Ezotera 20 mg/10 mg tablete

Primarna hiperkolesterolemija

Ezotera je indicirana kao dodatak dijeti kod liječenja primarne hiperkolesterolemije kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika koji su odgovarajuće kontrolirani s istodobnom primjenom obje djelatne tvari u istim dozama kao u kombinaciji.

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

Ezotera je indicirana za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, koji su odgovarajuće kontrolirani s istodobnom primjenom obje djelatne tvari u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Bolesnik mora provoditi prikladnu dijetu za sniženje lipida i ona se mora nastaviti tijekom liječenja

62611009182100

Ezoterom.

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine.

Ezotera nije prikladna za početno liječenje. UvoĎenje i prilagodba doze, ukoliko je potrebno, moraju se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi potrebna doza oba jedno-komponentna lijeka, moguć je prijelaz na njihovu fiksnu kombinaciju iste jačine.

Ezotera se smije uzeti najmanje 2 sata prije ili najmanje 4 sata nakon primjene sekvestranta žučne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost Ezotere u djece mlaĎe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8., 5.1. i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji bolesnici

Preporučena početna doza kod bolesnika starijih od 70 godina je 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.). Kombinacija nije prikladna za početno liječenje. UvoĎenje ili prilagodba doze, ukoliko je potrebno, smije se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Poremećaj funkcije bubrega

Prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna. Preporučena početna doza rosuvastatina u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) iznosi 5 mg. Kombinacija nije prikladna za početno liječenje. UvoĎenje ili prilagodba doze, ukoliko je potrebno, smije se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Primjena rosuvastatina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Poremećaj funkcije jetre

Prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (5 do 6 prema Child Pugh klasifikaciji) nije potrebna. Terapija Ezoterom nije preporučena u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom jetre (> 9 prema Child Pugh klasifikaciji). Ezotera je kontraindicirana kod aktivne bolesti jetre (vidjeti dio 4.3.).

Rasa

Veća sistemska izloženost rosuvastatinu primijećena je u pripadnika mongoloidne rase (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Preporučena početna doza rosuvastatina u tih bolesnika iznosi 5 mg. Kombinacija nije prikladna za početno liječenje. UvoĎenje ili prilagodba doze, ukoliko je potrebno, smije se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Genetski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genetskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2.). U bolesnika za koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza.

Predisponirajući čimbenici za miopatiju

U bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju, preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.). Kombinacija nije prikladna za početno liječenje. UvoĎenje ili prilagodba doze, ukoliko je potrebno, smije se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Istodobno primijenjeni lijekovi

2

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećan je kada se rosuvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati njegovu koncentraciju u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja Ezoterom. U situacijama neizbježne primjene navedenih lijekova s Ezoterom, potrebno je razmotriti koristi i rizike istodobne primjene, kao i prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5.).

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Tabletu treba progutati cijelu, uz čašu vode.

Ezotera se primjenjuje jednom dnevno, uvijek u isto vrijeme, neovisno o obroku.

Ezotera je kontraindicirana:

- kod preosjetljivosti na djelatne tvari (rosuvastatin, ezetimib) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

- u bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti (vidjeti dio 4.4.)

- u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2.)

- u bolesnika koji istodobno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5.) - u bolesnika s miopatijom

- u bolesnika na istodobnoj terapiji ciklosporinom (vidjeti dio 4.5.).

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, primjerice mialgija, miopatija i rijetko rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika koji su primali rosuvastatin u bilo kojoj dozi, osobito u dozi višoj od 20 mg.

Tijekom postmarketinškog praćenja ezetimiba prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize, većinom u bolesnika koji su istodobno uzimali statine. MeĎutim, vrlo rijetko prijavljeni su slučajevi rabdomiolize u monoterapiji ezetimibom ili u terapijama gdje se ezetimib istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji povisuju rizik od rabdomiolize. Ukoliko se zbog mišićnih simptoma sumnja na miopatiju ili je ona potvrĎena razinom kretinin kinaze, bolesniku je potrebno prekinuti terapiju ezetimibom, statinom te bilo kojom kombinacijom istodobno primjenjivanih lijekova za čiju je primjenu poznata povezanost s povišenim rizikom od rabdomiolize. Potrebno je uputiti bolesnike koji započinju terapiju da odmah prijave bol, slabost ili osjetljivost u mišićima (vidjeti dio 4.8.).

OdreĎivanje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) ne smije se mjeriti nakon intenzivne fizičke aktivnosti ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK, budući da bi to moglo otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), mjerenje treba ponoviti za 5-7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti CK > 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Prije početka terapije

Ezoteru, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze (3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A reduktaza),

treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Čimbenici su:

 narušena funkcija bubrega  hipotireoza

 osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

 prethodna povijest mišićne toksičnosti povezana s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima

 zlouporaba alkohola  dob viša od 70 godina

 situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti dio 5.2.)  istodobna primjena fibrata.

U tih se bolesnika mora razmotriti rizik liječenja u odnosu na moguće koristi te se preporučuje klinički nadzor. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje ne treba započinjati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba uputiti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, poglavito kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. U tih se bolesnika mora odrediti kreatin kinaza. Liječenje je potrebno obustaviti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i dnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je vrijednost kreatin kinaze povišena manje od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano. Vrlo rijetko prijavljeni su slučajevi imunološko posredovane nekrotizirajuće miopatije tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenom serumskom razinom kreatin kinaze koja se ne povlači unatoč prekidu liječenja statinom.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza povećanih učinaka na skeletne mišiće u malom broju bolesnika na istodobnoj terapiji rosuvastatinom i nekim drugim lijekom. MeĎutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibrične kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se primjenjuje istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze (vidjeti dio 4.5.). Stoga, kombinacija Ezotere i gemfibrozila se ne preporučuje. Potrebno je pažljivo ocijeniti korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni Ezotere i fibrata, u odnosu na potencijalne rizike tih kombinacija. Ezoteru ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirane konvulzije).

Miastenija gravis, okularna miastenija

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Ezotera potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Učinci na funkciju jetre

U kontroliranim ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina primijećeno je povećanje vrijednosti transaminaza u bolesnika (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]). Preporučeno je napraviti pretrage jetrenih funkcija 3 mjeseca nakon uvoĎenja terapije rosuvastatinom. Ukoliko su vrijednosti serumskih transaminaza tri ili više puta više od GGN, treba se ukinuti terapija rosuvastatinom.

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se primjena lijeka, s obzirom

da u tih bolesnika učinci povećane izloženosti ezetimibu nisu poznati.

U bolesnika sa sekundarnom hiperkolesterolemijom izazvanom hipotireozom ili nefrotskim sindromom potrebno je liječiti osnovnu bolest prije liječenja rosuvastatinom.

Učinci na funkciju bubrega

Uglavnom tubularna proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom, primijećena je u bolesnika koji su primali visoke doze rosuvastatina, posebice 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8.).

Fusidatna kiselina

Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve s fatalnim ishodom) u bolesnika na istodobnoj terapiji fusidatnom kiselinom i statinima.

Statini, uključujući rosuvastatin, se ne smiju primjenjivati istodobno i do 7 dana nakon prekida liječenja sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline. Ukoliko se liječenje fusidatnom kiselinom smatra nužnim, potrebno je privremeno obustaviti terapiju statinima.

Liječenje statinom može se ponovno uvesti 7 dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline.

U posebnim slučajevima u kojima je potrebna produljena terapija fusidatnom kiselinom, npr. kod ozbiljnih infekcija, potreba za istodobnom primjenom statina i fusidatne kiseline treba se razmotriti u svakom pojedinom slučaju uz pomno medicinsko promatranje (vidjeti dio 4.5.).

Rasa

Farmakokinetičke studije rosuvastatina pokazale su povećanu izloženost pripadnika mongoloidne rase u usporedbi s pripadnicima kavkaske rase (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Inhibitori proteaze

Primijećena je povećana izloženost rosuvastatinu u osoba koje su uz rosuvastatin koristile i različite inhibitore proteaze u kombinaciji s ritonavirom. U bolesnika zaraženih virusom HIV-a koji primaju inhibitore proteaze potrebno je razmotriti korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina, odnosno moguće povišenje njegove plazmatske koncentracije kod uvoĎenja i povećanja doze. Istodobna primjena ovog lijeka s odreĎenim inhibitorima proteaze se ne preporučuje ukoliko se doza ne prilagodi (vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.).

Intersticijska bolest pluća

Kod korištenja nekih statina prijavljeni su iznimni slučajevi pojave intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije. Bolest se može očitovati dispnejom, neproduktivnim kašljem i pogoršanjem općeg stanja (umor, gubitak tjelesne težine i vrućica). Terapiju statinima potrebno je prekinuti ukoliko se pojavi sumnja da se u bolesnika razvila intersticijska bolest pluća.

Diabetes mellitus

Postoje dokazi koji upućuju da lijekovi iz grupe statina mogu povisiti razinu glukoze u krvi, a u nekih bolesnika s rizikom od budućeg razvoja dijabetesa mogu uzrokovati razinu hiperglikemije koju je potrebno liječiti kao dijabetes. MeĎutim, korist od smanjena vaskularnog rizika terapijom statinima nadmašuje rizik, stoga se rizik ne treba uzeti kao razlog prekida terapije statinima. Sukladno nacionalnim smjernicama, potrebno je biokemijski i klinički pratiti bolesnike s rizikom (vrijednosti glukoze na tašte izmeĎu 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija).

U ispitivanju JUPITER ukupna učestalost prijave diabetes mellitusa iznosila je 2,8% u grupi na terapiji rosuvastatinom te 2,3% u placebo grupi, većinom u bolesnika s vrijednostima glukoze natašte izmeĎu 5,6 i 6,9 mmol/L.

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i

sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje Ezoterom treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene Ezotere bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje Ezoterom u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene ezetimiba i fibrata nisu utvrĎene. Ukoliko se sumnja na pojavu kolelitijaze u bolesnika na terapiji ezetimibom i fenofibratom, neophodno je učiniti pretrage žučnog mjehura i prekinuti terapiju (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Antikoagulansi

Ukoliko se Ezotera dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je prikladno nadzirati INR (International Normalised Ratio) (vidjeti dio 4.5.).

Bolesti jetre i konzumacija alkohola

Rosuvastatin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju velike količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Pomoćne tvari lijeka

Ezotera tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena je kontraindicirana

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ciklosporina i rosuvastatina, vrijednosti AUC (engl. area under the curve, površina ispod krivulje) rosuvastatina bile su prosječno sedam puta veće nego u zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tablicu 1). Rosuvastatin je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3.). Istodobna prijemna nije utjecala na plazmatske koncentracije ciklosporina.

U ispitivanju osmorice bolesnika nakon presaĎivanja bubrega koji su bili na stabilnoj dozi ciklosporina i u kojih je klirens kreatinina bio 50 ml/min, jednokratna primjena ezetimiba od 10 mg povisila je srednji AUC ukupnoga ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugoga ispitivanja koja je dobivala samo ezetimib (n=17). U drugom je ispitivanju bolesnik s presaĎenim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji je primao ciklosporin i više drugih lijekova, imao čak 12 puta višu izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s ispitanicima iz kontrolne skupine koji su uzimali samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju provedenom kroz dva razdoblja u 12 zdravih ispitanika, primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana s jednokratnom primjenom 100 mg ciklosporina sedmoga dana rezultirala je prosječnim 15% povišenjem AUC-a ciklosporina (raspon 10% sniženje do 51% povišenje) u usporedbi s jednokratnom primjenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s presaĎenim bubregom.

Istodobna primjena Ezotere sa ciklosporinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

62611009182100

Istodobna primjena se ne preporučuje

Inhibitori proteaze

Iako mehanizam interakcije nije poznat, istodobna primjena inhibitora proteaze i rosuvastatina može značajno povisiti izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Primjerice, u farmakokinetičkom je ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja AUC-a te približno sedmerostrukog povećanja Cmax rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih inhibitora proteaze može se pažljivo razmotriti uz prilagodbu doze rosuvastatina zbog očekivanog porasta izloženosti (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i 4.5. Tablicu 1.).

Inhibitori transportnih proteina

Rosuvastatin je supstrat odreĎenih transportnih proteina uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i tablicu u dijelu 4.5.).

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje razine lipida

Istodobno uzimanje rosuvastatina i gemfibrozila rezultiralo je dvostrukim povećanjem Cmax i AUC rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.). Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija rosuvastatina, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, meĎutim moguća je farmakodinamička interakcija. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina) koje smanjuju vrijednosti lipida (doza od 1 g/dan, ili više), povećavaju rizik od miopatije kada se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerojatno zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju samostalno.

U bolesnika koji uzimaju fenofibrat i ezetimib liječnici moraju imati na umu mogući rizik za razvoj kolelitijaze i bolesti žučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Ako u bolesnika koji uzimaju ezetimib i fenofibrat postoji sumnja na kolelitijazu potrebno je napraviti pretrage žučnog mjehura i prekinuti terapiju (vidjeti dio 4.8.).

Istodobna primjena ezetimiba s fenofibratom ili gemfibrozilom umjereno je povisila koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 do 1,7 puta).

Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što vodi kolelitijazi. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je ponekad povisio koncentraciju kolesterola u žuči žučne vrećice, ali ne u svih ispitivanih vrsta (vidjeti dio 5.3.). Ne može se isključiti rizik za nastanak žučnih kamenaca pri primjeni terapijskih doza ezetimiba.

Fusidatna kiselina

Moguće je povećanje rizika za razvoj miopatije uključujući rabdomiolizu, u bolesnika na sistemskoj terapiji fusidatnom kiselinom i statinima. Mehanizam ove interakcije (farmakodinamski, farmakokinetski, kombinirani) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući sa smrtnim ishodom) u bolesnika koju su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje rosuvastatinom se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti dio 4.4.

Ostale interakcije

7

Antacidi

Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadržava aluminij i magnezij hidroksid rezultirala je smanjenjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je utjecaj bio ublažen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinička važnost te interakcije do sada se nije ispitivala. Iako je istodobna primjena antacida smanjila brzinu apsorpcije ezetimiba, to nije utjecalo na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Eritromicin

Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina rezultira smanjivanjem AUC0-t rosuvastatina za 20% i smanjivanjem Cmax rosuvastatina za 30%. Moguć uzrok ove interakcije je povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citokroma P450

Rezultati in vitro i in vivo studija pokazali su da rosuvastatin nije niti inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije izmeĎu lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije izmeĎu rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim ispitivanjima pokazano je kako ezetimib ne inducira enzime za metabolizam lijekova citokroma P450. Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova za koje je poznato da se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K

Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može rezultirati povećanjem INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili smanjivanje doze može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim situacijama poželjno je primjereno praćenje INR-a.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajnog učinka na bioraspoloživost varfarina niti na protrombinsko vrijeme. MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijava povišenja vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika liječnih varfarinom ili fluindionom kojima je dodan. Ukoliko se ezetimib doda terapiji varfarinom, nekim drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, potrebno je osigurati odgovarajuće praćenje INR-a (vidjeti dio 4.4.).

Oralni kontraceptivi/hormonsko nadomjesno liječenje (HNL)

Istodobna primjena rosuvastatina i hormonskog oralnog kontraceptiva rezultirala je povećanjem vrijednosti AUC etinilestradiola i norgestrela za 26%, odnosno 34%. To povećanje sistemske izloženosti treba uzeti u obzir kad se odreĎuje doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nadomjesno liječenje, stoga se sličan učinak ne može isključiti. MeĎutim, u kliničkim ispitivanjima žene koje su primale ovu kombinaciju dobro su je podnosile.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, ezetimib nije pokazao učinak na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela).

Kolestiramin

Istodobna primjena sa kolestiraminom smanjila je srednju površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog

ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Dodavanjem ezetimiba kolestiraminu može umanjiti dodatno smanjenje LDL- kolesterola. Vidjeti dio 4.2.

Statini

Nisu uočene značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib dodan u terapiju s atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

Tikagrelor

Tikagrelor može uzrokovati bubrežnu insuficijenciju te može utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize. Preporučeno je kontrolirati bubrežnu funkciju i razinu kreatin fosfokinaze tijekom istodobne primjene tikagrelora i rosuvastatina.

Ostali lijekovi

Sukladno podacima dobivenim u specifičnim ispitivanjima interakcija, ne očekuju se klinički značajne interakcije izmeĎu rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim ispitivanjima interakcija istodobne primjene, ezetimib nije imao utjecaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Istodobna primjena cimetidina i ezetimiba nije imala učinka na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti priloženu tablicu):

Potrebno je prilagoditi dozu rosuvastatina kada je nužno istodobno primijeniti rosuvastatin i druge lijekove za koje je poznato da povećavaju izloženost rosuvastatinu. Početna doza rosuvastatina kod očekivanog povećanja izloženosti (AUC) dva ili više puta iznosi 5 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza se mora prilagoditi na način da očekivana izloženost rosuvastatinu ne premašuje onu postignutu primjenom 40 mg rosuvastatina bez lijekova s kojima stupa u interakcije, primjerice, doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje izloženosti od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavira i ritonavira (povećanje izloženosti od 3,1 puta).

Tablica 1 Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloženost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu po veličini učinka) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

62611009182100

826311-1651AUC=površina ispod krivulje OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno QOD =svaki drugi dan

Sljedeći lijekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan učinak na omjer AUC-a rosuvastatina u istodobnoj primjeni: Aleglitazar 0,3 mg doza kroz 7 dana; Fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; Flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; Ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; Rifampin 450 mg 7 dana OD doziranje; Silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.Kombinacija nije prikladna za početnu terapiju. UvoĎenje terapije i prilagodba doze, ukoliko potrebna, smiju se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Ezotera je kontraindicirana tijekom trudnoće i dojenja. Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju.

Trudnoća

Rosuvastatin:

Budući da su kolesterol i ostali produkti biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću težinu od prednosti koje bi donijelo liječenje rosuvastatinom. Ispitivanja na životinjama daju ograničene pokazatelje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.). Ako bolesnica zatrudni tijekom terapije rosuvastatinom, liječenje je potrebno odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nisu dostupni klinički podaci o uporabi ezetimiba u trudnoći. Ispitivanja primjene ezetimiba u monoterapiji kod životinja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, porod ili razvoj nakon roĎenja (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Nema podataka o izlučivanju u mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3.).

Ezetimib:

Ispitivanja su pokazala da se ezetimib izlučuje u mlijeko štakora. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u mlijeko u ljudi.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učinku primjene ezetimiba na plodnost u ljudi. Ezetimib nije pokazao utjecaj na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3.).

Ezotera nema nikakav ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja koja bi utvrdila učinak rosuvastatina i/ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, tijekom vožnje ili rada sa strojevima potrebno je obratiti pozornost na omaglicu koja se može javiti za vrijeme terapije.

Sažetak sigurnosnog profila

11

Nuspojave primijećene tijekom liječenja rosuvastatinom su u pravilu bile blage i prolazne. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika koji su primali rosuvastatin povuklo se iz ispitivanja zbog nuspojava.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 tjedana, 2396 bolesnika uzimalo je ezetimib 10 mg jednom dnevno kao monoterapiju, 11 308 bolesnika uzimalo je ezetimib u kombinaciji sa statinom, a 185 u kombinaciji s fenofibratom. Ukupna učestalost nuspojava bila je slična izmeĎu skupine koja je primala ezetimib i skupine koja je primala placebo. TakoĎer, učestalost nuspojavama uzrokovanog prekida terapije bio je sličan izmeĎu skupine koja je primala ezetimib i skupine koja je primala placebo.

Sukladno postojećim podacima, 1200 bolesnika je u sklopu kliničkih ispitivanja istodobno koristilo rosuvastatin i ezetimib. Najčešće prijavljene nuspojave u publiciranoj literaturi koje se vežu uz kombiniranu terapiju rosuvastatina s ezetimibom u bolesnika s hiperkolesterolemijom su povišene jetrene transaminaze, gastrointestinalne tegobe i bol u mišićima. To su poznate nuspojave ovih djelatnih tvari. Ipak, ne može se isključiti potencijalna farmakodinamička interakcija izmeĎu rosuvastatina i ezetimiba.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava navedena je u tablici na sljedeći način: često (≥ 1/100 i <1/10); manje često (≥ 1/1,000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10,000 i < 1/1,000); vrlo rijetko (< 1/10,000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

832408-6783451Poremećaji probavnog sustava konstipacija2; mučnina2; bol u abdomenu2,3; dijarea3; nadutost3 dispepsija3; gastroezofagealna refluksna bolest3; mučnina3; suha usta4, gastritis pankreatitis2 Poremećaji jetre i žuči žutica2; hepatitis2 kolelitijaza5; kolecistitis5 Poremećaji kože i potkožnog tkiva pruritis2,4; osip2,4; urtikarija2,4 Stevens-Johnsonov sindrom2; multiformni eritem5; Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija2,4 artalgija3; grčevi u mišićima3; bolovi u vratu3; bolovi u leĎima4; slabost mišića4; bol u udovima4 miopatija (uključujući miozitis)2; rabdomioliza2 sindrom nalik lupusu, ruptura mišića imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija2; poremećaji tetiva, ponekad zakomplicirani rupturom2 Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava hematurija2 Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki ginekomastija2 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija2; umor3 bol u prsištu3; bol3; astenija4; periferni edem4 edem2; astenija5 Pretrage povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a4 povišene vrijednosti kreatin kinaze, povišene vrijednosti γ-glutamil transferaze3, abnormalne vrijednosti jetrenih testova3 1 Učestalost ovisi o prisustvu ili odsustvu rizičnih faktora (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI ≥ 30 kg/m2, povišene vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2 Profil nuspojava za rosuvastatin, dobiven na temelju podataka iz kliničkih studija i opsežnim post-marketinškim iskustvom.

3 Ezetimib u monoterapiji. Nuspojave su uočene u bolesnika na terapiji ezetimibom (N=2396) u većoj učestalosti od ispitanika na terapiji placebom (N=1159).

4 Ezetimib u kombinaciji sa statinom. Nuspojave su uočene u bolesnika na istodobnoj terapiji ezetimibom i statinom (N=11308) i u većoj učestalosti od statina primijenjenog samog (N=9361).

5 Nuspojave kod primjene ezetimiba prijavljene nakon puštanja lijeka u promet. S obzirom da su ove nuspojave

prijavljene spontano nije poznata njihova točna učestalost, niti se ona može procijeniti.

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, učestalost nuspojava ovisna je o primijenjenoj dozi.

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija otkrivena indikatorskom trakicom i uglavnom tubularnog podrijetla, primijećena je u bolesnika koji su bili na terapiji rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od negativnog ili u tragovima do ++ ili više, primijećene su u < 1 % bolesnika tijekom liječenja s 10-20 mg te u približno 3% bolesnika koji su uzimali 40 mg. Manji porast vrijednosti proteina u urinu od negativnog do pozitivnog (+) zabilježen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tijekom daljnjeg liječenja. Obradom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon što je lijek stavljen u promet nije dokazana povezanost izmeĎu proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti. Hematurija je opažena u bolesnika na rosuvastatinu i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost pojave je niska.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, primjerice mialgija, miopatija (uključujući miozitis) te rijetko rabdomioliza sa ili bez akutne insuficijencije bubrega, zabilježeni su u bolesnika tijekom liječenja rosuvastatinom u svim dozama, a posebice u dozama > 20 mg.

Uočeno je o dozi ovisno povećanje kreatin kinaze (CK) u bolesnika na rosuvastatinu, u većini slučajeva blago, asimptomatsko i prolazno. Ako je razina CK porasla > 5 puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti, liječenje rosuvastatinom treba prekinuti (vidjeti dio 4.4.).

Utjecaj na funkciju jetre

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povećanje transaminaza ovisno o dozi, zabilježeno je u manjeg broja bolesnika na rosuvastatinu. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sljedeće nuspojave povezuju se s nekim od statina  Seksualna disfunkcija

 Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, pogotovo kod dugotrajne terapije (vidjeti do 4.4.)

Učestalost prijava rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih i jetrenih poremećaja (koji se većinom odnose na povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza) je viša pri primjeni doze rosuvastatina od 40 mg.

Laboratorijske vrijednosti

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjene ezetimiba kao monoterapije, učestalost klinički značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad GGN) bila je podjednaka meĎu skupinama koje su primale ezetimib (0,5%) i placebo (0,3%). U ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina, učestalost povišenja transaminaza u bolesnika koji su istodobno koristili i ezetimib i statin bila je 1,3%, a u bolesnika koji su koristili samo statin 0,4%. Ova povišenja su uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti bi pale na početne vrijednosti nakon prekida terapije ili nastavkom liječenja (vidjeti dio 4.4.).

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su vrijednosti CPK > 10 puta veće od gornje granice normale u 4 od 1674 (0,2%) bolesnika na terapiji ezetimibom, u 1 od 786 (0.1%) bolesnika koji su primali placebo, u 1 od 917 (0,1%) bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i statin te u 4 od 929 (0,4%) bolesnika koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast učestalosti miopatije ili rabdomiolize povezan s primjenom ezetimiba u usporedbi s odgovarajućom kontrolnom skupinom (placebo ili sam statin) (vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena ezetimiba s fenofibratom:

Poremećaji probavnog sustava: bol u abdomenu (često).

U multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s miješanom hiperlipidemijom 625 bolesnika je bilo liječeno do 12 tjedana, a 576 bolesnika u razdoblju do 1 godine. U ovom su ispitivanju 172 bolesnika koja su uzimala ezetimib i fenofibrat završili 12-tjedno liječenje, a 230 bolesnika koji su primali ezetimib i fenofibrat (uključujući 109 bolesnika koji su prvih 12 tjedana primali samo ezetimib) su završili jednogodišnje liječenje. Ovo kliničko ispitivanje nije bilo dizajnirano za usporeĎivanje manje čestih dogaĎaja izmeĎu ispitivanih skupina. Učestalost (95% CI) klinički značajnog porasta vrijednosti transaminaza u serumu (>3 puta GGN, uzastopno) bila je 4,5% (1,9; 8,8) u bolesnika liječenih fenofibratom kao monoterapijom, te 2,7% (1,2; 5,4) u bolesnika liječenih lijekom ezetimibom u kombinaciji s fenofibratom, prilagoĎeno trajanju liječenja. Odgovarajući udjeli učestalosti kolecistektomije bili su 0,6% (0,0; 3,1) u bolesnika liječenih fenofibratom kao monoterapijom i 1,7% (0,6; 4,0) u bolesnika liječenih ezetimibom u kombinaciji s fenofibratom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Pedijatrijska populacija

Nisu utvrĎene sigurnost primjene niti djelotvornost Ezotere u djece mlaĎe od 18 godina (vidjeti dio 4.2.).

Rosuvastatin

Porast kreatin kinaze na > 10 puta veće vrijednosti od gornje granice referentne vrijednosti i simptomi mišićnog podrijetla koji se javljaju za vrijeme vježbanja ili pojačanog fizičkog napora, češće su zabilježeni tijekom 52-tjednog kliničkog ispitivanja u djece i adolescenata u usporedbi s odraslima. U ostalim stavkama sigurnosni profil rosuvastatina u djece i adolescenata sličan je sigurnosnom profilu u odraslih bolesnika.

Ezetimib

Pedijatrijski bolesnici (6 do 17 godina)

U studiji u koju su bili uključeni pedijatrijski bolesnici (starosti od 6 do 10 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom ili hiperkolesterolemijom drugog uzroka (n=138) primijećen je porast ALT-a i/ili AST-a (više od tri puta veća vrijednost od gornje granice normale) u 1,1% bolesnika (1 bolesnik) iz skupine koja je bila na terapiji ezetimibom usporedno s 0% u placebo skupini. Nije bilo slučajeva povišenja CPK-a (≥ 10 puta veće od GGN). Slučajevi miopatije nisu prijavljeni.

U drugom ispitivanju koje je uključivalo adolescente (10 do 17 godina starosti) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (n=248), povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a (≥ 3 puta veće vrijednosti od GGN) primijećene su u 3% ispitanika (4 bolesnika) u skupini na kombiniranoj terapiji ezetimiba i simvastatina, odnosno 2% (2 bolesnika) ispitanika u skupini monoterapije simvastatinom. Povećanje vrijednosti CPK (≥ 10 puta od GGN) primijećeno je u 2% ispitanika (2 bolesnika) u skupini na kombiniranoj terapiji, odnosno u 0% ispitanika na monoterapiji simvastatinom. Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

5441950318998navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Nema dostupnih podataka o predoziranju rosuvastatinom. Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja rosuvastatinom, već se prema potrebi mogu uvesti potporne mjere. Potreban je nadzor funkcije jetre i vrijednosti kreatin kinaze.

Klinička ispitivanja primjene ezetimiba u dozi od 50 mg/dan u 15 zdravih ispitanika tokom 14 dana te u

dozi od 40 mg/dan u 18 bolesnika sa primarnom hiperkolesterolemijom tijekom 56 dana, pokazala su dobru podnošljivost ezetimiba. U životinja nije opažena toksičnost nakon primjene jedne peroralne doze ezetimiba od 5000 mg/kg u štakora i miševa odnosno doze od 3000 mg/kg u pasa.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, no većina nije bila povezana sa štetnim dogaĎajima. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne.

U slučaju predoziranja po potrebi se poduzimaju simptomatske i suportivne mjere.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide; Inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji s drugim hipolipemicima, ATK oznaka: C10BA06

Rosuvastatin Mehanizam djelovanja

Rosuvastatin je neselektivni kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji pretvara 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, preteču kolesterola. Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje kolesterola.

Rosuvastatin povisuje broj LDL receptora na površini stanica jetre, povećavajući time unos i katabolizam LDL-a te inihibira jetrenu sintezu VLDL-a, smanjujući time ukupan broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamički učinci

Rosuvastatin snižava povišene vrijednosti LDL-kolesterola (LDL-C), ukupnog kolesterola (ukupni C) i triglicerida (TG) te povisuje HDL-kolesterol (HDL-C). TakoĎer, dodatno smanjuje ApoB, neHDL kolesterol (nonHDL-C), VLDL kolesterol (VLDL-C), VLDL trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-1 (vidjeti tablicu niže). Rosuvastatin smanjuje omjere LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I.

Odgovor na liječenje bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (tip IIa i IIb)

(prilagoĎena srednja promjena u % početnih vrijednosti)

1009192-1005236Doza N LDL-C ukupni C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Terapijski učinak ostvaruje se unutar tjedan dana od početka liječenja, a 90% maksimalnog odgovora na terapiju postiže se u dva tjedna. Maksimalni odgovor se najčešće postiže do četvrtog tjedna trajanja liječenja nakon čega se održava.

Ezetimib

Mehanizam djelovanja

Ezetimib spada u skupinu lijekova koji snižavaju lipide tako što selektivno inhibiraju intestinalnu apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je oralno aktivan i njegov se mehanizam djelovanja razlikuje od drugih skupina lijekova koji snižavaju kolesterol (npr. statina, lijekova koji sekvestriraju žučne kiseline [smole], derivata fibratne kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba

je sterolni transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za intestinalni unos kolesterola i fitosterola.

Ezetimib se veže uz četkastu membranu tankog crijeva i sprječava apsorpciju kolesterola što smanjuje unos intestinalnog kolesterola u jetru; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri; ova dva različita mehanizma zajedno omogućuju komplementarnu redukciju kolesterola. Ezetimib je u ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom smanjio intestinalnu apsorpciju kolesterola u 2 tjedna za 54% u odnosu na placebo.

Farmakodinamički učinci

Više kliničkih ispitivanja provedeno je kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba u inhibiciji apsorpcije intestinalnog kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]-kolesterola bez učinka na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola ili u masti topljivih vitamina A i D.

Epidemiološke studije pokazale su kako su kardiovaskularni morbiditet i mortalitet proporcionalni razini ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola te obrnuto proporcionalni razini HDL-kolesterola. Korištenje ezetimiba i statina istodobno učinkovito smanjuje rizik kardiovaskularnih dogaĎaja u bolesnika s koronarnom bolesti srca i anamnezom AKS dogaĎaja (akutni koronarni sindrom).

Istodobna primjena rosuvastatina i ezetimiba Klinička djelotvornost

Randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje paralelnih skupina u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom u trajanju od 6 tjedana ispitalo je sigurnost primjene i učinkovitost dodatka ezetimiba (10 mg) stabilnoj terapiji rosuvastatinom u usporedbi s učinkom povišenja doze rosuvastatina s 5 na 10 mg ili s 10 na 20 mg (n=440). Dobiveni podaci pokazali su kako je dodatak ezetimiba stabilnoj terapiji od 5 ili 10 mg rosuvastatina smanjio LDL-kolesterol za 21%. S druge strane, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg smanjilo je LDL-kolesterol za 5,7% (razlika izmeĎu skupina iznosila je 15,2%, p < 0,001). Pojedinačno, ezetimib s rosuvastatinom 5 mg smanjio je LDL-kolesterol više od rosuvastatina u dozi od 10 mg (razlika 12,3%, p < 0,001), a ezetimib s rosuvastatinom 10 mg smanjio je LDL-kolesterol više od rosuvastatina u dozi od 20 mg (razlika 17,5%, p < 0,001).

Jedno randomizirano ispitivanje (EXPLORER) u trajanju od 6 tjedana osmišljeno je kako bi se ispitala učinkovitost i sigurnost rosuvastatina od 40 mg zasebno ili u kombinaciji s ezetimibom od 10 mg u bolesnika s visokim rizikom od koronarne bolesti srca (n=469). Značajno više bolesnika koji su primali rosuvastatin/ezetimib nego sam rosuvastatin postiglo je cilj za ATP III LDL kolesterol (<100 mg/dl, 94,0% naspram 79,1%, p <0,001). Rosuvastatin 40 mg bio je učinkovit u poboljšanju profila aterogenih lipida u ovoj populaciji visokog rizika.

Randomizirano, otvoreno ispitivanje u trajanju od 12 tjedana ispitalo je učinak više doza rosuvastatina (10 mg ili 20 mg) i simvastatina (40 mg ili 80 mg) u kombinaciji s dozom od 10 mg ezetimiba na redukciju LDL-kolesterola. U grupi koja je primala kombinaciju s 20 mg rosuvastatina smanjenje LDL-kolesterola u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 59,7%, što je bilo značajno učinkovitije od kombinacije s 40 mg simvastatina, 55,2% (p < 0,05). Liječenje kombinacijom s 20 mg rosuvastatina dovelo je do sniženja LDL-kolesterola za 62,5% dok je kombinacija s 80 mg simvastatina dovela do sniženja od 57,4% (p < 0,001).

Klinička sigurnost

U smislu nuspojava, ne može se isključiti farmakodinamička interakcija rosuvastatina i ezetimiba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijekova rosuvastatin i ezetimib u svim podskupinama pedijatrijske populacije u terapiji povišenih vrijednosti kolesterola (vidjeti

dio 4.2. za informacije o liječenju pedijatrijske populacije).

Rosuvastatin i ezetimib kao kombinirana terapija

Kombinirana primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba u bolesnika s hiperkolesterolemijom dovela je do porasta AUC rosuvastatina od 1,2 puta u odnosu na samostalnu primjenu 10 mg rosuvastatina.

Rosuvastatin Apsorpcija

Vršne plazmatske koncentracije rosuvastatina postižu se približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin brzo prodire u jetru gdje primarno dolazi do sinteze kolesterola i klirensa LDL-kolesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina veže se za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin se ograničeno metabolizira (otprilike 10%). In vitro studije metabolizma na humanim hepatocitima ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam putem citokroma P450. CYP2C9 je glavni izoenzim koji je uključen u metabolizam rosuvastatina, dok su izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj mjeri. Glavni identificirani metaboliti su N-desmetil i metaboliti laktona. Aktinost N-desmetila je približno 50% manja od aktivnosti rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% cirkulirajuće inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija

Približno 90% primijenjene doze rosuvastatina izluči se nepromijenjeno fecesom (sastoji se od apsorbirane i neapsorbirane djelatne tvari), a ostatak se izlučuje urinom. Približno 5% izluči se u urinu nepromijenjeno. Poluvijek eliminacije iznosi oko 19 sati. Poluvijek eliminacije ne povećava se s povećanjem doze. Geometrijski srednji klirens plazme iznosi otprilike 50 L/h (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, membranski prijenosnik OATP-C uključen je u ulazak rosuvastatina u jetrene stanice. Taj prijenosnik je važan u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

Linearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu proporcionalna je primijenjenoj dozi. Višednevno doziranje ne mijenja farmakokinetičke parametre.

Posebne populacije Dob i spol

Dob i spol nisu pokazali učinak na farmakokinetiku rosuvastatina u odraslih. Izloženost rosuvastatinu u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je slična ili niža izloženosti odraslih bolesnika s dislipidemijom (vidjeti niže „Pedijatrijska populacija“).

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje medijana površine ispod krivulje (AUC) i vršne koncentracije (Cmax) rosuvastatina u krvi pripadnika mongoloidne rase (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejanci) u odnosu na pripadnike kavkaske rase. Indijci pokazuju približno 1,3 puta povećanje medijana AUC i Cmax. Populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila klinički

relevantne razlike u farmakokinetici izmeĎu pripadnika kavkaske i negroidne rase.

Poremećaj funkcije bubrega

U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem renalne insuficijencije uočeno je kako blaga do umjerena bubrežna bolest ne utječe na koncentraciju rosuvastatina i metabolita N-desmetila u plazmi. Pokazano je trostruko povećanje koncentracije rosuvastatina i deveterostruko povećanje koncentracije metabolita N-desmetila u plazmi u ispitanika s teškom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min) u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika na dijalizi bila je približno 50% veća u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Poremećaj funkcije jetre

U studiji koja je uključivala bolesnike s različitim stupnjem jetrene insuficijencije nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu u ispitanika sa 7 ili manje bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji. Dva ispitanika s 8 i 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji imala su barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u odnosu na ispitanike s manje bodova po istoj klasifikaciji. Nema iskustva s ispitanicima s više od 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji.

Genetski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. U bolesnika s polimorfizmom gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi gena SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su s većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) u usporedbi s genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, ali bolesnicima za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Dvije farmakokinetičke studije koje su uključile pedijatrijske bolesnike s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom od 10 do 17 godina te od 6 do 17 godina (ukupno 214 bolesnika), pokazale su kako je izloženost rosuvastatinu (u obliku tableta) slična ili niža od izloženosti rosuvastatinu u odraslih bolesnika. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidljiva s obzirom na dozu i vrijeme tijekom dvogodišnjeg razdoblja.

Ezetimib Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri podliježe konjugaciji u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednje vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nastupaju unutar 1 do 2 sata za ezetimib-glukuronid, odnosno 2 do 4 sata za ezetimib. Apsolutna bioraspoloživost ezetimiba ne može se odrediti jer je ovaj spoj gotovo netopljiv u vodenim medijima pogodnim za intravenoznu primjenu.

Istodobna primjena s hranom (bez obzira na sadržaj masnoća u obroku) nije pokazala učinak na peroralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib se može uzeti s hranom ili bez nje.

Distribucija

Ezetimib i ezetimib-glukuronid vezani su 99,7%, odnosno od 88 do 92% na proteine humane plazme.

Biotransformacija

Ezetimib se primarno metabolizira u tankom crijevu i u jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija II faze) nakon čega slijedi ekskrecija u žuč. U svih promatranih vrsta zabilježen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcije I faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid su glavni derivati lijeka detektirani u plazmi

te čine približno 10-20%, odnosno 80-90% ukupnog lijeka u plazmi. Ezetimib kao i ezetimib-glukuronid sporo se eliminiraju iz plazme zbog značajne enterohepatičke recirkulacije. Poluvrijeme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi približno 22 sata.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene [14C]-ezetimiba (20 mg) u ljudi, ukupni ezetimib činio je 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tijekom perioda sakupljanja od 10 dana približno 78% radioaktivnosti detektirano je u fecesu, odnosno 11% u urinu. Nakon 48 sati radioaktivnost u plazmi više nije bila mjerljiva.

Posebne populacije Dob i spol

Plazmatske koncentracije ukupnog ezetimiba su oko dva puta veće u starijima (≥ 65 godina) nego li u mladima (18 do 45 godina). Učinkovitost u snižavanju LDL kolesterola i sigurnosni profil su slični u starijih i mlaĎih bolesnika na terapiji ezetimibom, stoga u starijih bolesnika nije potrebna prilagodba doze. Plazmatske koncentracije ukupnog ezetimiba nakon primjene iste doze su nešto više (oko 20%) u žena nego li u muškaraca. Učinkovitost u snižavanju LDL kolesterola i sigurnosni profil su slični u žena i muškaraca na terapiji ezetimibom. Prilagodba doze s obzirom na spol nije potrebna.

Poremećaj funkcije bubrega

Nakon jednokratne doze od 10 mg ezetimiba u bolesnika s teškom renalnom insuficijencijom (n=8, srednji CrCl ≤ 30 ml/min/1.73m2), srednja AUC ukupnog ezetimiba povećana je približno 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n=9). Ovi rezultati nisu ocijenjeni klinički značajnima. Prilagodba u kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna.

Dodatni bolesnik uključen u studiju (bolesnik sa presaĎenim bubregom na višestrukoj medikamentoznoj terapiji koja je uključivala ciklosporin) pokazao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Poremećaj funkcije jetre

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja AUC za ukupni ezetimib je bila približno 1,7 puta veća u bolesnika s blagom hepatičkom insuficijencijom (5-6 bodova po Child Pugh-ovoj klasifikaciji) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju s višekratnim dozama (10 mg dnevno) u trajanju od 14 dana u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (7-9 bodova po Child Pugh-ovoj klasifikaciji), srednja AUC za ukupni ezetimib porasla je približno 4 puta 1. i 4. dan u odnosu na zdrave ispitanike. Prilagodba doze u bolesnika s blagom hepatičkom insuficijencijom nije potrebna. S obzirom da u bolesnika s umjerenom ili teškom hepatičkom insuficijencijom (više od 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji) učinci povišene izloženosti ezetimibu nisu poznati, ezetimib se u takvih bolesnika ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ezetimiba slična je u djece ≥ 6 godina i odraslih. Nisu dostupni podaci za farmakokinetiku ezetimiba u djece < 6 godina. Kliničko iskustvo s pedijatrijskim bolesnicima i adolescentima uključuje bolesnike s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i sitosterolemijom.

U ispitivanjima kombinirane primjene statina i ezetimiba zabilježeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one tipično vezane uz primjenu statina. Neki od tih efekata bili su češće primijećeni nego li kod primjene statina u monoterapiji. Uzrok tome su farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kombinirane terapije. Takve interakcije nisu zabilježene u kliničkim studijama. Kod štakora je uočen

razvoj miopatija tek nakon što su bili izloženi dozama višestruko većima od humanih terapijskih doza.

U nizu in vivo i in vitro ispitivanja, ezetimib primijenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinom nije pokazao genotoksične učinke. Testovi dugoročne karcinogenosti ezetimiba bili su negativni. Kombinacija ezetimiba i statina nije pokazala teratogenost u štakora. U skotnih ženki kunića primijećen je mali broj skeletnih deformacija ploda (spojeni torakalni i kaudalni kralješci, smanjen broj kaudalnih kralježaka).

Rosuvastatin: Neklinički podaci iz farmakoloških studija sigurnosti primjene, genotoksičnosti i karcinogenosti nisu pokazali posebni rizik za ljude. Specifični testovi za učinke na hERG nisu procjenjivani. U studijama toksičnosti ponovljenih doza na štakorima uočene su histopatološke promjene jetre pri dozama sličnim onima u kliničkoj primjeni. Ove promjene nisu zabilježene u kliničkim studijama. Toksičan učinak na testise primijećen je kod majmuna i pasa pri višim dozama. Reproduktivna toksičnost bila je evidentna u štakora, a očitovala se u smanjenoj veličini legla i masi mladunčadi te njihovim smanjenim preživljavanjem pri dozama toksičnim za majku i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske razine.

Ezetimib: Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nisu identificirala ciljne organe za toksične učinke. Ezetimib nije imao učinka na plodnost mužjaka ili ženki štakora, nije pokazao teratogene učinke na štakorima ili kunićima, niti je imao utjecaja na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib prelazi placentnu barijeru kod skotnih štakora i kunića kojima su davane višekratne doze od 1000 mg/kg/dan. Istodobna primjena ezetimiba i lovastatina imala je embrioletalne učinke.

- Laktoza, hidrat

- Celuloza, mikrokristalična - Karmelozanatrij, umrežena - Krospovidon/tip A

- Povidon/tip K-30

- Natrijev laurilsulfat - Magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

30 mjeseci.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

28 tableta u PA/Al/PVC//Al blisteru, u kutiji.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ezotera sadrži dvije djelatne tvari u jednoj tableti. Jedna djelatna tvar je rosuvastatin, lijek koji pripada skupini takozvanih statina, druga djelatna tvar je ezetimib.

Ezotera je lijek koji se koristi u odraslih bolesnika za smanjivanje razine ukupnog kolesterola, „lošeg“ kolesterola (LDL kolesterol) i masnih tvari koje se zovu trigliceridi u krvi. Dodatno, lijek povisuje razinu „dobrog“ kolesterola (HDL kolesterol). Ovaj lijek postiže svoj učinak na dva načina: smanjuje apsorpciju kolesterola iz probavnog sustava u krvotok te smanjuje nastanak kolesterola u tijelu.

Povišena razina kolesterola u ljudi većinom ne utječe na način na koji se oni osjećaju iz razloga što ne uzrokuje pojavu simptoma. MeĎutim, neliječena povišena razina kolesterola može dovesti do stvaranja masnih naslaga u stjenkama krvnih žila te može uzrokovati njihovo suženje. Ponekad se sužene krvne žile mogu začepiti, što može prekinuti dovod krvi do srca ili do mozga te time dovesti do srčanog ili moždanog udara. Ukoliko snizite razinu kolesterola u krvi možete smanjiti rizik od srčanog i moždanog udara ili s njima povezanih zdravstvenih problema.

Ovaj se lijek koristi u bolesnika čija se razina kolesterola ne može kontrolirati isključivo dijetom. Za vrijeme uzimanja ovog lijeka morate se pridržavati dijete za snižavanje kolesterola. Vaš liječnik Vam je propisao Ezoteru jer već koristite i rosuvastatin i ezetimib u istim dozama.

Ezotera Vam neće pomoći u smanjenju tjelesne težine.

Nemojte uzimati Ezoteru

- ako ste alergični na rosuvastatin, ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

- ako imate bolest jetre.

- ako imate teško oštećenje funkcije bubrega.

- ako ste trudni ili dojite. Ukoliko zatrudnite tijekom uzimanja Ezotere morate odmah prekinuti liječenje i obavijestiti liječnika. Žene trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja ovim lijekom koristeći se prikladnom metodom sprječavanja začeća.

- ako imate ponavljajuće i neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija).

- ako koristite lijek ciklosporin (lijek koji se koristi npr. nakon presaĎivanja organa).

- ako koristite kombinaciju lijekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koristi se u liječenju virusne infekcije pod nazivom hepatitis C).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni odnosi li se na Vas), obratite se liječniku ili ljekarniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ezoteru: - ako imate problema s bubrezima.

- ako imate problema s jetrom.

- ako imate ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali bilo kakve probleme s mišićima, ili ako ste pri uzimanju lijekova za smanjenje kolesterola imali problema s mišićima. Odmah obavijestite liječnika ako se jave neobjašnjivi bolovi u mišićima, pogotovo ako se ne osjećate dobro ili imate povišenu tjelesnu temperaturu. TakoĎer, ako osjetite slabost u mišićima koja ne prestaje, obavijestite liječnika ili ljekarnika.

- ako ste azijskog porijekla (Japanac, Kinez, Filipinac, Korejac ili Indijac) liječnik će Vam odrediti prikladnu dozu koja je možda niža od preporučene.

- ako koristite lijekove za liječenje infekcija, uključujući infekciju virusom HIV-a ili virusom hepatitisa C, npr. lopinavir/ritonavir i/ili atazanavir ili simeprevir, pogledajte dio „Drugi lijekovi i Ezotera“.

- ako imate znatne teškoće s disanjem.

- ako uzimate lijek za smanjenje razine kolesterola u krvi iz skupine fibrata pogledajte dio „Drugi lijekovi i Ezotera“.

- ako često konzumirate velike količine alkohola.

- ako Vaša štitna žlijezda radi usporeno (hipotireoza).

- ako ste stariji od 70 godina liječnik će Vam odrediti dozu koja je možda niža od preporučene.

- ako uzimate ili ste unutar posljednjih 7 dana kroz usta ili injekcijom primili lijek koji sadrži fusidatnu kiselinu (lijek protiv bakterijske infekcije). Istodobno uzimanje fusidatne kiseline i ovog lijeka može uzrokovati ozbiljne probleme s mišićima (rabdomiolizu).

- ako ste ikad razvili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja Ezotere ili drugih statina.

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni odnosi li se na Vas): obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego li počnete uzimati ovaj lijek.

U pojedinih bolesnika statini mogu utjecati na funkciju jetre. To se može utvrditi jednostavnim testom kojim se otkriva povišena razina jetrenih enzima u krvi. Zbog toga će Vaš liječnik obično tražiti da se

podvrgnete pretragama krvi (testiranje funkcije jetre) prije početka i povremeno tijekom liječenja ovim lijekom.

Ukoliko imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, ukoliko ste pretili ili imate visok krvni tlak, pod povišenim ste rizikom za razvoj šećerne bolesti (dijabetesa). Iz tog razloga tijekom liječenja ovim lijekom Vaš će Vas liječnik pomno motriti.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabilježene su kod liječenja Ezoterom. Prestanite uzimati Ezoteru i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Korištenje ovog lijeka u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina se ne preporučuje.

Drugi lijekovi i Ezotera

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- ciklosporin (koristi se, npr. nakon presaĎivanja organa da bi se spriječilo odbacivanje presaĎenog organa)

- lijekove protiv zgrušavanja krvi, npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (njihov učinak razrjeĎivanja krvi i rizik od krvarenja mogu se povećati dok se uzimaju zajedno s ovim lijekom), tikagrelor ili klopidogrel

- druge lijekove za smanjenje razine kolesterola u krvi iz skupine fibrata (npr. gemfibrozil, fenofibrat) ili druge lijekove za snižavanje povišene vrijednosti kolesterola u krvi

- lijekove protiv probavnih smetnji (lijekove koji neutraliziraju kiselinu u želucu) - kolestiramin (lijek za smanjenje kolesterola), jer utječe na učinak ovog lijeka

- eritromicin (lijek za liječenje bakterijskih infekcija), fusidatnu kiselinu (antibiotik – molimo vidjeti dio Upozorenja i mjere opreza)

- oralne kontraceptive (za sprječavanje trudnoće) - regorafenib (koristi se za liječenje raka)

- darolutamid (koristi se za liječenje raka) - kapmatinib (koristi se za liječenje raka) - hormonsko nadomjesno liječenje

- fostamatinib (koristi se za liječenje niskog broja trombocita)

- febuksostat (koristi se za liječenje i prevenciju visokih razina mokraćne kiseline u krvi) - teriflunomid (koristi se za liječenje multiple skleroze)

- leflunomid (koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa)

- bilo koji od sljedećih lijekova koji se primjenjuju za liječenje virusnih infekcija, uključujući infekcije virusom HIV-a ili hepatitisa C, pojedinačno ili u kombinaciji (pogledajte Upozorenja i mjere opreza): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir

- roksadustat (koristi se za liječenje anemije u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega) - tafamidis (koristi se za liječenje bolesti pod nazivom transtiretinska amiloidoza)

- momelotinib (koristi se za liječenje mijelofibroze kod odraslih bolesnika s anemijom)

Ezotera može promijeniti učinke ovih lijekova ili oni mogu promijeniti učinak Ezotere.

Ako trebate uzeti oralni oblik fusidatne kiseline za liječenje bakterijskih infekcija, morat ćete privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Vaš liječnik će vam reći kada je ponovno uzimanje lijeka

Ezotera sigurno. Uzimanje lijeka Ezotera s fusidatnom kiselinom, rijetko može dovesti do slabosti mišića, osjetljivosti ili boli (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Tijekom liječenja Ezoterom trebate nastaviti s dijetom za sniženje kolesterola te tjelovježbom.

Uzmite jednu tabletu Ezotere dnevno.

Možete je uzeti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Progutajte cijelu tabletu s čašom vode. Uzimajte ovaj lijek svaki dan u isto vrijeme.

Ovaj lijek nije prikladan za početak liječenja. Početak liječenja i prilagodba odgovarajuće doze provodi se uzimanjem tableta sa zasebnim djelatnim tvarima. Nakon što liječnik ustanovi Vama optimalnu dozu oba pojedinačna lijeka, propisat će Vam Ezoteru prikladne jačine.

Redovita kontrola kolesterola

Bitno je redovito posjećivati liječnika radi provjere razine kolesterola u krvi kako bi se osiguralo trajno održavanje njegove potrebne razine.

Ako uzmete više Ezotere nego što ste trebali

Javite se liječniku ili hitnoj medicinskoj službi jer postoji mogućnost da ćete trebati medicinsku pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Ezoteru

Jedna propuštena tableta neće uzrokovati znatni poremećaj Vašeg liječenja. Uzmite slijedeću tabletu u

uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Ezoteru

Razgovarajte s liječnikom ako želite prekinuti liječenje ovim lijekom. Razina kolesterola bi Vam mogla ponovno porasti ako prestanete uzimati ovaj lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Važno je da budete upoznati s mogućim nuspojavama.

Prekinite uzimati Ezoteru i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo što od navedenog: - alergijske reakcije poput oticanja lica, usana, jezika i/ili grla, što može uzrokovati poteškoće u

disanju i gutanju.

- neobjašnjivi i ustrajni bolovi u mišićima. Oni mogu biti znak oštećenja mišića poznatog kao rabdomioliza. Ta bolest očituje se općom slabošću, visokom temperaturom i oštećenjem funkcije bubrega. Iako se rijetko javlja, rabdomioliza u teškim slučajevima može ugroziti život.

- sindrom sličan lupusu (uključuje osip, poteškoće sa zglobovima i učinak na krvne stanice). - puknuće mišića.

- crvenkaste mrlje u razini kože, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa središnjim mjehurićima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom).

- široko raširen osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima takoĎer poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Ostale nuspojave

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - dijabetes (pogledajte dio 2.)

- omaglica, glavobolja

- mučnina, nadutost, zatvor, proljev, bolovi u trbuhu - osjećaj slabosti i umora

- bol u mišićima

- povišene razine pojedinih enzima (transaminaza) u krvnim pretragama funkcije jetre.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - osip, svrbež, koprivnjača (urtikarija)

- povišena razina enzima (kreatinin kinaze) u krvnoj pretrazi funkcije mišića - bol, bolovi u zglobovima, u vratu, u prsima, u leĎima, u rukama i nogama - trnci, grčevi u mišićima, slabost mišića

- upala sluznice želuca, žgaravica, probavne smetnje, smanjen apetit - kašalj

- suha usta, navala vrućine - povišen krvni tlak

- oticanje, pogotovo dlanova i stopala.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- upala gušterače koja uzrokuje jake bolove u trbuhu koji se protežu do leĎa

- pad broja krvnih pločica (trombocita).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): - upala jetre (hepatitis), žutica (žuta koža i oči)

- tragovi krvi u mokraći

- oštećenje živaca u nogama i rukama (poput utrnulosti) - gubitak pamćenja

- povećanje dojki u muškaraca (ginekomastija).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- nedostatak zraka, poteškoće disanja uključujući dugotrajni kašalj

- žučni kamenci i upala žučnog mjehura (može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu, povraćanje) - depresija, poremećaji sna, uključujući nesanicu i noćne more

- poremećaj seksualne funkcije - edem (oticanje)

- ozlijede tetiva

- dugotrajna slabost mišića.

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

- okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dosega djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ezotera sadrži

Ezotera 10 mg/10 mg tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatinkalcija i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne tvari: Laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, krospovidon tipA, povidon tip K-30, natrijev laurilsulfat, magnezijev stearat.

Ezotera 20 mg/10 mg tablete

Jedna tableta sadrži 20 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatinkalcija i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne tvari: Laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, krospovidon tipA, povidon tip K-30, natrijev laurilsulfat, magnezijev stearat.

Kako Ezotera izgleda i sadržaj pakiranja

Ezotera 10 mg/10 mg tablete: bijele do gotovo bijele, ovalne, bikonveksne neobložene tablete, dimenzija 15 mm x 7 mm, s utisnutim „E1“ na jednoj strani i „1“ na drugoj.

Ezotera 20 mg/10 mg tablete: bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne neobložene tablete, promjera 11 mm.

28 tableta u blisteru.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

ProizvoĎači:

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

Adamed Pharma S.A., Marszałka J. Piłsudskiego 5, Pabianice, 95200, Poljska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u rujnu 2025.