindarabin treba započeti samo u bolesnika s uznapredovanom bolešću, Rai-stadijem III/IV (Binet-stadijem C) ili Rai-stadijem I/II (Binet-stadijem A/B), kada bolesnik ima simptome povezane s bolešću ili postoji dokaz o napredovanju bolesti.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je 25 mg fludarabinfosfata/m2 površine tijela na dan, primijenjena intravenski tijekom 5 uzastopnih dana, svakih 28 dana. Svaka bočica priprema se sa 2 ml vode za injekcije. Svaki mililitar dobivene otopine sadrţavat će 25 mg fludarabinfosfata.

Ţeljena doza (dobivena na temelju površine bolesnikova tijela) dobivene otopine uvlači se u štrcaljku. Za intravensku bolus injekciju ta se doza dalje razrjeĎuje u 10 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida. TakoĎer, za infuziju, ţeljena doza moţe se razrijediti u 100 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida i primijeniti kao infuzija tijekom otprilike 30 minuta (vidjeti dio 6.6).

Optimalno trajanje liječenja nije jasno odreĎeno. Vrijeme trajanja liječenja ovisi o uspjehu liječenja te podnošljivosti lijeka.

Kod pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom preporučuje se davanje lijeka Sindarabin sve do postignuća najboljeg odgovora (potpuna ili djelomična remisija, obično 6 ciklusa) te tada treba prekinuti primjenu lijeka.

Oštećena funkcija jetre

Nema podataka o uporabi lijeka Sindarabin u bolesnika sa oštećenjem jetre. U toj skupini bolesnika, Sindarabin treba upotrebljavati s oprezom.

Oštećena funkcija bubrega

Doze valja prilagoditi bolesnicima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatinina izmeĎu 30 i 70 ml/min, dozu valja smanjiti do 50% te valja pozorno nadzirati hematološke parametre kako bi

6049264103374se procijenila toksičnost (vidjeti dio 4.4.)

Liječenje lijekom Sindarabin kontraindicirano je ukoliko je klirens kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 4.3). 60492649815830

Pedijatrijska populacija

Ne preporuča se primjena fludarabina u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i učinkovitosti.

Stariji

Zbog ograničenih podataka o primjeni fludarabina u starijih osoba (> 75 godina), fludarabin valja u tih bolesnika primjenjivati oprezno.

U pacijenata starijih od 65 godina, potrebno je mjeriti klirens kreatinina (vidjeti „Oštećena funkcija bubrega“ i dio 4.4).

Način primjene

Sindarabin valja primjenjivati pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u primjeni antineoplastičnog liječenja.

Strogo se preporučuje samo intravenska primjena lijeka Sindarabin. Nisu zabiljeţeni slučajevi u kojima je paravenski primijenjen fludarabin doveo do ozbiljnih lokalnih štetnih reakcija. Ipak, slučajnu paravensku primjenu valja izbjeći.

Za upute o rekonstituciji i razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Sindarabin je kontraindiciran

- u bolesnika preosjetljivih na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - u bolesnika s oštećenjem bubrega s klirensom kreatinina < 30 ml/min

- u bolesnika s dekompenziranom hemolitičkom anemijom - tijekom dojenja

Neurotoksičnost

Učinak dugotrajne primjene fludarabinfosfata na središnji ţivčani sustav je nepoznat. Ipak, u nekim ispitivanjima bolesnici su relativno dugo podnosili preporučenu dozu, čak do 26 ciklusa liječenja.

Bolesnike je potrebno paţljivo pratiti kako bi se uočili znakovi neuroloških nuspojava.

Pri uporabi visokih doza u ispitivanjima doziranja u bolesnika koji boluju od akutne leukemije, fludarabinfosfat bio je povezan s teškim neurološkim učincima, uključujući sljepoću, komu i smrt. Simptomi su se javljali u vremenskom rasponu od 21 do 60 dana nakon posljednje primljene doze. Ta ozbiljna toksičnost središnjeg ţivčanog sustava pojavila se u 36% bolesnika liječenih dozama pribliţno četiri puta većim (96 mg/m2/dan tijekom 5-7 dana) od preporučene za liječenje KLL-a.

U bolesnika koji su primali liječenje u dozi preporučenoj za KLL, teška toksičnost središnjeg ţivčanog sustava javljala se rijetko (koma, konvulzije i agitacija) ili manje često (konfuzija) (vidjeti dio 4.8).

Podaci nakon stavljanja lijeka na trţište govore da se neurotoksičnost javlja ili ranije ili kasnije nego u kliničkim ispitivanjima.

Primjena fludarabina moţe se povezati s leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS).

One se mogu javiti:

 pri preporučenoj dozi

2

 kada se fludarabin primjenjuje nakon ili u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da su povezani s LE-om, ATL-om ili RPLS-om,

 ili kada se fludarabin daje bolesnicima s drugim faktorima rizika kao što su zračenje lubanje ili cijelog tijela, transplantacija hematopoetskih stanica, bolest presatka protiv primatelja, oštećenje bubrega ili jetrena encefalopatija.

 pri dozama višim od preporučene doze

Simptomi LE-a, ATL-a ili RPLS-a mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napadaje, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmijenjeni osjeti te fokalni neurološki deficiti. Dodatne nuspojave mogu uključivati optički neuritis i papilitis, smetenost, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju.

LE/ATL/RPLS moţe biti reverzibilno stanje, opasno po ţivot ili smrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, liječenje fludarabinom treba zaustaviti. Bolesnike treba pratiti i podvrći snimanju mozga, poţeljno pomoću MR-a. Ako se dijagnoza potvrdi, liječenje fludarabinom treba trajno prekinuti.

Narušeno zdravstveno stanje

U bolesnika s narušenim zdravstvenim stanjem, Sindarabin se treba primijeniti s oprezom i nakon paţljivog razmatranja rizika i koristi liječenja. Ovo se posebno odnosi na bolesnike s teškim oštećenjem funkcije koštane srţi (trombocitopenija, anemija i/ili granulocitopenija), s imunodeficijencijom ili oportunističkom infekcijom u anamnezi.

Mijelosupresija

U bolesnika liječenih fludarabinfosfatom zabiljeţena je teška supresija koštane srţi, znatna anemija, trombocitopenija te neutropenija. U fazi I ispitivanja solidnih tumora u odraslih bolesnika, srednje vrijeme do pojave najniţih vrijednosti granulocita bilo je 13 dana (raspon 3-25 dana), a

trombocita 16 dana (raspon 2-32 dana). Većina bolesnika imala je hematološko oštećenje na početku liječenja kao rezultat bolesti ili kao rezultat prijašnjeg mijelosupresivnog liječenja. Moţe se zapaziti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija izazvana kemoterapijom često reverzibilna, primjena fludarabinfosfata zahtijeva pozorno hematološko nadziranje.

Sindarabin je snaţno antineoplastično sredstvo s mogućim znatnim toksičnim nuspojavama. Bolesnike podvrgnute liječenju valja pozorno nadgledati da bi se uočili znakovi hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se povremena provjera periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenije i trombocitopenije.

U odraslih bolesnika zabiljeţeno je nekoliko slučajeva hipoplazije ili aplazije koštane srţi koja je obuhvatila sve tri loze, a što je rezultiralo pancitopenijom, a u nekim slučajevima i smrću. Trajanje klinički značajne citopenije u zabiljeţenim slučajevima protezao se od otprilike 2 mjeseca do otprilike 1 godine. Ovakve epizode javile su se i u prethodno liječenih i neliječenih bolesnika.

Kao i s ostalim citotoksicima, i s fludarabinfosfatom valja biti oprezan kada u obzir dolazi daljnje uzimanje uzoraka matičnih stanica hematopoetske loze.

Bolest transplantata protiv primatelja povezana s transfuzijom

Bolest transplantata protiv primatelja povezana s transfuzijom (reakcija transfundiranih imunokompetentnih limfocita u domaćinu) zabiljeţena je nakon transfuzije neozračene krvi u bolesnika liječenih fludarabinfosfatom. Smrtonosan ishod kao posljedica te bolesti zabiljeţen je s visokom učestalošću. Zbog toga bolesnici koji trebaju transfuziju krvi, a koji primaju ili su primali lijek Sindarabin, trebaju primiti samo ozračenu krv.

Karcinom kože

Reverzibilno pogoršanje ili razbuktavanje postojećih lezija karcinoma koţe, kao i novonastali karcinom koţe zabiljeţeni su u nekih bolesnika tijekom ili nakon liječenja fludarabinfosfatom.

Sindrom lize tumora 60492649815830

Sindrom lize tumora povezan s liječenjem fludarabinfosfatom zabiljeţen je u bolesnika s KLL-om s velikim tumorima. S obzirom da fludarabinfosfat moţe izazvati odgovor već u prvom tjednu liječenja, valja biti na oprezu u bolesnika s rizikom od razvoja te komplikacije, a za ove bolesnike moţe biti preporučena hospitalizacija tijekom prvog ciklusa liječenja.

Autoimuni poremećaji

Neovisno o bilo kojoj autoimunoj bolesti u anamnezi ili statusu Coombsova testa, po ţivot opasni i ponekad smrtonosni autoimuni poremećaji (npr. autoimuna hemolitička anemija, autoimuna trombocitopenija, trombocitopenija purpura, pemfigus, Evansov sindrom) (vidjeti dio 4.8) zabiljeţeni su tijekom ili nakon liječenja fludarabinfosfatom. U većine bolesnika koji su bolovali od hemolitičke anemije došlo je do ponovnoga pojavljivanja hemolitičkog procesa nakon ponovnog podvrgavanja liječenju fludarabinfosfatom. Bolesnike podvrgnute liječenju lijekom Sindarabin valja pozorno nadgledati kako bi se zapazili znakovi hemolize.

Prekid liječenja lijekom Sindarabin preporučuje se u slučaju hemolize. Transfuzija krvi (ozračene, vidjeti gornji odjeljak) i adrenokortikoidni preparati najčešće su primjenjivane terapijske mjere za autoimunu hemolitičku anemiju.

Oštećenje funkcije bubrega

Ukupni tjelesni klirens glavnoga metabolita plazme 2-F-ara-A pokazuje korelaciju s klirensom kreatinina ukazujući na vaţnost putova bubreţnog izlučivanja za uklanjanje supstancije. Bolesnici sa smanjenom funkcijom bubrega pokazali su povećano ukupno tjelesno izlaganje (površina ispod krivulje (AUC – Area under the curve) za 2F-ara-A). Dostupni su samo ograničeni klinički podaci u bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina < 70 ml/min).

Fludarabin se mora primijeniti s oprezom u bolesnika s insuficijencijom bubrega. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina izmeĎu 30 i 70 ml/min), dozu valja smanjiti do 50% te bolesnici se moraju pozorno nadzirati (vidjeti dio 4.2). Liječenje fludarabinom je kontraindicirano ako je klirens kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 4.3).

Stariji

Za primjenu fludarabinfosfata u starijih osoba (> 75 godina) postoje ograničeni podaci te zbog toga u tih bolesnika liječenje lijekom Sindarabin treba provoditi s oprezom.

U bolesnika u dobi od 65 godina ţivota ili više, prije početka liječenja treba odrediti klirens kreatinina (vidjeti odjeljak „Oštećenje funkcije bubrega“ i dio 4.2).

Trudnoća

Fludarabinfosfat se pokazao genotoksičnim. Fludarabinfosfat se takoĎer pokazao i embriotoksičnim i fetotoksičnim u kunića i štakora (vidjeti dijelove 5.3). Fludarabin moţe uzrokovati oštećenje fetusa kada se daje trudnicama. Stoga se fludarabin ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku ne nadmašuje moguće rizike za fetus.

Ţene u reproduktivnoj dobi koje primaju fludarabin treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da odmah obavijeste svog liječnika ako do toga doĎe (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Kontracepcija kod muškaraca i ţena

Zbog genotoksičnog rizika fludarabinfosfata, ţene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti učinkovite mjere kontracepcije tijekom i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije. Bolesnici muškog spola moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije te im se savjetuje da ne začnu dijete dok primaju fludarabin i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.6).

Cijepljenje

Tijekom i nakon liječenja lijekom Sindarabin valja izbjegavati cijepljenje ţivim cjepivima.

Mogućnosti liječenja nakon početnog liječenja fludarabinom 4

Valja izbjegavati prelazak s početnoga liječenja fludarabinfosfatom na klorambucil u bolesnika koji ne odgovaraju na liječenje fludarabinfosfatom, jer je većina onih koji su rezistentni na fludarabinfosfat pokazala i rezistenciju na klorambucil. 60492649815830

Pomoćne tvari

Nakon pripreme otopine, ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj. zanemarive količine natrija.

U kliničkom ispitivanju primjene fludarabinfosfata u kombinaciji s pentostatinom (deoksikoformicin) u liječenju refraktorne kronične limfocitne leukemije (KLL) pojavila se neprihvatljivo visoka učestalost smrtonosne plućne toksičnosti. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Sindarabin u kombinaciji s pentostatinom.

Terapijska učinkovitost fludarabinfosfata moţe se smanjiti dipiridamolom i ostalim inhibitorima unosa adenozina.

Klinička ispitivanja te in vitro ispitivanja tijekom uporabe fludarabina u kombinaciji sa citarabinom pokazala su povišenu vršnu unutarstaničnu koncentraciju i unutarstaničnu izloţenost Ara-CTP-u (aktivni metabolit citarabina) u leukemijskim stanicama. Koncentracije Ara-C u plazmi te razina izlučivanja Ara-CTP-a nisu bile pogoĎene.

Ţene reproduktivne dobi/Kontracepcija kod muškaraca i ţena

Ţene reproduktivne dobi moraju biti obaviještene o potencijalnom riziku od oštećenja fetusa.

Zbog genotoksičnog rizika fludarabinfosfata ţene i muškarci reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do najmanje 6 mjeseci nakon prekida liječenja. Bolesnici muškog spola moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije te im se savjetuje da ne začnu dijete dok primaju fludarabin i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni fludarabinfosfata u trudnica. Fludarabinfosfat se pokazao genotoksičnim. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Fludarabin moţe uzrokovati oštećenje fetusa kada se daje trudnicama. Stoga se fludarabin ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku ne nadmašuje moguće rizike za fetus. Ţenama reproduktivne dobi koje primaju fludarabin treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da odmah obavijeste svog liječnika ako se to dogodi (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se fludarabinfosfat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Ipak, dostupni neklinički podaci pokazuju da se fludarabinfosfat i/ili metaboliti iz majčine krvi izlučuju u mlijeko.

Zbog mogućeg nastanka ozbiljnih nuspojava u dojenčadi čije su majke primale fludarabin, fludarabin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Fludarabin utječe na plodnost i kod muškaraca i kod ţena. Prije liječenja fludarabinom, pacijenticama koje planiraju trudnoću savjetuje se da potraţe genetsko savjetovanje. Prije liječenja fludarabinom, muški pacijenti moraju potraţiti savjet o mogućnostima očuvanja plodnosti.

5

Sindarabin moţe utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima jer su zabiljeţeni umor, slabost, agitacija, napadaji i poremećaji vida.

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešći štetni dogaĎaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekciju uključujući upalu pluća, kašalj, vrućicu, umor, slabost, mučninu, povraćanje te proljev. Ostali često zabiljeţeni dogaĎaji uključuju stomatitis, mukozitis, opću slabost, anoreksiju, edem, zimicu, perifernu neuropatiju, poremećaje vida te osip na koţi. Ozbiljne oportunističke infekcije pojavile su se u bolesnika liječenih fludarabinfosfatom. Kao posljedica ozbiljnih štetnih dogaĎaja zabiljeţeni su smrtonosni ishodi.

Tablični popis nuspojava

Tablica ispod prikazuje štetne dogaĎaje prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalosti se temelje na podacima iz kliničkih ispitivanja neovisno o uzročnoj povezanosti s fludarabinom. Rijetke nuspojave su većinom zapaţene nakon stavljanja lijeka na trţište.

856792-3240786Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i vrlo često 1/10 često ≥ 1/100 do <1/10 manje često ≥ 1/1000 do <1/100 rijetko 1/10000 do <1/1000 Poremećaji jetre i žuči abnormalni enzimi jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip karcinom koţe, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov tip), Stevens- Johnsonov sindrom Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrućica, umor, slabost edem, mukozitis, zimica, opća slabost Najprikladniji MedDRA termin upotrijebljen je kako bi se opisao odreĎeni štetni dogaĎaj. Sinonimi ili povezana stanja nisu navedeni, ali takoĎer trebaju biti uzeti u obzir.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave zapaţene nakon stavljanja lijeka na trţište s nepoznatom učestalošću  Poremećaji ţivčanog sustava

o cerebralna hemoragija

o leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4)

o akutna toksična leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4)

o sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4)

 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja o plućno krvarenje

 Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava o hemoragijski cistitis

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

900988466806Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Velike doze fludarabina povezuju se s leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napadaje, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmijenjeni osjeti te fokalni neurološki deficiti. Dodatne nuspojave mogu uključivati optički neuritis i papilitis, smetenost, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost na središnji ţivčani sustav koju karakterizira odgoĎena sljepoća, komu i smrt. Velike se doze takoĎer povezuju s teškom trombocitopenijom i neutropenijom zbog supresije koštane srţi.

Nije poznat specifični antidot za predoziranje fludarabinom. Liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka i suportivne terapije.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, alkilirajući pripravci. ATK oznaka: L01BB05.

Mehanizam djelovanja

Sindarabin sadrţi fludarabinfosfat, vodotopivi fluorinirani nukleotidni analog antivirusnog sredstva vidarabina, 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), koji je razmjerno otporan deaminiranju putem adenozin deaminaze.

Fludarabinfosfat se brzo defosforilira u 2F-ara-A, koji apsorbiraju stanice i zatim unutarstanično fosforiliraju putem deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Taj metabolit inhibira ribonukleotid reduktazu, DNK-polimerazu α/δ i ε, DNK primazu i DNK ligazu što dovodi do inhibicije sinteze DNK. Štoviše, javlja se djelomična inhibicija RNA polimeraze II te posljedično smanjenje sinteze proteina.

Dok su neki aspekti mehanizma djelovanja 2F-ara-ATP-a još nejasni, pretpostavlja se da utjecaji na DNK, RNK i sintezu proteina pridonose inhibiciji rasta stanica s inhibicijom sinteze DNK kao glavnim faktorom. Osim toga, in vitro ispitivanja su pokazala da izlaganje KLL limfocita 2F-ara-A okida znatnu DNK fragmentaciju i smrt stanice koja je karakteristična za apoptozu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Faza III ispitivanja u bolesnika koji boluju od prethodno neliječene B-KLL usporedbom liječenja fludarabinfosfatom nasuprot klorambucilu (40 mg/m2 svaka četiri tjedna) u 195, odnosno 199 bolesnika pokazala je ovaj ishod: statistički značajno viši stupanj cjelokupne remisije i potpune remisije nakon liječenja prve linije fludarabinfosfatom u odnosu na klorambucil (61,1% nasuprot 37,6% odnosno 14,9% nasuprot 3,4%), statistički značajno dulje vrijeme remisije (19 nasuprot 12,2 mjeseca) te dulje vrijeme do progresije (17 nasuprot 13,2 mjeseca) za bolesnike u skupini liječenoj fludarabinfosfatom. Srednje preţivljavanje dvije skupine bolesnika bilo je 56,1 mjeseci za bolesnike liječene fludarabinfosfatom te 55,1 mjeseci za bolesnike liječene klorambucilom, neznačajna razlika vidljiva je i u statusu bolesnika. Udio bolesnika u kojih su zabiljeţene toksične reakcije izmeĎu bolesnika liječenih fludarabinfosfatom (89,7%) te bolesnika liječenih klorambucilom (89,9%) bio je usporediv. Dok razlika u sveukupnoj učestalosti hematološke toksičnosti izmeĎu dvije liječene grupe nije bila značajna, u značajno većeg udjela bolesnika koji su liječeni fludarabinfosfatom zabiljeţena je toksičnost bijelih krvnih stanica (p=0,0054) te limfocita (p=0,0240) nego u bolesnika liječenih klorambucilom. Udio bolesnika u kojih je zabiljeţena mučnina, povraćanje te proljev bio je značajno niţi u skupini liječenoj fludarabinfosfatom (p<0,0001, p<0,0001 odnosno p=0,0489) nego u skupini bolesnika liječenih klorambucilom. Toksičnost jetre takoĎer je zabiljeţena u značajno manjem udjelu (p=0,0487) u bolesnika u skupini koja je liječena fludarabinfosfatom nego u skupini bolesnika liječenih klorambucilom.

U bolesnika koji su početno reagirali na fludarabinfosfat postoji mogućnost ponovnog odgovora na monoterapiju fludarabinfosfatom.

Randomizirano ispitivanje fludarabinfosfata nasuprot ciklofosfamidu, adriamicinu te prednizonu (CAP) u 208 bolesnika s KLL Binet-stadijem B i C dali su ove rezultate u podskupini od 103 prethodno liječena bolesnika: cjelokupni stupanj remisije te potpuni stupanj remisije bili su viši kod fludarabinfosfata u usporedbi s CAP-om (45% nasuprot 26% odnosno 13% nasuprot 6%); trajanje odgovora te sveukupno preţivljavanje slični su i s fludarabinfosfatom i sa CAP-om. Unutar ugovorenog razdoblja trajanja liječenja od 6 mjeseci broj smrtnih slučajeva bio je 9 (fludarabinfosfat) nasuprot 4 (CAP).

6049264102217

Naknadne analize koje su koristile samo podatke do 6 mjeseci nakon početka liječenja otkrile su razliku izmeĎu krivulja preţivljavanja nakon liječenja fludarabinfosfatom i CAP-om u korist CAP-a u podskupini prethodno liječenih bolesnika u Binet-stadiju C. 60492649815830

Plazmatska i urinarna farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A)

Farmakiokinetika fludarabina (2F-ara-A) proučavana je nakon intravenske primjene brzom bolus injekcijom i kratkotrajnom infuzijom kao i nakon stalne infuzije fludarabinfosfata (fludarabinfosfat, 2F-ara-AMP).

Nije pronaĎena jasna povezanost izmeĎu farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske učinkovitosti u bolesnika koji boluju od karcinoma.

Pojava neutropenije i promjene hematokrita ukazuju na činjenicu da citotoksičnost fludarabinfosfata uzrokuje depresiju hematopoeze ovisno o primijenjenoj dozi.

Distribucija i metabolizam

2F-ara-AMP vodotopivi je prolijek, koji se brzo i kvantitativno defosforilira u ljudskom organizmu u nukleozid fludarabin (2F-ara-A). Nakon jednostruke infuzijske doze od 25 mg 2F-ara-AMP po m2 u bolesnika koji boluju od KLL-a tijekom 30 minuta, 2F-ara-A dosegnula je najvišu koncentraciju u plazmi od 3,5 – 3,7 μM nakon okončanja infuzije. Odgovarajuće razine 2F-ara-A nakon pete doze pokazale su umjereno nakupljanje s predviĎenim najvišim razinama od 4,4 – 4,8 μM na kraju infuzije. Tijekom petodnevnoga rasporeda liječenja, 2F-ara-A razine u plazmi povišene su za otprilike faktor 2. Nakupljanje 2F-ara-A tijekom nekoliko ciklusa liječenja moţe se isključiti. Postmaksimalne razine smanjile su se u tri dispozicijske faze s početnim poluvijekom od otprilike 5 minuta, srednjim poluvijekom od 1-2 sata te konačnim poluvijekom od otprilike 20 sati.

UsporeĎivanje farmakokinetike 2F-ara-A izmeĎu ispitivanja rezultiralo je srednjom vrijednošću ukupnoga klirensa u plazmi (CL) od 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 l/min/kg) te srednjom vrijednošću volumena distribucije (Vss) od 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Podaci su pokazali visoku individualnu varijabilnost. Razine 2F-ara-A u plazmi i područja ispod vremenske krivulje razine plazme povećavale su se linearno s dozom, dok su poluvijeci, klirens plazmi i volumeni distribucije ostali konstantni, neovisno o dozi ukazujući na linearno funkcioniranje doze.

Eliminacija

2F-ara-A uglavnom se izlučuje putem bubrega. Od 40 do 60% doze primijenjene intravenski izlučeno je u urinu. Ispitivanja ravnoteţe mase u pokusnih ţivotinja s 3H- 2F-ara-AMP pokazala su potpuni prolaz radioaktivno obiljeţenih supstancija u mokraću. Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin koji je glavni metabolit u pasa zapaţen je u ljudi samo u manjoj količini.

Osobine u bolesnika

Pojedinci s oštećenom funkcijom bubrega pokazali su smanjen potpuni tjelesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjem doze. In vitro ispitivanja na proteinima ljudske plazme nisu pokazala naglašenu sklonost vezanja 2F-ara-A na proteine.

Stanična farmakokinetika fludarabintrifosfata

2F-ara-A aktivno se prenosi u leukemijske stanice, gdje se refosforilira u monofosfat te nakon toga i u di- i trifosfat. Trifosfat 2F-ara-ATP glavni je unutarstanični metabolit i jedini metabolit za koji se zna da posjeduje citotoksično djelovanje. Maksimalne razine 2F-ara-ATP-a u leukemijskim limfocitima u KLL-bolesnika zamijećene su u sredini razdoblja od 4 sata i pokazale su značajnu razliku sa središnjim maksimumom koncentracije od otprilike 20 μM. Razine 2F-ara-ATP-a u leukemijskim stanicama su uvijek bile znatno više od maksimalnih koncentracija 2Fara-A u plazmi, što ukazuje na nakupljanje na ciljnim mjestima. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearnu povezanost izmeĎu izvanstaničnog izlaganja 2F-ara-A (proizvod koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) te unutarstaničnog bogaćenja 2F-ara-ATP-a. Eliminacija 2F-ara-ATP-a iz ciljnih stanica pokazuje vrijednosti srednjeg poluvijeka od 15 i 23 sata.

10

Sustavna toksičnost

U ispitivanjima akutne toksičnosti, pojedinačne doze fludarabinfosfata izazvale su teške intoksikacijske simptome ili smrt u dozama otprilike dva puta većih od terapijskih. Kao što se i očekuje od citotoksične supstancije, pogoĎeni su koštana srţ, limfoidni organi, gastrointestinalna sluznica, bubrezi i muške gonade.

Ispitivanja sustavne toksičnosti koja su uslijedila nakon ponovljene primjene fludarabinfosfata takoĎer su pokazala očekivane utjecaje iznad početne doze na brzo proliferirajuća tkiva. Teţina morfoloških očitovanja povećala se s razinom doze i trajanjem doziranja, a zapaţene promjene općenito se smatraju reverzibilnima. U pravilu, dostupno iskustvo terapijske primjene fludarabinfosfata ukazuje na usporedivi toksikološki profil u ljudi, iako su u bolesnika zabiljeţeni dodatni neţeljeni utjecaji kao neurotoksičnost (vidjeti dio 4.8).

Embriotoksičnost

Rezultati ispitivanja embriotoksičnosti u ţivotinja ukazala su na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabinfosfata. S obzirom na tanke granice sigurnosti izmeĎu teratogenih doza u ţivotinja i ljudske terapijske doze te analogno ostalim antimetabolitima za koje se pretpostavlja da interferiraju s procesom diferencijacije, terapijska primjena fludarabinfosfata povezana je s razmjernim rizikom od teratogenih učinaka u ljudi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Genotoksični potencijal, tumorogenost

Pokazalo se da fludarabinfosfat uzrokuje oštećenje DNK u testu izmjene sestrinskih kromatida, inducira kromosomske aberacije u in vitro citogenetičkom ispitivanju te da povećava razinu mikronukleusa u in vivo ispitivanju mikronukleusa u miša, ali je negativan u ispitivanjima mutacije gena te dominantnih letalnih testova u muških miševa. Dakle, mutageni potencijal zapaţen je u somatskim stanicama, ali se nije pokazao u stanicama embrija.

Poznata aktivnost fludarabinfosfata na razini DNK kao i rezultati ispitivanja mutagenosti dovoljni su za sumnju na tumorogenični potencijal. Nisu provedena ispitivanja tumorogeničnosti u ţivotinja, zbog toga što se sumnja na povećani rizik od nastanka sekundarnih tumora zbog liječenja fludarabinfosfatom moţe odrediti isključivo epidemiološkim mjerenjem.

Lokalna podnošljivost

Prema podacima dobivenim u ispitivanjima u ţivotinja, nakon intravenske primjene fludarabinfosfata ne treba očekivati značajnu lokalnu nadraţenost na mjestu ubrizgavanja. Čak i u slučaju injekcije dane na pogrešno mjesto, nije zapaţena značajna lokalna nadraţenost nakon paravenske, intraarterijalne te intramuskularne primjene vodene otopine koja sadrţi 7,5 mg fludarabinfosfata/ml.

Sličnost zapaţenih lezija u gastrointestinalnom traktu nakon intravenskog ili intragastričnog doziranja u pokusima sa ţivotinjama idu u prilog pretpostavci da je enteritis uzrokovan fludarabinfosfatom sistemski učinak.

manitol

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

11

Neotvorena bočica: 4 godine.

Nakon rekonstitucije:

Dokazana fizičko-kemijska stabilnost lijeka nakon rekonstitucije s vodom za injekcije je 8 sati na 25°C ± 2°C i 7 dana na 5°C ± 3°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u primjeni i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi 2°C do 8°C, osim ako se postupak razrjeĎivanja proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeĎivanja, vidjeti dio 6.3.

Bezbojna staklena bočica (tip I) s bromobutilnim gumenim čepom i metalnom kapicom (aluminijskom) s polipropilenskom pločicom. Bočica će biti pakirana sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača.

Veličine pakiranja

1 x bočica s praškom 5 x bočica s praškom

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Rekonstitucija

Sindarabin se priprema za parenteralnu primjenu aseptičkim dodavanjem sterilne vode za injekcije. Nakon rekonstitucije s 2 ml sterilne vode za injekcije, prašak se treba potpuno otopiti za 15 sekundi ili manje. Svaki mililitar dobivene otopine sadrţavat će 25 mg fludarabinfosfata, 25 mg manitola te natrijevog hidroksida kako bi se pH podesio na 7,7. pH raspon za konačni pripravak je 7,2 – 8,2.

Razrjeđivanje

Ţeljena doza (izračunata na temelju bolesnikove površine tijela) ucrtana je na štrcaljki. Za intravensku bolus injekciju ova doza se dalje razrjeĎuje s 10 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida. TakoĎer, za infuziju, ţeljena doza se moţe razrijediti sa 100 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (vidjeti dio 4.2).

Provjera prije primjene

Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna. Prije uporabe pripremljenu otopinu treba vizualno provjeriti.

Primijeniti treba samo bistru i bezbojnu otopinu bez čestica. Sindarabin ne treba primijeniti u slučaju oštećenja spremnika.

Rukovanje i zbrinjavanje

Trudno medicinsko osoblje ne smije rukovati lijekom Sindarabin.

Treba poštovati postupke pravilnog rukovanja sukladno lokalnim propisima za citotoksične lijekove. Sindarabin otopinom valja paţljivo rukovati i paţljivo je pripremati. Preporučuje se uporaba lateks rukavica i zaštitnih naočala kako bi se izbjeglo izlaganje u slučaju loma bočice ili drugog slučajnog

razlijevanja.

12

Ako otopina doĎe u dodir s koţom ili sluznicom, to područje treba dobro oprati sapunom i vodom. U slučaju dodira s očima, isperite ih temeljito velikim količinama vode. Valja izbjegavati izlaganje udisanjem.

Lijek je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima za citotoksične lijekove.

Sindarabin sadrži djelatnu tvar fludarabinfosfat koja sprječava rast novih stanica raka. Sve stanice u tijelu diobom stvaraju nove stanice slične sebi. Sindarabin ulazi u stanice raka i sprječava njihovu diobu.

Kod raka bijelih krvnih stanica (kao što je kronična limfocitna leukemija) organizam proizvodi veliki broj abnormalnih bijelih krvnih stanica (limfocita) i limfni čvorovi počinju rasti u raznim dijelovima tijela. Abnormalne bijele krvne stanice ne mogu obavljati normalne funkcije borbe protiv bolesti i mogu potisnuti zdrave krvne stanice. To može dovesti do infekcija, smanjenja broja crvenih krvnih stanica (anemije), nastanka modrica, teškog krvarenja ili čak zatajenja organa.

Sindarabin se koristi za liječenje kronične B-limfocitne leukemije (B-KLL) u bolesnika s dostatnom proizvodnjom zdravih krvnih stanica.

Prvo liječenje kronične limfocitne leukemije ovim lijekom treba započeti samo u bolesnika s uznapredovalom bolešću koji imaju simptome vezane za bolest ili dokaz o progresiji bolesti.

Nemojte primjenjivati Sindarabin:

- ako ste alergični (preosjetljivi) na fludarabinfosfat ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako dojite

- ako je rad Vaših bubrega teško oštećen

- ako imate nizak broj crvenih krvnih stanica (hemolitička anemija). Liječnik će Vas obavijestiti ako bolujete od te bolesti.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Sindarabin.

Budite posebno oprezni s lijekom Sindarabin



 U slučaju neodgovarajućeg funkcioniranja koštane srži ili slabijeg rada ili depresije imunološkog sustava ili ako ste preboljeli ozbiljne infekcije.

Vaš liječnik može odlučiti da Vam ne daje ovaj lijek ili može poduzeti mjere opreza.

 Ako se osjećate jako loše, primijetite neobične modrice, krvarite više nego obično nakon ozljede ili ako Vam se čini da patite od učestalih infekcija.

 Ako Vam je tijekom liječenja mokraća crvena do smećkasta ili ako imate osip ili mjehuriće na koži.

To mogu biti znakovi smanjenja broja krvnih stanica, što može biti uzrokovano bolešću ili terapijom. To stanje može trajati do godinu dana, neovisno o tome jeste li prije liječeni ovim lijekom ili ne. Tijekom liječenja lijekom Sindarabin Vaš imunološki sustav takoĎer može napasti različite dijelove organizma ili crvene krvne stanice (što se naziva „autoimuni poremećaji“). Ovi poremećaji mogu biti opasni po život. Ako se to dogodi, Vaš će liječnik prekinuti liječenje, a možda ćete primiti dodatne lijekove u obliku transfuzije krvi koja je tretirana zračenjem (vidjeti ispod) i adrenokortikoida. Tijekom liječenja ovim lijekom redovito ćete imati krvne pretrage i bit ćete pod pažljivim nadzorom.

 Ako primijetite neuobičajene simptome vezane za živčani sustav kao što su poremećaji vida, glavobolja, smetenost, napadaji.

Učinci na središnji živčani sustav nisu poznati, ako se Sindarabin dugotrajno primjenjuje. MeĎutim, bolesnici koji su liječeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije podnosili su je.

Kada se Sindarabin koristi u preporučenoj dozi, nakon liječenja drugim lijekovima ili istovremeno s drugim lijekovima, zabilježene su sljedeće nuspojave: neurološki poremećaji koji se očituju glavoboljom, osjećajem mučnine i povraćanjem, napadaji, poremećaji vida uključujući gubitak vida, promjene psihičkog stanja (nenormalne misli, zbunjenost, promjene svijesti) i povremeno neuromuskularni poremećaji koji se očituju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu djelomičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).

U bolesnika kod kojih su doze bile četiri puta veće od preporučene zabilježene su sljepoća, koma i smrt. Neki od ovih simptoma javili su se naknadno i to oko 60 dana ili više nakon završetka liječenja. U nekih bolesnika koji su primali Sindarabin pri dozama većim od preporučene doze, prijavljene su leukoencefalopatija (LE), akutna toksična leukoencefalopatija (ATL) ili sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Može doći do pojave istih simptoma LE-a, ATL-a ili RPLS-a koji su prethodno opisani.

LE, ATL i RPLS može biti ireverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, Vaše liječenje lijekom Sindarabin će se prekinuti radi dodatnih pretraga.

Ako se dijagnoza LE-a, ATL-a ili RPLS-a potvrdi, Vaš će liječnik trajno prekinuti Vaše liječenje lijekom Sindarabin.

 Ako osjetite bol u slabinama, primijetite krv u mokraći ili manje mokrite,

Kada je Vaša bolest jako ozbiljna, moguće je da organizam neće moći odstraniti sve otpadne tvari iz stanica koje je ovaj lijek uništio. To se naziva sindrom lize tumora i može dovesti do zatajenja bubrega i srčanih problema od prvog tjedna liječenja. Vaš je liječnik upoznat s tim i može Vam dati druge lijekove da bi se to spriječilo.



 Ako trebate ići na postupak prikupljanja matičnih stanica, a liječite se (ili ste se liječili) lijekom Sindarabin,

 Ako Vam je potrebna transfuzija krvi, a liječite se (ili ste se liječili) lijekom Sindarabin, Ako Vam je potrebna transfuzija krvi, Vaš će se liječnik pobrinuti da primite samo onu krv koja je tretirana radijacijom. Zabilježene su teške komplikacije, pa čak i smrtni slučajevi, zbog transfuzije krvi koja nije bila tretirana zračenjem.

 Ako primijetite bilo kakve promjene na koži tijekom liječenja ovim lijekom ili nakon završetka terapije,

 Ako imate ili ste imali rak kože, on se može pogoršati ili razbuktati ponovno tijekom ili nakon terapije lijekom Sindarabin. Rak kože može se javiti tijekom ili nakon terapije lijekom Sindarabin.

Tijekom liječenja lijekom Sindarabin potrebno je uzeti u obzir i sljedeće činjenice:

 Sindarabin se ne smije primijeniti ako ste trudni osim ako to nije jasno odredio Vaš liječnik.

 Žene: ne smijete zatrudnjeti tijekom liječenja lijekom Sindarabin i morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja jer Sindarabin može biti štetan za neroĎeno dijete. Ako tijekom liječenja nastupi trudnoća, morate odmah obavijestiti svog liječnika. Vaš liječnik će zajedno s Vama odlučiti trebate li nastaviti uzimati Sindarabin.

 Muškarci: savjetuje vam se da ne začnete dijete i morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Trebali biste se savjetovati o čuvanju sperme prije liječenja jer Sindarabin može promijeniti plodnost muškaraca.

 Ne smijete dojiti dok se liječite lijekom Sindarabin.

 Ako Vam je potrebno cijepljenje, posavjetujte se s Vašim liječnikom, jer živa cjepiva treba izbjegavati tijekom i nakon liječenja lijekom Sindarabin.

 Ako imate problema s bubrezima ili ste stariji od 65 godina, redovito trebate raditi krvne i/ili druge laboratorijske pretrage radi provjere funkcije bubrega. U slučaju teških problema s bubrezima, uopće nećete primati ovaj lijek (takoĎer vidjeti dijelove 2 i 3).

Djeca i adolescenti

Sigurnost i djelotvornost lijeka Sindarabin u djece mlaĎe od 18 godina nisu utvrĎene. Stoga se ne preporučuje primjena ovog lijeka u djece.

Stariji bolesnici i Sindarabin

Za osobe starije od 65 godina redovito će se ispitivati funkcija bubrega (takoĎer vidjeti dio

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako niste sigurni.

Sindarabin valja primjenjivati pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.

Koliko se lijeka Sindarabin primjenjuje

Doza koja Vam se daje ovisi o površini Vašeg tijela. Ona se mjeri u četvornim metrima (m2), a izračunava je Vaš liječnik na temelju Vaše visine i tjelesne težine.

Preporučena doza iznosi 25 mg fludarabinfosfata/m2 površine tijela.

Kako se primjenjuje Sindarabin

Sindarabin se daje u obliku otopine kao injekcija ili, u većini slučajeva, kao infuzija.

Primjena infuzijom znači da se lijek daje izravno u krvotok, kapanjem u venu. Primjena jedne infuzije traje približno 30 minuta.

Vaš će se liječnik pobrinuti da Vam se Sindarabin ne daje izvan vene (paravenski). MeĎutim, ako se to ipak dogodi, nisu zabilježene teške lokalne nuspojave.

Koliko dugo se lijek Sindarabin primjenjuje

Doza se daje jednom dnevno tijekom 5 uzastopnih dana.

Taj se petodnevni ciklus liječenja ponavlja svakih 28 dana dok Vaš liječnik ne odluči da je postignut najbolji učinak (obično nakon 6 ciklusa).

Trajanje liječenja ovisi o njegovoj uspješnosti i Vašoj podnošljivosti ovog lijeka. Ponavljanje ciklusa može biti odgoĎeno ako nuspojave predstavljaju problem.

Tijekom liječenja redovito ćete raditi krvne pretrage. Vaša će se doza pažljivo prilagoĎavati broju Vaših krvnih stanica i odgovoru na terapiju.

Doza može biti smanjena ako nuspojave predstavljaju problem.

Ako imate problema s bubrezima ili ste stariji od 65 godina, redovito ćete raditi krvne pretrage radi provjere funkcije bubrega. Ako Vaši bubrezi ne funkcioniraju pravilno, moguće je da ćete primati manju dozu ovog lijeka. Ako je funkcija Vaših bubrega znatno smanjena, uopće nećete primati ovaj lijek (takoĎer vidjeti dio 2).

Ako se lijek Sindarabin slučajno prolije:

Ako Sindarabin doĎe u kontakt s kožom ili sluznicom nosa ili usta, to područje temeljito operite sapunom i vodom. Ako Vam otopina dospije u oči, temeljito ih isperite obilnim količinama vode iz slavine. Izbjegavajte udisanje otopine

Ako primite više lijeka Sindarabin nego što ste trebali

U slučaju predoziranja Vaš će liječnik odmah prekinuti primjenu lijeka i liječiti simptome.

Simptomi predoziranja mogu biti sljepoća koja se može javiti kasnije, koma i smrt zbog ireverzibilne toksičnosti središnjeg živčanog sustava. Visoke doze mogu takoĎer dovesti do teškog smanjenja broja krvnih stanica.

Ako ste zaboravili primiti Sindarabin

Vaš liječnik će odrediti vrijeme kada ćete primati ovaj lijek. Ako mislite da ste propustili dozu, trebate se što je moguće prije javiti Vašem liječniku.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga. Ako niste sigurni što znače niže navedene nuspojave, pitajte Vašeg liječnika da Vam ih objasni.

Odmah se obratite Vašem liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava, koje mogu biti

opasne po život:

Vrlo česte (mogu javiti u više od 1 na 10 osoba):

- Ako imate poteškoća s disanjem, kašljete ili osjećate bol u prsima sa ili bez vrućice. To mogu biti znakovi infekcije pluća.

- Ako primijetite neuobičajenu pojavu modrica, jače krvarenje nego je uobičajeno nakon ozljede ili ako mislite da često patite od infekcija. Uzrok tome može biti smanjeni broj krvnih stanica. To takoĎer može dovesti do povećane opasnosti od (teških) infekcija, koje uzrokuju organizmi koji obično ne uzrokuju bolest u zdravih osoba (oportunističke infekcije) uključujući kasnu reaktivaciju virusa, na primjer herpes zoster.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- Ako primijetite bilo kakvu bol u slabinama, krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. To mogu biti znakovi sindroma lize tumora (vidjeti dio 2. Budite posebno oprezni s lijekom Sindarabin).

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- Ako primijetite bilo koju reakciju na koži i/ili sluznici popraćenu crvenilom, upalom, plikovima ili pucanjem tkiva. To mogu biti znakovi teške alergijske reakcije (Lyellov sindrom, Stevens-Johnsonov sindrom).

- Ako imate palpitacije (ako odjednom postanete svjesni svojih otkucaja srca) ili bol u prsima. To mogu biti znakovi srčanih problema.

► Odmah obavijestite Vašeg liječnika, ako primijetite bilo koju od tih nuspojava.

Niže su navedene ostale nuspojave prema njihovoj učestalosti.

Vrlo česte (mogu javiti u više od 1 na 10 osoba): - infekcije (neke teške);

- sniženi broj bijelih krvnih stanica (neutropenija); - sniženi broj crvenih krvnih stanica (anemija);

- kašalj;

- povraćanje, proljev, osjećaj slabosti (mučnina); - vrućica;

- osjećaj zamora (umor); - slabost.

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- druge vrste karcinoma povezanih s krvi (mijelodisplastički sindrom, akutna mijeloidna leukemija). Većina bolesnika s tim stanjima bila je ranije, istovremeno ili kasnije liječena s drugim lijekovima za liječenje karcinoma (alkilirajući lijekovi, inhibitori topoizomeraze) ili terapijom zračenjem;

- supresija koštane srži (mijelosupresija);

- težak gubitak apetita koji vodi do gubitka težine (anoreksija); - utrnulost ili slabost u udovima (periferna neuropatija);

- poremećaj vida;

- upala usne šupljine (stomatitis); - kožni osip;

- oticanje zbog pretjeranog zadržavanja tekućine (edem);

- upala sluznice probavnog sustava od usta do analnog otvora (mukozitis); - zimica;

- opći osjećaj slabosti.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- autoimuni poremećaj (vidjeti dio 2. Budite posebno oprezni s lijekom Sindarabin); - smetenost;

- plućna toksičnost; stvaranje ožiljka u plućima (plućna fibroza), upala pluća (pneumonitis), kratak dah (dispneja);

- krvarenje u želucu ili crijevima;

- nenormalne razine enzima jetre ili gušterače.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- poremećaji limfnog sustava zbog virusne infekcije (limfoproliferativni poremećaj povezan s EBV);

- koma;

- napadaji;

- uznemirenost; - sljepoća;

- upala ili oštećenje očnog živca (optički neuritis; optička neuropatija); - zatajenje srca;

- rak kože

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- upala mokraćnog mjehura, koja može uzrokovati bol pri mokrenju te pojavu krvi u mokraći (hemoragični cistitis).

- krvarenje u mozgu - krvarenje u plućima

- neurološki poremećaji koji se očituju glavoboljom, osjećajem mučnine i povraćanjem, napadaji, poremećaji vida uključujući gubitak vida, promjene psihičkog stanja (nenormalne misli, smetenost, promjene svijesti) i povremeno neuromuskularni poremećaji koji se očituju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu djelomičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša

Što Sindarabin sadrži?

- Djelatna tvar je fludarabinfosfat. Svaka bočica sadrži 50 mg fludarabinfosfata. - Ostali sastojci su manitol i natrijev hidroksid.

Kako Sindarabin izgleda i sadržaj pakiranja?

Sindarabin je bijeli do gotovo bijeli prašak za otopinu za injekciju/infuziju.

Sindarabin se priprema za parenteralnu primjenu aseptičkim dodavanjem sterilne vode za injekcije. Nakon rekonstitucije s 2 ml sterilne vode za injekcije 1 ml pripremljene otopine sadrži 25 mg fludarabinfosfata. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna.

Veličine pakiranja

1 x bočica s praškom 5 x bočica s praškom

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjordur Island

ProizvoĎač

S. C. Sindan Pharma S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. 11171 Bukurešt Rumunjska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Uputa je zadnji put odobrena u siječnju 2025.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Sindarabin 50 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Upute za uporabu, rukovanje i zbrinjavanje

ANTINEOPLASTIČNI LIJEK

Prelazak s početnog liječenja fludarabinfosfatom na klorambucil u bolesnika koji nisu imali odgovor na fludarabinfosfat treba izbjegavati jer je većina bolesnika rezistentnih na fludarabinfosfat bila rezistentna na klorambucil.

Upute za uporabu

Rekonstitucija

Sindarabin se priprema za parenteralnu primjenu aseptičkim dodavanjem sterilne vode za injekcije. Nakon rekonstitucije s 2 ml sterilne vode za injekcije, prašak se treba potpuno otopiti za 15 sekundi ili manje. Svaki mililitar dobivene otopine sadržavat će 25 mg fludarabinfosfata, 25 mg manitola te natrijev hidroksida kako bi se pH podesio na 7,7. pH raspon za konačni pripravak je 7,2 – 8,2.

RazrjeĎivanje

Željena doza (izračunata na temelju bolesnikove površine tijela) ucrtana je na štrcaljki. Za intravensku bolus injekciju ova doza se dalje razrjeĎuje s 10 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida. TakoĎer, za infuziju, željena doza se može razrijediti sa 100 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida i davati u infuziji približno 30 minuta.

Fludarabinfosfat se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Čuvanje nakon rekonstitucije:

Dokazana fizičko-kemijska stabilnost lijeka nakon rekonstitucije s vodom za injekcije je 8 sati na 25°C ± 2°C i 7 dana na 5°C ± 3°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u primjeni i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi 2°C do 8°C, osim ako se postupak razrjeĎivanja proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Provjera prije primjene

Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna. Prije uporabe pripremljenu otopinu treba vizualno provjeriti.

Primijeniti treba samo bistru i bezbojnu otopinu bez čestica. Sindarabin ne treba primijeniti u slučaju oštećenja spremnika.

Rukovanje i zbrinjavanje

Trudno medicinsko osoblje ne smije rukovati lijekom Sindarabin.

Treba poštovati postupke pravilnog rukovanja sukladno lokalnim propisima za citotoksične lijekove. Sindarabin otopinom valja pažljivo rukovati i pažljivo je pripremati. Preporučuje se uporaba lateks rukavica i zaštitnih naočala kako bi se izbjeglo izlaganje u slučaju loma bočice ili drugog slučajnog razlijevanja.

Ako otopina doĎe u dodir s kožom ili sluznicom, to područje treba dobro oprati sapunom i vodom. U slučaju dodira s očima, isperite ih temeljito velikim količinama vode. Valja izbjegavati izlaganje udisanjem.

Lijek je samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima za citotoksične lijekove.