Rosix Combi 20 mg/10 mg tablete

Primarna hiperkolesterolemija

6049264347219H A L Rosix Combi primjenjuje se kao dodatak dijeti kod liječenja primarne hiperkolesterolemije kao zamjenska terapija kod odraslih bolesnika koji su odgovarajuće kontrolirani s istodobno primijenjenim pojedinačnim djelatnim tvarima u istoj dozi kao u fiksnoj kombinaciji, ali u obliku zasebnih lijekova. M E D

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

Rosix Combi je indiciran za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja kao zamjenska terapija kod bolesnika koji imaju koronarnu bolest srca (KBS) i koji u povijesti bolesti imaju akutni koronarni sindrom (AKS) te koji su odgovarajuće kontrolirani istodobnom primjenom pojedinačnih djelatnih tvari u istim dozama kao u fiksnoj kombinaciji, ali u obliku zasebnih lijekova.

Doziranje

Rosix Combi je indiciran za liječenje hiperkolesterolemije kod odraslih bolesnika koji su odgovarajuće kontrolirani zasebnim uzimanjem monokomponentnih lijekova u istoj dozi kao kod preporučene kombinacije.

Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za sniženje lipida s kojom mora nastaviti i tijekom liječenja s Rosix Combi tabletama.

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine, primijenjena neovisno o obroku.

Rosix Combi nije prikladan kao terapija za početak liječenja. Početak liječenja ili prilagodbu doze, ako je potrebno, provodi se isključivo primjenom monokomponentnih lijekova, a nakon odreĎivanja odgovarajućih doza, može se prijeći na primjenu fiksne kombinaciju lijekova odgovarajuće jačine. Rosix Combi 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg i 20 mg/10 mg tablete nisu primjerene za liječenje bolesnika koji trebaju uzimati dozu rosuvastatina od 40 mg.

Rosix Combi treba se uzimati ≥2 sata prije ili ≥4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene Rosix Combi tableta kod djece mlaĎe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, no nije moguće dati preporuku o doziranju.

Primjena kod starijih bolesnika

Kod bolesnika starijih od 70 godina preporučuje se započeti liječenje s dozom od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Kombinacija nije prikladna za početak liječenja. Početak liječenja ili prilagodbu doze, ako je potrebno, provodi se isključivo primjenom monokomponentnih lijekova, a nakon odreĎivanja odgovarajućih doza moguće je prijeći na primjenu fiksne kombinacije lijekova odgovarajuće jačine.

Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg. Fiksna kombinacija lijekova nije prikladna za početak liječenja. Za početak liječenja ili kod mijenjanja doze potrebno je primjenjivati monokomponentne lijekove.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kontraindicirana je primjena rosuvastatina u svim dozama (pogledajte odjeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

Kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj 5 do 6) nije potrebno prilagoĎavati dozu. Ne preporučuje se liječenje lijekom Rosix Combi kod bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stupanj 7 do 9) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj veći od 9) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Rosix Combi kontraindiciran je kod bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

6049264184864H A L M Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu uočena je kod Azijata (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina za bolesnike azijskog porijekla. Fiksna kombinacija E D

lijekova nije prikladna za početak liječenja. Za početak liječenja ili prilagodbu doze potrebno je primjenjivati monokomponentne lijekove.

Genetski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza lijeka Rosix Combi.

Doziranje u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (vidjeti dio 4.4). Fiksna kombinacija lijekova nije prikladna za početak liječenja. Za početak liječenja ili kod prilagodbe doze potrebno je primjenjivati monokomponentne lijekove.

Istodobno primijenjeni lijekovi

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se Rosix Combi tablete primjenjuju istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja Rosix Combi tabletama. U situacijama kada je istodobna primjena navedenih lijekova s Rosix Combi tabletama neizbježna, mora se pažljivo razmotriti korist i rizik istodobne primjene kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Rosix Combi tablete treba uzimati svakoga dana u isto vrijeme, neovisno o obroku. Tabletu treba progutati cijelu, s vodom.

Rosix Combi tablete kontraindicirane su:

 kod bolesnika preosjetljivih na djelatne tvari (rosuvastatin, ezetimib) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 kod bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti.

 u trudnoći i tijekom dojenja te kod žena u fertilnoj dobi koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.

 kod bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min).  kod bolesnika s miopatijom.

 u bolesnika koji istodobno dobivaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5).  kod bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i rijetko rabdomioliza, zabilježeni su kod bolesnika liječenih rosuvastatinom u svim terapijskim dozama, a osobito u dozama većim od 20 mg.

6049264436247Nakon stavljanja ezetimiba na tržište, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata koji su razvili rabdomiolizu uzimali su statin istodobno s ezetimibom. No prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi rabdomiolize kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetki slučajevi kod dodavanja

ezetimiba drugim lijekovima za koje se zna da su povezani s povećanjem rizika od rabdomiolize. Ako se sumnja na miopatiju na temelju mišićnih simptoma ili ako je potvrĎena razinom kreatin fosfokinaze (CPK) > 10 puta iznad gornje granice normale, treba odmah prestati s uzimanjem ezetimiba, bilo kojeg drugog statina i bilo kojih lijekova za koje se zna da su povezani s povećanjem rizika od rabdomiolize, a koje bolesnik istodobno uzima. Sve bolesnike koji počinju terapiju ezetimibom treba upozoriti na rizik od miopatije i reći im da odmah prijave svaku neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost mišića (vidjeti dio 4.8).

Daptomicin

Pri istodobnoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze s daptomicinom prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Pri propisivanju inhibitora HMG-CoA reduktaze s daptomicinom potreban je oprez, budući da oba lijeka mogu izazvati miopatiju i/ili rabdomiolizu kada se daju sami. Treba razmotriti privremenu obustavu primjene lijeka Rosix Combi u bolesnika koji uzimaju daptomicin, osim ako dobrobit istodobne primjene ne nadmašuje rizik. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CPK treba mjeriti češće od jednom tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti zbog bilo kakvih znakova ili simptoma koji bi mogli predstavljati miopatiju.

OdreĎivanje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) se ne bi trebala odreĎivati nakon napornog vježbanja ili kada postoji bilo kakav prihvatljiv alternativni uzrok povećanja vrijednosti CK koji može utjecati na interpretaciju rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), radi potvrde nalaza mjerenje treba ponoviti unutar 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti CK više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Prije liječenja

Rosix Combi, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti čimbenici su:

 oštećenje funkcije bubrega  hipotireoza

 osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih bolesti

 povijest mišićne toksičnosti s drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima  zlouporaba alkohola

 dob starija od 70 godina

 situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti dio 5.2)  istodobna primjena fibrata.

Kod takvih bolesnika treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist liječenja te se preporučuje klinički nadzor. Ako su vrijednosti CK znatno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Tijekom liječenja

Bolesnike treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, osobito ako su povezani s malaksalošću ili vrućicom. Kod tih se bolesnika mora odrediti vrijednost CK. Liječenje treba prekinuti ukoliko su vrijednosti CK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i svakodnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda ako su vrijednosti CK povišene manje od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Rutinsko praćenje vrijednosti CK u asimptomatskih bolesnika nije opravdano.

Vrlo rijetko su prijavljena izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM)

6049264106738tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući i rosuvastatinom. IMNM klinički je karakterizirana

slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze koji se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće kod malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neki drugi lijek. MeĎutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je kod bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibratne kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaza i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se kombinacija lijeka Rosix Combi i gemfibrozila ne preporučuje. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni Rosix Combi tableta s fibratima ili niacinom treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalne rizike takvih kombinacija.

Rosuvastatin se ne smije primjenjivati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika kod kojih se sustavna primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Bilo je izvješća o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da odmah potraže savjet liječnika ako osjete bilo kakve simptome slabosti mišića, boli ili osjetljivosti. Terapija statinima može se ponovno uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom rosuvastatina i fusidatne kiseline treba se razmatrati samo od slučaja do slučaja i pod strogim liječničkim nadzorom.

Rosix Combi tablete ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjima koja upućuju na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirani napadaji).

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Rosix Combi potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Učinci na jetru

U kontroliranim ispitivanjima istodobne primjene kod pacijenata koji su dobivali ezetimib sa statinom, opaženo je uzastopno povećanje transaminaza (jednako ili više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti). Preporuča se provesti testove jetrene funkcije prije i 3 mjeseca nakon početka liječenja. Ako je razina serumskih transaminaza 3 puta veća od gornje granice normalne vrijednosti, potrebno je prestati uzimati rosuvastatin ili smanjiti primijenjenu dozu.

Kod bolesnika sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom, trebaju liječiti osnovnu bolest prije početka liječenja Rosix Combi tabletama.

Zbog nepoznatog učinka povećane izloženosti ezetimibu kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, primjena Rosix Combi tableta se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom, uglavnom tubularna, primijećena kod bolesnika koji su liječeni većim dozama rosuvastatina, posebice dozom od 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bolesti bubrega (vidjeti dio 4.8).

Rasa

604926424508H A L M Farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost rosuvastatinu kod Azijata u E D

usporedbi s pripadnicima bijele rase (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu kod osoba koje su rosuvastatin primale istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primjenom lijeka Rosix Combi kod bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvoĎenja i povećanja doze rosuvastatina kod bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s odreĎenim inhibitorima proteaze bez prilagodbe doze lijeka Rosix Combi (vidjeti dio 4.2 i 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća je bila prijavljivana u iznimnim slučajevima, tijekom liječenja nekim statinima, naročito za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Simptomi bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako se posumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Diabetes mellitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak budućeg dijabetesa mogu producirati razinu hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Ovaj rizik je, meĎutim, prevladan redukcijom vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (s vrijednostima glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišenim trigliceridima, hipertenzijom) treba nadzirati klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama. U ispitivanju JUPITER učestalost prijave diabetes mellitusa bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod bolesnika kod kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene ezetimiba i fibrata nije ustanovljena.

Ako se sumnja na kolelitijazu kod bolesnika koji uzimaju Rosix Combi i fenofibrate, indicirane su pretrage žučnog mjehura, a primjenu lijeka treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ako se Rosix Combi tablete dodaju varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je odgovarajuće nadzirati meĎunarodni normalizirani omjer, INR (eng. International Normalised Ratio) (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin: Vidjeti dijelove 4.3 i 4.5.

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina (vidjeti dio 4.8).

U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje rosuvastatin/ezetimibom treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene rosuvastatin/ezetimiba bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje rosuvastatin/ezetimibom u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti

Sigurnost i djelotvornost primjene Rosix Combi tableta kod djece mlaĎe od 18 još nisu ustanovljene, stoga se za tu dobnu skupinu primjena lijeka ne preporučuje.

Bolest jetre i alkohol

Rosix Combi treba se primjenjivati s oprezom kod bolesnika koji konzumiraju prekomjerne količine alkoholnih pića i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Laktoza

Rosix Combi tablete sadrže laktozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Rosix Combi tablete sadrže natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Tijekom istodobne primjene rosuvastatina i ciklosporina, vrijednosti površine ispod krivulje (AUC) rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Istodobna primjena lijeka Rosix Combi i ciklosporina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

U ispitivanju u kojoj se ispitivalo osam pacijenata s transplantiranim bubregom i klirensom kreatinina od > 50 ml/min na stabilnim dozama ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg rezultirala je povećanjem od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9-puta) srednje vrijednosti AUC za ukupan ezetimib u usporedbi sa zdravom populacijom iz drugog ispitivanja koja je primala samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, kod pacijenta s transplantiranim bubregom i dijagnosticiranim teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin uz druge lijekove, primijećena je 12-puta veća izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s ispitanicima iz kontrolne skupine koji su istodobno primali samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju s dva perioda 12 zdravih ispitanika tijekom 8 dana svakodnevno je uzimala 20 mg ezetimiba te sedmi dan jednokratno dozu ciklosporina od 100 mg što je rezultiralo povećanjem prosječne AUC vrijednosti ciklosporina od 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi s uzimanjem samo jednokratne doze ciklosporina od 100 mg. Kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata s transplantiranim bubregom nije provedena.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako točan mehanizam interakcije nije poznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može znatno povećati izloženost rosuvastatinu (vidjeti tablicu u dijelu 4.5). Naprimjer, u ispitivanju farmakokinetike, istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombinacije lijeka koja sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih je ispitanika bila povezana s otprilike trostrukim povećanjem AUC i sedmerostrukim povećanjem Cmax rosuvastatina. Stoga se primjena rosuvastatina kod pacijenata koji istodobno primaju neke kombinacije inhibitora proteaza treba razmotriti nakon pažljivog odreĎivanja prilagoĎene doze rosuvastatina na temelju očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 te tablicu u dijelu 4.5). Kombinacija nije prikladna za početak liječenja. Početak liječenja ili prilagodbu doze prema potrebi treba provesti samo uzimanjem monokomponentnih lijekova, a nakon odreĎivanja primjerenih doza moguće je prijeći na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat odreĎenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena lijeka Rosix

604926425011H A L M Combi s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija E D

rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 te tablicu u dijelu 4.5).

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida: Istodobna primjena rosuvastatina i gemfibrozila rezultirala je dvostruko većim vrijednostima Cmax i AUC rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Na temelju podataka dobivenih iz ispitivanja specifičnih interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, no moguća je farmakodinamička interakcija.

Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozama koje snižavaju lipide (doze od 1 g/dan ili više) povećavaju rizik od miopatije ako se daju istodobno s inhibitorima reduktaze HMG- CoA, vjerojatno zato što i sami mogu izazvati miopatiju u monoterapiji.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib liječnici trebaju biti svjesni mogućeg rizika od kolelitijaze i bolesti žučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se sumnja na kolelitijazu kod bolesnika koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, indicirane su pretrage žučnog mjehura, a primjenu terapije treba prekinuti (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena s fenofibratom ili gemfibrozilom blago je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (približno 1,5 puta, odnosno 1,7 puta). Istodobna primjena ezetimiba i drugih fibrata nije ispitana. Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što može dovesti do kolelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je u nekim slučajevima povećao kolesterol u žuči žučnog mjehura, no ne kod svih vrsta životinja (vidjeti dio 5.3). Rizik od nastanka žučnih kamenaca povezan s terapijskom primjenom ezetimiba ne može se isključiti.

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može se povećati istodobnom primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. Potrebno je razmotriti privremenu obustavu primjene rosuvastatina/ezetimiba u bolesnika koji uzimaju daptomicin, osim ako dobrobiti istodobne primjene ne nadmašuju rizik. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CPK treba mjeriti češće od jednom tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti zbog bilo kakvih znakova ili simptoma koji bi mogli predstavljati miopatiju (vidjeti dio 4.4).

Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da se radi o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj, ili obje) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke fatalne) kod bolesnika koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu neophodno, primjenu rosuvastatina treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti takoĎer dio 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Pri primjeni rosuvastatina istodobno sa suspenzijom antacida koja je sadržavala aluminijev i magnezijev hidroksid smanjila se koncentracija rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj se učinak ublažio kada je antacid primijenjen 2 sata nakon rosuvastatina. Klinički značaj te interakcije nije ispitan. Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, no nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Eritromicin: Istodobna primjena rosuvastatina i eritromicina rezultirala je smanjenjem površine ispod krivulje (AUC)0-t od 20% i smanjenjem vršne koncentracije Cmax od 30% rosuvastatina. Ta interakcija može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citokroma P450: Rezultati ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citokroma P450. Uz to, rosuvastatin je slab supstrat tih izoenzima. Stoga se ne očekuju interakcije meĎu lijekovima koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu uočene klinički značajne interakcije izmeĎu rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U nekliničkim ispitivanjima pokazalo se da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji sudjeluju u metabolizmu lijekova. Nisu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu

ezetimiba i lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatinom prema većim dozama kod bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može rezultirati povećanjem INR-a (eng. International Normalised Ratio).

Prekid uzimanja ili smanjivanje doze rosuvastatina može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih muškaraca istodobna primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog učinka na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijava povišenja vrijednosti INR kod bolesnika liječenih varfarinom ili fluindionom kojima je dodan ezetimib. Ako se Rosix Combi doda terapiji varfarinom, drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, potrebno je odgovarajuće nadzirati meĎunarodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.4).

Peroralni kontraceptivi i hormonsko nadomjesno liječenje (HNL): Pri istodobnoj primjeni rosuvastatina i peroralnog kontraceptiva povećala se AUC vrijednost etinilestradiola za 26%, a norgestrela za 34%. Pri odabiru doza peroralnih kontraceptiva treba uzeti u obzir te povećane vrijednosti u plazmi. Nema podataka o farmakokinetici za osobe koje istodobno uzimaju rosuvastatin i HNL te se stoga sličan učinak ne može isključiti. No ta je kombinacija opsežno ispitana kod žena u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, ezetimib nije utjecao na farmakokinetiku peroralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel).

Kolestiramin: Istodobna primjena s kolestiraminom dovela je do pada srednje površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Doda li se kolestiraminu ezetimib, zbog ove interakcije može doći do slabijeg dodatnog smanjenja LDL kolesterola (vidjeti dio 4.2).

Ezetimib: Pri primjeni 10 mg rosuvastatina istodobno s 10 mg ezetimiba AUC vrijednost rosuvastatina povećala se za 1,2 puta kod pacijenata s hiperkolesterolemijom (tablica 1). Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija rosuvastatina i ezetimiba u smislu nuspojava (vidjeti dio 4.4). Rizik od tih dogaĎaja može se stoga povećati istodobnom primjenom ezetimiba i rosuvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor takvih bolesnika.

Tikagrelor: Tikagrelor može uzrokovati bubrežnu insuficijenciju te može utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize. Preporučeno je kontrolirati bubrežnu funkciju i razinu kreatin fosfokinaze tijekom istodobne primjene tikagrelora i rosuvastatina.

Ostali lijekovi: Na temelju rezultata ispitivanja specifičnih interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, ezetimib u istodobnoj primjeni nije utjecao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Cimetidin u istodobnoj primjeni s ezetimibom nije utjecao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti tablicu 1): Kada je rosuvastatin potrebno primjenjivati s drugim lijekovima koji povećavaju izloženost rosuvastatinu, doze rosuvastatina treba prilagoditi. Započnite s dozom rosuvastatina od 5 mg jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da

604926424875H A L M očekivana izloženost rosuvastatinu ne prijeĎe onu koja se postiže primjenom dnevne doze rosuvastatina E D

od 40 mg kada se uzima bez popratnih lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).

Ako se primijeti da lijek povećava AUC rosuvastatina manje od dvostruko, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan pri povećanju doze rosuvastatina iznad 20 mg.

89489223135 mg, jedna doza

Rosix Combi je kontraindiciran u trudnoći i tijekom dojenja. Žene u fertilnoj dobi trebaju koristiti primjerenu kontracepciju.

Trudnoća Rosuvastatin:

Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze u trudnoći ima veću težinu od prednosti koje bi donijelo liječenje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako pacijentica zatrudni tijekom uzimanja lijeka Rosix Combi, liječenje odmah treba prekinuti. Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u vrijeme trudnoće.

Ispitivanja primjene ezetimiba u monoterapiji kod životinja nisu pokazala izravan ili neizravan štetni učinak na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, porod ili razvoj nakon roĎenja (pogledajte odjeljak 5.3).

Dojenje Rosuvastatin:

Ograničeni podaci iz objavljenih istraživanja pokazuju da je rosuvastatin prisutan u majčinom mlijeku. Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Zbog mehanizma djelovanja rosuvastatina postoji potencijalni rizik od nuspojava u dojenčeta. Rosuvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja.

Ezetimib:

Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib kod ljudi u majčino mlijeko.

Plodnost Ezetimib

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima ezetimiba na plodnost u ljudi. Ezetimib nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

6049264159923Rosuvastatin

Nema poznatih učinaka na plodnost nakon primjene rosuvastatina.

Rosix Combi tablete nemaju ili imaju zanemariv učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ispitivanja utjecaja rosuvastatina i/ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. No pri upravljanju vozilima i rukovanjem strojevima valja imati na umu da se pri uzimanju lijeka katkada može javiti omaglica.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave pri uzimanju rosuvastatina općenito su blage i prolazne. Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja zbog nuspojava pri uzimanju rosuvastatina povučeno je manje od 4% ispitanika.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 tjedana 2396 bolesnika je uzimalo 10 mg ezetimiba jednom na dan kao monoterapiju, a 11308 bolesnika u kombinaciji sa statinom i 185 bolesnika u kombinaciji s fenofibratom. Nuspojave su obično bile blage i prolazne naravi. Ukupna učestalost nuspojava bila je slična izmeĎu skupina koje su primale ezetimib i placebo. Slično tome, učestalost prekida sudjelovanja u ispitivanju zbog nuspojava takoĎer je bila slična izmeĎu skupina koje su primale ezetimib i placebo.

Prema dostupnim podacima, u kliničkim ispitivanjima 1200 osoba uzimalo je rosuvastatin i ezetimib u kombinaciji. Kao što je objavljeno u literaturi, najčešće nuspojave povezane s primjenom rosuvastatina i ezetimiba u kombiniranoj terapiji liječenja bolesnika s hiperkolesterolemijom su povećane jetrene transaminaze, gastrointestinalne poteškoće i bol u mišićima. To su poznati neželjeni učinci djelatnih tvari. No ne može se isključiti farmakodinamička interakcija rosuvastatina i ezetimiba u smislu nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su razvrstane prema učestalosti na sljedeći način: često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sustava			Trombocitopenija2
Poremećaji imunološkog sustava			Reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem2		Anafilaksija, osip, urtikarija
Endokrini poremećaji	Diabetes mellitus1,2
Poremećaji metabolizma i prehrane		Smanjen apetit3
Psihijatrijski poremećaji					Depresija2,5

Poremećaji ţivčanog sustava

Poremećaji oka

Krvoţilni poremećaji

Glavobolja2,4, omaglica2

Parestezija4

Navala vrućine3, hipertenzija3

Polineuropatija2, gubitak pamćenja2

6847078571805 Periferna neuropatija2, poremećaj spavanja (uključujući nesanicu i noćne more)2 miastenija gravis

Okularna miastenija

897939-2099797Poremećaji dišnog Kašalj3 Dispneja2,5 sustava, prsišta i

sredoprsja

Poremećaji probavnog sustava

Konstipacija2, Disepsija3, Pankreatitis2 mučnina2, bol u Gastroezofagealna

abdomenu2,3, refluksna bolest3, proljev3, mučnina3, suhoća flatulencija3 usta4, gastritis4

Poremećaji jetre i ţuči

Porast jetrenih transaminaza2

Žutica2, hepatitis2 Kolelitijaza5, kolecistitis5

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sustava

i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Mijalgija2,4

Svrbež2,4, osip2,4, urtikarija2,4

Artralgija3; grčevi u mišićima3, bol u vratu3, bol u leĎima4, slabost mišića4, bolovi u udovima4

Miopatija (uključujući miozitis)2, rabdomioliza2, sindrom sličan lupusu, puknuće mišića

Hematurija2

Ginekomastija2

Stevens-Johnsonov sindrom2, eritema multiforme5 reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS

Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija2, poremećaji tetiva, ponekad složeni zbog puknuća2,

945184349047 900988-1989455Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija2, umor3 Bol u prsnom košu3, bolovi3, astenija4; periferni edem4 Pretrage ALT i/ili AST povećane vrijednosti4 Povećana razina kreatin fosfokinaze u krvi 3, porast gama-glutamil-transferaze3, abnormalni rezultati testova funkcije jetre3 1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (vrijednost glukoze u krvi natašte ≥5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

945184286319 2 Profil nuspojava rosuvastatina na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

945184287091 3 Ezetimib u monoterapiji. Sljedeće nuspojave bile su češće primijećene kod bolesnika koji su uzimali ezetimib (N=2396) nego u skupini koja je uzimala placebo (N=1159)

945184285069 4 Primjena ezetimiba sa statinom. Sljedeće nuspojave bile su češće primijećene kod bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i statin (N=11308) nego u skupini koja je primala samo statin (N=9361).

5 Dodatne nuspojave uzimanja ezetimiba, prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da su nuspojave identificirane na temelju spontanih prijava, njihova stvarna učestalost nije poznata i ne može se procijeniti.

Sljedeće nuspojave zabilježene su kod primjene nekih statina:  Seksualna disfunkcija

 Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, pojava nuspojava ovisi o primijenjenoj dozi lijeka.

Učinci na bubrege: Proteinurija, koja se otkriva test trakom i uglavnom je tubularnog porijekla, zabilježena je kod bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Promjene u koncentracijama proteina u urinu, od urina bez proteina ili proteina u tragovima do ++ (vrlo pozitivno) ili više, zabilježene su kod <1% pacijenata u neko vrijeme tijekom uzimanja doza od 10 i 20 mg te u oko 3% bolesnika koji su dobivali dozu od 40 mg. Manji porast koncentracija proteina u urinu, od urina bez proteina ili proteina u tragovima do + (pozitivno) zabilježen je pri primjeni doze od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija se spontano smanjuje ili nestaje tijekom daljnje terapije. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon stavljanja lijeka na tržište nije pronaĎena uzročna povezanost izmeĎu proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je zabilježena kod bolesnika liječenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju nisku učestalost hematurije.

Učinci na skeletne mišiće: Učinci na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza, s akutnim zatajenjem bubrega ili bez njega, zabilježeni su tijekom primjene svih doza rosuvastatina, a posebno onih većih od 20 mg.

O dozi ovisno povećanje vrijednosti kreatin kinaze zabilježeno je kod bolesnika koji su uzimali rosuvastatin; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatičnom i prolaznom porastu. Ako su vrijednosti kreatin kinaze povišene (>5 x iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

604926442407H A L M Učinci na jetru: Kao i tijekom primjene drugih inhibitora HMG-KoA reduktaze, kod manjeg broja E D

bolesnika koji su uzimali rosuvastatin zabilježeno je o dozi ovisno povećanje transaminaza; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatičnom i prolaznom porastu.

Učestalost prijava rabdomiolize, ozbiljnih renalnih dogaĎaja i ozbiljnih hepatičkih dogaĎaja (karakteriziranih uglavnom povišenim vrijednostima jetrenih transaminaza) viša je kod doze rosuvastatina od 40 mg.

Laboratorijske vrijednosti

U kontroliranim kliničkim monoterapijskim ispitivanjima učestalost klinički značajnih povećanja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, uzastopno) bilo je slično kod uzimanja ezetimiba (0,5%) i placeba (0,3%). U ispitivanjima istodobne primjene zabilježeno je povećanje uz učestalost od 1,3% kod pacijenata liječenih ezetimibom i statinom, a 0,4% kod pacijenata koji su primali samo statin. Ta su povećanja većinom bila asimptomatska i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti su se vratile na početne nakon prekida ili nastavljanja kontinuiranog liječenja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) više od 10 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti kod 4 od 1 674 (0,2%) pacijenata koji su primali samo ezetimib u usporedbi s 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali placebo, te kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su primali ezetimib sa statinom u usporedbi s 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije bilo porasta miopatije ili rabdomiolize povezane s primjenom ezetimiba u usporedbi s odgovarajućom kontrolnom skupinom (placebo ili samo statin) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Rosix Combi kod djece mlaĎe od 18 još nisu utvrĎene (vidjeti dio 5.1).

Rosuvastatin:

Porast kreatin kinaze >10 x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi nakon vježbanja ili povećane tjelesne aktivnosti zabilježeni su u kliničkom ispitivanju tijekom 52 tjedna češće kod djece i adolescenata nego kod odraslih bolesnika. U drugim je aspektima sigurnosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio sličan onom kod odraslih.

Ezetimib:

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 17 godina)

U kliničkom ispitivanju u koje su bili uključeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 10 godina) s heterozigotnom obiteljskom ili ne-obiteljskom hiperkolesterolemijom (n=138) povišene vrijednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) opažene su kod 1,1% bolesnika (1 bolesnik) koji su primali ezetimib u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo. Nije bilo povišenih vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U posebnom ispitivanju koje je uključivalo adolescente (u dobi od 10 do 17 godina) s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom (n=248), povišene vrijednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, uzastopno) opažene su kod 3% bolesnika (4 bolesnika) koji su primali ezetimib sa simvastatinom u odnosu na 2% (2 bolesnika) koji su primali samo simvastatin; 2% (2 bolesnika) koji su primali ezetimib sa simvastatinom odnosno 0% bolesnika koji su primali samo simvastatin imalo je povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Ova klinička ispitivanja nisu bila primjerena za usporeĎivanje rijetkih nuspojava izmeĎu ispitivanih skupina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivati sumnje na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave

54415693234H A L M svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u E D

U objavljenoj literaturi nema podataka o predoziranju rosuvastatinom. Nema posebnoga načina liječenja u slučaju predoziranja rosuvastatinom.

U kliničkim ispitivanjima kod 15 zdravih ispitanika koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg na dan tijekom 14 dana ili kod 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg na dan tijekom ukupno 56 dana, ezetimib se općenito dobro podnosio. Kod životinja nije zapažen nikakav toksičan učinak, i to nakon jednokratne primjene oralne doze od 5 000 mg/kg ezetimiba kod štakora i miševa, odnosno od 3 000 mg/kg kod pasa.

Prijavljeno je tek nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom; većina ih nije bila povezana s nuspojavama. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne naravi.

U slučaju predoziranja treba poduzeti simptomatske i suportivne mjere liječenja. Moraju se nadzirati vrijednosti kreatin kinaze i jetrena funkcija. Nije vjerojatno da će se ezetimib ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji modificiraju lipide; inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA06

Rosix Combi pripada skupini lijekova koji snižavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima, kao i endogenu sintezu kolesterola. Mehanizam djelovanja

Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katalizira pretvorbu 3-hidroksi-3-metilglutaril- koenzima A u mevalonat, preteču kolesterola. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, koja je ujedno i ciljni organ za snižavanje razine kolesterola.

Rosuvastatin povećava broj jetrenih receptora za LDL na površini stanica, pospješujući tako apsorpciju i katabolizam LDL-a, te inhibira sintezu VLDL-a u jetri, smanjujući time ukupni broj čestica VLDL-a i LDL-a.

Ezetimib

Ezetimib pripada novoj skupini lijekova koji snižavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima. Ezetimib je lijek za peroralnu primjenu čiji se mehanizam djelovanja razlikuje od mehanizma djelovanja lijekova za snižavanje kolesterola drugih skupina (kao što su statini, sekvestranti žučne kiseline [smole], derivati fibratne kiseline i biljni stanoli). Na molekularnoj razini ezetimib djeluje na nosače sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji su odgovorni za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva.

Farmakodinamički učinci Rosuvastatin

Rosuvastatin smanjuje povišeni LDL-kolesterol, ukupni kolesterol i trigliceride, te povećava HDL-kolesterol. TakoĎer snižava ApoB, kolesterol koji ne potječe iz HDL-a (ne-HDL-C), VLDL-kolesterol (VLDL-C) i VLDL-trigliceride (VLDL-TG), te povisuje ApoA-I (vidjeti Tablicu 1). Rosuvastatin takoĎer snižava omjere LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i omjere ne-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I.

Tablica 2: Odgovor na liječenje bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagoĎena srednja promjene u % odnosu na osnovne vrijednosti)

963472-1004950Doza N LDL-C Ukupni-C HDL-C TG ne-HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Terapijski učinak postiže se unutar tjedan dana od početka primjene lijeka, a 90% maksimalnog odgovora postiže se za 2 tjedna. Maksimalni se odgovor obično postiže za 4 tjedna i potom dalje održava.

Ezetimib

Ezetimib se veže na resice tankoga crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjenog unosa kolesterola iz crijeva u jetru; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri, tako da zajedno, različitim mehanizmima djelovanja, ostvaruju komplementarni učinak na sniženje kolesterola. U dvotjednom kliničkom ispitivanju kod 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je u usporedbi s placebom inhibirao intestinalnu apsorpciju kolesterola za 54%.

Proveden je niz nekliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola označenog radioizotopom [14C] bez utjecaja na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola, ili vitamina topljivih u masti A i D.

Istodobna primjena rosuvastatina i ezetimiba

Epidemiološkim ispitivanjima utvrĎeno je da su kardiovaskularni morbiditet i mortalitet upravno proporcionalni s razinom ukupnog kolesterola i LDL kolesterola i obrnuto proporcionalni s razinom HDL kolesterola.

Primjena ezetimiba sa statinom učinkovita je u smanjenju rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja kod bolesnika koji imaju koronarnu bolest srca i koji u povijesti bolesti imaju akutni koronarni sindrom.

Klinička djelotvornost i sigurnost Rosuvastatin

Rosuvastatin je učinkovit u odraslih s hiperkolesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, bez obzira na rasu, spol ili dob te u posebnim populacijama kao što su osobe s dijabetesom ili bolesnici s obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Skupni podaci faze III pokazali su da je rosuvastatin učinkovit u liječenju većine pacijenata s hiperkolesterolemijom tipa IIa i IIb (srednja početna vrijednost LDL-C oko 4,8 mmol/L) prema priznatim ciljevima smjernica Europskog društva za aterosklerozu (EAS; 1998.); oko 80% pacijenata liječenih s 10 mg postiglo je EAS ciljeve za razinu LDL-C (<3 mmol/L).

U velikoj studiji, 435 pacijenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom primilo je rosuvastatin od 20 mg do 80 mg u dizajnu sile-titracije. Sve doze pokazale su povoljan učinak na lipidne parametre i postizanje definiranih ciljeva. Nakon titracije do dnevne doze od 40 mg (12 tjedana liječenja), LDL-C je smanjen za 53%. Trideset tri posto (33%) pacijenata doseglo je EAS smjernice za razinu LDL-C (<3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sile-titracije, kod 42 bolesnika (uključujući 8 pedijatrijskih bolesnika) s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, procijenjen je odgovor na rosuvastatin 20 - 40 mg. U ukupnoj populaciji prosječno smanjenje LDL-C-a bilo je 22%.

U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem bolesnika pokazalo se da rosuvastatin ima aditivnu

604926477867H A L M E učinkovitost u snižavanju triglicerida kada se koristi u kombinaciji s fenofibratom i u povećanju razine HDL-C D

kada se koristi u kombinaciji s niacinom (vidjeti dio 4.4).

U studiji Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), učinak rosuvastatina na pojavu velikih aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti procijenjen je u 17 802 muškaraca (≥50 godina) i žena (≥60 godine).

Sudionici studije nasumično su rasporeĎeni da primaju placebo (n=8901) ili rosuvastatin 20 mg jednom dnevno (n=8901) te su u prosjeku praćeni 2 godine.

Koncentracija LDL-kolesterola smanjena je za 45% (p<0,001) u skupini koja je primala rosuvastatin u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.

U post-hoc analizi visokorizične podskupine ispitanika s početnom Framinghamovom ocjenom rizika >20% (1558 ispitanika) uočeno je značajno smanjenje kombinirane krajnje točke kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) za liječenje rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika u stopi dogaĎaja na 1000 pacijent-godina bilo je 8,8. Ukupni mortalitet bio je nepromijenjen u ovoj visokorizičnoj skupini (p=0,193). U post-hoc analizi visokorizične podskupine ispitanika (ukupno 9302 ispitanika) s početnim SCORE rizikom ≥5% (ekstrapolirano da se uključe ispitanici stariji od 65 godina) došlo je do značajnog smanjenja kombinirane krajnje točke kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) za liječenje rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika u stopi dogaĎaja bilo je 5,1 na 1000 pacijent-godina. Ukupni mortalitet bio je nepromijenjen u ovoj visokorizičnoj skupini (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% ispitanika koji su primali rosuvastatin i 6,2% ispitanika koji su primali placebo prekinuli su primjenu ispitivanog lijeka zbog pojave nuspojava. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo), bolovi u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešće nuspojave u stopi većoj ili jednakoj od placeba bile su infekcije mokraćnog sustava (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leĎima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mijalgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepoj, randomiziranoj, multicentričnoj, placebom kontroliranoj, 12-tjednoj studiji (n=176, 97 muškaraca i 79 žena) nakon koje je slijedila 40-tjedna (n=173, 96 muškaraca i 77 žena), otvorena faza titracije doze rosuvastatina, bolesnici u dobi od 10 do 17 godina (Tannerov stadij II-V, žene najmanje godinu dana nakon menarhe) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom primali su rosuvastatin 5, 10 ili 20 mg ili placebo dnevno tijekom 12 tjedana, a zatim su svi primali rosuvastatin dnevno tijekom 40 tjedana. Pri ulasku u studiju približno 30% pacijenata imalo je 10 do 13 godina, a približno 17%, 18%, 40% odnosno 25% bili su stadij II, III, IV i V po Tanneru.

LDL-C smanjen je za 38,3%, 44,6% i 50,0% s rosuvastatinom od 5, 10 odnosno 20 mg, u usporedbi s 0,7% za placebo.

Na kraju 40-tjednog, otvorenog, titracije do cilja doziranja do maksimalno 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 bolesnika (40,5%) postiglo je ciljni LDL-C manji od 2,8 mmol/L.

Nakon 52 tjedna liječenja u studiji nije otkriven učinak na rast, težinu, ITM (indeks tjelesne mase) ili spolno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4). Ova studija (n=176) nije bila prikladna za usporedbu rijetkih nuspojava lijekova.

Rosuvastatin je takoĎer ispitivan u dvogodišnjem otvorenom ispitivanju titracije do cilja u 198 djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 6 do 17 godina (88 muškaraca i 110 žena, Tanner stadij

Nakon 24 mjeseca liječenja rosuvastatinom, LS srednji postotak smanjenja u odnosu na početnu vrijednost LDL-C-a bio je -43% (početna vrijednost: 236 mg/dL, 24. mjesec: 133 mg/dL). Za svaku dobnu skupinu, LS prosječni postotak smanjenja u odnosu na početne vrijednosti LDL-C-a bio je -43% (početna vrijednost: 234 mg/dL, 24. mjesec: 124 mg/dL), -45% (početna vrijednost: 234 mg/dL, 24. mjesec: 124 mg/dL) i -35% (početna vrijednost: 241 mg/dL, 24. mjesec: 153 mg/dL) u dobnim skupinama od 6 do <10, od 10 do <14, odnosno od 14 do <18 godina.

Rosuvastatin od 5 mg, 10 mg i 20 mg takoĎer je postigao statistički značajne srednje promjene u odnosu na početnu vrijednost za sljedeće sekundarne varijable lipida i lipoproteina: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Svaka od ovih promjena bila je u smjeru poboljšanja lipidnog odgovora i održavale su se tijekom 2 godine.

Nije otkriven učinak na rast, težinu, ITM ili spolno sazrijevanje nakon 24 mjeseca liječenja (vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj, multicentričnoj, unakrsnoj studiji s 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo u 14 djece i adolescenata (u dobi od 6 do 17 godina) s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Ispitivanje je uključivalo aktivnu 4-tjednu početnu fazu dijete tijekom koje su pacijenti bili liječeni rosuvastatinom od 10 mg, prijelaznu fazu koja se sastojala od 6-tjednog perioda liječenja rosuvastatinom od 20 mg kojem je prethodilo ili slijedilo 6-tjedno razdoblje liječenja placebom i 12-tjednu fazu održavanja tijekom koje su svi pacijenti bili liječeni rosuvastatinom od 20 mg. Pacijenti koji su ušli u studiju na ezetimibu ili terapiji aferezom nastavili su liječenje tijekom cijelog ispitivanja.

Statistički značajno (p=0,005) smanjenje LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L) primijećeno je nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom od 20 mg u odnosu na placebo. Uočena su statistički značajna smanjenja ukupnog kolesterola (20,1%, p=0,003), non-HDL-kolesterola (22,9%, p=0,003) i ApoB (17,1%, p=0,024). Smanjenje je takoĎer primijećeno u TG, LDL-C/HDL-C, ukupnom-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom od 20 mg u odnosu na placebo. Smanjenje LDL-C nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom od 20 mg nakon čega je slijedilo 6 tjedana liječenja placebom održano je tijekom 12 tjedana kontinuirane terapije. Jedan je pacijent imao daljnje smanjenje LDL-C (8,0%), ukupnog-C (6,7%) i non-HDL-C (7,4%) nakon 6 tjedana liječenja s 40 mg nakon povećanja doze.

Tijekom produljenog otvorenog liječenja u 9 od onih bolesnika koji su primali 20 mg rosuvastatina do 90 tjedana, smanjenje LDL-C-a održavalo se u rasponu od -12,1% do -21,3%.

U 7 djece i adolescenata koji se mogu procijeniti (u dobi od 8 do 17 godina) iz otvorene studije forsirane titracije s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (vidjeti gore), postotak smanjenja LDL-C (21,0%), ukupnog-C (19,2%) i non-HDL-C (21,0%) u odnosu na početnu vrijednost nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom od 20 mg bio je u skladu s onim opaženim u gore spomenutoj studiji kod djece i adolescenata s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Ezetimibe

Primarna hiperkolesterolemija

U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj 8-tjednoj studiji, 769 bolesnika s hiperkolesterolemijom koji su već primali monoterapiju statinima, a nisu dosegli cilj LDL-C Nacionalnog programa za obrazovanje o kolesterolu (engl. National Cholesterol Education Program, NCEP) (2,6 do 4,1 mmol/L [100 do 160 mg/dL], ovisno o osnovnim karakteristikama) randomizirani su u skupine u kojoj su primali ili ezetimib od 10 mg ili placebo uz njihovu stalnu terapiju statinima.

6049264186353H A L M MeĎu pacijentima liječenima statinima koji nisu dosegli ciljani LDL-C na početku (~82%), značajno više pacijenata randomiziranih u skupinu u kojoj su primali ezetimib postiglo je ciljani LDL-C-a na krajnjoj točki E D

ispitivanja u usporedbi s pacijentima randomiziranih u placebo skupini, 72% odnosno 19%. Smanjenje LDL-C značajno se razlikovalo (25% odnosno 4% za ezetimib u odnosu na placebo). Dodatno, ezetimib, pridodan stalnoj terapiji statinima, značajno je smanjio ukupni-C, Apo B, TG i povećao HDL-C, u usporedbi s placebom. Ezetimib ili placebo pridodani terapiji statinima smanjili su medijan C-reaktivnog proteina za 10% odnosno 0% u odnosu na početnu vrijednost.

U dvije dvostruko slijepe, randomizirane, placebom kontrolirane, 12-tjedne studije u 1719 pacijenata s primarnom hiperkolesterolemijom, ezetimib 10 mg značajno je snizio ukupni-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) , i TG (8%) te je povećao HDL-C (3%) u usporedbi s placebom. Dodatno, ezetimib nije imao učinak na plazmatsku koncentraciju vitamina topljivih u mastima A, D i E, nije imao učinka na protrombinsko vrijeme i, poput drugih lijekova za snižavanje lipida, nije narušio proizvodnju adrenokortikalnog steroidnog hormona.

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj kliničkoj studiji (ENHANCE), 720 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom randomizirano je da prima ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 80 mg (n = 357) ili simvastatin 80 mg (n = 363) tijekom 2 godine. Primarni cilj studije bio je istražiti učinak kombinirane terapije ezetimib/simvastatin na debljinu intime-medije karotidne arterije (IMT) u usporedbi s monoterapijom simvastatinom. Još uvijek nije dokazan utjecaj ovog surogat markera na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet.

Primarna krajnja točka, promjena srednjeg IMT-a svih šest karotidnih segmenata, nije se značajno razlikovala (p = 0,29) izmeĎu dvije terapijske skupine mjereno B-mod ultrazvukom. S ezetimibom 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 80 mg ili samim simvastatinom od 80 mg, zadebljanje intime-medije povećalo se za 0,0111 mm odnosno 0,0058 mm tijekom dvogodišnjeg trajanja studije (početna srednja vrijednost IMT karotide bila je 0,68 mm odnosno 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 80 mg snizio je LDL-C, ukupni C, Apo B i TG značajno više od samog simvastatina od 80 mg. Postotak povećanja HDL-C bio je sličan za obje skupine ispitanika. Nuspojave prijavljene za ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 80 mg bile su u skladu s njegovim poznatim sigurnosnim profilom.

Pedijatrijska populacija

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji, 138 bolesnika (59 dječaka i 79 djevojčica), u dobi od 6 do 10 godina (prosječna dob 8,3 godine) s heterozigotnom obiteljskom ili neobiteljskom hiperkolesterolemijom (HeFH) s početnom razinom LDL-C izmeĎu 3,74 i 9,92 mmol/L randomizirano je na bilo koji od 10 mg Ezetimiba ili placebo tijekom 12 tjedana.

U 12. tjednu, Ezetimib je značajno smanjio ukupni-C (-21% u odnosu na 0%), LDL-C (-28% u odnosu na -1%), Apo-B (-22% naspram -1%), i ne-HDL-C (-26% naspram 0%) u usporedbi s placebom. Rezultati za dvije terapijske skupine bili su slični za TG i HDL-C (-6% naspram +8%, odnosno +2% naspram +1%).

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji, 142 dječaka (Stage II po Tanneru i više) i 106 djevojčica u postmenarhalnom razdoblju, u dobi od 10 do 17 godina (prosječna dob 14,2 godine) s

heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HeFH) s početnim razinama LDL-C izmeĎu 4,1 i 10,4 mmol/L randomizirano je ili za Ezetimib 10 mg primijenjen istovremeno sa simvastatinom (10, 20 ili 40 mg) ili simvastatin (10, 20 ili 40 mg) sam tijekom 6 tjedana, istodobna primjena Ezetimiba i 40 mg simvastatina ili 40 mg samog simvastatina tijekom sljedećih 27 tjedana, i otvorena istodobna primjena Ezetimiba i simvastatina (10 mg, 20 mg ili 40 mg) tijekom 20 tjedana nakon toga.

U 6. tjednu, Ezetimib primijenjen zajedno sa simvastatinom (sve doze) značajno je smanjio ukupni-C (38% naspram 26%), LDL-C (49% naspram 34%), Apo B (39% naspram 27%) i non-HDL-C (47% naspram 33%) u usporedbi sa samim simvastatinom (sve doze). Rezultati za dvije terapijske skupine bili su slični za TG i

HDL-C (-17% naspram -12% odnosno +7% naspram +6%). U 33. tjednu rezultati su bili u skladu s onima u 6. tjednu i značajno više pacijenata koji su primali Ezetimib i 40 mg simvastatina (62%) postiglo je idealni cilj NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) za LDL-C u usporedbi s onima koji su primali 40 mg simvastatina (25%). U 53. tjednu, kraj otvorenog produžetka, učinci na parametre lipida su održavani.

604926425800H A L M Sigurnost i djelotvornost Ezetimiba primijenjenog zajedno s dozama simvastatina iznad 40 mg dnevno nisu E D

ispitivane u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina. Sigurnost i djelotvornost Ezetimiba primijenjenog zajedno sa simvastatinom nisu ispitane u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina. Dugoročna učinkovitost terapije Ezetimibom u bolesnika mlaĎih od 17 godina za smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi nije ispitana.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bila je multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, studija aktivne kontrole na 18 144 pacijenata uključenih unutar 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (ACS; ili akutnog infarkta miokarda [IM] ili nestabilne angine [UA]). Pacijenti su imali LDL-C ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) u vrijeme javljanja ACS-a ako nisu uzimali terapiju za snižavanje lipida ili ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) ako su uzimali terapiju za snižavanje lipida. Svi su pacijenti randomizirani u omjeru 1:1 na način da primaju ili ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n = 9067) ili simvastatin 40 mg (n = 9077) te su praćeni tijekom medijana od 6,0 godina.

Prosječna dob bolesnika bila je 63,6 godina; muškaraca je bilo 76%, bijele rase je bilo 84%, a 27% ih je bilo s dijabetesom. Prosječna vrijednost LDL-C u vrijeme dogaĎaja koji je kvalificirao studiju bila je 80 mg/dL (2,1 mmol/L) kod onih koji su uzimali terapiju za snižavanje lipida (n = 6390) i 101 mg/dL (2,6 mmol/L) kod onih koji nisu bili na prethodnoj terapiji za snižavanje lipida (n = 11 594). Prije hospitalizacije zbog kvalificirajućeg ACS dogaĎaja, 34% pacijenata bilo je na terapiji statinima. Nakon jedne godine, prosječni LDL-C za bolesnike koji su nastavili s terapijom bio je 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) za skupinu liječenu ezetimibom/simvastatinom i 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) za skupinu liječenu monoterapijom simvastatinom. Vrijednosti lipida općenito su dobivene za pacijente koji su ostali na ispitivanoj terapiji.

Primarna krajnja točka bila je kombinacija koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, velikih koronarnih dogaĎaja (MCE; definiran kao nefatalni infarkt miokarda, dokumentirana nestabilna angina koja je zahtijevala hospitalizaciju ili bilo koji postupak koronarne revaskularizacije koji se dogodio najmanje 30 dana nakon uključenja randomiziranog liječenja) i ne-fatalni moždani udar. Studija je pokazala da je liječenje ezetimibom, uz dodatak simvastatina, pružilo inkrementalnu korist u smanjenju primarne kompozitne krajnje točke kardiovaskularne smrti, MCE-a i ne-fatalnog moždanog udara u usporedbi sa samim simvastatinom (relativno smanjenje rizika od 6,4%, p = 0,016). Primarna krajnja točka dogodila se u 2572 od 9067 pacijenata (sedmogodišnja Kaplan-Meier [KM] stopa 32,72%) u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin i u 2742 od 9077 bolesnika (sedmogodišnja KM stopa 34,67%) u skupini koja je primala samo simvastatin (vidjeti sliku 1 i tablicu 2). Očekuje se da će ova inkrementalna korist biti slična istodobnoj primjeni drugih statina za koje se pokazalo da su učinkoviti u smanjenju rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja. Ukupna smrtnost u ovoj visokorizičnoj skupini bila je nepromijenjena (vidjeti tablicu 2).

Postojala je ukupna korist za sve moždane udare; meĎutim, došlo je do malog, neznačajnog povećanja hemoragičnog moždanog udara u skupini ezetimib-simvastatin u usporedbi sa samim simvastatinom (vidjeti tablicu 2). Rizik od hemoragičnog moždanog udara za ezetimib primijenjen zajedno sa statinima veće potencije u dugoročnim studijama ishoda nije procijenjen.

Učinak liječenja ezetimibom/simvastatinom općenito je bio u skladu s ukupnim rezultatima u mnogim podskupinama, uključujući spol, dob, rasu, povijest dijabetes melitusa, početne razine lipida, prethodnu terapiju statinima, prethodni moždani udar i hipertenziju.

97413951012089741396297803974139684796897413990185249741399745421974139869086497413993507569741399548825

2086864-2726930

Tablica 3

Glavni kardiovaskularni dogaĎaji po terapijskoj skupini kod svih randomiziranih pacijenata u IMPROVE-

IT

Ishod Ezetimib/Simvastatin 10/40 mga

(n=9067)

n K-M % c

Simvastatin 40 mgb

(n=9077)

n K-M % c

Omjer rizika (95% CI)

p-vrijednost

97413910569Primarna kompozitna krajnja točka učinkovitosti

(KV smrt, veliki koronarni dogaĎaji i ne-fatalni moždani udar)

2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016

974139164690Sekundarna kompozitna krajnja točka učinkovitosti

KBS smrt, ne-fatalni IM, hitna koronarna revaskularizacija nakon 30 dana

MCE, ne-fatalni moždani udar, smrt (svi uzroci)

1322 17,52%

3089 38,65%

1448 18,88%

3246 40,25%

0,912 (0,847, 0,983) 0,016

0,948 (0,903, 0,996) 0,035

97413936939KV smrt, ne-fatalni IM, nestabilna

angina koja zahtijeva hospitalizaciju, 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,996) 0,035 bilo kakva revaskularizacija, ne-fatalni

moždani udar

9741392775Komponente primarne kompozitne krajnje točke i odabrane krajnje točke učinkovitosti (prvo pojavljivanje navedenog dogaĎaja u bilo kojem trenutku)

97413930588Kardiovaskularna smrt 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 1,127) 0,997

97413938347974139236848Veliki koronarni dogaĎaj:

ne-fatalni IM

Nestabilna angina koja zahtijeva hospitalizaciju

Koronarna revaskularizacija nakon 30 dana

Ne-fatalni moždani udar

Svi IM (fatalni i ne-fatalni)

945 12,77%

156 2,06%

1690 21,84%

245 3,49%

977 13,13%

1083 14,41%

148 1,92%

1793 23,36%

305 4,24%

1118 14,82%

0,871 (0,798, 0,950) 0,002

1,059 (0,846, 1,326) 0,618

0,947 (0,886, 1,012) 0,107

0,802 (0,678, 0,949) 0,010

0,872 (0,800, 0,950) 0,002

964996-362420H A L M Svi moždani udari (fatalni i ne-296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 1,001) 0,052 E D 25 N O 12 - 03 - 20O D O B R E

9741391440179974139163830097413918379449741392036063

fatalni tal)

Nehemoragijski moždani udar d

Hemoragijski moždani udar

Smrt bilo kojeg uzroka

242 3,48%

59 0,77%

1215 15,36%

305 4,23%

43 0,59%

1231 15,28%

0,793 (0,670, 0,939) 0,007

1,377 (0,930, 2,040) 0,110

0,989 (0,914, 1,070) 0,782

97413936630a 6% je povećano na ezetimib/simvastatin 10/80 mg. b 27% je povećano na simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meierova procjena na 7 godina.

d uključuje ishemijski moždani udar ili moždani udar neodreĎenog tipa.

Prevencija velikih vaskularnih događaja kod kronične bubrežne bolesti

Multinacionalna, randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa Studija zaštite srca i bubrega (SHARP) provedena je na 9438 bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću, od kojih je trećina na početku bila na dijalizi. Ukupno 4650 pacijenata je rasporeĎeno u skupinu koja je primala fiksnu kombinaciju ezetimiba u dozi od 10 mg sa simvastatinom od 20 mg, dok je njih 4620 rasporeĎeno u placebo skupinu, te je medijan praćenja iznosio 4,9 godina. Pacijenti su imali prosječnu dob od 62 godine i 63% su bili muškarci, 72% bijele rase, 23% osobe s dijabetesom, a za one koji nisu bili na dijalizi, prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila je 26,5 mL/min/1,73 m2. Nije bilo ulaznih kriterija za lipide. Srednji LDL-C na početku bio je 108 mg/dL. Nakon jedne godine, uključujući pacijente koji više nisu uzimali ispitivane lijekove, LDL-C je smanjen za 26% sa simvastatinom od 20 mg u odnosu na placebo i za 38% s ezetimibom od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom od 20 mg.

Primarna usporedba odreĎena protokolom SHARP bila je analiza namjere liječenja "velikih vaskularnih dogaĎaja" (MVE; definiran kao ne-fatalni IM ili srčana smrt, moždani udar ili bilo koji postupak revaskularizacije) samo kod onih pacijenata koji su inicijalno randomizirani u skupine da primaju ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom (n = 4193) ili placebom (n = 4191). Sekundarne analize uključivale su isti sastav analiziran za punu kohortu randomiziranu (na početku ispitivanja ili u 1. godini) za ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom (n = 4650) ili placebom (n = 4620), kao i komponente ovog sastava.

Analiza primarne krajnje točke pokazala je da ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom značajno smanjuje rizik od velikih vaskularnih dogaĎaja (749 bolesnika s dogaĎajima u placebo skupini naspram 639 u skupini ezetimiba u kombinaciji sa simvastatinom) s relativnim smanjenjem rizika od 16% (p = 0,001 ).

Unatoč tome, ovaj dizajn studije nije omogućio zaseban doprinos monokomponentnog ezetimiba u učinkovitosti značajnog smanjenja rizika od velikih vaskularnih dogaĎaja u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću.

Pojedinačne komponente MVE u svih randomiziranih bolesnika prikazane su u tablici 3. ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom značajno je smanjio rizik od moždanog udara i bilo kakve revaskularizacije, s neznačajnim numeričkim razlikama koje idu u prilog ezetimibu u kombinaciji sa simvastatinom za ne-fatalni IM i srčanu smrt.

Tablica 4

Veliki vaskularni dogaĎaji po terapijskoj skupini kod svih randomiziranih pacijenata u SHARPa

974139180598

Ezetimibe 10 Ishod mg u

kombinaciji sa simvastatinom 20 mg

Placebo (n = 4620)

Omjer rizika (95% CI)

P-vrijednost

(n = 4650)			H A 12	L M E D

97413914401799741392025396974139178155597413922661879741392510028974139291388797413933177499741393686937

Veliki vaskularni dogaĎaji

Ne-fatalni IM

Srčana smrt

Bilo koji moždani udar

Nehemoragijski moždani udar

Hemoragijski moždani udar

Bilo koja revaskularizacija

Veliki aterosklerotski dogaĎaji (MAE)b

701 (15,1%)

134 (2,9%)

253 (5,4%)

171 (3,7%)

131 (2,8%)

45 (1,0%)

284 (6,1%)

526 (11,3%)

814 (17,6%)

159 (3,4%)

272 (5,9%)

210 (4,5%)

174 (3,8%)

37 (0,8%)

352 (7,6%)

619 (13,4%)

0,85 (0,77-0,94) 0,001

0,84 (0,66-1,05) 0,12

0,93 (0,78-1,10) 0,38

0,81 (0,66-0,99) 0,038

0,75 (0,60-0,94) 0,011

1,21 (0,78-1,86) 0,40

0,79 (0,68-0,93) 0,004

0,83 (0,74-0,94) 0,002

97413957149a Analiza namjere liječenja na svim pacijentima iz SHARP studije randomiziranim u skupinu za ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom ili u

placebo skupini na početku ili u 1. godini

b MAE; definiran kao kombinacija ne-fatalnog infarkta miokarda, koronarne smrti, nehemoragičnog moždanog udara ili bilo koje revaskularizacije

Apsolutno smanjenje LDL kolesterola postignuto ezetimibom u kombinaciji sa simvastatinom bilo je niže u bolesnika s nižom početnom vrijednošću LDL-C (< 2,5 mmol/L) i bolesnika koji su od početka bili na dijalizi u odnosu na ostale bolesnike, a odgovarajuće smanjenje rizika u ove dvije skupine bilo je oslabljeno.

Rosuvastatin+ezetimib Primarna hiperkolesterolemija

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, u trajanju od 6 tjedana, ispitivani su sigurnost i djelotvornost ezetimiba (od 10 mg) dodanog stabilnoj terapiji rosuvastatinom u odnosu na titriranju rosuvastatina prema većim dozama u rasponu od 5 do 10 mg ili od 10 do 20 mg (n=440). Skupni podaci pokazali su da je ezetimib dodan stabilnoj dozi rosuvastatina od 5 mg ili 10 mg snizio LDL kolesterol za 21%. Za razliku od toga, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg snizilo je LDL kolesterol za 5,7% (razlika izmeĎu skupina iznosila je 15,2%, p<0,001). Pojedinačno, ezetimib + rosuvastatin od 5 mg snizili su LDL kolesterol više od rosuvastatina od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a ezetimib + rosuvastatin od 10 mg snizili su LDL kolesterol više od rosuvastatina od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).

Randomizirano ispitivanje u trajanju od 6 tjedana provedeno je kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost rosuvastatina od 40 mg primjenjivanog samostalno ili u kombinaciji s ezetimibom od 10 mg kod pacijenata s visokim rizikom od koronarne bolesti srca (n=469). Znatno veći broj pacijenata koji su primali kombinaciju rosuvastatin/ezetimib od onih koji su primali samo rosuvastatin dostiglo je ciljnu vrijednost LDL kolesterola prema smjernicama ATP III (<100 mg/dl, 94,0% u odnosu na 79,1%, p<0,001). Rosuvastatin od 40 mg pokazao se učinkovitim u poboljšavanju aterogenog lipidnog profila kod populacije visokog rizika.

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana ispitivala se razina snižavanja LDL kolesterola svake liječene skupine (rosuvastatin od 10 mg + ezetimib od 10 mg, rosuvastatin od 20 mg/ezetimib od 10 mg, simvastatin 40/ezetimib od 10 mg, simvastatin 80/ezetimib od 10 mg). Smanjivanje od početne vrijednosti uz primjenu kombinacija s niskom dozom rosuvastatina bila je 59,7%, što je znatno više u odnosu na kombinacije s niskom dozom simvastatina, 55,2% (p<0,05). Liječenje kombinacijom s visokom dozom rosuvastatina snizilo je LDL kolesterol za 63,5% u usporedbi

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s referentnim lijekom koji sadrži rosuvastatin te s referentnim lijekom koji sadrži ezetimib u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju povišenog kolesterola (vidjeti dio 4.2. s informacijama o pedijatrijskoj primjeni).

Liječenje rosuvastatinom i ezetimibom

Pri istodobnoj primjeni 10 mg rosuvastatina s 10 mg ezetimiba AUC vrijednost rosuvastatina povećala se za 1,2 puta kod ispitanika s hiperkolesterolemijom. Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do nuspojava.

Rosuvastatin

Apsorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se oko 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin brzo prodire u jetru, koja je primarno mjesto sinteze kolesterola i klirensa LDL-kolesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina veže se za bjelančevine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin se metabolizira u ograničenoj mjeri (približno 10%). Ispitivanja metabolizma in vitro u humanim hepatocitima pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citokromom P450. Pritom je CYP2C9 glavni izoenzim uključen u metabolizam rosuvastatina, a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj mjeri. Glavni identificirani metaboliti su N-dezmetil i laktonski metaboliti. N-dezmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički inaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulirajućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se nepromijenjeno u fecesu (sastoji se od apsorbirane i neapsorbirane djelatne tvari), dok se ostatak izlučuje urinom.

Približno 5% izlučuje se nepromijenjeno u urinu. Vrijeme polueliminacije u plazmi iznosi približno 19 sati. Vrijeme polueliminacije ne povećava se pri višim dozama. Srednji geometrijski klirens iznosi približno 50 L/h (koeficijent varijacije 21,7%).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, ulazak rosuvastatina u stanice jetre posredovan je membranskim prijenosnikom OATP-C. Taj prijenosnik važan je u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

Linearnost: Sistemska se izloženost rosuvastatinu povećava razmjerno dozi. Farmakokinetički se pokazatelji nakon opetovanih dnevnih doza ne mijenjaju.

Posebne skupine bolesnika

Dob i spol: Nije bilo klinički značajnog utjecaja dobi ni spola na farmakokinetiku rosuvastatina. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom bila je slična kao i kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio “Pedijatrijska populacija”).

Rasa: Farmakokinetička ispitivanja pokazuju otprilike dvostruko povećanje medijana AUC i Cmax kod Azijata (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u usporedbi s pripadnicima bijele rase; kod Azijata-Indijaca su vrijednosti AUC i Cmax otprilike 1,3 puta veće.

Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala klinički značajne razlike u farmakokinetici izmeĎu pripadnika bijele i crne rase.

6049264157391

60492649815830

Insuficijencija bubrega: U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjevima insuficijencije bubrega, blago do umjereno oslabljena funkcija bubrega nije utjecala na plazmatske koncentracije rosuvastatina ni njegovog N-dezmetil metabolita. Kod ispitanika s jako oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina CrCl <30 ml/min) plazmatska koncentracija rosuvastatina bila je triput veća, a koncentracija N-dezmetil metabolita devet puta veća nego kod zdravih dobrovoljaca. Plazmatske koncentracije rosuvastatina u stanju ravnoteže kod osoba na hemodijalizi bile su 50% veće nego kod zdravih dobrovoljaca.

Insuficijencija jetre: Ispitivanja bolesnika s različitim stupnjevima insuficijencije jetre nisu pokazala povećanu izloženost rosuvastatinu kod osoba s brojem bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji 7 ili manjim.

No kod dvoje ispitanika s brojem bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji 8 i 9 sistemska izloženost rosuvastatinu bila je barem dvostruko veća od one u ispitanika s manjim brojem bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji.

Nema iskustava s bolesnicima s brojem bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji većim od 9.

Genski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod bolesnika koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi gena SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su s većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) u usporedbi s genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, ali za bolesnike za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina/ezetimiba.

Pedijatrijska populacija: Dva farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina (primijenjenog u obliku tableta) kod pedijatrijskih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10 do 17 ili 6 do 17 godina (ukupno 214 bolesnika) pokazala su da je izloženost lijeku kod pedijatrijskih bolesnika usporediva ili manja od izloženosti kod odraslih bolesnika. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidljiva s obzirom na dozu i vrijeme tijekom 2-godišnjeg razdoblja.

Ezetimib

Apsorpcija: Nakon oralne primjene ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki aktivni fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vršna koncentracija ezetimib-glukoronida u plazmi (Cmax) postiže se za 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba nije moguće odrediti jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima koji su pogodni za injiciranje. Istodobna primjena hrane (hrana bogata mastima ili nemasni obroci) nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib se može uzimati neovisno o hrani.

Distribucija: Ezetimib se veže za proteine ljudske plazme 99,7%, a ezetimib-glukuronid za 88% do 92%.

Biotransformacija: Ezetimib se primarno metabolizira u tankom crijevu i jetri konjugacijom s glukuronidom (reakcija II. faze) te se potom izlučuje kroz žuč. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalan oksidacijski metabolizam (reakcija I. faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid najvažniji su metaboliti lijeka naĎeni u plazmi. Ezetimib čini oko 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid sporo se uklanjaju iz plazme, a dokazana je njihova značajna enterohepatička cirkulacija. Poluvijek ezetimiba i ezetimib glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija: Nakon peroralne primjene ezetimiba u dozi od 20 mg označenog radioizotopom 14C kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Naknadno je u razdoblju od 10 dana oko 78% radioaktivnosti pronaĎeno u fecesu, a oko 11% u mokraći. Nakon 48 sati razina radioaktivnosti u plazmi nije se mogla izmjeriti.

Posebne populacije

Dob i spol: Koncentracije ukupnoga ezetimiba u plazmi starijih bolesnika (≥65 godina) otprilike su dvaput više nego kod mlaĎih bolesnika (od 18 do 45 godina). No smanjenje LDL kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba usporedivi su u obje skupine. Stoga kod starijih bolesnika nije potrebno prilagoĎavati dozu. Koncentracije ukupnoga ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. No smanjenje LDL kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba podjednaki su za oba spola.

Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu lijeka prema spolu.

Poremećaji funkcije bubrega: Nakon uzimanja jednokratne doze ezetimiba od 10 mg kod bolesnika s teškom bolesti bubrega (n=8; srednji klirens kreatinina ≤30 ml/min/1,73 m2), srednji AUC ukupnoga ezetimiba porastao je oko 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n=9). Ovaj se rezultat ne smatra klinički značajnim. Kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Samo je kod jednog naknadno uključenog bolesnika (nakon presaĎivanja bubrega i uz upotrebu različitih lijekova, uključujući i ciklosporin) došlo do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Poremećaj funkcije jetre: Nakon uzimanja jednokratne doze ezetimiba od 10 mg na dan, srednji AUC za ukupni ezetimib kod bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stupanj 5 ili 6) porastao je oko 1,7 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Prvog i posljednjeg dana četrnaestodnevnog ispitivanja s višekratnom primjenom ezetimiba (10 mg na dan) kod bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stupanj 7 do 9) srednji AUC ukupnoga ezetimiba bio je oko četiri puta veći od onoga kod zdravih ispitanika. Kod bolesnika s blagom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagoĎavati dozu. Budući da nisu poznati učinci povećane izloženosti ezetimibu kod bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stupanj >9), kod tih se bolesnika ne preporučuje primjenjivati Rosix Combi (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba kod djece starije od 6 godina i odraslih je podjednaka. Za pedijatrijsku populaciju mlaĎu od 6 godina nema podataka o farmakokinetici lijeka. Klinička iskustva s pedijatrijskom populacijom i adolescentima uključuju bolesnike s obiteljskom homozigotnom ili heterozigotnom hiperkolesterolemijom ili sitosterolemijom.

U ispitivanjima istodobnog liječenja ezetimibom i statinima, uočeni toksični učinci mahom su se odnosili na one tipično povezane s primjenom statina. Neki od tih učinaka bili su izraženiji od onih zamijećenih u primjeni statina u monoterapiji. To se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama u istodobnom liječenju. U kliničkim ispitivanjima nisu uočene ovakve interakcije. Kod štakora je miopatija uočena tek nakon njihova izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta više od terapijske doze za ljude (oko 20 puta više od AUC-a statina i 500 do 2 000 puta više od AUC-a aktivnih metabolita).

U nizu istraživanja in vivo i in vitro, ezetimib primjenjivan kao monoterapija ili istodobno s nekim od statina nije pokazao genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost ezetimiba bili su negativni.

Istodobna primjena ezetimiba i statina nije se pokazala teratogenom kod štakora. Kod skotnih zečica uočeni su manji deformiteti skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni kralješci, smanjeni broj kaudalnih kralježaka).

Rosuvastatin: Neklinički podaci na temelju konvencionalnih farmakoloških studija sigurnosti primjene, genotoksičnosti i karcinogenosti nisu pokazali poseban rizik za ljude. Specifična ispitivanja učinka na hERG nisu provedena. Sljedeći neželjeni dogaĎaji nisu primijećeni u kliničkim studijama, ali su primijećeni na životinjama pri razinama izloženosti sličnima kliničkim razinama: u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza opažene su histopatološke promjene jetre, vjerojatno zbog farmakološkog djelovanja rosuvastatina, i to kod miševa, štakora te u manjoj mjeri s učincima na žučni mjehur kod pasa, ali ne i kod majmuna. Osim toga, opažena je testikularna toksičnost u majmuna i pasa pri višim dozama. Reproduktivna toksičnost bila je očita kod štakora, uz smanjenu veličinu i težinu te smanjeno

604926426217H A L M preživljavanje mladunčadi, pri dozama toksičnim po majku, pri čemu je sistemska izloženost bila E D

nekoliko puta iznad terapijskih razina izloženosti.

Ezetimib: Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba kod životinja nisu utvrdila postojanje ciljnoga organa toksičnih učinaka. Kod pasa, koji su ezetimib primali četiri tjedna (u dozi od ≥0,03 mg/kg na dan), koncentracija kolesterola u žuči žučne vrećice porasla je za čimbenik od 2,5 do 3,5. No jednogodišnje istraživanje s dozama ezetimiba i do 300 mg/kg na dan kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost kolelitijaze ili drugih učinaka na jetru i žuč. Nije poznata važnost ovih podataka za ljude. Rizik od nastanka žučnih kamenaca povezan s terapijskom primjenom ne može se isključiti.

Ezetimib nije imao učinak na plodnost mužjaka ili ženki štakora, niti se pokazao teratogenim kod štakora ili zečeva te nije utjecao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio placentalnu barijeru kod skotnih štakorica i zečica koje su primale višekratne doze lijeka od 1 000 mg/kg na dan. Primjena ezetimiba istodobno s lovastatinom dovela je do smrtonosnih učinaka za embrij.

- laktoza hidrat,

- celuloza, mikrokristalična - karmelozanatrij, umrežena - krospovidon, vrsta A

- povidon K-30

- natrijev laurilsulfat i magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

30 mjeseci.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Pakiranja od 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84 ,90, 98 ili 100 tableta u blisteru (PA/Al/PVC // Al ). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Rosix Combi tablete sadrže dvije različite djelatne tvari u jednoj tableti. Jedna djelatna tvar je rosuvastatin, koji pripada skupini lijekova koja se naziva statini, a druga djelatna tvar je ezetimib.

Rosix Combi tablete je lijek koji se koristi za snižavanje razine ukupnog kolesterola u krvi, “lošeg” kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koje se nazivaju trigliceridi. Osim toga, on povećava razine “dobrog” kolesterola (HDL kolesterola). Ovaj lijek snižava razinu kolesterola na dva načina: smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu kao i kolesterol koji tijelo samo stvara.

Većina ljudi ne osjeća povišenu razinu kolesterola, jer ona ne uzrokuje pojavu simptoma. No ako se visok kolesterol ne liječi, na stijenkama krvnih žila mogu se nakupiti masne naslage i prouzročiti njihovo sužavanje.

Ponekad se sužene krvne žile mogu začepiti, što može prekinuti dovod krvi u srce i mozak i prouzročiti srčani ili moždani udar. Snižavanjem razine kolesterola smanjuje se rizik od srčanog i moždanog udara te zdravstvenih poteškoća povezanih s visokim razinama kolesterola.

Rosix Combi primjenjuju se kod bolesnika kod kojih se razina kolesterola ne može držati pod kontrolom samo pomoću dijete za snižavanje kolesterola. Tijekom uzimanja ovog lijeka nužno je nastaviti s dijetom za snižavanje kolesterola.

Liječnik Vam može propisati Rosix Combi ako već uzimate rosuvastatin i ezetimib u istoj dozi. Rosix Combi primjenjuju se kod:

- povišene razine kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija)

- bolesti srca, Rosix Combi smanjuje rizik od srčanog i moždanog udara, kirurških zahvata kojima se poboljšava protok krvi i hospitalizacije zbog boli u prsnom košu.

Rosix Combi ne pomažu u smanjivanju težine.

Nemojte uzimati Rosix Combi:

− ako ste alergični na rosuvastatin, ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). − ako imate bolest jetre.

− ako imate teško oštećenje bubrega.

− ako imate ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatiju).

− ako uzimate kombinaciju lijekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koristi se za virusnu infekciju jetre koja se naziva hepatitis C).

− ako uzimate lijek pod nazivom ciklosporin (koristi se, primjerice, nakon transplantacije organa).

− ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite za vrijeme uzimanja tableta Rosix Combi, odmah prestanite s uzimanjem i o tome obavijestite svog liječnika. Tijekom uzimanja tableta Rosix Combi žene trebaju izbjegavati trudnoću, štiteći se primjerenim kontracepcijskim sredstvom (vidjeti u nastavku: Trudnoća i dojenje).

− ako ste ikad razvili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja Rosix Combi tablete ili drugih srodnih lijekova.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili ako sumnjate da se odnosi), obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Rosix Combi tablete: − ako imate poteškoće s bubrezima.

− ako imate poteškoće s jetrom.

− ako ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili netko u obitelji imali poteškoće s mišićima, ili ako ste u prošlosti imali poteškoće s mišićima prilikom uzimanja drugih lijekova za snižavanje kolesterola. Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite neobjašnjive bolove u mišićima, a osobito ako se ne osjećate dobro ili imate vrućicu. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika i ako osjećate konstantnu slabost u mišićima.

− ako ste porijeklom iz Azije (iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama, Koreje ili Indije). Vaš liječnik odredit će dozu tableta Rosix Combi koja je primjerena za vas.

− ako uzimate lijekove za suzbijanje infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C, kao što su lopinavir/ritonavir i/ili atazanavir ili simeprevir (pogledajte “Drugi lijekovi i Rosix Combi”).

− ako imate teško zatajenje dišnog sustava.

− ako uzimate druge lijekove koji se zovu fibrati radi snižavanja kolesterola. Pogledajte “Drugi lijekovi i Rosix Combi”.

− ako redovito konzumirate veće količine alkohola.

− ako Vam štitna žlijezda ne funkcionira primjereno (ako imate hipotireozu).

− ako imate više od 70 godina (Vaš liječnik mora odrediti dozu tableta Rosix Combi koja je primjerena za Vas).

− ako uzimate ili ako ste u posljednjih 7 dana uzimali lijek s nazivom fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijskih infekcija) primijenjen kroz usta ili u injekciji. Kombinacija fusidatne kiseline i tableta Rosix Combi može dovesti do ozbiljnih poteškoća s mišićima (rabdomiolize).

− ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabilježene su kod liječenja Rosix Combi tabletama. Prestanite uzimati Rosix Combi tablete i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

− ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni odnosi li se na Vas), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego što počnete uzimati tablete Rosix Combi.

Kod malog broja ljudi statini mogu utjecati na funkciju jetre. To se može utvrditi jednostavnim testom kojim se otkriva povišena razina jetrenih enzima u krvi. Zbog toga će liječnik obično tražiti krvne pretrage (testiranje funkcije jetre) tijekom uzimanja tableta Rosix Combi. Važno je ići kod liječnika radi laboratorijskih pretraga.

Za vrijeme uzimanja lijeka liječnik će redovito pratiti Vaše stanje ako imate šećernu bolest ili postoji opasnost od nastanka šećerne bolesti. Postoji vjerojatnost rizika od razvoja šećerne bolesti ako imate visoku razinu šećera i masnoća u krvi, ako imate prekomjernu težinu i imate visok krvni tlak.

Ako odete u bolnicu ili počnete uzimati lijek za liječenje neke druge bolesti, recite medicinskom osoblju da uzimate tablete Rosix Combi.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Rosix Combi tableta kod djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Rosix Combi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neke od sljedećih lijekova:

− Ciklosporin (primjenjuje se, primjerice, nakon transplantacije organa radi sprječavanja odbacivanja transplantiranog organa. Istodobnom primjenom pojačava se učinak rosuvastatina). Nemojte uzimati Rosix Combi tijekom uzimanja ciklosporina.

− Lijekovi koji razrjeĎuju krv, npr. varfarin, acenokumarol ili fluindion (njihov učinak razrjeĎivanja krvi i rizik od krvarenja mogu se povećati dok se uzimaju zajedno s ovim lijekom), tikagrelor ili klopidogrel. Druge lijekove za snižavanje kolesterola koji se nazivaju fibrati, a koji reguliraju i razine triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i druge fibrate). Istodobnom primjenom pojačava se učinak rosuvastatina.

− Kolestiramin (lijek za snižavanje kolesterola), jer utječe na djelovanje ezetimiba − Darolutamid, regorafenib (koristi se za liječenje raka)

− Fostamatinib (koristi se za liječenje niskog broja trombocita)

− Febuksostat (koristi se za liječenje i prevenciju visokih razina mokraćne kiseline u krvi) − Teriflunomid (koristi se za liječenje multiple skleroze)

− Kapmatinib (koristi se za liječenje raka),

− Roksadustat (lijek za liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolešću bubrega) − Daptomicin (lijek za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te bakterijemije) − Tafamidis (lijek za liječenje kardiomiopatije - uvećanog i zadebljanog srčanog mišića)

− Bilo koji od sljedećih lijekova koji se primjenjuju za liječenje virusnih infekcija, uključujući infekcije virusom HIV-a ili hepatitisa C, pojedinačno ili u kombinaciji (pogledajte Upozorenja i mjere opreza): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir. Pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“.

− Lijekove za probavne smetnje koji sadrže aluminij i magnezij (koji se primjenjuju za neutralizaciju kiseline u želucu; smanjuju razinu rosuvastatina u plazmi). Taj se učinak može ublažiti uzimanjem te vrste lijeka 2 sata nakon rosuvastatina.

− Eritromicin (antibiotik). Istodobnom primjenom smanjuje se učinak rosuvastatina.

− Fusidatnu kiselinu. Ako trebate uzimati fusidatnu kiselinu za primjenu kroz usta za liječenje bakterijske infekcije, morat ćete privremeno prestati s uzimanjem ovog lijeka. Vaš liječnik reći će Vam kada ponovno možete početi uzimati Rosix Combi tablete. Uzimanje Rosix Combi tableta s

fusidatnom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti ili boli (rabdomiolize). Više informacija o rabdomiolizi pročitajte u dijelu 4.

− Oralni kontraceptiv (kontracepcijske pilule). Povećavaju se razine spolnih hormona apsorbiranih iz kontraceptiva.

− Hormonsku nadomjesnu terapiju (povećane razine hormona u krvi).

Ako odete u bolnicu ili počnete uzimati lijek za liječenje neke druge bolesti, recite medicinskom osoblju da uzimate Rosix Combi tablete.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nemojte uzimati Rosix Combi ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni. Ako zatrudnite za vrijeme uzimanja Rosix Combi tableta, odmah prestanite s njihovim uzimanjem i o tome obavijestite svog liječnika. Žene se tijekom uzimanja tableta Rosix Combi moraju štititi odgovarajućom metodom kontracepcije.

Dojenje

Nemojte uzimati Rosix Combi ako dojite, jer nije poznato izlučuje li se lijek u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da Rosix Combi utječu na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. No neki ljudi mogu osjetiti omaglicu nakon uzimanja Rosix Combi tableta. Ako osjetite omaglicu, obratite se liječniku prije vožnje ili rukovanja strojevima.

Rosix Combi tablete sadrže laktozu hidrat

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Rosix Combi tablete sadrže natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Za vrijeme uzimanja tableta Rosix Combi trebate nastaviti s dijetom za snižavanje kolesterola i tjelovježbom.

Preporučena dnevna doza za odrasle je jedna tableta propisane jačine.

Rosix Combi tabletu uzmite jednom dnevno.

Možete ih uzeti u bilo koje doba dana, uz hranu ili bez nje. Progutajte cijelu tabletu s vodom. Lijek uzimajte uvijek svaki dan u isto vrijeme.

Rosix Combi nisu prikladne za započinjanje liječenja. Početak liječenja ili prilagodbu doze prema potrebi provodi se isključivo uzimanjem svake djelatne tvari zasebno, a nakon odreĎivanja odgovarajućih doza moguće je prijeći na Rosix Combi odgovarajuće jačine.

Redovita provjera razine kolesterola

Važno je redovito odlaziti liječniku na provjeru razine kolesterola kako biste bili sigurni da je dostigao i zadržao se na ispravnoj razini.

Ako uzmete više Rosix Combi tableta nego što ste trebali

Obratite se svom liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu kako bi Vam se pružila pomoć ako bude potrebno.

Ako ste zaboravili uzeti Rosix Combi

Ne brinite, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sljedeću dozu u za to predviĎeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Rosix Combi

Obratite se svom liječniku ako želite prestati uzimati Rosix Combi tablete. Vaša razina kolesterola može se ponovno povisiti ako prestanete uzimati Rosix Combi tablete.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Važno je znati moguće nuspojave.

Odmah prestanite uzimati Rosix Combi tablete i zatražite medicinsku pomoć ako osjetite bilo koju od sljedećih reakcija:

− alergijske reakcije: oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje može otežati disanje i gutanje. − sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i utjecaj na krvne stanice). − puknuće mišića.

− crvenkaste mrlje u razini kože, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa središnjim mjehurićima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom).

− široko raširen osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima takoĎer poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bilo kakvu neuobičajenu bol u mišićima koja traje dulje nego što je očekivano. Rijetko ova nuspojava može prijeći u potencijalno po život opasno oštećenje mišića koje se naziva rabdomioliza, koje može dovesti do malaksalosti, vrućice i oštećenja bubrega.

Sljedećim izrazima opisuje se učestalost prijavljivanja nuspojava:  Vrlo često (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba)

 Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)  Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1 000 osoba)

 Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba, uključujući izolirane prijave).

Česte nuspojave

− glavobolja; − zatvor;

− mučnina;

− bol u mišićima;

− osjećaj slabosti; − omaglica;

− šećerna bolest. Vjerojatnost za to je veća ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visoki krvni tlak. Vaš liječnik pratiti će pažljivo Vaše stanje tijekom uzimanja ovog lijeka;

− bol u trbuhu; − proljev;

− vjetrovi (višak plinova u probavnom sustavu); − osjećaj umora;

− povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga jetrene funkcije (transaminaza).

Manje česte nuspojave

− osip, svrbež, koprivnjača;

− povećanje proteina u urinu - razina proteina obično se vraća na normalne vrijednosti bez potrebe za prestankom uzimanja rosuvastatina;

− povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga mišićne funkcije (kreatin kinaze); − kašalj;

− probavne smetnje; − žgaravica;

− bol u zglobovima; − grčevi u mišićima; − bol u vratu;

− smanjen apetit; − bol;

− bol u prsnom košu; − navale vrućine;

− visok krvni tlak; − osjećaj trnaca; − suha usta;

− upala želučane sluznice; − bol u leĎima;

− slabost mišića;

− bolovi u rukama i nogama;

− oticanje, osobito šaka i stopala.

Rijetke nuspojave:

upala gušterače koja uzrokuje snažnu bol u trbuhu koja se može protezati i na leĎa, smanjenje broja krvnih pločica (trombocita).

Vrlo rijetke nuspojave:

žutica (žuta koža i oči), upala jetre (hepatitis), tragovi krvi u urinu, oštećenje živaca nogu i ruku (kao što je primjerice utrnulost), gubitak pamćenja, povećanje dojki u muškaraca (ginekomastija).

Nuspojave nepoznate učestalosti:

nedostatak zraka, edem (oticanje), poremećaj spavanja, uključujući nesanicu i noćne more, seksualne poteškoće, depresija, poteškoće s disanjem, uključujući stalni kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućicu, ozljede tetiva, trajna slabost u mišićima, žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (što može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu i povraćanje), miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju), okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne smije se upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rosix Combi sadrži

Djelatne tvari su: rosuvastatin (u obliku rosuvastatinkalcija) i ezetimib. Tablete sadrže rosuvastatinkalcij koji odgovara 5 mg, 10 mg ili 20 mg rosuvastatina. Svaka tableta sadrži 10 mg ezetimiba.

Drugi sastojci su: Laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, krospovidon vrsta A, povidon K-30, natrijev laurilsulfat i magnezijev stearat.

Kako Rosix Combi izgleda i sadržaj pakiranja

Rosix Combi 20 mg/10 mg tableta: bijela do gotovo bijela, okrugla, bikonveksna, neobložena tableta. Promjer tablete je 11 mm.

Rosix Combi 10 mg/10 mg tableta: bijela do gotovo bijela, ovalna, bikonveksna, neobložena tableta, s utisnutom oznakom E1 na jednoj i oznakom 1 na drugoj strani. Dimenzije tablete su 15 mm x 7 mm.

Rosix Combi 5 mg/10 mg tableta: bijela do gotovo bijela, okrugla, plosnata, neobložena tableta, s utisnutom oznakom E2 na jednoj i oznakom 2 na drugoj strani. Promjer tablete je 10 mm.

Pakiranja od 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tableta u blisteru (PA/Al/PVC // Al) stavljenih u kartonsku kutiju s uputom o lijeku.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d.

Ulica Danica 5 48000 Koprivnica

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2025.