Fludarabin Pliva 25 mg/ml koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju

Liječenje kronične B-limfocitne leukemije (B-KLL) u bolesnika s dostatnom pričuvom koštane srži.

Fludarabin treba biti prva linija terapije samo u bolesnika s uznapredovanom bolešću, Rai stadijem III/IV (Binet stadijem C) ili Rai stadijem I/II (Binet stadijem A/B), kada bolesnik ima simptome povezane s bolešću ili dokaz da se radi o progresivnoj bolesti.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je 25 mg fludarabinfosfata/m² površine tijela na dan primijenjena intravenski tijekom 5 uzastopnih dana, svakih 28 dana. Potrebna doza (izračunata na temelju površine bolesnikova tijela) uvlači se u štrcaljku za injekcije. Za intravenske bolusne injekcije ta se doza dalje razrjeĎuje u 10 ml 0,9% otopine natrijevog klorida. Alternativno, za infuziju, potrebna doza može biti razrijeĎena u 100 ml 0,9% otopine natrijevog klorida i infundirana tijekom otprilike 30 minuta. Za uputu o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Vrijeme trajanja liječenja ovisi o uspjehu terapije i toleranciji lijeka. U bolesnika s KLL-om fludarabin je potrebno primjenjivati sve do postizanja najboljeg odgovora (potpune ili djelomične remisije, obično 6 ciklusa), nakon čega je potrebno prekinuti davanje lijeka.

Posebne skupine bolesnika

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega potrebna je prilagodba doze.

Ukoliko je klirens kreatinina izmeĎu 30 i 70 ml/min, dozu je potrebno smanjiti do 50% te pozorno nadzirati hematološke parametre kako bi se procijenila toksičnost (vidjeti dio 4.4.). Ukoliko je klirens kreatinina < 30 ml/min liječenje fludarabinom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Podaci o uporabi fludarabina u bolesnika sa oštećenjem funkcije jetre nisu dostupni. U toj skupini bolesnika fludarabin je potrebno upotrebljavati s oprezom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene fludarabina u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nije utvrĎena. Stoga se ne preporučuje primjena fludarabina u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji bolesnici

Zbog ograničenih podataka o primjeni fludarabina u starijih osoba (> 75 godina) fludarabin je u tih bolesnika potrebno primjenjivati s oprezom.

U bolesnika starijih od 65 godina treba odrediti klirens kreatinina (vidjeti iznad „Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega“ i dio 4.4.).

Način primjene

Fludarabin Pliva je potrebno primjenjivati pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u primjeni antineoplastične terapije.

Strogo se preporučuje isključivo intravenska primjena fludarabina. Nisu zabilježeni slučajevi u kojima je paravenska primjena fludarabina dovela do ozbiljnih lokalnih nuspojava. Bez obzira na to, slučajnu paravensku primjenu nužno je izbjegavati.

Mjere opreza pri rukovanju lijekom

Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 - Oštećenje funkcije bubrega s klirensom kreatinina <30 ml/min

- Dekompenzirana hemolitička anemija - Dojenje

Mijelosupresija

Teška supresija koštane srži, posebice anemija, trombocitopenija i neutropenija, zabilježena je u bolesnika liječenih fludarabinom. U fazi I ispitivanja intravenske primjene u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima srednje vrijeme do pojave najnižih vrijednosti bilo je 13 dana (raspon 3 – 25 dana) za granulocite i 16 dana (raspon 2 - 32 dana) za trombocite. Većina bolesnika imala je hematološko oštećenje na početku liječenja, kao rezultat bilo bolesti, bilo prethodne mijelosupresivne terapije.

Može se razviti kumulativna mijelosupresija. Iako je mijelosupresija inducirana kemoterapijom često reverzibilna, primjena fludarabina zahtijeva pažljiv hematološki nadzor.

Fludarabin je snažan antineoplastik s potencijalno značajnim toksičnim nuspojavama. Bolesnike podvrgnute liječenju potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se periodička provjera periferne krvne slike radi otkrivanja anemije, neutropenije i trombocitopenije.

U odraslih bolesnika zabilježeno je nekoliko slučajeva hipoplazije ili aplazije koštane srži koja je rezultirala pancitopenijom, a u nekim slučajevima završila smrtnim ishodom. Klinički značajna citopenija u zabilježenim je slučajevima trajala od oko 2 mjeseca do oko 1 godine. Takve su se epizode pojavile i u prethodno liječenih i neliječenih bolesnika.

Kao i druge citotoksične lijekove, fludarabin je potrebno primjenjivati s oprezom ako se razmatra daljnje uzorkovanje hematopoetskih matičnih stanica.

Autoimuni poremećaji

Bez obzira na autoimune poremećaje u anamnezi ili rezultate Coombs-ovog testa, tijekom ili nakon liječenja fludarabinom zabilježene su po život opasne i ponekad smrtonosne autoimune nuspojave (vidjeti dio 4.8.). Nakon ponovnog liječenja fludarabinom, u većine bolesnika s hemolitičkom anemijom ponovo su zabilježeni hemolitički procesi. Bolesnike liječene fludarabinom potrebno je pažljivo nadzirati radi pojave znakova hemolize.

U slučaju hemolize preporučuje se prekid liječenja fludarabinom. Transfuzija krvi (tretirane zračenjem, vidjeti niže) i adrenokortikoidi najčešće su terapijske mjere liječenja autoimune hemolitičke anemije.

Neurotoksičnost

Učinci dugotrajne primjene fludarabina na središnji živčani sustav nisu poznati. MeĎutim bolesnici su u nekim ispitivanjima podnosili preporučenu dozu relativno dugo (do 26 ciklusa terapije).

Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti radi moguće pojave neuroloških učinaka.

Tijekom primjene visokih doza, koje su davane bolesnicima koji boluju od akutne leukemije u ispitivanjima raspona doza, intravenska primjena fludarabina bila je povezana s teškim neurološkim oštećenjima, uključujući sljepoću, komu i smrt. Simptomi su se javljali od 21 do 60 dana nakon posljednje primljene doze. Ta se teška toksičnost središnjeg živčanog sustava javila u 36% bolesnika liječenih intravenskim dozama koje su bile oko četiri puta veće od preporučene doze (96 mg/m²/dan tijekom 5-7 dana). U bolesnika kojima je davan fludarabin u rasponu preporučenih doza za KLL teška toksičnost središnjeg živčanog sustava zabilježena je rijetko (koma, napadaji i agitacija) ili manje često (konfuzija) (vidjeti dio 4.8.).

Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježena je ranija i kasnija pojava neurotoksičnosti u odnosu na vrijeme pojave u kliničkim ispitivanjima.

Primjena fludarabina može biti povezana s leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili sindromom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). To se može dogoditi:

 pri primjeni preporučene doze

o kad se fludarabin daje nakon lijekova za koje je utvrĎena povezanost s LE, ATL ili RPLS ili istodobno s njima

o ili kada se Fludara daje u bolesnika s drugim čimbenicima rizika kao što su zračenje kranija ili cijelog tijela, transplantacija hematopoetskih stanica, reakcija presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease), oštećenje bubrega ili hepatička encefalopatija.

 pri primjeni doza većih od preporučene

Simptomi LE, ATL i RPLS mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napadaje, smetnje vida kao što su gubitak vida, alteracije senzorija i fokalni neurološki deficiti.

Dodatni učinci mogu uključivati optički neuritis i papilitis, konfuziju, pospanost, agitaciju, paraparezu ili kvadriparezu, spastičnost mišića i inkontinenciju.

LE, ATL i RPLS mogu biti ireverzibilni, životno-ugrožavajući ili fatalni.

Kad god se posumnja na LE, ATL ili RPLS, liječenje fludarabinom potrebno je prekinuti. Bolesnike treba pratiti i učiniti slikovni prikaz mozga, po mogućnosti pomoću MR-a. U slučaju potvrde dijagnoze terapiju fludarabinom treba trajno prekinuti.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora zabilježen je u bolesnika s KLL-om s velikim tumorskim opterećenjem. Budući da fludarabin može inducirati odgovor već tijekom prvog tjedna liječenja, u bolesnika u kojih bi se mogla razviti ova komplikacija potrebno je poduzeti mjere opreza.

Reakcija presatka protiv primatelja povezana s transfuzijom

Reakcija presatka protiv primatelja povezana s transfuzijom (reakcija imunokompetentnih limfocita transfuzijom prenesenih na primatelja) zabilježena je nakon transfuzije krvi koja nije tretirana zračenjem u bolesnika liječenih fludarabinom. Smrtni ishod kao posljedica te bolesti zabilježen je s velikom učestalošću. Stoga, kako bi se rizik od reakcija presatka protiv primatelja povezanih s transfuzijom sveo na najmanju moguću mjeru, bolesnici koji trebaju primiti transfuziju krvi, a koji primaju ili su primali terapiju fludarabinom, moraju primiti samo ozračenu krv.

Karcinom kože

Pogoršanje ili ponovna pojava kanceroznih kožnih lezija, kao i razvoj karcinoma kože zabilježen je u nekih bolesnika tijekom ili nakon liječenja fludarabinom.

Narušeno zdravstveno stanje

U bolesnika s narušenim zdravstvenim stanjem fludarabin je potrebno primjenjivati s oprezom i to nakon pažljive procjene omjera rizika i koristi liječenja. To se posebno odnosi na bolesnike s teškim oštećenjem funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili oportunističkim infekcijama u anamnezi.

Oštećenje funkcije bubrega

Ukupni klirens glavnog metabolita u plazmi, 2-F-ara-A, u korelaciji je s klirensom kreatinina, što upućuje na značaj izlučivanja putem bubrega u svrhu eliminacije tvari. U bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega zabilježena je veća ukupna izloženost organizma (AUC metabolita 2F-ara-A). Glede primjene u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <70 ml/min) dostupni su ograničeni klinički podaci.

Fludarabin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina izmeĎu 30 i 70 ml/min), dozu je potrebno smanjiti za do 50% i bolesnike pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.2.). Liječenje fludarabinom je kontraindicirano ako je klirens kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 4.3.).

Stariji bolesnici

Budući da su podaci o primjeni fludarabina u starijih bolesnika (> 75 godina) ograničeni, potreban je oprez pri njegovoj primjeni u tih bolesnika (vidjeti dio 4.2.).

U bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, potrebno je odrediti klirens kreatinina prije početka liječenja (vidjeti 'Oštećenje funkcije bubrega' i dio 4.2.).

Trudnoća

Fludarabinfosfat se pokazao genotoksičnim. Fludarabinfosfat se takoĎer pokazao embriotoksičnim i fetotoksičnim u kunića i štakora (vidjeti dijelove 5.3.). Fludarabin može uzrokovati oštećenje fetusa kada se daje trudnicama. Stoga se fludarabin ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku ne nadmašuje moguće rizike za fetus.

Žene u reproduktivnoj dobi koje primaju fludarabin treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da odmah obavijeste svog liječnika ako do toga doĎe (vidjeti dijelove 4.6. i 5.3.).

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog rizika fludarabinfosfata, žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti učinkovite mjere kontracepcije tijekom i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije. Bolesnici muškog spola moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije te im se savjetuje da ne začnu dijete dok primaju fludarabin i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.6.).

Kontracepcija

Žene u reproduktivnoj dobi i fertilni muškarci moraju koristiti učinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i najmanje šest mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6.).

Cijepljenje

Tijekom i nakon liječenja fludarabinom potrebno je izbjegavati cijepljenje živim cjepivima.

Opcije ponovnog liječenja nakon inicijalne terapije fludarabinom

Prijelaz s početne terapije fludarabinom na klorambucil u bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje fludarabinom potrebno je izbjegavati jer je većina bolesnika otpornih na fludarabin pokazala rezistenciju i na klorambucil.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

U kliničkom ispitivanju intravenske primjene fludarabina u kombinaciji s pentostatinom (deoksikoformicin) u terapiji refraktorne kronične limfocitne leukemije (KLL) zabilježena je neprihvatljivo visoka učestalost fatalne plućne toskičnosti. Stoga se ne preporučuje primjena fludarabina u kombinaciji s pentostatinom.

Dipiridamol i drugi inhibitori unosa adenozina mogu smanjiti terapijski učinak fludarabina.

Kliničke studije i in vitro ispitivanja pokazala su da su tijekom istodobne primjene fludarabina s citarabinom vršne intracelularne koncentracije i intracelularna izloženost Ara-CTP-u (aktivni metabolit citarabina) povećane u leukemijskim satnicama. Plazmatske koncentracije Ara-C-a i brzina eliminacije Ara-CTP-a nisu bili promijenjeni.

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju biti obaviještene o potencijalnom riziku od oštećenja fetusa.

Zbog genotoksičnog rizika fludarabinfosfata žene i muškarci reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do najmanje 6 mjeseci nakon prekida liječenja. Bolesnici muškog spola moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije te im se savjetuje da ne začnu dijete dok primaju fludarabin i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni fludarabinfosfata u trudnica. Fludarabinfosfat se pokazao genotoksičnim. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Fludarabin može uzrokovati oštećenje fetusa kada se daje trudnicama. Stoga se fludarabin ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku ne nadmašuje moguće rizike za fetus. Ženama reproduktivne dobi koje primaju fludarabin treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da odmah obavijeste svog liječnika ako se to dogodi (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se fludarabinfosfat i njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Ipak, postoje neklinički podaci o izlučivanju fludarabina i/ili njegovi metaboliti u mlijeko.

Zbog mogućeg nastanka ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, primjena fludarabina kontraindicirana je tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Fludarabin utječe na plodnost i kod muškaraca i kod žena. Prije liječenja fludarabinom, pacijenticama koje planiraju trudnoću savjetuje se da potraže genetsko savjetovanje. Prije liječenja fludarabinom, muški pacijenti moraju potražiti savjet o mogućnostima očuvanja plodnosti.

Fludarabin može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima s obzirom na to da se tijekom njegove primjene mogu javiti umor, slabost, poremećaji vida, konfuzija, agitacija i napadaji.

Sažetak sigurnosnog profila

Temeljeno na kliničkom iskustvu, najčešće nuspojave uključuju: mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekciju, uključujući pneumoniju, kašalj, vrućicu, umor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostale često zabilježene nuspojave uključuju zimicu, edem, opće loše stanje, perifernu neuropatiju, smetnje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i kožni osip. Ozbiljne oportunističke infekcije pojavile su se u bolesnika liječenih fludarabinom. Zabilježeni su smrtni ishodi kao posljedica ozbiljnih nuspojava.

Tablični popis nuspojava

Niže navedene nuspojave povezane s uporabom lijeka razvrstane su sukladno MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Njihova učestalost temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja neovisno o uzročnoj povezanosti s fludarabinom. Rijetke nuspojave većinom su zapažene nakon stavljanja lijeka u promet.

919276-173913Poremećaji jetre i žuči poremećene razine enzima jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip karcinom kože, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), Stevens-Johnsonov sindrom Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrućica, umor, slabost edem, mukozitis, zimica, opće loše stanje

Navedeni su najprikladniji MedDRA izrazi za opisivanje odreĎenih neželjenih dogaĎaja. Sinonimne riječi ili termini koje označuju srodna stanja nisu navedeni, ali ih treba uzeti u obzir. Izrazi su navedeni u skladu su s MedDRA verzijom 12.0.

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet (nepoznata učestalost)  Poremećaji živčanog sustava

o cerebralna hemoragija

o leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4.)

o akutna toksična leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4.)

o sindrom posteriorme reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4.)  Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

o plućna hemoragija

 Poremećaji bubrega i mokraće o hemoragijski cistitis

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1009192474613Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u

Visoke doze fludarabina povezuju se s leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom i sindromom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napadaje, poremećaje vida poput gubitka vida, alteracije senzorija i fokalnih neuroloških deficita. Dodatni učinci mogu uključivati optički neuritis i papilitis, konfuziju, somnolenciju, agitaciju, paraparezu ili kvadriparezu, spastičnost mišića, inkontinenciju i ireverzibilnu toksičnost središnjeg živčanog sustava karakteriziranu odgoĎenom sljepoćom, komom i smrću. Visoke doze takoĎer se povezuju s teškom trombocitopenijom i neutropenijom uslijed supresije koštane srži.

Nije poznat specifičan antidot u slučaju predoziranja fludarabinom. Terapija se sastoji od prekida davanja lijeka i simptomatske terapije.

Farmakoterpijska skupina: Antineoplastici; Analozi purina. ATK oznaka: L01BB05

Mehanizam djelovanja

Fludarabin Pliva sadrži fludarabinfosfat, vodotopivi fluorinirani nukleotidni analog antivirusnog sredstva vidarabina, 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) koji je razmjerno otporan deaminiranju putem adenozin deaminaze.

Fludarabinfosfat se brzo defosforilira u 2F-ara-A, koji apsorbiraju stanice i zatim intracelularno fosforiliraju putem deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazalo se da taj metabolit inhibira ribonukleotidnu reduktazu, DNK polimerazu α/δ i ε, DNK-primazu i DNK ligazu, time inhibirajući sintezu DNK. Nadalje, dolazi do djelomične inhibicije RNK polimeraze II i time posljedične redukcije sinteze proteina.

Dok su još neki aspekti mehanizma djelovanja 2F-ara-ATP-a nejasni, pretpostavlja se da utjecaj na DNK, RNK i sintezu proteina doprinosi inhibiciji rasta stanica inhibicijom DNK sinteze kao dominantnim učinkom. Dodatno, in vitro studije pokazale su da izloženost KLL limfocita spoju 2F-ara-A izaziva opsežnu DNK fragmentaciju te smrt stanice karakteristične za apoptozu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Faza III kliničkog ispitivanja u bolesnika s prethodno neliječenom B-kroničnom limfocitnom leukemijom usporedbom terapija fludarabinom nasuprot klorambucilu (40 mg/m² tijekom 4 tjedna) u 195, odnosno 199 bolesnika imala je za ishod statistički značajno višu sveukupnu remisiju i potpunu remisiju nakon terapije prve linije fludarabinom u usporedbi s klorambucilom (61,1% vs. 37,6% odnosno14,9% vs. 3,4%); statistički značajno dulje vrijeme remisije (19 vs. 12,2 mjeseci) te dulje vrijeme do progresije (17 vs. 13,2 mjeseci) u bolesnika iz skupine liječene fludarabinom. Medijan preživljenja dvije skupine bolesnika bilo je 56,1 mjeseci u skupini bolesnika liječenih fludarabinom te 55,1 mjeseci u skupini liječenoj klorambucilom, a statistički neznačajna razlika vidljiva je i u statusu bolesnika. Udio bolesnika u kojih su zabilježene toksične reakcije komparabilan je izmeĎu bolesnika liječenih fludarabinom (89,7%) i bolesnika liječenih klorambucilom (89,9%). Dok razlika u sveukupnoj učestalosti hematološke toksičnosti izmeĎu dvije liječene skupine nije bila značajna, u značajno većeg udjela bolesnika liječenih fludarabinom zabilježena je toksičnost bijelih krvnih stanica (p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego u bolesnika liječenih klorambucilom. Udio bolesnika u kojih je zabilježena mučnina, povraćanje i dijareja bio je značajno niži u skupini liječenoj fludarabinom (p<0,0001, p<0,0001 odnosno p=0.0489) nego u skupini bolesnika liječenih klorambucilom. Hepatotoksičnost je takoĎer zabilježena u značajno manjem udjelu (p=0,0487) u skupini bolesnika koja je liječena fludarabinom nego u skupini bolesnika liječenih klorambucilom.

U bolesnika koji su inicijalno reagirali na terapiju fludarabinom postoji mogućnost ponovnog odgovora na monoterapiju fludarabinom.

Randomizirano ispitivanje fludarabina s jedne strane i ciklofosfamida, adriamicina (doksorubicina) i prednizona (CAP) s druge strane u 208 bolesnika s KLL Binet stadijem B i C dali su sljedeće rezultate u podskupini od 103 prethodno liječenih bolesnika: sveukupna remisija i potpuna remisija bila je viša za fludarabin u usporedbi s CAP-om (45% vs. 26% odnosno 13% vs. 6%); trajanje remisije i sveukupno preživljavanje slični su za fludarabin i za CAP. Unutar ugovorenog razdoblja liječenja od 6 mjeseci broj smrtnih slučajeva bio je 9 (fludarabin) vs. 4 (CAP). Naknadne analize koje su koristile podatke do 6 mjeseci nakon početka liječenja našle su razliku izmeĎu krivulja preživljavanja nakon liječenja fludarabinom i CAP-om u korist CAP-a u podskupini

prethodno liječenih bolesnika u Binet stadiju C.

9

60492649817100

Plazmatska i urinarna farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A)

Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) ispitivana je nakon intravenske primjene brzom bolus injekcijom i kratkotrajnom infuzijom te nakon kontinuirane infuzije fludarabin fosfata (fludarabin, 2F-ara-AMP).

Nema jasne korelacije izmeĎu farmakokinetike 2F-ara-A i učinkovitosti terapije u bolesnika s malignom bolešću.

MeĎutim, pojava neutropenije i promjene hematokrita ukazuju da citotoksičnost fludarabinfosfata smanjuje hematopoezu u ovisnosti o primijenjenoj dozi.

Distribucija i biotransformacija

2F-ara-AMP je vodotopivi predlijek, koji se brzo i kvantitativno defosforilira u ljudskom organizmu u nukleozid fludarabina (2F-ara-A). Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin, koji predstavlja glavni metabolit u psa, zapažen je u ljudi samo u maloj količini.

Nakon jednokratne infuzije 25 mg 2F-ara-AMP po m² u bolesnika koji boluju od KLL-a tijekom 30 minuta, 2F-ara-A dosegao je vršnu koncentraciju u plazmi od 3,5 - 3,7 μM na kraju infuzije. Tijekom petodnevnog terapijskog plana 2F-ara-A razine u plazmi povišene su za otprilike faktor 2. Nakupljanje 2F-ara-A tijekom nekoliko terapijskih ciklusa može se isključiti. Postmaksimalne razine smanjile su se u tri dispozicijske faze s početnim poluvijekom eliminacije od otprilike 5 minuta, srednjim poluvijekom eliminacije od 1-2 sata, te terminalnim poluvijekom eliminacije od otprilike 20 sati.

UsporeĎivanje farmakokinetike 2F-ara-A izmeĎu više studija pokazalo je srednju vrijednost ukupnog plamazmatskog klirensa (CL) od 79 ± 40 ml/min/m² (2.2 ± 1.2 ml/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83 ± 55 l/m² (2.4 ± 1.6 l/kg). Podaci su ukazali na visoku individualnu varijabilnost. Razine 2F-ara-A u plazmi i područja ispod vremenske krivulje razine plazme povećale su se linearno s dozom, dok su poluvijek eliminacije, klirens plazme i volumeni distribucije ostali konstantni neovisno o dozi, ukazujući na linearnost kinetike.

Eliminacija

2F-ara-A uglavnom se izlučuje putem bubrega. Od 40 do 60% ukupne intravenski primijenjene doze izlučeno je urinom. Ispitivanja ravnoteže mase u pokusnih životinja s ³H-2F-ara-AMP pokazala je potpuni prolaz radioaktivno obilježenih supstanci u urin.

Značajke bolesnika

U pojedinim slučajevima pri oštećenoj funkciji bubrega zabilježen je smanjeni potpuni tjelesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjem doze. In vitro ispitivanja na proteinima ljudske plazme nisu ukazala na sklonost vezivanja 2F-ara-A na proteine.

Stanična farmakokinetika fludarabin-trifosfata

2F-ara-A aktivno se transportira u leukemijske stanice, gdje se refosorilira u monofosfat te nakon toga i u di- i trifosfat. Trifosfat 2F-ara-ATP glavni je intracelularni metabolit i jedini je metabolit za koji se zna da ima citotoksično djelovanje. Maksimalne razine 2F-ara-ATP u leukemijskim limfocitima u KLL bolesnika zamijećene su s medijanom od 4 sata i pokazale su značajne varijacije vršne koncentracije s medijanom od otprilike 20 μM. Razine 2F-ara-ATP u leukemijskim stanicama su uvijek znatno više od maksimalnih koncentracija 2F-ara-A u plazmi, što ukazuje na nakupljanje na ciljnim mjestima. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearnu povezanost izmeĎu izvanstaničnog izlaganja 2F-ara-A (rezultat koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) te unutar-staničnog obogaćenja s 2F-ara-ATP-om. Eliminacija 2F-ara-ATP-a iz ciljnih stanica odvija se s medijanom poluvijeka eliminacije od 15 i 23 sata.

Sustavna toksičnost

10

U ispitivanjima akutne toksičnosti pojedinačne doze fludarabinfosfata izazvale su teške intoksikacijske simptome ili smrt u dozama otprilike dva puta većim od terapijskih. Kao što se i očekuje od citotoksične tvari, zahvaćeni su koštana srž, limfni organi, gastrointestinalna sluznica, bubrezi i muške spolne žlijezde. U bolesnika su teške nuspojave zabilježene u dozama koje su bliže preporučenoj terapijskoj dozi (faktor 3 do 4) uključujući tešku neurotoksičnost dijelom sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.9.).

Ispitivanja sustavne toksičnosti koja su uslijedila nakon ponovljene primjene fludarabinfosfata takoĎer su pokazala očekivane učinke doza većih od početne na brzoproliferirajuća tkiva. Težina morfoloških manifestacija povećala se s povećanjem doze i trajanjem doziranja, a zapažene promjene općenito se smatraju reverzibilnima. U pravilu, dostupno iskustvo s terapijskom primjenom fludarabina upućuje na usporedivi toksikološki profil u ljudi, iako su u bolesnika zabilježene dodatne nuspojave, kao što je neurotoksičnost (vidjeti dio 4.8.).

Embriotoksičnost

Rezultati ispitivanja embriotoksičnosti pri intravenskoj primjeni u štakora i kunića ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabinfosfata, čija su posljedica malformacije kostiju, gubitak tjelesne mase fetusa i postimplantacijski gubitak. S obzirom na male sigurnosne granice izmeĎu teratogenih doza u životinja i terapijske doze u ljudi, te uslijed analogije s ostalim antimetabolitima za koje se pretpostavlja da djeluju na proces diferencijacije, terapijska primjena fludarabina povezana je s relevantnim rizikom teratogenih učinaka u ljudi (vidjeti dio 4.6.).

Genotoksični potencijal i tumorogenost

Pokazalo se da fludarabinfosfat uzrokuje oštećenje DNK u testu izmjene sestrinskih kromatida, inducir kromosomske aberacije u in vitro citogenetskom ispitivanju te povećava razinu mikronukleusa u in vivo testu mikronukleusa u miša, ali je negativan u ispitivanjima mutacije gena te dominantnim letalnim testovima u muških miševa. Dakle, zapažen je mutageni potencijal u somatskim stanicama, ali ne i u spolnim stanicama.

Poznato djelovanje fludarabinfosfata na razini DNK i rezultati testa mutagenosti osnova su sumnje na tumorogeni potencijal. Nisu provedena ispitivanja na životinjama izravno povezana s pitanjem tumorogenosti jer se sumnja o povećanom riziuk nastanka sekundarnih tumora uslijed liječenja fludarabinom može potvrditi isključivo epidemiološkim podacima.

Lokalna podnošljivost

Prema podacima dobivenim tijekom ispitivanja na životinjama nakon intravenske primjene fludarabinfosfata ne treba očekivati znatniju lokalnu iritaciju na mjestu injiciranja. Čak i ako je injekcija primijenjena pogrešno, nije zapažena značajna lokalna iritacija nakon paravenske, intraarterijske i intramuskularne primjene vodene otopine koja sadrži 7,5 mg fludarabinfosfata/ml. Sličnost zapaženih lezija u gastrointestinalnom traktu nakon intravenskog ili intragastričnog doziranja u ispitivanjima na životinjama govori u prilog pretpostavci da je enteritis prouzročen fludarabinfosfatom sistemski učinak.

manitol

natrijev hidroksid voda za injekcije

11 10 - 03 - 2025

U odsutnosti studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6

Bočica prije otvaranja 3 godine

Nakon razrjeĎenja

Kemijska i fizička stabilnost otopine pripremljene za injekciju ili infuziju je dokazana do:

S mikrobiološkog stanovišta pripremljenu otopinu treba iskoristiti odmah. Ako se ne iskoristi odmah, odgovornost za vrijeme i način pohrane prije uporabe snosi korisnik, a uobičajeno to ne bi smjele biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 to 8 °C, osim ako se razrjeĎivanje vršilo na mjestu kontroliranih i validiranih aseptičkih uvjeta.

940612-2931091Spremnik s razrijeĎenom otopinom Otopina za razrjeĎivanje Koncentracija Rok valjanosti razrijeĎene otopine Infuzijska vrećica (Non-PVC) 0.9% otopina natrijevog klorida 0.3 – 6 mg/ml 5 dana u hladnjaku (pri temperaturi od 2-8 °C) ili pri sobnim uvjetima (sobna temperatura/svjetlo) 5% otopina glukoze 0.3 – 6 mg/ml 5 dana u hladnjaku ( pri temperaturi od 2-8 °C) ili pri sobnim uvjetima (sobna temperatura/svjetlo) Staklena boca 0.9% otopina natrijevog klorida 0.3 – 6 mg/ml 5 dana u hladnjaku ( pri temperaturi od 2-8 °C) ili pri sobnim uvjetima (sobna temperatura/svjetlo) 5% otopina glukoze 0.3 mg/ml 5 dana u hladnjaku ( pri temperaturi od 2-8 °C) ili pri sobnim uvjetima (sobna temperatura/svjetlo) 6 mg/ml 5 dana u hladnjaku (pri temperaturi od 2-8 °C) ili 3 dana pri sobnim uvjetima (sobna temperatura/svjetlo)

Čuvati u hladnjaku (2 - 8°C) u originalnom pakiranju. Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja vidjeti u dijelu 6.3.

Tip I staklena bočica koja sadrži 2 ml otopine s bromobutil gumenim čepom, aluminijskim prstenom i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem.

RazrjeĎenje

Potrebna doza (izračunata na osnovi površine tijela bolesnika) stavi se u štrcaljku. Za intravensku bolus injekciju ta se doze dalje razrijedi u 10 ml fiziološke otopine.

Alternativno, za infuziju, potrebna doza se može razrijediti u 100 ml fiziološke otopine i primjenjivati tijekom 30 minuta.

12 10 - 03 - 2025

U kliničkim studijama fludarabin se razrjeĎivao u 100 ml ili 125 ml 5%-tne glukoze ili u fiziološkoj otopini.

Provjera prije uporabe

Samo se čista i bezbojna otopina bez čestica može upotrijebiti. Lijek se ne smije primijeniti u slučaju neispravnog spremnika.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne smiju rukovati fludarabinom.

Treba poštovati postupke pravilnog rukovanja i odlaganja. Pri rukovanju i odlaganju potreban je oprez sukladno uputama za uporabu citotoksičnih lijekova.

Preporučuje se uporaba gumenih rukavica i zaštitnih naočala kako bi se izbjeglo izlaganje u slučaju loma bočice ili drugog slučajnog razlijevanja. Ako otopina doĎe u dodir s kožom ili sluznicom, to područje treba dobro oprati velikim količinama vode i sapuna. U slučaju kontakta s očima, treba ih detaljno isprati obilnim količinama vode. Potrebno je izbjegavati udisanje otopine.

Lijek je namijenjen isključivo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Fludarabin Pliva sadrži djelatnu tvar fludarabinfosfat koja zaustavlja rast novih stanica raka. Sve stanice u organizmu proizvode nove stanice dijeljenjem. Fludarabin Pliva ulazi u stanice raka i zaustavlja njihovo dijeljenje.

Kod raka bijelih krvnih stanica (poput kronične limfocitne leukemije) tijelo proizvodi mnogo abnormalnih bijelih krvnih stanica (limfocita), a limfni čvorovi počinju rasti u različitim dijelovima tijela. Abnormalne bijele krvne stanice ne mogu provoditi svoju uobičajenu funkciju borbe organizma protiv bolesti i guraju (istiskuju) zdrave krvne stanice iz koštane srži, krvi i organa. To može rezultirati infekcijama, smanjenjem broja crvenih krvnih stanica (anemijom), stvaranjem modrica, krvarenjem ili čak zatajenjem organa.

Fludarabin Pliva upotrebljava se za liječenje B-kronične limfocitne leukemije (B-KLL) u bolesnika s dostatnom proizvodnjom zdravih krvnih stanica. Prvu liniju terapije kronične limoficitne leukemije lijekom Fludarabin Pliva treba započeti samo u bolesnika s uznapredovalom bolešću i simptomima vezanima uz bolest ili dokazom uznapredovanja bolesti.

Fludarabin Pliva ne smijete primiti:

- ako ste alergični na fludarabinfosfat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako dojite.

- ako imate teške probleme s bubrezima.

- ako imate posebnu vrstu anemije, odnosno slabokrvnosti (dekompenzirana hemolitička anemija). Liječnik će Vas obavijestiti ako bolujete od te bolesti.

► Obavijestite svog liječnika ako mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku prije nego primite lijek Fludarabin Pliva.

Budite posebno oprezni tijekom primjene Fludarabina Pliva:

► u slučaju neodgovarajućeg funkcioniranja koštane srži, odnosno slabog rada ili depresije

imunološkog sustava ili ako ste preboljeli ozbiljne infekcije

Liječnik može odlučiti ne propisati Vam ovaj lijek ili poduzeti odreĎene mjere opreza.

► ako se osjećate jako loše, primijetili ste neobične modrice, krvarite više nego obično nakon neke

ozljede ili ako patite od učestalih infekcija,

► ako Vam je mokraća tijekom terapije crvena do smećkasta, ako primijetite osip ili mjehuriće na

koži,

l> Odmah o tome obavijestite liječnika.

To mogu biti pokazatelji pada broja krvnih stanica, koji mogu biti uzrokovani ili samom bolešću ili terapijom.

Ovo stanje može trajati do godinu dana, neovisno o tome jeste li prije liječeni ovim lijekom ili ne. Tijekom liječenja lijekom Fludarabin Pliva Vaš imunološki sustav može napasti razne dijelove Vašeg tijela ili crvene krvne stanice (tzv. „autoimuni poremećaji“). Ti poremećaji mogu biti opasni po život. Ako se to dogodi, Vaš liječnik će prekinuti terapiju, možda ćete dobiti transfuziju krvi tretirane zračenjem (pogledajte niže) i adrenokortikoide.

Tijekom liječenja ovim lijekom redovito ćete obavljati krvne pretrage i biti pod pomnim nadzorom.

► ako primijetite neuobičajene simptome vezane uz živčani sustav, poput poremećaja vida,

glavobolje, smetenosti i napadaja

Nisu poznati učinci lijeka Fludarabin Pliva na središnji živčani sustav u slučaju njegove dugotrajne primjene. MeĎutim, bolesnici koji su liječeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije dobro su je podnosili.

Pri primjeni lijeka Fludarabin Pliva u preporučenoj dozi, nakon liječenja nekim drugim lijekovima ili pri istovremenoj primjeni s nekim drugim lijekovima, zabilježene su sljedeći nuspojave: neurološki poremećaji koji se manifestiraju glavoboljom, mučninom i povraćanjem, napadajima, smetnjama vida uključujući gubitak vida, promjenama mentalnog statusa (poremećajima mišljenja, smetenošću, promjenama svijesti) i povremeno neuromišićnim poremećajima koji se očituju slabošću mišića u udovima (uključujući ireverzibilnu djelomičnu ili potpunu oduzetost) (to su simptomi leukoencefalopatije, akutna toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije).

U bolesnika u kojih su doze bile četiri puta veće od preporučene, zabilježene su sljepoća, koma i smrtni ishod. Neki od tih simptoma javili su se naknadno i to oko 60 dana ili više nakon završetka liječenja. U nekim bolesnika koji su primali ovaj lijek u dozi većoj od preporučene doze, pojavili su se

leukoencefalopatija (LE), akutna toksična leukoencefalopatija (ATL) ili sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Iznad su opisani simptomi kojima se očituju. LE, ATL i RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život ili fatalni.

Kad god postoji sumnja na LE, ATL ili RPLS, liječenje lijekom Fludarabin Pliva bit će prekinuto radi daljnjih pretraga. U slučaju potvrde dijagnoze LE, ATL ili RPLS, Vaš će liječnik trajno prekinuti liječenje ovim lijekom.

► ako osjetite bol u slabinama, primijetite krv u mokraći ili ukoliko mokrite manje no uobičajeno, Ako je Vaša bolest jako teška, moguće je da Vaše tijelo neće moći odstraniti sve otpadne tvari iz stanica koje je lijek Fludarabin Pliva uništio. To se naziva "sindrom lize tumora" i može uzrokovati zatajenje bubrega i probleme sa srcem, i to već od prvog tjedna liječenja. Vaš je liječnik upoznat s time i može Vam dati druge lijekove kako bi to spriječio.

► ako idete na postupak skupljanja matičnih stanica, a liječite se (ili ste se liječili) lijekom

Fludarabin Pliva,

► ako trebate transfuziju krvi a liječite se (ili ste se liječili) lijekom Fludarabin Pliva,

Ako trebate transfuziju krvi, liječnik će se pobrinuti da dobijete samo onu krv koja je tretirana zračenjem. Zabilježene su teške komplikacije pa čak i smrtni slučajevi pri korištenju krvi koja nije prethodno bila podvrgnuta zračenju.

► ako primijetite bilo kakve promjene na koži bilo tijekom terapije ili nakon njezina završetka, ► ako imate ili ste imali rak kože on se može pogoršati ili ponovo javiti tijekom ili nakon liječenja

lijekom Fludarabin Pliva. TakoĎer, rak kože može se javiti po prvi puta tijekom ili nakon liječenja

lijekom Fludarabin Pliva.

Tijekom liječenja lijekom Fludarabin Pliva u obzir treba uzeti i sljedeće činjenice:

- Fludarabin Pliva se ne smije primijeniti ako ste trudni osim ako to nije jasno odredio Vaš liječnik.

- Žene: ne smijete zatrudnjeti tijekom liječenja lijekom Fludarabin Pliva i morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja jer Fludarabin Pliva može biti štetan za neroĎeno dijete. Ako tijekom liječenja nastupi trudnoća, morate odmah obavijestiti svog liječnika. Vaš liječnik će zajedno s Vama odlučiti trebate li nastaviti uzimati Fludarabin Pliva.

- Muškarci: savjetuje vam se da ne začnete dijete i da morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Trebali biste se savjetovati o čuvanju sperme prije liječenja jer Fludarabin Pliva može promijeniti plodnost muškaraca.

- Ne smijete dojiti dok se liječite lijekom Fludarabin Pliva.

- Ako Vam je potrebno cijepljenje, posavjetujte se sa svojim liječnikom jer tijekom i nakon liječenja lijekom Fludarabin Pliva treba izbjegavati živa cjepiva.

- Ako imate problema s bubrezima ili ste stariji od 65 godina, redovito trebate raditi krvne i /ili druge laboratorijske pretrage radi provjere funkcije bubrega. U slučaju teških problema s bubrezima, nećete dobiti ovaj lijek (pogledajte dijelove 2. i 3.).

Djeca i adolescenti

Nije utvrĎena sigurnost i učinkovitost primjene fludarabina u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Fludarabin Pliva u toj dobnoj skupini.

Stariji bolesnici

U osoba starijih od 65 godina redovito će se ispitivati funkcija bubrega (pogledajte dio 3.) Osobe starije od 75 godina bit će posebno pažljivo praćene.

Drugi lijekovi i Fludarabin Pliva

Obavijestite Vašeg liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno je važno obavijestiti liječnika ako uzimate:

 pentostatin (deoksikoformicin), koji se takoĎer primjenjuje u liječenju B-KLL. Istovremeno uzimanje tog lijeka i lijeka Fludarabin Pliva može uzrokovati ozbiljne probleme s plućima.

 dipiridamol i druge slične lijekove koji se primjenjuju za sprječavanje prekomjernog zgrušavanja krvi. Oni mogu smanjiti djelotvornost lijeka Fludarabin Pliva.

 citarabin (Ara-C) koji se primjenjuje za liječenje kronične limfocitne leukemije. Ako se lijek Fludarabin Pliva primjenjuje istodobno s citarabinom, koncentracije djelatne tvari lijeka

Fludarabin Pliva u leukemijskim stanicama mogu porasti. MeĎutim cjelokupne razine u krvi i njegovo izlučivanje iz krvi nisu promijenjeni.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Žene: ne smijete zatrudnjeti tijekom liječenja lijekom Fludarabin Pliva jer su studije na životinjama i vrlo ograničeno iskustvo na ljudima pokazali mogući rizik od abnormalnosti u neroĎenog djeteta, kao i rani gubitak trudnoće ili prijevremeni porod. Ako tijekom liječenja nastupi trudnoća, morate odmah obavijestiti svog liječnika. Vaš liječnik će zajedno s Vama odlučiti trebate li nastaviti uzimati Fludarabin Pliva.

Dojenje

Ne smijete dojiti dok se liječite lijekom Fludarabin Pliva.

Plodnost

Žene: morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja jer Sindarabin može biti štetan za neroĎeno dijete.

Muškarci: Savjetuje vam se da ne začnete dijete i morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Trebali biste potražiti savjet o čuvanju sperme prije liječenja jer Fludraabin Pliva može promijeniti plodnost muškaraca.

I muškarcima i ženama koji planiraju imati dijete nakon liječenja savjetuje se da razgovaraju s liječnikom prije početka liječenja Fludarabinom Pliva.

Upravljanje vozilima i strojevima

Neki ljudi mogu osjećati umor ili slabost, imati poremećaje vida, postati smeteni ili uznemireni, te imati napadaje tijekom liječenja lijekom Fludarabin Pliva. Nemojte pokušavati upravljati motornim vozilima ili strojevima sve dok niste sigurni da lijek ne utječe tako na Vas.

Fludarabin Pliva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Fludarabin Pliva smije biti primijenjen samo pod nazorom liječnika specijalista s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Koliko se lijeka Fludarabin Pliva primjenjuje

Doza koju ćete dobivati ovisi o površini Vašeg tijela. Ona se mjeri u metrima kvadratnim (m2), a Vaš će je liječnik izračunati na temelju Vaše visine i tjelesne težine.

Preporučena doza je 25 mg fludarabinfosfata/m2 površine tijela.

Kako se primjenjuje Fludarabin Pliva

Fludarabin Pliva se daje u obliku otopine kao injekcija ili, najčešće, kao infuzija.

Primjena putem infuzije znači da se lijek daje izravno u krvotok, kapanjem u venu. Trajanje davanja jedne infuzije približno je 30 minuta.

Vaš će liječnik paziti da se Fludarabin Pliva ne daje pokraj vene (paravenski). MeĎutim, u slučaju da se to dogodi, nisu zabilježene teške lokalne nuspojave.

Koliko se dugo primjenjuje Fludarabin Pliva

Doza se daje jednom dnevno tijekom 5 uzastopnih dana.

Taj će se petodnevni ciklus liječenja ponavljati svakih 28 dana, sve dok liječnik ne ustanovi da je postignut najbolji učinak (obično nakon 6 ciklusa).

Koliko će liječenje trajati, ovisi o uspješnosti liječenja i stupnju podnošljivosti lijeka. Ponavljanje ciklusa može se odgoditi ako se pojave problemi povezani s nuspojavama.

Tijekom liječenja radit će se redovite pretrage krvi. Vaša će se doza pažljivo odrediti prema broju krvnih stanica i Vašem odgovoru na terapiju.

Pojavljivanje nuspojava može biti razlogom za smanjivanje doze.

Ako imate problema s bubrezima ili ste stariji od 65 godina, redovito će se provoditi ispitivanje bubrežne funkcije. Ako Vaši bubrezi ne rade kako treba, doza se može smanjiti. Ako je funkcija Vaših bubrega znatno smanjena, uopće nećete primiti ovaj lijek (pogledajte dio 2.).

Primjena u djece i adolescenata

Fludarabin Pliva se ne preporučuje primjenjivati u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Ako se otopina lijeka Fludarabin Pliva slučajno prolije

Ako dio otopine lijeka Fludarabin Pliva doĎe u dodir s kožom ili sluznicom nosa ili usta, temeljito operite to područje sapunom i vodom. Ako tekućina dospije u oči, dobro ih isperite s dosta tekuće vode. Izbjegavajte svako izlaganje udisanjem.

Ako ste primili više lijeka Fludarabin Pliva nego što ste trebali

Nije poznat specifičan protulijek u slučaju predoziranja lijekom Fludarabin Pliva. Ako primite više lijeka Fludarabin Pliva nego je potrebno, Vaš liječnik će prekinuti davanje lijeka i liječiti simptome koje imate. Visoke doze mogu dovesti do opasnog pada broja krvnih stanica. Visoke doze lijeka Fludarabin Pliva povezuju se i s odgoĎenom sljepoćom, komom i smrću.

Ako propustite primiti dozu lijeka Fludarabin Pliva

Vaš će liječnik odrediti kada trebate primiti lijek. Ako mislite da ste propustili dozu, razgovarajte sa svojim liječnikom što je prije moguće.

Ako je liječenje lijekom Fludarabin Pliva prekinuto

Vi i Vaš liječnik možete odlučiti o prestanku liječenja lijekom Fludarabin Pliva ako su nuspojave postale preteške.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svakoga. Ukoliko niste sigurni što su točno navedene nuspojave, zamolite liječnika da Vam objasni. Neke nuspojave mogu biti opasne po život.

Odmah obavijestite svog liječnika:

- Ako imate teškoće s disanjem, kašljete ili osjećate bol u prsnom košu, uz povišenu tjelesnu temperaturu ili bez nje. To mogu biti simptomi plućne infekcije.

- Ako ste primijetili neuobičajene modrice, krvarite više nego obično nakon ozljede ili ste skloniji infekcijama. Uzrok može biti smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija), odnosno bijelih krvnih stanica (neutropenija). To može dovesti i do povećanog rizika od (ozbiljnih) infekcija uzrokovanih organizmima koji obično ne uzrokuju bolest u zdravih ljudi (tzv. oportunističke infekcije), uključujući i kasnu ponovnu aktivaciju virusa, primjerice herpes zostera.

- Ako osjetite bol u slabinama, primijetite krv u mokraći ili mokrite manje no uobičajeno. To mogu biti simptomi sindroma lize tumora (pogledajte dio 2.).

- Ako primijetite reakcije na koži i/ili sluznici popraćene crvenilom, upalom, mjehurićima i ljuštenjem tkiva. To mogu biti simptomi teške alergijske reakcije (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonovo sindrom).

- Ako imate palpitacije (odjednom postanete svjesni otkucaja svog srca) ili osjetite bol u prsnom košu. To mogu biti simptomi srčanih problema.

U nastavku teksta navedene su ostale nuspojave koje se mogu javiti, razvrstane po učestalosti.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - infekcije (neke i ozbiljne)

- smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija) - kašalj

- povraćanje, proljev, mučnina - vrućica

- osjećaj umora - slabost

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- drugi krvni tumori (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloična leukemija). Većina bolesnika s tim bolestima već je prije liječena, odnosno liječi se ili će kasnije biti liječena drugim lijekovima za rak (alkilirajuća sredstva, inhibitori topoizomeraze) ili zračenjem

- depresija koštane srži (mijelosupresija)

- izraziti gubitak apetita koji dovodi do gubitka tjelesne težine (anoreksija) - ukočenost udova ili slabost u udovima (periferna neuropatija)

- poremećaji vida

- upala sluznice usne šupljine (stomatitis) - kožni osip

- naticanje zbog zadržavanja tekućine (edem)

- upala sluznice probavnog sustava od usta do anusa (mukozitis) - zimica

- opće loše osjećanje

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - autoimuni poremećaji (pogledajte dio 2.)

- smetenost

- plućna toksičnost, zadebljanje i ožiljkaste promjene plućnog tkiva (plućna fibroza), upala pluća koja nije uzrokovana mikroorganizmima (pneumonitis), kratkoća daha (dispneja)

- krvarenje u želucu ili crijevima

- poremećene razine enzima jetrenih ili gušterače

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- poremećaji limfnog sustava uzrokovani virusnom infekcijom (EBV-povezani limfoproliferativni

poremećaj) - koma

- grčevi

- uznemirenost - sljepoća

- upala ili ozljeda očnog živca (optički neuritis; optička neuropatija) - zatajenje srca

- nepravilan srčani ritam (aritmija) - rak kože

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - krvarenje u moždanom tkivu

- neurološki poremećaji koji se manifestiraju glavoboljom, mučninom i povraćanjem, napadajima, poremećajima vida uključujući gubitak vida, promjenama mentalnog statusa (poremećaji mišljenja, smetenost, promjene svijesti), a povremeno i neuromišićni poremećaji koji se očituju slabošću mišića udova (uključujući ireverzibilnu djelomičnu ili potpunu oduzetost) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toskične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS))

- krvarenje u plućima

- upala mjehura, koja može uzrokovati bol pri mokrenju i pojavu krvi u mokraći (hemoragijski cistitis).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava; .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C) u originalnom pakiranju. Nemojte zamrzavati.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza “EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fludarabin Pliva sadrži?

- Djelatna tvar je fludarabinfosfat. Bočica s 2 ml koncentrata za otopinu za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fludarabinfosfata.

- Drugi sastojci su: manitol, natrijev hidroksid, voda za injekcije.

Kako Fludarabin Pliva izgleda i sadržaj pakiranja?

Fludarabin Pliva 25 mg/ml je bistra, bezbojna ili blago smeĎe-žuta otopina, bez čestica.

Fludarabin Pliva 25 mg/ml dolazi u staklenoj bočici koja sadrži 2 ml otopine za injekciju/infuziju.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎači

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Pharmachemie B.V. Swensweg 5 Haarlem, 2031GA Nizozemska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u siječnju 2025.

INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE RazrjeĎenje

Potrebna doza (izračunata na osnovi površine tijela bolesnika) stavi se u štrcaljku. Za intravensku bolus injekciju ta se doze dalje razrijedi u 10 ml fiziološke otopine.

Alternativno, za infuziju, potrebna doza se može razrijediti u 100 ml fiziološke otopine i primjenjivati tijekom 30 minuta.

U kliničkim studijama fludarabin se razrjeĎivao u 100 ml ili 125 ml 5%-tne glukoze ili fiziološkoj otopini.

Provjera prije uporabe

Samo se čista i bezbojna otopina bez čestica može upotrijebiti. Lijek se ne smije primijeniti u slučaju neispravnog spremnika.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne smiju rukovati fludarabinom.

Treba poštovati postupke pravilnog rukovanja i odlaganja. Pri rukovanju i odlaganju potreban je oprez sukladno uputama za uporabu citotoksičnih lijekova.

Preporučuje se uporaba gumenih rukavica i zaštitnih naočala kako bi se izbjeglo izlaganje u slučaju loma bočice ili drugog slučajnog razlijevanja. Ako otopina doĎe u dodir s kožom ili sluznicom, to područje treba dobro oprati velikim količinama vode i sapuna. U slučaju kontakta s očima, treba ih detaljno isprati obilnim količinama vode. Potrebno je izbjegavati izloženost udisanju.

Lijek je namijenjen isključivo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.