Refidoro 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

4. KLINIČKI PODACI

Primarna hiperkolesterolemija

Refidoro je indiciran za nadomjesnu terapiju u odraslih bolesnika kojima je stanje odgovarajuće kontrolirano rosuvastatinom i ezetimibom primijenjenima istodobno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lijekovi, i to kao dodatak dijeti za liječenje primarne hiperkolesterolemije.

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

Refidoro je indiciran za nadomjesnu terapiju u odraslih bolesnika kojima je stanje odgovarajuće kontrolirano rosuvastatinom i ezetimibom primijenjenima istodobno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lijekovi, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja u bolesnika s koronarnom bolešću srca (KBS) i s akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Doziranje

Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za sniţavanje vrijednosti lipida, koje se mora pridrţavati i tijekom liječenja lijekom Refidoro.

Refidoro nije prikladan za započinjanje liječenja. Za uvoĎenje liječenja ili prilagodbu doze, ako je potrebna, treba koristiti samo pojedinačne sastavnice primijenjene zasebno, a nakon što se utvrde njihove odgovarajuće doze, moţe se prijeći na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Bolesnici trebaju primjenjivati onu jačinu koja odgovara prethodnom liječenju. Preporučena doza je jedna tableta na dan.

Istodobna primjena sa sekvestrantima žučne kiseline

Refidoro treba primijeniti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon primjene sekvestranta ţučne kiseline (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Refidoro u djece mlaĎe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

6261100719096U bolesnika starijih od 70 godina preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Kombinacija nije prikladna za započinjanje liječenja. Za uvoĎenje liječenja ili prilagodbu doze, ako je potrebna, treba koristiti samo pojedinačne sastavnice primijenjene zasebno, a nakon što se utvrde njihove odgovarajuće doze, moţe se prijeći na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem bubreţne funkcije.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina. Doza od 40 mg/10 mg kontraindicirana je u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije. Primjena lijeka Refidoro u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije kontraindicirana je u svim dozama (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat 5 - 6). Liječenje lijekom Refidoro ne preporučuje se u bolesnika s umjerenom (Child-Pugh rezultat 7 - 9) ili teškom (Child-Pugh rezultat > 9) jetrenom disfunkcijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Refidoro je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom jetrenom bolešću (vidjeti dio 4.3).

Rasa

U ispitanika azijskog porijekla opaţena je povećana sistemska izloţenost rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). U tih se bolesnika preporučuje početna doza od 5 mg rosuvastatina. Lijek Refidoro 40 mg/10 mg filmom obloţene tablete je kontraindiciran u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Genski polimorfizmi

Poznato je da odreĎeni genski polimorfizmi mogu povećati izloţenost rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). U bolesnika za koje se zna da imaju takve specifične polimorfizme preporučuje se niţa dnevna doza lijeka.

Doza u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

U bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Lijek Refidoro 40 mg/10 mg filmom obloţene tablete je kontraindiciran u nekih od tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Istodobno primijenjeni lijekovi

Rosuvastatin je supstrat različitih prijenosnih proteina (npr. OAT1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećan je kada se Refidoro primjenjuje istodobno s odreĎenim lijekovima koji zbog interakcija s tim prijenosnim proteinima mogu povećati plazmatsku koncentraciju rosuvastatina (npr. ciklosporin i odreĎeni inhibitori proteaze uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu zamjenskih lijekova, a po potrebi i privremeni prekid liječenja lijekom Refidoro. U slučajevima kada se istodobna primjena tih lijekova s lijekom Refidoro ne moţe izbjeći, potrebno je paţljivo razmotriti koristi i rizike istodobnog liječenja te dosljedno prilagoditi dozu rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Lijek se primjenjuje peroralno.

Refidoro se uzima jednom dnevno, uvijek u isto vrijeme dana, s hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati cijelu s vodom.

6261100549130 U bolesnika s preosjetljivosti na djelatne tvari (rosuvastatin, ezetimib) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

 U bolesnika s aktivnom bolesti jetre uključujući neobjašnjiva dugotrajna povišenja vrijednosti serumskih transaminaza te bilo koje povišenje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3x iznad gornje granice normale (GGN) (vidjeti dio 4.4)

 Tijekom trudnoće i dojenja te u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuće kontracepcijske mjere (vidjeti dio 4.6)

 U bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2)  U bolesnika s miopatijom (vidjeti dio 4.4)

 U bolesnika koji istodobno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5)  U bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.5)

Doza od 40 mg/10 mg kontraindicirana je u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

 umjereno oštećenje bubreţne funkcije (klirens kreatinina < 60 ml/min)  hipotireozu

 nasljedne mišićne poremećaje u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

 miotoksičnost zabiljeţenu kod prethodne primjene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata  zlouporabu alkohola

 situacije u kojima moţe doći do povišenja plazmatskih koncentracija rosuvastatina  azijsko porijeklo

 istodobnu primjenu fibrata (vidjeti dijelove 4,4 , 4.5 i 5.2).

Učinci na skeletne mišiće

U bolesnika koji su primali rosuvastatin u bilo kojoj dozi, a osobito u dozama > 20 mg, prijavljeni su učinci na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i u rijetkim slučajevima rabdomioliza. Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, učestalost prijavljivanja rabdomiolize povezane s rosuvastatinom nakon stavljanja lijeka u promet veća je kod primjene doze od 40 mg.

Nakon stavljanja ezetimiba u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Farmakodinamička interakcija ne moţe se isključiti (vidjeti dio 4.5) i potrebno je biti oprezan kod istodobne primjene. MeĎutim, rabdomioliza je prijavljena vrlo rijetko kada se ezetimib primjenjivao u monoterapiji ili kao dodatak drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize.

Ako se zbog mišićnih simptoma posumnja na miopatiju ili ako se ona potvrdi na temelju razine kreatin kinaze, potrebno je odmah prekinuti liječenje lijekom Refidoro i svakim od drugih lijekova koje bolesnik istodobno uzima, a za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize. Sve bolesnike koji započinju liječenje treba uputiti da odmah prijave svaku neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost u mišićima (vidjeti dio 4.8).

Miastenija

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Refidoro potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze

6261100705373Vrijednost kreatin kinaze (CK; engl. creatine kinase) ne smije se mjeriti nakon naporne tjelovjeţbe ni kada su prisutni drugi mogući uzroci povišenja vrijednosti CK-a koji mogu utjecati na tumačenje nalaza. Ako su prije početka liječenja razine CK-a značajno povišene (> 5 x GGN), testiranje treba ponoviti

unutar 5 – 7 dana. Ako se ponovljenim testom potvrdi početna vrijednost CK-a > 5 x GGN, liječenje se ne smije započeti.

Prije početka liječenja

Refidoro, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

 oštećenje bubreţne funkcije  hipotireozu

 nasljedne mišićne poremećaje u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

 miotoksičnost zabiljeţenu kod prethodne primjene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata  zlouporabu alkohola

 dob > 70 godina

 situacije u kojima moţe doći do povišenja plazmatskih koncentracija lijeka (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2)

 istodobnu primjenu fibrata

U takvih bolesnika treba razmotriti rizik liječenja u odnosu na moguće koristi te se preporučuje kliničko praćenje. Ako su prije početka liječenja razine CK-a značajno povišene (> 5 x GGN), liječenje se ne smije započeti.

Tijekom liječenja

Bolesnike treba uputiti da odmah prijave svaku neobjašnjivu bol, slabost ili grčeve u mišićima, osobito ako su praćeni malaksalošću ili vrućicom. U tih bolesnika treba izmjeriti razine CK-a. Liječenje treba prekinuti ako su razine CK-a značajno povišene (> 5 x GGN) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodu (čak i ako su razine CK-a ≤ 5 x GGN). Ako se simptomi povuku, a razine CK-a vrate u normalu, treba razmotriti ponovno uvoĎenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi i uz paţljivo praćenje bolesnika. U asimptomatskih bolesnika nije potrebno rutinsko praćenje razina CK-a.

Tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin, vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija klinički se manifestira kao slabost proksimalne muskulature i povišene serumske vrijednosti kreatin kinaze, koje ne prolaze unatoč prekidu liječenja statinima.

U kliničkim ispitivanjima nisu utvrĎeni dokazi pojačanih učinaka na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su primali rosuvastatin i drugu pridruţenu terapiju. MeĎutim, opaţeno je povećanje incidencije miozitisa i miopatije u bolesnika koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibratne kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se primjenjuje istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Refidoro u kombinaciji s gemfibrozilom. Koristi dodatnog sniţenja vrijednosti lipida koje bi se postigle primjenom lijeka Refidoro u kombinaciji s fibratima ili niacinom treba paţljivo odvagnuti u odnosu na moguće rizike primjene takvih kombinacija. Istodobna primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg i fibrata je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3, 4.5 i 4.8).

Fusidatna kiselina

62611001118336Refidoro se ne smije primjenjivati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ni unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika kod kojih se sistemsko liječenje fusidatnom kiselinom smatra neophodnim liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu u kombinaciji sa statinima prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba uputiti da odmah potraţe liječničku pomoć ako primijete bilo kakve simptome slabosti, boli ili

osjetljivosti u mišićima. Terapija statinima moţe se ponovno uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska terapija fusidatnom kiselinom, primjerice za liječenje teških infekcija, moţe se razmotriti istodobna primjena lijeka Refidoro i fusidatne kiseline, ali samo kod svakog bolesnika pojedinačno te pod strogim medicinskim nadzorom.

Refidoro se ne smije primjenjivati u bolesnika s akutnim ozbiljnim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koje stvara predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, velik kirurški zahvat, trauma, teški metabolički i endokrini poremećaji te poremećaji elektrolita ili nekontrolirani napadaji).

Učinci na jetru

U kontroliranim ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina opaţena su uzastopna povišenja vrijednosti transaminaza (≥ 3x iznad gornje granice normale (GGN)).

Preporučuje se provesti testove jetrene funkcije 3 mjeseca nakon uvoĎenja liječenja. Ako je razina serumskih transaminaza više od 3 puta iznad gornje granice normale, treba prekinuti liječenje rosuvastatinom ili smanjiti njegovu dozu. Stopa prijavljivanja ozbiljnih jetrenih dogaĎaja (prvenstveno povišenih vrijednosti jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet veća je kod primjene doze od 40 mg.

U bolesnika sa sekundarnom hiperkolesterolemijom uzrokovanom hipotireozom ili nefrotskim sindromom treba liječiti podleţeću bolest prije uvoĎenja terapije lijekom Refidoro.

Budući da nisu poznati učinci povećane izloţenosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije, tim se bolesnicima ne preporučuje primjena lijeka Refidoro (vidjeti dio 5.2).

Jetrena bolest i alkohol

Refidoro treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji konzumiraju prekomjerne količine alkohola i/ili imaju jetrenu bolest u anamnezi.

Učinci na bubrege

U bolesnika liječenih višim dozama rosuvastatina, a osobito dozom od 40 mg, opaţena je proteinurija, uglavnom prolazna ili povremena, koja je u većini slučajeva bila tubularnog podrijetla, a utvrĎena je urin testnom trakicom. Proteinurija se nije pokazala pretkazateljem akutne ili progresivne bubreţne bolesti (vidjeti dio 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih bubreţnih dogaĎaja nakon stavljanja lijeka u promet veća je kod primjene doze od 40 mg. Potrebno je razmotriti procjenu bubreţne funkcije u sklopu rutinskog praćenja bolesnika liječenih dozom od 40 mg.

Intersticijska bolest pluća

Kod primjene nekih statina prijavljeni su iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugoročne terapije (vidjeti dio 4.8). Manifestacije bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravstvenog stanja (umor, gubitak teţine i vrućicu). Ako se posumnja na razvoj intersticijske bolesti pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Šećerna bolest

62611001200698Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao skupina lijekova povisuju vrijednost glukoze u krvi te da u nekih bolesnika, sa visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije koja zahtijeva uvoĎenje formalnog liječenja šećerne bolesti. MeĎutim, budući da smanjenje kardiovaksularnog rizika koje se postiţe primjenom statina nadmašuje spomenuti rizik, on ne bi trebao biti razlog za prekid liječenja statinima. U rizičnih bolesnika (vrijednost glukoze natašte 5,6 - 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase (ITM) > 30 kg/m2, povišena vrijednost triglicerida, hipertenzija) treba provoditi i kliničko i biokemijsko praćenje u skladu s nacionalnim smjernicama.

U ispitivanju JUPITER prijavljena ukupna učestalost šećerne bolesti iznosila je 2,8% uz rosuvastatin te 2,3% uz placebo, a prvenstveno se javljala u bolesnika kojima je vrijednost glukoze natašte iznosila 5,6 - 6,9 mmol/l.

Antikoagulansi

Ako se Refidoro primjenjuje uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba provoditi odgovarajuće praćenje meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR; engl. International Normalised Ratio) (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Vidjeti dijelove 4.3 i 4.5.

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost ezetimiba primijenjenog u kombinaciji s fibratima nisu ustanovljene (vidjeti iznad i dijelove 4.3 i 4.5).

Ako se u bolesnika koji prima lijek Refidoro i fenofibrat posumnja na kolelitijazu, treba provesti pretrage ţučnog mjehura i prekinuti terapiju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Inhibitori proteaze

U ispitanika koji su istodobno primali rosuvastatin i različite inhibitore proteaze u kombinaciji s ritonavirom opaţena je povećana sistemska izloţenost rosuvastatinu. Pri uvoĎenju terapije i titriranju doze rosuvastatina u bolesnika s HIV-om koji primaju inhibitore proteaze treba razmotriti koristi sniţenja vrijednosti lipida koje se postiţu primjenom lijeka Refidoro kao i moguće povećanje plazmatske koncentracije rosuvastatina. Istodobna primjena s odreĎenim inhibitorima proteaze se ne preporučuje, osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Teške koţne nuspojave

Teške koţne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijekove s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje bi mogle biti opasne po ţivot ili smrtonosne, prijavljene su kod primjene rosuvastatina. Pri uvoĎenju terapije, bolesnike je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima teških koţnih reakcija te ih pomno nadzirati. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ovu reakciju, Refidoro treba odmah prekinuti i razmotriti alternativno liječenje.

Ako je bolesnik razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili DRESS uz korištenje lijeka Refidoro, liječenje lijekom Refidoro se kod ovog bolesnika ne smije ni u kojem trenutku ponovno započeti.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja ukazuju na povećanje izloţenosti rosuvastatinu u ispitanika azijskog porijekla u usporedbi s bijelcima (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Refidoro u djece mlaĎe od 18 godina nisu još ustanovljene, stoga se njegova primjena ne preporučuje u toj dobnoj skupini.

Refidoro sadţi laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Refidoro sadrţi natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

6261100388919

Kontraindikacije

Ciklosporin: Istodobna primjena lijeka Refidoro sa ciklosporinom kontraindicirana je zbog rosuvastatina (vidjeti dio 4.3). Tijekom istodobnog liječenja rosuvastatinom i ciklosporinom vrijednosti AUC rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih opaţenih u zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena nije utjecala na plazmatske koncentracije ciklosporina.

U ispitivanju koje je obuhvatilo osam bolesnika s transplantiranim bubregom i klirensom kreatinina > 50 ml/min koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, jedna doza od 10 mg ezetimiba povećala je srednju vrijednost AUC ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon: 2,3 - 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugog ispitivanja, koja je primala samo ezitimib (n = 17). U drugom je ispitivanju kod jednog bolesnika s transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem bubreţne funkcije, koji je primao ciklosporin i veći broj drugih lijekova, zabiljeţena 12 puta veća izloţenost ukupnom ezetimibu nego u istodobno liječenih kontrolnih ispitanika koji su primali samo ezetimib. U ukriţenom ispitivanju s dva razdoblja, koje je obuhvatilo dvanaest zdravih ispitanika, svakodnevna primjena ezitimiba u dozi od 20 mg tijekom 8 dana, uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg primijenjenu 7. dana, dovela je do srednjeg povećanja AUC od 15% (raspon: od 10%-tnog smanjenja do 51%-tnog povećanja) u odnosu na ispitanike koji su primili samo jednu dozu ciklosporina od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobno primijenjenog ezetimiba na izloţenost ciklosporinu u bolesnika s presaĎenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako točan mehanizam interakcije nije poznat, istodobna primjena inhibitora proteaze moţe značajno povećati izloţenost rosuvastatinu (vidjeti dio 4.5 tablicu 1). U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena rosuvastatina u dozi od 10 mg i kombiniranog lijeka koji sadrţi dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca bila povezana s pribliţno trostrukim povećanjem AUC i sedmerostrukim povećanjem vrijednosti Cmax rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze moţe se razmotriti nakon što se paţljivo razmotri prilagodba doze rosuvastatina na temelju očekivanog povećanja izloţenosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 tablicu 1).

Inhibitori prijenosnih proteina: Rosuvastatin je supstrat odreĎenih prijenosnih proteina, uključujući prijenosnike za unos tvari u jetru OATP1B1 i efluksni prijenosnik BCRP. Istodobna primjena lijeka Refidoro s lijekovima koji su inhibitori tih prijenosnih proteina moţe povećati plazmatske koncentracije rosuvastatina i posljedično tomu povećan rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 tablicu 1).

Gemfibrozil i drugi lijekovi za snižavanje lipida: Istodobna primjena rosuvastatina i gemfibrozila rezultirala je dvostrukim povećanjem Cmax i AUC rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena gemfibrozila umjereno je povećala ukupnu koncentraciju ezetimiba (otprilike 1,7 puta). Na temelju podataka iz ispitivanja specifičnih interakcija ne očekuje se farmakokinetički relevantna interakcija izmeĎu rosuvastatina i fenofibrata, no moţe doći do farmakodinamičke interakcije.

Istodobna primjena fenofibrata umjereno je povećala ukupnu koncentraciju ezetimiba (otprilike 1,5 puta). Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozi za sniţavanje lipida (> ili jednake 1 g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerojatno zato što mogu izazvati miopatiju kada se daju sami.

6261100719061U bolesnika koji primaju fenofibrat i ezetimib, liječnici bi trebali biti svjesni mogućeg rizika od kolelitijaze i bolesti ţučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se sumnja na kolelitijazu u bolesnika koji prima ezetimib i fenofibrat, indicirane su pretrage ţučnog mjehura i tu terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena ezetimiba s drugim fibratima nije ispitivana. Fibrati mogu povećati

62611009182100

izlučivanje kolesterola u ţuč, što dovodi do kolelitijaze. U studijama na ţivotinjama, ezetimib ponekad povećava kolesterol u ţuči ţučnog mjehura, ali ne kod svih vrsta (vidjeti dio 5.3). Litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetimiba ne moţe se isključiti.

Doza od 40 mg/10 mg kontraindicirana je uz istodobnu primjenu fibrata (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Fusidatna kiselina: Ispitivanja interakcija rosuvastatina s fusidatnom kiselinom nisu provedena. Istodobna primjena sistemske formulacije fusidatne kiseline i statina moţe povećati rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Još uvijek nije poznat mehanizam te interakcije (tj. je li interakcija farmakodinamička, farmakokinetička ili oboje). U bolesnika koji su primali navedenu kombinaciju prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom).

Ako je sistemsko liječenje fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje rosuvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.

Ostale interakcije:

Antacidi: Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja je sadrţavala aluminijev i magnezijev hidroksid smanjila je plazmatsku koncentraciju rosuvastatina za pribliţno 50%. Taj je učinak ublaţen kada je antacid primijenjen 2 sata nakon rosuvastatina. Klinički se značaj te interakcije nije ispitivao.

Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinak na njegovu bioraspoloţivost. To se smanjenje brzine apsorpcije ne smatra klinički značajnim.

Eritromicin: Istodobna primjena rosuvastatina i eritromicina smanjila je AUC(0-t) rosuvastatina za 20%, a njegov Cmax za 30%. Ta interakcija moţe biti posljedica povećanja motiliteta crijeva koju uzrokuje eritromicin.

Enzimi citokroma P450: Rezultati ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slab supstrat tih izoenzima. Stoga se ne očekuju interakcije lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu opaţene klinički vaţne interakcije izmeĎu rosuvastatina i flukonazola (inhibitora enzima CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora enzima CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička su ispitivanja pokazala da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu opaţene klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova za koje je poznato da ih metaboliziraju izoenzimi 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 citokroma P450 ili N-acetiltransferaza.

Tikagrelor: Tikagrelor moţe utjecati na bubreţno izlučivanje rosuvastatina, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim slučajevima, istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja bubreţne funkcije, povećanja razine CPK i rabdomiolize, a sam mehanizam navedene interakcije je nepoznat.

Antagonisti vitamina K: Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uvoĎenje terapije ili povećanje doze rosuvastatina u bolesnika koji su istodobno liječeni antagonistom vitamina K (npr. varfarin ili neke druge kumarinske antikoagulanse) moţe povećati meĎunarodni normalizirani omjer (INR). Prekid liječenja ili smanjenje doze rosuvastatina moţe smanjiti INR. U takvim je slučajevima poţeljno provoditi odgovarajuće praćenje INR-a.

U ispitivanju koje je obuhvatilo dvanaest zdravih odraslih muškaraca istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajnog učinka na bioraspoloţivost varfarina, kao ni na protrombinsko vrijeme. MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su primali ezetimib kao dodatak varfarinu ili fluindionu prijavljena su povećanja meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR). Ako se Refidoro primjenjuje uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba provoditi

odgovarajuće praćenje INR-a (vidjeti dio 4.4).

62611009182100

Oralni kontraceptivi/hormonsko nadomjesno liječenje (HNL): Istodobna primjena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva povećala je AUC etinilestradiola za 26%, a AUC norgestrela za 34%. Te povećane plazmatske koncentracije treba uzeti u obzir pri odabiru doze oralnih kontraceptiva. Budući da nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o istodobnoj primjeni rosuvastatina i HNL-a, ne moţe se isključiti sličan učinak. MeĎutim, ta se kombinacija često primjenjivala u ţena u sklopu kliničkih ispitivanja i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ezetimib nije utjecao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela).

Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju vrijednost AUC ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za pribliţno 55%. Ta interakcija moţe umanjiti dodatno sniţenje vrijednosti LDL-kolesterola koje se postiţe dodavanjem ezetimiba kolestiraminu (vidjeti dio 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba rezultirala je povećanjem AUC-a rosuvastatina za 1,2 puta u osoba s hiperkolesterolemijom (vidjeti tablicu 1). Ne moţe se isključiti farmakodinamička interakcija, u smislu nuspojava, izmeĎu rosuvastatina i ezetimiba (vidjeti dio 4.4).

Ostali lijekovi: Na temelju podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija ne očekuje se klinički značajna interakcija izmeĎu rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, ezetimib nije imao utjecaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama tijekom istodobne primjene. Cimetidin, istodobno primijenjen s ezetimibom, nije imao utjecaja na bioraspoloţivost ezetimiba.

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (takoĎer vidjeti tablicu 1):

Kada se rosuvastatin mora primijeniti istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da povećavaju izloţenost rosuvastatinu, potrebno je prilagoditi dozu rosuvastatina. Započnite s dozom od 5 mg jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloţenosti (AUC) pribliţno 2 puta ili više. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloţenost rosuvastatinu ne premaši onu koja se postiţe kada se rosuvastatin primjenjuje u dnevnoj dozi od 40 mg i bez lijekova s kojima ulazi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje za 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje za 3,1 puta).

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloţenost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu prema veličini učinka) na temelju podataka iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Reţim primjene lijeka s kojim rosuvastatin ulazi u interakciju	Reţim primjene rosuvastatina	Promjena AUC-a rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voksilaprevir (100 mg) jedan put na dan, 15 dana	10 mg jednokratno	7,4 puta ↑
Ciklosporin 75 mg dva puta na dan do 200 mg dva puta na dan, 6 mjeseci	10 mg jedan put na dan, 10 dana	7,1 puta ↑

62611009182100

Darolutamid 600 mg dva puta na dan, 5 dana	5 mg, jednokratno	5,2 puta ↑
Regorafenib 160 mg, jedan put na dan, 14 dana	5 mg, jednokratno	3,8 puta ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg jedan put na dan, 8 dana	10 mg, jednokratno	3,1 puta ↑
Simeprevir 150 mg jedan put na dan, 7 dana	10 mg, jednokratno	2,8 puta ↑
Velpatasvir 100 mg jedan put na dan	10 mg, jednokratno	2,7 puta ↑
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg jedan put na dan/ dasabuvir 400 mg dva puta na dan, 14 dana	5 mg, jednokratno	2,6 puta ↑
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg jedan put na dan, 11 dana	10 mg, jednokratno	2,3 puta ↑
Glekaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg jedan put na dan, 7 days	5 mg jedan put na dan, 7 dana	2,2 puta ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dva puta na dan, 17 dana	20 mg jedan put na dan, 7 dana	2,1 puta ↑
Klopidogrel, udarna doza od 300 mg, a zatim doza od 75 mg nakon 24 sata	20 mg, jednokratno	2 puta ↑
Gemfibrozil 600 mg dva puta na dan, 7 dana	80 mg, jednokratno	1,9 puta ↑
Eltrombopag 75 mg jedan put na dan, 5 dana	10 mg, jednokratno	1,6 puta ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva puta na dan, 7 dana	10 mg jedan put na dan, 7 dana	1,5 puta ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dva puta na dan, 11 dana	10 mg, jednokratno	1,4 puta ↑
Dronedaron 400 mg dva puta na dan	Nije dostupno	1,4 puta ↑
Itrakonazol 200 mg jedan put na dan, 5 dana	10 mg, jednokratno	1,4 puta ↑**
Ezetimib 10 mg jedan put na dan, 14 dana	10 mg, jedan put na dan, 14 dana	1,2 puta ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta na dan, 8 dana	10 mg, jednokratno	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana	40 mg, 7 dana	↔
Silimarin 140 mg tri puta na dan, 5 dana	10 mg, jednokratno	↔
Fenofibrat 67 mg tri puta na dan, 7 dana	10 mg, 7 dana	↔
Rifampicin 450 mg jedan put na dan, 7 dana	20 mg, jednokratno	↔
Ketokonazol 200 mg dva puta na dan, 7 dana	80 mg, jednokratno	↔

62611009182100

952804-1012571Flukonazol 200 mg jedan put na dan, 11 dana 80 mg, jednokratno ↔ Eritromicin 500 mg četiri put na dan, 7 dana 80 mg, jednokratno 20% ↓ Baikalin 50 mg tri puta na dan, 14 dana 20 mg, jednokratno 47% ↓

*Podaci izraţeni kao višekratnik promjene predstavljaju jednostavan omjer izmeĎu primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraţeni kao postotna promjena predstavljaju postotnu razliku u odnosu na samostalno primijenjen rosuvastatin.

Povećanje je označeno kao „↑‟, bez promjene kao „↔‟, a smanjenje kao „↓‟.

**Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija u kojima su se koristile različite doze rosuvastatina. U tablici je prikazan najznačajniji omjer.

Refidoro je kontraindiciran za primjenu u trudnoći i tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Ţene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere.

Trudnoća Rosuvastatin:

Budući da su kolesterol i drugi produkti biosinteze kolesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik povezan s inhibicijom HMG-CoA reduktaze nadilazi prednosti liječenja tijekom trudnoće. Ispitivanja na ţivotinjama pruţaju ograničene dokaze reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka Refidoro, liječenje se mora odmah prekinuti. Ezetimib:

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tijekom trudnoće.

Ispitivanja primjene ezetimiba u monoterapiji provedena na ţivotinjama nisu ukazala ni na kakve izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/ploda, okot ni postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko ţenki štakora. Nema podataka o tome izlučuje li se u majčino mlijeko (vidjeti dio 4.3).

Ezetimib

Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mlijeko ţenki štakora. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima ezetimiba ili rosuvastatina na plodnost ljudi. Ezetimib nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora, dok su kod primjene većih doza rosuvastatina zabiljeţeni toksični učinci na testise majmuna i pasa (vidjeti dio 5.3).

Refidoro nema ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Nisu provedena ispitivanja utjecaja rosuvastatina i /ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je kod primjene lijeka moguća pojava omaglice.

Saţetak sigurnosnog profila

Nuspojave opaţene kod primjene rosuvastatina u načelu su bile blage i prolazne. U kontroliranim je kliničkim ispitivanjima manje od 4% bolesnika liječenih rosuvastatinom bilo povučeno iz ispitivanja zbog štetnih dogaĎaja.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 tjedana ezetimib u dozi od 10 mg na dan primjenjivao se samostalno u 2396 bolesnika, u kombinaciji sa statinom u 11 308 bolesnika, a u kombinaciji s fenofibratom u 185 bolesnika. Nuspojave su uglavnom bile blage i prolazne. Ukupna incidencija nuspojava bila je slična uz ezetimib i placebo. Nadalje, stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je usporediva uz ezetimib i placebo.

Tablični prikaz nuspojava

Tablici ispod prikazuje učestalosti nuspojava. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

62611005368870693420165046 Organski sustav prema MedDRA klasifikaciji Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava trombocitopenija2 trombocitopenija 5Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem2 preosjetljivost (uključujući osip, urtikariju, anafilaksiju i angioedem)5 Endokrini poremećaji šećerna bolest1,2 Poremećaji oka okularna miastenija Poremećaji metabolizma i prehrane smanjeni apetit3 Psihijatrijski poremećaji depresija2,5 Poremećaji ţivčanog sustava glavobolja2,4, omaglica2 parestezije4 polineuropatija2, gubitak pamćenja2 periferna neuropatija2, poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i noćne more)2, omaglica5, parestezije5, miastenija

62611009182100

					gravis.
Krvoţilni poremećaji		navale vrućine3, hipertenzija3
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		kašalj3			kašalj2, dispneja2,5
Poremećaji probavnog sustava	konstipacija2, mučnina2, bol u abdomenu2,3, proljev3, flatulencija3	dispepsija3, gastroezofagealn a refluksna bolest3, mučnina3, suha usta4, gastritis	pankreatitis2		proljev2, pankreatitis5, konstipacija5
Poremećaji jetre i ţuči			povišene vrijednosti jetrenih transaminaza2	ţutica2, hepatitis2	hepatitis5, kolelitijaza5, kolecistitis5
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva		pruritus2,4, osip2,4, urtikarija2,4			Stevens-Johnson sindrom2, multiformni eritem5, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	mialgija2,4	artralgija3, mišićni spazam3, bol u vratu3, bol u leĎima4, mišićna slabost4, bol u ekstremitetu4	miopatija (uključujući miozitis)2, rabdomioliza2, sindrom sličan lupusu2, ruptura mišića2	artralgija2	imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija2, poremećaji tetiva, ponekad dodatno oteţani rupturom2, artralgija5, mialgija5, miopatija/rabdo mioliza5 (vidjeti dio 4.4)

693420-4286631Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava hematurija2 Poremećaji reproduktivno g sustava i dojki ginekomastija2 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija2, umor3 bol u prsnom košu3, bol3, astenija4, periferni edem4 edem2, astenija5 Pretrage povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a4 povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a3, povišene vrijednosti CPK-a u krvi3, povišene vrijednosti gama- glutamiltransfe raze3, odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije3

1 Učestalost ovisi o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, povišene vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2 Profil nuspojava za rosuvastatin utemeljen na podacima iz kliničkih ispitivanja i opseţnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

3 Ezetimib u monoterapiji. Nuspojave su opaţene u bolesnika liječenih ezetimibom (N = 2396) i njihova je incidencija bila veća nego u bolesnika koji su primali placebo (N = 1159).

4 Ezetimib primijenjen istodobno sa statinom. Nuspojave su opaţene u bolesnika istodobno liječenih ezetimibom i statinom (N = 11 308) i njihova je incidencija bila veća nego u bolesnika koji su primali samo statin (N = 9361).

5 Dodatne nuspojave ezetimiba, prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (sa statinom ili bez njega).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava obično ovisi o dozi.

Učinci na bubrege: U bolesnika liječenih rosuvastatinom opaţena je proteinurija, koja je utvrĎena urin testnom trakicom i koja je u većini slučajeva bila tubularnog podrijetla. Promjene vrijednosti proteina u mokraći od negativnog nalaza ili prisutnosti u tragovima do nalaza „++“ ili više opaţene su u < 1% bolesnika u nekom trenutku tijekom liječenja dozom od 10 mg i 20 mg, te u pribliţno 3% bolesnika liječenih dozom od 40 mg. Kod primjene doze od 20 mg opaţen je manji porast vrijednosti proteina u mokraći, od negativnog nalaza ili prisutnosti u tragovima do nalaza „+“. U većini se slučajeva proteinurija spontano smanji ili nestane u nastavaku liječenja.

Pregledom podataka koji su dosad prikupljeni iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet nije utvrĎena uzročna veza izmeĎu proteinurije i akutne ili progresivne bubreţne bolesti.

U bolesnika liječenih rosuvastatinom opaţena je hematurija, čija je učestalost mala prema podacima iz kliničkih ispitivanja.

6261100255664

Učinci na skeletne mišiće: U bolesnika koji su primali rosuvastatin u bilo kojoj dozi, a osobito u dozama > 20 mg, prijavljeni su učinci na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i u rijetkim slučajevima rabdomioliza, s akutnim zatajenjem bubrega ili bez njega.

U bolesnika liječenih rosuvastatinom opaţeno je povišenje razina CK-a povezano s dozom, koje je u većini slučajeva bilo blago, asimptomatsko i prolazno. Ako su razine CK-a povišene (> 5 x GGN), liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Učinci na jetru: Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin opaţeno je povišenje vrijednosti transaminaza povezano s dozom, koje je u većini slučajeva bilo blago, asimptomatsko i prolazno.

Kod primjene nekih statina prijavljene su sljedeće nuspojave:  Spolna disfunkcija

 Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugoročne terapije (vidjeti dio 4.4)

Stopa prijavljivanja rabdomiolize te ozbiljnih bubreţnih i jetrenih dogaĎaja (prvenstveno povišenih vrijednosti jetrenih transaminaza) veća je kod primjene doze od 40 mg.

Laboratorijske vrijednosti

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjene ezetimiba u monoterapiji incidencija klinički vaţnih povišenja vrijednosti serumskih transaminaza (ALT i/ili AST ≥ 3 x GGN, utvrĎeno uzastopnim mjerenjima) bila je slična za ezetimib (0,5%) i placebo (0,3%). U ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina incidencija takvih povišenja iznosila je 1,3% u bolesnika istodobno liječenih ezetimibom i statinom te 0,4% u onih koji su liječeni samo statinom. Ta su povišenja u načelu bila asimptomatska i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti transaminaza vratile bi se na početnu razinu nakon prekida terapije ili uz nastavak liječenja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim je ispitivanjima vrijednost CPK > 10 x GGN prijavljena u 4 od 1674 (0,2%) bolesnika koji su primali samo ezetimib naspram 1 od 786 (0,1%) bolesnika koji su primali placebo, te u 1 od

917 (0,1%) bolesnika istodobno liječenih ezetimibom i statinom u odnosu na 4 od 929 (0,4%) bolesnika koji su primali samo statin. U bolesnika liječenih ezetimibom nije zabiljeţena povećana incidencija miopatije ni rabdomiolize u odnosu na odgovarajuću kontrolnu skupinu (koja je primala placebo ili samo statin) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Refidoro u djece mlaĎe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1).

Rosuvastatin:

Tijekom 52-tjednog kliničkog ispitivanja u djece i adolescenata, povišenja vrijednosti kreatin kinaze > 10 x GGN i mišićni simptomi nakon tjelovjeţbe ili pojačane fizičke aktivnosti opaţena su češće u usporedbi s odraslim bolesnicima. U svakom je drugom smislu sigurnosni profil rosuvastatina u djece i adolescenata bio sličan onome opaţenome kod odraslih.

Ezetimib:

6261100859667U ispitivanju koje je obuhvatilo pedijatrijske bolesnike (u dobi od 6 do 10 godina) koji su imali heterozigotnu obiteljsku ili poligensku hiperkolesterolemiju (n = 138) opaţeno je povišenje vrijednosti ALT-a i/ili AST-a (≥ 3 x GGN, utvrĎeno uzastopnim mjerenjima) u 1,1% (1 bolesnik) bolesnika liječenih ezetimibom u odnosu na 0% onih koji su primali placebo. Nisu opaţena povišenja vrijednosti CPK-a (≥ 10 x GGN). Nije prijavljen nijedan slučaj miopatije.

62611009182100

U drugom ispitivanju koje je obuhvatilo adolescente (u dobi od 10 do 17 godina) koji su imali heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju (n = 248), opaţeno je povišenje vrijednosti ALT-a i/ili AST-a (≥ 3 x GGN, utvrĎeno uzastopnim mjerenjima) u 3% (4 bolesnika) bolesnika liječenih kombinacijom ezetimiba i simvastatina u odnosu na 2% (2 bolesnika) onih koji su primali simvastatin u monoterapiji. Stopa povišenja vrijednosti CPK-a (≥ 10 x GGN) u tim je skupinama iznosila 2% (2 bolesnika liječenih kombinacijom ezetimiba i simvastatina) odnosno 0% bolesnika koji su primali simvastatin u monoterapiji. Nije prijavljen nijedan slučaj miopatije. Navedena ispitivanja nisu bila prikladna za usporedbu rijetkih nuspojava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6196330321310Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja potrebno je uvesti simptomatsko liječenje i potporne mjere.

Ezetimib

Klinička ispitivanja u kojima se ezetimib primjenjivao u dozi od 50 mg na dan tijekom 14 dana u 15 zdravih ispitanika, odnosno u dozi od 40 mg na dan tijekom 56 dana u 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom pokazala su da se ezetimib u načelu dobro podnosi. U ţivotinja nije opaţena toksičnost nakon primjene jedne peroralne doze ezetimiba od 5000 mg/kg u štakora i miševa odnosno doze od 3000 mg/kg u pasa.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom: većina slučajeva nije bila povezana sa štetnim dogaĎajima. Prijavljeni štetni dogaĎaji nisu bili ozbiljni.

Rosuvastatin

Potrebno je pratiti jetrenu funkciju i razine CK-a. Hemodijaliza vjerojatno ne bi bila od koristi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju vrijednosti lipida u krvi, inhibitori reduktaze HMG-CoA u kombinaciji s drugim lijekovima koji mijenjaju vrijednosti lipida, rosuvastatin i ezetimib ATK oznaka: C10BA06

Mehanizam djelovanja

Refidoro sadrţi ezetimib i rosuvastatin, dva hipolipemika s komplementarnim mehanizmom djelovanja. Refidoro sniţava povišene vrijednosti ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, apolipoproteina B (Apo B), triglicerida (TG) i ne-HDL-kolesterola te povisuje vrijednosti HDL-kolesterola dvojnom inhibicijom apsorpcije i sinteze kolesterola.

Rosuvastatin

Mehanizam djelovanja

Rosuvastatin je selektivan i kompetitivan inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvorbe 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor kolesterola. Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za sniţavanje vrijednosti kolesterola.

Rosuvastatin povećava broj receptora za LDL na površini jetrenih stanica te tako povećava unos i razgradnju LDL-a. Osim toga, inhibira sintezu lipoproteina vrlo male gustoće (VLDL; engl. very low density lipoprotein) u jetri i tako smanjuje ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.

Farmakodinamički učinci

Rosuvastatin sniţava povišene vrijednosti LDL-kolesterola, ukupnog kolesterola i triglicerida te povisuje vrijednosti HDL-kolesterola. Osim toga, sniţava vrijednosti apolipoproteina B, ne-HDL-kolesterola, VLDL-kolesterola i VLDL-triglicerida te povisuje vrijednosti apolipoproteina A-I (vidjeti Tablicu 2). Rosuvastatin takoĎer sniţava omjere LDL-kolesterola/ HDL-kolesterola, ukupnog kolesterola/HDL-kolesterola, ne-HDL-kolesterola/ HDL-kolesterola te apolipoproteina B/apolipoproteina A-I.

Tablica 2: Ovisnost doze rosuvastatina i terapijskog učinka u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagoĎena srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti)

759256-1251798Doza N LDL- kolesterol Ukupan- kolesterol HDL- kolesterol TG Ne-HDL- kolesterol ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Terapijski se učinak postiţe unutar tjedan dana od početka liječenja, dok se 90% maksimalnog odgovora na liječenje postiţe nakon 2 tjedna. Maksimalan se odgovor obično postiţe do 4. tjedna, a nakon toga se odrţava.

Ezetimib

Mehanizam djelovanja

Ezetimib spada u novu skupinu lijekova koji sniţavaju vrijednosti lipida u krvi, a djeluje tako da selektivno inhibira apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima. Ezetimib je peroralni lijek i ima mehanizam djelovanja po kojem se razlikuje od drugih skupina lijekova za sniţavanje kolesterola (npr. statina, sekvestranata ţučnih kiselina [smola], derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba je nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva.

Ezetimib se veţe na resice tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjene dopreme kolesterola iz crijeva do jetre; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri tako da ta dva različita mehanizma djelovanja zajedno ostvaruju komplementarni učinak na sniţenje kolesterola. U dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola u crijevima za 54% u usporedbi s placebom.

Farmakodinamički učinci

Proveden je niz pretkliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]-kolesterola, a da pritom nije utjecao na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, ţučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola i vitamina A i D topljivih u mastima.

6261100432924

62611009182100

Epidemiološka ispitivanja pokazala su da su pobol i smrtnost od kardiovaskularnih bolesti izravno povezane s razinom ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola te obrnuto proporcionalne razini HDL-kolesterola. Primjena ezetimiba u kombinaciji sa statinom učinkovito smanjuje rizik od kardiovaskularnih dogaĎaja u bolesnika s koronarnom bolešću srca i akutnim koronarnim sindromom u anamnezi.

Kombinacija rosuvastatin-ezetimib

Klinička učinkovitost

U 6-tjednom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama (ACTE) ocjenjivale su se sigurnost i djelotvornost ezetimiba (10 mg) kao dodatka terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi naspram doze rosuvastatina koja se titrirala od 5 do 10 mg ili od 10 do 20 mg (n =440). Objedinjeni su podaci pokazali da je ezetimib kao dodatak stabilnoj dozi rosuvastatina od 5 mg ili 10 mg snizio vrijednosti LDL-kolesterola za 21%. S druge strane, udvostručenje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg snizilo je vrijednost LDL-kolesterola za 5,7% (razlika izmeĎu skupina od 15,2%, p <0,001).

Pritom je kombinacija ezetimiba i rosuvastatina u dozi od 5 mg snizila vrijednost LDL-kolesterola više nego rosuvastatin u dozi od 10 mg (razlika 12,3%, p <0,001), dok je kombinacija ezetimiba i rosuvastatina u dozi od 10 mg snizila vrijednost LDL-kolesterola više nego rosuvastatin u dozi od 20 mg (razlika 17,5%, p <0,001).

Jedno randomizirano ispitivanje (EXPLORER) u trajanju od 6 tjedana osmišljeno je kako bi se ispitala učinkovitost i sigurnost rosuvastatina od 40 mg zasebno ili u kombinaciji s ezetimibom od 10 mg u bolesnika s visokim rizikom od koronarne bolesti srca (n=469). Značajno više bolesnika koji su primali rosuvastatin/ezetimib nego sam rosuvastatin postiglo je cilj za ATP III LDL kolesterol (<100 mg/dl, 94,0% naspram 79,1%, p <0,001). Rosuvastatin 40 mg bio je učinkovit u poboljšanju profila aterogenih lipida u ovoj populaciji visokog rizika.

Randomizirano, otvoreno, 12-tjedno ispitivanje (GRAVITY) istraţivalo je razinu smanjenja LDL-a u svakoj liječenoj skupini (rosuvastatin 10 mg i ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 40/ezetimib10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg) (n=833). Primjenom niskih doza rosuvastatina u kombinaciji sa drugim hipolipemikom postignuto je sniţenje vrijednosti LDL-a u odnostu na početnu vrijednost za 59,7%, što je značajnije u odnosu na sniţenje od 55,2% (p<0,05) postignuto primjenom niskih doza simvastatina u kombinaciji s drugim hipolipemikom. Liječenje visokim dozama rosuvastatina u kombinaciji s drugim hipolipemikom smanjilo je LDL kolesterol za 63,5% u usporedbi sa smanjenjem od 57,4% s visokim dozama simvastatina takoĎer u kombinaciji s drugim hipolipemikom (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Refidoro u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje povišenih vrijednosti kolesterola (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Kombinirana terapija rosuvastatina i ezetimiba

Istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba rezultirala je 1,2 puta povećanjem AUC rosuvastatina u osoba s hiperkolesterolemijom. Ne moţe se isključiti farmakodinamička interakcija, u smislu nuspojava, izmeĎu rosuvastatina i ezetimiba.

Rosuvastatin

Apsorpcija: Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiţe se pribliţno 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloţivost lijeka iznosi pribliţno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj mjeri nakuplja u jetri, koja je primarno mjesto sinteze kolesterola i klirensa LDL-kolesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi pribliţno 134 L. Pribliţno 90% rosuvastatina vezuje se za proteine u plazmi, prvenstveno za albumin.

Biotransformacija: Metabolizam rosuvastatina je ograničen (pribliţno 10%). Ispitivanja metabolizma in vitro na ljudskim hepatocitima ukazuju na to da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citokromom P450. U njegovu metabolizmu sudjeluje prvenstveno izoenzim CYP2C9, a u manjoj mjeri i izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6. Glavni utvrĎeni metaboliti su N-desmetil i lakton. N-desmetil metabolit je pribliţno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu u cirkulaciji.

Eliminacija: Pribliţno 90% primijenjene doze rosuvastatina izlučuje se putem fecesa u nepromijenjenom obliku (sastoji se od apsorbirane i neapsorbirane djelatne tvari), dok se ostatak izlučuje putem mokraće. Pribliţno 5% lijeka izlučuje se putem mokraće u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi pribliţno 19 sati. Poluvrijeme eliminacije ne povećava se kod primjene većih doza. Geometrijska srednja vrijednost klirensa iz plazme iznosi pribliţno 50 litara na sat (koeficijent varijacije: 21,7%).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, prilikom unosa rosuvastatina u jetru sudjeluje membranski prijenosnik OATP-C. Taj je prijenosnik vaţan za eliminaciju rosuvastatina iz jetre.

Linearnost: Sistemska izloţenost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nisu opaţene promjene u farmakokinetičkim parametrima nakon primjene višestrukih dnevnih doza.

Posebne populacije

Dob i spol: Nije opaţen klinički značajan učinak dobi ili spola na farmakokinetiku rosuvastatina u odraslih. Čini se da je izloţenost u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom slična ili niţa od one u odraslih bolesnika s dislipidemijom (vidjeti dolje “Pedijatrijska populacija”).

Rasa: U farmakokinetičkim ispitivanjima utvrĎeno je pribliţno dvostruko povećanje medijana AUC-a i Cmax u ispitanika azijskog porijekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejaca) u usporedbi s bijelcima. U Indijaca je zabiljeţeno povećanje medijana AUC-a i Cmax za pribliţno 1,3 puta. Populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na klinički značajne razlike u farmakokinetici izmeĎu bijelaca i crnaca.

Oštećenje funkcije bubrega: U ispitivanju koje je obuhvatilo ispitanike s različitim stupnjevima oštećenja bubreţne funkcije, blaga do umjerena bubreţna bolest nije utjecala na koncentraciju rosuvastatina ni N-desmetil metabolita u plazmi. U ispitanika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (CrCl < 30 ml/min) zabiljeţeno je trostruko povećanje koncentracije rosuvastatina i deveterostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u plazmi u odnosu na zdrave dobrovoljce. Plazmatska koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteţe bila je pribliţno 50% veća u ispitanika na hemodijalizi nego u zdravih dobrovoljaca.

6261100879125Oštećenje funkcije jetre: U ispitivanju koje je obuhvatilo ispitanike s različitim stupnjevima oštećenja jetrene funkcije nije bilo dokaza povećane izloţenosti rosuvastatinu u ispitanika koji su imali Child-Pugh rezultat ≤ 7. MeĎutim, u dva ispitanika s Child-Pugh rezultatima 8 i 9 zabiljeţeno je barem dvostruko povećanje sistemske izloţenosti u odnosu na ispitanike s niţim Child-Pugh rezultatima. Nema iskustva s primjenom lijeka u ispitanika s Child-Pugh rezultatom većim od 9.

Genski polimorfizmi: Raspoloţivost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, ovisi o prijenosnim proteinima OATP1B1 i BCRP. U bolesnika s polimorfizmima gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloţenosti rosuvastatinu. Polimorfizmi SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su s većom izloţenošću (AUC) rosuvastatinu u odnosu na polimorfizme SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC. Ta se genotipizacija ne provodi rutinski u kliničkoj praksi, no bolesnicima za koje se zna da imaju navedene polimorfizme preporučuje se niţa dnevna doza lijeka Refidoro.

Pedijatrijska populacija: Dva farmakokinetička ispitivanja primjene rosuvastatina (primijenjenog u obliku tableta) u pedijatrijskih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10 - 17 odnosno 6 - 17 godina (ukupno 214 bolesnika) pokazala su da je izloţenost lijeku u pedijatrijskih bolesnika usporediva ili manja od one u odraslih bolesnika. Izloţenost rosuvastatinu bila je predvidljiva s obzirom na dozu i vrijeme tijekom razdoblja od 2 godine.

Ezetimib

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib glukuronid). Srednja vrijednost maksimalne plazmatske koncentracije (Cmax) ezetimib glukuronida postiţe se unutar 1 - 2 sata, a ezetimiba unutar 4 - 12 sati. Apsolutna bioraspoloţivost ezetimiba ne moţe se utvrditi jer je taj spoj gotovo netopljiv u vodenim medijima te se zbog toga ne moţe primjeniti parenteralno.

Istodobna primjena hrane (punomasnog ili nemasnog obroka) nije utjecala na bioraspoloţivost ezetimiba. Ezetimib se moţe primjenjivati s hranom ili bez nje.

Distribucija: Na proteine u ljudskoj plazmi veţe se 99,7% ezetimiba te 88 - 92% ezetimib glukuronida.

Biotransformacija: Ezetimib se prvenstveno metabolizira glukuronidacijom u tankom crijevu i jetri (reakcija II. faze) te se potom izlučuje kroz ţuč. U svih je ispitivanih vrsta opaţen minimalan oksidativni metabolizam (reakcija I. faze). Ezetimib i ezetimib glukuronid najvaţniji su derivati lijeka otkriveni u plazmi. Od ukupne koncentracije lijeka u plazmi pribliţno 10 - 20% se odnosi na ezetimib i 80 - 90% na ezetimib glukuronid. I ezetimib i ezetimib glukuronid sporo se uklanjaju iz plazme, a dokazana je i njihova značajna enterohepatička cirkulacija. Poluvijek ezetimiba i ezetimib glukuronida iznosi pribliţno 22 sata.

Eliminacija: Nakon peroralne primjene 20 mg 14C-ezetimiba u ljudi, ukupni je ezetimib činio pribliţno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tijekom razdoblja od 10 dana pribliţno 78% primijenjene radioaktivnosti pronaĎeno je u fecesu, a pribliţno 11% u mokraći. Nakon 48 sati razina radioaktivnosti u plazmi bila je nemjerljiva.

Posebne populacije

Dob i spol: Plazmatska koncentracija ukupnoga ezetimiba pribliţno je dvostruko veća u starijih (≥ 65 godina) nego u mlaĎih osoba (18 - 45 godina). Sniţenje vrijednosti LDL-kolesterola i sigurnosni profil usporedivi su u starijih i mlaĎih ispitanika liječenih ezetimibom. Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih osoba. Plazmatske koncentracije ukupnog ezetimiba nešto su veće (pribliţno 20%) u ţena nego u muškaraca. Sniţenje vrijednosti LDL-kolesterola i sigurnosni profil usporedivi su u muškaraca i ţena liječenih ezetimibom. Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu s obzirom na spol.

6261100558355Oštećenje funkcije bubrega: Nakon primjene jedne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bubreţnom bolešću (n = 8; srednja vrijednost klirensa kreatinina [CrCl] ≤ 30 ml/min/1,73m2), srednja vrijednost AUC-a ukupnog ezetimiba povećala se pribliţno 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n =

9). Taj se rezultat ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije.

U istom je ispitivanju u jednoga bolesnika (koji je imao presaĎen bubreg i primao veći broj lijekova, uključujući ciklosporin) zabiljeţena 12 puta veća izloţenost ukupnom ezetimibu.

Oštećenje funkcije jetre: Nakon primjene jedne doze ezetimiba od 10 mg srednja vrijednost AUC-a za ukupni ezetimib povećala se pribliţno 1,7 puta u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju u trajanju od 14 dana primjene višestrukih doza (10 mg na dan) u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat 7 - 9), srednja vrijednost AUC-a ukupnoga ezetimiba 1. i 14. dana bila je pribliţno 4 puta veća nego u zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Budući da nisu poznati učinci povećane izloţenosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat > 9), primjena lijeka Refidoro u tih se bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba slična je kod djece u dobi od ≥ 6 godina i odraslih. Nisu dostupni podaci o primjeni u pedijatrijskoj populaciji mlaĎoj od 6 godina. Kliničko iskustvo u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika obuhvaća bolesnike s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom ili sitosterolemijom.

U ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina opaţeni toksični učinci u načelu su bili oni koji se obično povezuju s primjenom statina. Neki od tih toksičnih učinaka bili su izraţeniji nego kod liječenja samo statinom. To se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama koje se javljaju kod istodobne terapije. Takve interakcije nisu zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima.

U štakora je miopatija zabiljeţena tek nakon izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijske doze za ljude (pribliţno 20 puta veći AUC statina i 500 - 2000 puta veći AUC aktivnih metabolita).

U nizu testova in vivo i in vitro ezetimib primijenjen samostalno ili istodobno sa statinima nije pokazao genotoksični potencijal. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti ezetimiba bila su negativna.

Istodobna primjena ezetimiba i statina nije imala teratogenih učinaka u štakora. U skotnih je ţenki kunića opaţen malen broj deformacija skeleta (spojeni prsni i repni kralješci, smanjen broj repnih kraljeţaka).

Rosuvastatin: Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Specifični testovi za učinke na hERG nisu se ocjenjivali. Nuspojave koje nisu opaţene u kliničkim ispitivanjima, ali su primijećene u ţivotinja pri razinama izloţenosti sličnima kliničkim razinama izloţenosti bile su sljedeće: U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza opaţene su histopatološke promjene u jetri miševa i štakora, vjerojatno uzrokovane farmakološkim djelovanjem rosuvastatina, a u manjoj mjeri primijećeni su i učinci na ţučni mjehur u pasa, ali ne i u majmuna. Osim toga, opaţeni su toksični učinci na testise u majmuna i pasa kod primjene većih doza. U štakora je primijećena reproduktivna toksičnost u smislu manje veličine legla te manje tjelesne teţine i preţivljenja mladunaca kod primjene doza toksičnih za majku kojima se postizala sistemska izloţenost nekoliko puta veća od terapijske izloţenosti.

6261100873202Ezetimib: U ispitivanjima kronične toksičnosti ezetimiba provedenima na ţivotinjama nisu utvrĎeni ciljni organi za toksične učinke. U pasa koji su tijekom četiri tjedna primali ezetimib (≥ 0,03 mg/kg na dan) koncentracija kolesterola u ţuči u ţučnom mjehuru povećala se 2,5 - 3,5 puta. MeĎutim, u jednogodišnjem ispitivanju na psima koji su primali doze do 300 mg/kg na dan nije opaţena povećana

62611009182100

incidencija kolelitijaze ni drugih poremećaja jetre i ţuči. Nije poznat značaj tih podataka za ljude. Ne moţe se isključiti litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetimiba.

Ezetimib nije imao utjecaja na plodnost muţjaka i ţenki štakora, niti je utvrĎeno da je teratogen u štakora i kunića, niti je utjecao na prenatalni i postnatalni razvoj. Ezetimib je prošao placentnu barijeru u gravidnih štakora i kunića koji su primili višestruke doze od 1000 mg/kg/dan. Istodobna primjena ezetimiba s lovastatinom rezultirala je embrioletalnim učincima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgra tablete laktoza hidrat

karmelozanatrij, umreţena (E468) povidon

natrijev laurilsulfat (E487) celuloza, mikrokristalična 102 hipromeloza 2910 (E464)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica tableta

Refidoro 5 mg/10 mg - Opadry Yellow 02F220026 koji se sastoji od: hipromeloza 2910 (E464)

makrogol 4000 (E1521) titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, ţuti (E172) talk (E553b)

ţeljezov oksid, crveni (E172)

Refidoro 10 mg/10 mg - Opadry Beige 02F270003 koji se sastoji od: hipromeloza 2910 (E464)

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, ţuti (E172) makrogol 4000 (E1521) talk (E553b)

Refidoro 20 mg/10 mg - VIVACOAT PC2P308 koji se sastoji od: hipromeloza 6 (E464)

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

makrogol 4000 (E1521) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Refidoro 40 mg/10 mg - Opadry White OYL28900 koji se sastoji od: laktoza hidrat

hipromeloza 2910 (E464)

titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)

Nije primjenjivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtjeva nikakve posebne uvijete čuvanja.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

OPA/Al/PVC//Al blisteri, u kutiji.

Pakiranja od 30 filmom obloţenih tableta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Refidoro sadrži dvije različite djelatne tvari u jednoj tableti. Jedna je djelatna tvar rosuvastatin, koji pripada skupini lijekova zvanih statini, dok je druga djelatna tvar ezetimib.

Refidoro se primjenjuje u odraslih za snižavanje razina ukupnog kolesterola, "štetnog" kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koji se zovu trigliceridi u krvi. Uz to, Refidoro povisuje razine "dobrog" kolesterola (HDL-kolesterol). Ovaj lijek snižava kolesterol na dva načina: smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu, kao i proizvodnju kolesterola koji tijelo stvara samo.

Za većinu ljudi visoki kolesterol ne utječe na način na koji se osjećaju jer ne izaziva nikakve simptome. MeĎutim, ako se ne liječi, masne naslage mogu se nakupiti na stijenkama Vaših krvnih žila uzrokujući njihovo sužavanje.

Ponekad se ove sužene krvne žile mogu začepiti što može prekinuti dotok krvi u srce ili mozak što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Snižavanjem razine kolesterola možete smanjiti rizik od srčanog udara, moždanog udara ili povezanih zdravstvenih problema.

Refidoro se koristi u bolesnika koji razine kolesterola ne mogu kontrolirati samo dijetom. Tijekom liječenja ovim lijekom i dalje se morate pridržavati dijete za snižavanje razine kolesterola. Vaš liječnik može propisati Refidoro ako već uzimate i rosuvastatin i ezetimib u istoj dozi.

Refidoro se koristi ako imate:

- povišenu razinu kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija)

- srčanu bolest, Refidoro smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, potrebe za operacijom za povećanje protoka krvi u srcu ili hospitalizacije zbog bolova u prsima

Refidoro ne pomaže u smanjenju tjelesne težine.

Nemojte uzimati Refidoro ako:

 ste alergični na rosuvastatin, ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

 ako ste ikada razvili jak osip na koži ili ljuštenje kože, stvaranje mjehura i/ili čireve u ustima nakon uzimanja lijeka Refidoro ili drugih statina.

 imate bolest jetre.

 imate teških tegoba s bubrezima.

 imate opetovane ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija).

 uzimate kombinaciju lijekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koristi se za virusnu infekciju jetre koja se naziva hepatitis C).

 uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koji se koristi, primjerice, nakon presaĎivanja organa).  ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite dok uzimate Refidoro odmah prekinite liječenje i obratite se

svom liječniku. Tijekom liječenja ovim lijekom žene trebaju izbjegavati trudnoću primjenom odgovarajućih kontracepcijskih mjera.

Nadalje, nemojte uzimati Refidoro 40 mg/10 mg (najveća doza):

 ako imate umjerenih tegoba s bubrezima (ako niste sigurni, pitajte liječnika).  ako Vaša štitnjača ne radi kako treba (hipotireoza).

 ako ste imali bilo kakve opetovane ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali mišićnih tegoba ili ako ste tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za snižavanje razine kolesterola imali mišićnih tegoba.

 ako redovito pijete velike količine alkohola.

 ako ste azijskog porijekla (Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac i Indijac).

 ako uzimate druge lijekove za snižavanje kolesterola koji se zovu fibrati (pogledajte dio “Drugi lijekovi i Refidoro”).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Refidoro:  ako imate tegoba s bubrezima.

 ako imate tegoba s jetrom.

 ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

 ako ste imali opetovane ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali mišićnih tegoba ili ako ste tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za snižavanje razine kolesterola imali mišićnih tegoba. Odmah obavijestite liječnika ako primijetite neobjašnjive bolove u mišićima, osobito ako se istovremeno ne osjećate dobro ili ako imate vrućicu. TakoĎer obavijestite liječnika ili ljekarnika ako primijetite mišićnu slabost koja ne prolazi.

 ako ste azijskog porijekla (Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac i Indijac). Vaš liječnik mora odabrati pravu dozu za Vas.

 ako uzimate lijekove za liječenje infekcija uključujući HIV ili hepatitis C infekciju, npr. lopinavir, ritonavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir i/ili pibrentasvir, pogledajte dio „Drugi lijekovi i Refidoro”).

 ako imate teško zatajenje disanja.

 ako uzimate druge lijekove za snižavanje razine kolesterola koji se zovu fibrati (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Refidoro“).

 ako se pripremate za kirurški zahvat. Možda ćete morati privremeno prekinuti liječenje lijekom Refidoro.

 ako redovito pijete velike količine alkohola.

 ako bolujete od hipotireoze, stanja u kojem je Vaša štitnjača nedovoljno aktivna.

 ako ste stariji od 70 godina (jer Vaš liječnik mora odabrati pravu dozu lijeka Refidoro za Vas).

 ako trenutno uzimate ili ako ste u proteklih 7 dana kroz usta ili injekcijom primili lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije). Kombinacija fusidatne kiseline i lijeka Refidoro može uzrokovati ozbiljne mišićne tegobe (rabdomiolizu).

 ako uzimate regorafenib (lijek za liječenje raka).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni): posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego zaista počnete uzimati bilo koju dozu ovog lijeka.

Ozbiljne kožne reakcije uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijekove s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) prijavljene su u vezi s liječenjem lijekom Refidoro. Prestanite uzimati Refidoro i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma opisanih u dijelu 4.

U malobrojnih bolesnika statini mogu utjecati na rad jetre. To se može utvrditi jednostavnom pretragom kojom se otkrivaju povišene razine jetrenih enzima u krvi. Stoga će Vam liječnik redovito provoditi tu krvnu pretragu (test jetrene funkcije) tijekom liječenja ovim lijekom. Važno je da napravite laboratorijske pretrage koje Vam je liječnik propisao.

Dok uzimate ovaj lijek, liječnik će Vas pomno pratiti ako imate dijabetes ili postoji rizik od razvoja dijabetesa. Pod povećanim ste rizikom od razvoja dijabetesa ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni tlak.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije primjeren za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Refidoro

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

 Ciklosporin (koristi se primjerice u bolesnika s presaĎenim organom kako bi se spriječilo odbacivanje presaĎenog organa. Učinak rosuvastatina pojačan je kada se koristi zajedno s ciklosporinom). Nemojte uzimati Refidoro dok uzimate ciklosporin.

 Lijekove za razrjeĎivanje krvi npr. varfarin, acenokumarol ili fluindion (njihov učinak na razrjeĎivanje krvi i rizik od krvarenja mogu se povećati dok se uzimaju zajedno s ovim lijekom), tikagrelor ili klopidogrel.

 Druge lijekove za snižavanje kolesterola koji se nazivaju fibrati, koji takoĎer korigiraju razinu triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i drugi fibrati).

 Kolestiramin (lijek za snižavanje kolesterola), jer utječe na mehanizam djelovanja ezetimiba.  Regorafenib (koristi se za liječenje raka)

 Bilo koji od sljedećih lijekova koji se koriste za liječenje virusnih infekcija, uključujući HIV infekciju i hepatitis C, samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima (pogledajte „Upozorenja i mjere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir.

 Lijekove za probavne tegobe koji sadrže aluminij i magnezij (koji se koriste za neutralizaciju želučane kiseline; oni smanjuju razinu rosuvastatina u plazmi).

 Eritromicin (antibiotik).

 Fusidatnu kiselinu. Ako morate uzimati fusidatnu kiselinu koja se primjenjuje kroz usta za liječenje bakterijske infekcije, morat ćete privremeno prekinuti liječenje ovim lijekom. Liječnik će Vam reći kada možete sigurno nastaviti liječenje lijekom Refidoro. Uzimanje ovog lijeka zajedno s fusidatnom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do slabosti, osjetljivosti ili boli u mišićima (rabdomiolize). Za više informacija o rabdomiolizi pogledajte dio 4.

 Oralne kontraceptive (kontracepcijska pilula).

 Hormonsku nadomjesnu terapiju (povećane razine hormona u krvi).

Ako odete u bolnicu ili se liječite zbog nekog drugog stanja, recite medicinskom osoblju da uzimate Refidoro.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Refidoro ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete. Ako zatrudnite dok uzimate ovaj lijek, odmah ga prestanite uzimati i obratite se svom liječniku. Žene bi trebale koristiti kontracepcijske mjere tijekom liječenja ovim lijekom.

Nemojte uzimati Refidoro ako dojite, jer nije poznato izlučuje li se on u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će ovaj lijek utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, treba uzeti u obzir da neke osobe mogu osjetiti omaglicu dok uzimaju ovaj lijek. Ako osjetite omaglicu ne smijete voziti ili rukovati strojevima.

Refidoro sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Trebate ostati na dijeti za snižavanje kolesterola i vježbati dok uzimate Refidoro.

Preporučena doza za odrasle je jedna tableta na dan.

Lijek možete uzimati u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Tabletu progutajte cijelu s vodom.

Da biste se lakše sjetili uzeti lijek, nastojte tabletu uzimati svaki dan u isto vrijeme.

Ovaj lijek nije prikladan za započinjanje liječenja. Kod uvoĎenja liječenja i prilagodbu doze ako je potrebna, djelatne tvari smiju se davati samo kao zasebni lijekovi, a tek nakon što se utvrde njihove odgovarajuće doze, može se prijeći na lijek Refidoro odgovarajuće jačine.

Ako Vam je liječnik propisao Refidoro zajedno s drugim lijekom za snižavanje razine kolesterola koji sadrži djelatnu tvar kolestiramin ili bilo kojim drugim lijekom koji sadrži sekvestrante žučne kiseline, Refidoro morate uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon primjene tog drugog lijeka.

Redovita kontrola razine kolesterola

Važno je da redovito posjećujete liječnika radi kontrole razine kolesterola, kako biste bili sigurni da je Vaš kolesterol dosegnuo odgovarajuću razinu i da se na njoj održava.

Ako uzmete više lijeka Refidoro nego što ste trebali

Obratite se svom liječniku ili hitnoj službi najbliže bolnice jer bi vam mogla zatrebati liječnička pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Refidoro

Ne brinite, preskočite propuštenu dozu i slijedeći dan uzmite slijedeću dozu. Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Refidoro

Razgovarajte sa svojim liječnikom ako želite prestati uzimati ovaj lijek. Razina kolesterola može ponovno porasti ako prestanete uzimati ovaj lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Važno je da ste svjesni koje bi to nuspojave mogle biti.

Prestanite uzimati Refidoro i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

 crvenkaste mrlje u razini kože, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa

mjehurićima u središtu, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi groznica i simptomi slični gripi (Stevens-Johnsonov sindrom).

 rašireni osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijekove).

 bilo kakvu neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost u mišićima koja traje dulje od očekivanoga. Naime, mišićne tegobe, uključujući razgradnju mišićnog tkiva koja dovodi do oštećenja bubrega, mogu biti ozbiljne i dovesti do razvoja po život opasnog stanja (rabdomiolize). Ta je nuspojava rijetka (može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba).

 tešku alergijsku reakciju (angioedem) - znakovi uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, otežano gutanje i disanje te jak svrbež kože (praćen uzdignutim kvržicama). Ta je nuspojava rijetka (može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba).

Ostale poznate nuspojave:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  glavobolja   zatvor   mučnina   bol u mišićima   osjećaj slabosti   omaglica

 dijabetes. To je vjerojatnije ako imate visoke  razine šećera i masti u krvi, imate

prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni tlak. Vaš liječnik će Vas pratiti dok uzimate

bol u trbuhu proljev

vjetrovi (višak plinova u crijevnom traktu) osjećaj umora

povišene razine jetrenih enzima u krvi (transaminaze)

povećanje količine bjelančevina u mokraći – to se obično samo po sebi vraća u normalu bez prestanka uzimanja lijeka Refidoro (samo rosuvastatin 40 mg)

ovaj lijek.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 osip, svrbež, koprivnjača  visoki krvni tlak  povišene vrijednosti nalaza mišićne funkcije  osjećaj trnaca

u krvi (test kreatin kinaze)  suha usta

 kašalj  upala želuca  probavne smetnje  bol u leĎima  žgaravica  slabost mišića

 bol u zglobovima  bol u rukama i nogama

 grčevi mišića  otekline, posebno u šakama i stopalima

 bol u vratu  povećanje količine bjelančevina u mokraći –  smanjen apetit to se obično samo po sebi vraća u normalu

 bol bez prestanka uzimanja lijeka Refidoro  bol u prsima (samo rosuvastatin 10 mg i 20 mg).

 navale vrućine

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

 upala gušterače koja uzrokuje jaku bol u  sindrom sličan lupusu (uključujući osip,

trbuhu koja se može proširiti na leĎa

 smanjenje broja trombocita u krvi, što može uzrokovati modrice/krvarenje (trombocitopenija)

poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice)

 puknuće mišića

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

 žutica (žutilo kože i očiju)  oštećenje živaca nogu i ruku (kao što je

 upala jetre (hepatitis) utrnulost)

 tragovi krvi u urinu  

gubitak pamćenja

povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 nedostatak zraka  edem (oticanje)

 poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more

 seksualne poteškoće  depresija

 problemi s disanjem uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućicu

 ozljeda tetiva

 slabost mišića koja je stalna

 crveni osip iznad razine kože, ponekad s lezijama u obliku meta (multiformni eritem)

 osjetljivost mišića

 žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (što može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu, povraćanje)

 miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

 okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Refidoro sadrži:

 Djelatne tvari su rosuvastatin (u bliku rosuvastatinkalcija) i ezetimib.

Refidoro 5 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro 10 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro 20 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro 40 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: Jedna filmom obložena tableta sadrži 40 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

 Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, umrežena karmelozanatrij, povidon, natrijev laurilsulfat, mikrokristalična celuloza 102, hipromeloza 2910, koloidni bezvodni silicij, magnezijev stearat. Ovojnica tablete:

Refidoro 5 mg/10 mg filmom obložene tablete - Opadry Yellow 02F220026 koji se sastoji od: hipromeloza 2910 (E464), titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), talk (E553b), crveni željezov oksid (E172), makrogol 4000 (E1521).

Refidoro 10 mg/10 mg filmom obložene tablete - Opadry Beige 02F270003 koji se sastoji od: hipromeloza 2910 (E464), titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), makrogol 4000 (E1521), talk (E553b).

Refidoro 20 mg/10 mg filmom obložene tablete - VIVACOAT PC2P308 koji se sastoji od: hipromeloza 6 (E464), titanijev dioksid (E171), talk (E553b), makrogol 4000 (E1521), žuti željezov oksid (E172).

Refidoro 40 mg/10 mg filmom obložene tablete - Opadry White OYL28900 koji se sastoji od: laktoza hidrat, hipromeloza 2910 (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol 4000 (E1521).

Kako Refidoro izgleda i sadržaj pakiranja

Refidoro 5 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: Svijetložute, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete (tablete) promjera približno 10 mm s utisnutim "EL 5" na jednoj strani.

Refidoro 10 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: Bež, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete (tablete) promjera približno 10 mm s utisnutim "EL 4" na jednoj strani.

Refidoro 20 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: Žute, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete (tablete) promjera približno 10 mm s utisnutim "EL 3" na jednoj strani.

Refidoro 40 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: Bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete (tablete) promjera približno 10 mm s utisnutim "EL 2" na jednoj strani.

OPA/Al/PVC//Al blisteri, u kutiji. Pakiranja od 30 filmom obloženih tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Alkaloid-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana-Črnuče Slovenija

Tel.: + 386 1 300 42 90 Fax: + 386 1 300 42 91 email: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 6311 920 Fax: +385 1 6311 922

e-mail: [email protected]

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2023.

Refidoro 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Refidoro 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

30 tableta u blisteru, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Refidoro 5 mg/10 mg filmom obložene tablete i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Refidoro 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

3. Kako uzimati lijek Refidoro 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Refidoro 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta