ReFacto AF*

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII).

ReFacto AF je pogodan za primjenu u odraslih i djece svih dobi, uključujući novorođenčad.

ReFacto AF ne sadrži von Willebrandov faktor pa stoga nije indiciran u von Willebrandovoj bolesti.

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije A.

Nadzor liječenja

Savjetuje se odgovarajuće određivanje razina faktora VIII tijekom liječenja kako bi se vodilo određivanje doze koja se primjenjuje i učestalost ponavljanja infuzija. Pojedini bolesnici mogu varirati u svom odgovoru na faktor VIII iskazujući različite poluvijekove i razine povrata. Doza koja se temelji na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu kod pothranjenih bolesnika ili bolesnika prekomjerne tjelesne težine. Posebice u slučaju većih kirurških intervencija neizostavno je precizno praćenje nadomjesne terapije putem testova koagulacije (aktivnost plazmatskog faktora VIII).

Kod praćenja razine aktivnosti faktora VIII u bolesnika tijekom liječenja lijekom ReFacto AF, izričito se preporučuje uporaba kromogenog testa. Prilikom primjene in vitro jednofaznog testa zgrušavanja na temelju tromboplastinskog vremena (aPTT) za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi bolesnika, na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu znatno utjecati i vrsta aPTT reagensa i referentni standard koji se koristi u testu. Također može biti značajnih razlika između rezultata testa dobivenih jednofaznim testom zgrušavanja na temelju aPTT-a i kromogenog testa. Obično su rezultati

3

jednofaznog testa zgrušavanja krvi 20-50% niži od rezultata testa s kromogenim supstratom. Da bi se korigiralo ovo nepodudaranje, može se uporabiti laboratorijski standard za ReFacto AF (vidjeti dio 5.2). To je posebice važno prilikom promjene laboratorija i/ili korištenog reagensa.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu i opsegu krvarenja te kliničkom stanju bolesnika. Primijenjene doze treba titrirati prema kliničkom odgovoru bolesnika. Ako je prisutan inhibitor, mogu biti potrebne više doze ili odgovarajuće specifično liječenje.

Broj jedinica primijenjenog faktora VIII izražen je u međunarodnim jedinicama (IU), koje se odnose na standard SZO-a za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na Međunarodni standard za faktor VIII u plazmi). Djelovanje jednog IU faktora VIII odgovara količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Drugi lijek s moroktokogom alfa odobren za primjenu izvan Europe ima različitu jačinu dodijeljenu prema proizvodnom standardu jačine kalibriranom prema Međunarodnom standardu SZO-a pomoću jednofaznog testa zgrušavanja krvi; taj se lijek prepoznaje po zaštićenom nazivu XYNTHA. Zbog razlike u metodama koje su se rabile za dodjeljivanje jačine lijekovima XYNTHA i ReFacto AF, 1 IU lijeka XYNTHA (kalibrirano jednofaznim testom) približno odgovara 1,38 IU lijeka ReFacto AF (kalibrirano kromogenim testom). Ako se bolesniku koji se obično liječi lijekom XYNTHA propiše ReFacto AF, nadležni liječnik može razmotriti prilagodbu preporučenih doza na temelju vrijednosti povrata faktora VIII.

Ovisno o režimu koji trenutno primaju, pojedinim osobama s hemofilijom A treba savjetovati da na putovanje ponesu odgovarajuću zalihu lijeka s faktorom VIII za predviđeno liječenje. Bolesnicima također treba savjetovati da prije putovanja potraže savjet svog liječnika.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom nalazu da 1 IU faktora VIII

po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza određuje se pomoću sljedeće formule:

Potreban broj jedinica (IU) = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje faktora VIII (% ili IU/dl) x 0,5 (IU/kg po IU/dl), gdje 0,5 IU/kg po IU/dl predstavlja recipročnu vrijednost povrata po jedinici doze koji se općenito opaža nakon infuzije faktora VIII.

Količinu koja će se primijeniti i učestalost primjene uvijek treba odrediti prema kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju.

U slučaju krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod zadanih razina u plazmi (u % normalne vrijednosti ili u IU/dl) u odgovarajućem razdoblju. Sljedeća tablica može poslužiti kao smjernica za doziranje kod epizoda krvarenja i kirurških zahvata:

4

Stupanj krvarenja/ vrsta kirurškog postupka899160104152689916032101798900164987163

Potrebna razina faktora VIII (% ili IU/dl)

Učestalost doziranja (sati)/ Trajanje terapije (dani)

Krvarenje

Rana hemartroza, krvarenje u mišiće ili krvarenje u usnoj šupljini

Opsežnija hemartroza, krvarenje u mišiće ili hematom

Životno opasna krvarenja

20-40Ponoviti svakih 12-24 sata. Najmanje 1 dan do prestanka epizode krvarenja praćenog bolom ili do izlječenja.

30-60Ponoviti infuziju svakih 12-24 sata tijekom 3-4 dana ili više do prestanka bola i akutne onesposobljenosti.

60-100Ponoviti infuziju svakih 8-24 sata do prestanka prijetnje.

Kirurški postupak

Manji kirurški postupak uključujući vađenje zuba

Veći kirurški postupak

30-60

80-100 (prije i poslije

operacije)

Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, do izlječenja.

Ponoviti infuziju svakih 8-24 sata do odgovarajućeg cijeljenja rane, a potom terapija još najmanje 7 dana da bi se aktivnost faktora VIII održala na 30% do 60% (IU/dl).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u vremenskim razmacima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, osobito kod mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci između doza ili više doze.

Pedijatrijska populacija

Kad se lijekom ReFacto AF liječe mlađa djeca (u dobi do 6 godina), može se očekivati da će biti potrebna viša doza od one koja se primjenjuje kod odraslih i starije djece (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

Klinička ispitivanja nisu uključila ispitanike starije od 65 godina i više. Općenito, odabir doze za starijeg bolesnika treba se temeljiti na individualnom pristupu.

Oštećenje bubrega ili jetre

Prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre nije ispitana u kliničkim ispitivanjima.

Način primjene

Intravenska primjena.

ReFacto AF se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom nekoliko minuta nakon rekonstitucije liofiliziranog praška za injekciju s otopinom za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) (priložena). Brzinu primjene treba podesiti na razinu koja je bolesniku ugodna.

Za osobe koje nisu zdravstveni radnici, a primjenjuju lijek, preporučuje se odgovarajuća obuka.

5

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznata alergijska reakcija na protein hrčka.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Bolesnici mogu zalijepiti jednu od samoljepivih naljepnica koje se nalaze na bočici ili napunjenoj štrcaljki da bi zabilježili broj serije u svoj dnevnik ili za prijavu bilo kakvih nuspojava.

Preosjetljivost

S lijekom Refacto AF opažene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa. Lijek sadrži proteine hrčka u tragovima. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da odmah prestanu uzimati lijek i obrate se svom liječniku. Bolesnike treba obavijestiti o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti, uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti su inhibitori obično IgG imunoglobulini usmjereni protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, a njihova količinase određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme pomoću modificiranog testa. Rizik od razvijanja inhibitora u korelaciji je s težinom bolesti, kao i s izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti, ali nastavlja se tijekom života iako je manje čest.

Klinički značaj razvoja inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu inhibitori s niskim titrom predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore s visokim titrom.

Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih pregleda i laboratorijskih testova. Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati primjenom odgovarajuće doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti učinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Prijave izostanka učinka

Prijave izostanka učinka, uglavnom u bolesnika koji su primali profilaksu, zaprimljene su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka ReFacto u promet. Zabilježeni izostanak učinka lijeka ReFacto opisan je kao krvarenje u ciljne zglobove, krvarenje u nove zglobove ili subjektivan osjećaj bolesnika da je nastupilo novo krvarenje. Kad se propisuje ReFacto AF, važno je pojedinačno titrirati i pratiti razinu faktora kod svakog bolesnika da bi se osigurao odgovarajući terapijski odgovor (vidjeti dio 4.8).

6

Kardiovaskularni događaji

Kod bolesnika s postojećim kardiovaskularnim čimbenicima rizika, nadomjesna terapija faktorom VIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrija

Nakon rekonstitucije ovaj lijek sadrži 1,27 mmol (29 mg) natrija po bočici ili napunjenoj štrcaljki, što odgovara 1,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu. Ovisno o tjelesnoj težini bolesnika i doziranju lijeka ReFacto AF, bolesnici mogu primiti više bočica lijeka ili napunjenih štrcaljki. To je potrebno uzeti u obzir ako je bolesnik na prehrani s niskim udjelom soli.

Nisu zabilježene interakcije rekombinantnog koagulacijskog faktora VIII s drugim lijekovima.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s faktorom VIII, stoga nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, nema dostupnog iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

ReFacto AF ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimice, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) nisu opažene često uz ReFacto, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije uključujući šok (vidjeti dio 4.4).

U lijeku ReFacto AF može u tragovima biti prisutan protein hrčka. Razvoj protutijela na protein hrčka opažen je vrlo rijetko, ali nije bilo kliničkih posljedica. U ispitivanju lijeka ReFacto, dvadeset od 113 (18%) prethodno liječenih bolesnika imalo je povišen titar anti-CHO protutijela, bez ikakvog vidljivog kliničkog učinka.

Do razvoja neutralizirajućih antitijela (inhibitora) može doći u bolesnika s hemofilijom A koji su liječeni faktorom VIII, uključujući lijekom ReFacto AF. Ako se pojave takvi inhibitori, stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

7

Tabelirani popis nuspojava

Tablica prikazana u nastavku u skladu je s MedDRA klasifikacijom organskih sustava (SOC i razina preporučenog pojma). Učestalosti su procijenjene u skladu sa sljedećom konvencijom: vrlo često

(≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Tablica navodi nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima s lijekom ReFacto ili ReFacto AF. Učestalosti se temelje na štetnim događajima nastalim tijekom liječenja zbog bilo kojeg uzroka u udruženim kliničkim ispitivanjima na 765 bolesnika.

Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

830580-6189444MedDRA klasifikacija organskih sustavaVrlo često ≥ 1/10Često≥ 1/100 i < 1/10Manje često≥ 1/1000 i < 1/100Poremećaji krvi i limfnog sustavaInhibicija faktora VIII (PUPs)*Inhibicija faktora VIII (PTPs)*Poremećaji imunološkog sustavaanafilaktička reakcijaPoremećaji metabolizma i prehranesmanjen apetitPoremećaji živčanog sustavaglavoboljaomaglicaperiferna neuropatija; pospanost; disgeuzijaSrčani poremećajiangina pektoris; tahikardija; palpitacijeKrvožilni poremećajikrvarenje: hematomihipotenzija; tromboflebitis; navale crvenilaPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjakašaljdispnejaPoremećaji probavnog sustavaproljev; povraćanje; bol u abdomenu; mučninaPoremećaji kože i potkožnog tkivaurtikarija; osip; pruritushiperhidrozaPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaartralgijamialgijaOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjenepireksijazimica; reakcija povezana s mjestom ulaza kateteraastenija; reakcija na mjestu primjene injekcije; bol na mjestu primjene injekcije; upala na mjestu primjene injekcijePretragepozitivan test na protutijela; pozitivan test na protutijela na faktor VIIIpovišena aspartat aminotransferaza; povišena alanin aminotransferaza; povišen bilirubin u krvi; povišena kreatinin fosfokinaza u krvi* Učestalost se temelji na ispitivanjima sa svim lijekovima s FVIII koja su uključivala bolesnike s teškom hemofilijom A. PTPs = prethodno liječeni bolesnici (engl. previously-treated patients), PUPs = prethodno neliječeni bolesnici (engl. previously-untreated patients)

8

Pedijatrijska populacija

Za jedan slučaj ciste u 11-godišnjeg bolesnika i jedan slučaj opisan kao smetenost u 13-godišnjeg bolesnika zabilježeno je da postoji mogućnost povezanosti s liječenjem lijekom ReFacto AF.

Sigurnost lijeka ReFacto AF bila je procijenjena tijekom ispitivanja provedenih na prethodno liječenim odraslim osobama te prethodno liječenoj djeci i adolescentima (n = 18, u dobi od 12 do 16 godina u jednom ispitivanju i n = 49, u dobi od 7 do 16 godina u potpornom ispitivanju) uz tendenciju prema većoj učestalosti nuspojava u djece u dobi od 7 do 16 godina u usporedbi s odraslima. Dodatno iskustvo o sigurnosti primjene u djece prikupljeno je tijekom ispitivanja koja su obuhvatila prethodno liječene (n = 18 u dobi < 6 godina i n = 19 u dobi od 6 do < 12 godina) i prethodno neliječene (n = 23 u dobi < 6 godina) bolesnike te ono podržava sigurnosni profil sličan onome koji je zabilježen u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828321069899160482613Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nije zabilježen nijedan simptom predoziranja s lijekovima s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor VIII, ATK oznaka: B02BD02.

ReFacto AF sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII bez B-domene (moroktokog alfa). To je glikoprotein približne molekularne mase od 170 000 Da koji se sastoji od 1438 aminokiselina. ReFacto AF ima funkcionalne značajke usporedive s onima endogenog faktora VIII. Aktivnost

faktora VIII jako je smanjena u bolesnika s hemofilijom A pa je stoga neophodna nadomjesna terapija.

Kad se primijeni infuzijom bolesniku s hemofilijom, faktor VIII veže se za von Willebrandov faktor prisutan u krvotoku bolesnika.

Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, ubrzavajući pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin i nastaje ugrušak. Hemofilija A je spolno vezan nasljedni poremećaj koagulacije krvi koji nastaje zbog snižene razine faktora VIII:C i rezultira profuznim krvarenjem u zglobove, mišiće i unutarnje organe, bilo spontano ili kao posljedica slučajnih ili kirurških trauma. Nadomjesnom terapijom u plazmi se povisuju razine faktora VIII, što omogućuje privremenu korekciju nedostatka tog faktora i korekciju sklonosti krvarenju.

Klinička djelotvornost

Podaci u tablici ispod odnose se na podatke o prethodno neliječenim bolesnicima i prethodno liječenim bolesnicima obuhvaćenim ispitivanjima lijeka ReFacto AF na bolesnicima u dobi < 12 godina.

9

Rezultati upotrebe i djelotvornosti u pedijatrijskoj populaciji

ABR = anualizirana stopa krvarenja (engl. annualized bleed rate)

a Tijekom trajanja ispitivanja doza i učestalost primjene lijeka ReFacto AF bile su propisane po nahođenju ispitivača prema lokalnom standardnom liječenju.

b Ispitanici uključeni u ispitivanje provedeno na prethodno neliječenim bolesnicima nisu se morali pridržavati redovnog kontinuiranog profilaktičkog liječenja. Međutim, uz iznimku jednog ispitanika (koji je liječen samo prema potrebi), većina ispitanika redovno je primala profilaktičke infuzije. Nekoliko njih započelo je s infuzijama primljenim prema potrebi, ali su prešli na profilaktičko liječenje tijekom sudjelovanja u ispitivanju, dok su neki od njih samo povremeno primali profilaktičke infuzije.

c Ispitanici uključeni u ispitivanje provedeno na prethodno liječenim bolesnicima prijavili su na početku modalitet svog liječenja faktorom VIII (profilaktičkog ili prema potrebi) i nisu morali održavati taj modalitet kao uvjet sudjelovanja u ispitivanju. Tijekom trajanja ispitivanja doza i učestalost primjene lijeka ReFacto AF bile su propisane po nahođenju ispitivača prema lokalnom standardnom liječenju.

Važno je napomenuti da anualizirana stopa krvarenja nije usporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih ispitivanja.

Izazivanje imunološke tolerancije

Podaci o izazivanju imunološke tolerancije (ITI) prikupljeni su u bolesnika s hemofilijom A koji su razvili inhibitore na faktor VIII. U sklopu pivotalnog ispitivanja s ReFactom u prethodno neliječenih bolesnika pregledani su podaci o izazivanju imunološke tolerancije u 25 bolesnika (15 s visokim titrom, 10 s niskim titrom. Od tih 25 bolesnika, 20 ih je imalo smanjenje titra inhibitora na <

0,6 BU/ml, od njih je inicijalno 11 od 15 imalo visoki titar (≥5 BU/ml), a 9 od 10 niski titar. Od 6 bolesnika koji su razvili niski titar inhibitora, ali nisu primili ITI, 5 ih je imalo slično snižavanje titra. Nisu dostupni podaci o dugoročnom ishodu.

Farmakokinetička svojstva lijeka ReFacto, izvedena iz ukriženog ispitivanja lijeka ReFacto i

10

koncentrata FVIII dobivenog iz plazme, pomoću testa kromogenim supstratom (vidjeti dio 4.2), u 18 prethodno liječenih bolesnika navedena su u tablici niže.

899160-1495552Procjene farmakokinetičkih parametara za ReFacto u prethodno liječenih bolesnika s hemofilijom APK parametarSrednja vrijednostSDMedijanAUCt (IU·h/ml)19,94,919,9t1/2 (h)14,85,612,7CL (ml/h·kg)2,40,752,3MRT (h)20,27,418,0povrat(IU/dl povećanje FVIII:C po IU/kg danog FVIII)2,40,382,5Kratice: AUCt = površina ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena od nule do posljednje mjerljive koncentracije; t½ = poluvijek; CL = klirens; FVIII:C = FVIII aktivnost; MRT = srednja vrijednost vremena zadržavanja

U ispitivanju u kojem su jačina lijeka ReFacto AF, ReFacto i aktivnost FVIII u plazmi bolesnika bile mjerene pomoću testa s kromogenim supstratom, pokazalo se da je ReFacto AF bioekvivalentan lijeku ReFacto. Omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata za ReFacto AF i ReFacto iznosili su 100,6%, 99,5% za AUCt i 98,1% za povrat, AUCt iAUC∞ (površina ispod krivulje koncentracije u plazmi od vremena nula do beskonačno). Odgovarajući 90%-tni intervali pouzdanosti za omjere geometrijskih srednjih vrijednosti za ReFacto AF i ReFacto bili su unutar raspona bioekvivalencije od 80% do 125%, pokazujući da su ReFacto AF i ReFacto bioekvivalentni.

U ukriženom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetički parametri za ReFacto AF bili su određeni na početku u 25 prethodno liječenih bolesnika (≥ 12 godina) i praćeni nakon ponavljane primjene lijeka ReFacto AF tijekom šest mjeseci. Omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata farmakokinetičkih parametara u 6. mjesecu naspram početnih iznosili su 107%, 100% za AUCt i 104% za povrat, AUCt i AUC. Odgovarajući 90%-tni intervali pouzdanosti omjera vrijednosti u 6. mjesecu i na početku za gornje farmakokinetičke parametre bili su unutar raspona ekvivalencije od 80% do 125%. To pokazuje da farmakokinetička svojstva lijeka ReFacto AF nisu podložna promjeni tijekom vremena.

U istom ispitivanju u kojem su jačina lijeka ReFacto AF i komparatora pune duljine za rekombinantni faktor VIII (FLrFVIII) te aktivnost FVIII u uzorcima plazme bolesnika bili određeni pomoću istog testa zgrušavanja krvi u jednom koraku u središnjem laboratoriju, pokazalo se da je ReFacto AF farmakokinetički ekvivalentan FLrFVIII u 30 prethodno liječenih bolesnika (≥ 12 godina) korištenjem standardnog bioekvivalencijskog pristupa.

U prethodno neliječenih bolesnika farmakokinetički parametri lijeka ReFacto bili su procijenjeni pomoću kromogenog testa. Ti su bolesnici (n=59; medijan dobi 10 ± 8,3 mjeseci) imali srednju vrijednost prirasta po jedinici doze u 0. tjednu od 1,5 ± 0,6 IU/dl po IU/kg (u rasponu od 0,2 do

2,8 IU/dl po IU/kg) koji je bio niži od onog dobivenog u 0. tjednu u prethodno liječenih bolesnika koji su primali ReFacto sa srednjim povratom od 2,4 ± 0,4 IU/dl po IU/kg (u rasponu od 1,1 do 3,8 IU/dl po IU/kg). U prethodno neliječenih bolesnika, srednja vrijednost povrata bila je stabilna tijekom vremena (5 kontrola u razdoblju od 2 godine) i kretao se u rasponu od 1,5 do 1,8 IU/dl po IU/kg. Modeliranjem populacijske farmakokinetike pomoću podataka prikupljenih u 44 prethodno neliječena bolesnika srednja vrijednost procijenjenog poluvijeka iznosi 8,0 ± 2,2 sati.

U ispitivanju lijeka ReFacto AF provedenom na 19 prethodno neliječenih bolesnika, povrat u 17 djece u dobi od 28 dana do manje od 2 godine iznosio je 1,32 ± 0,65 IU/dl po IU/kg na početku ispitivanja, dok je povrat u 2 djeteta u dobi od 2 do < 6 godina iznosio 1,7 IU/dl po IU/kg, odnosno 1,8 IU/dl po IU/kg. Osim u slučajevima u kojima su otkriveni inhibitori, srednja vrijednost povrata bila je stabilna tijekom vremena (6 kontrola u razdoblju od 2 godine), a pojedinačne vrijednosti kretale su se u rasponu od 0 (u prisutnosti inhibitora) do 2,7 IU/dl po IU/kg.

11

Farmakokinetički parametri lijeka ReFacto AF, zabilježeni nakon doze od 50 IU/kg u ispitivanju provedenom na 37 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika, prikazani su u tablici ispod.

830580-1915922Srednja vrijednost  SD za farmakokinetičke parametre FVIII nakon pojedinačne doze od 50 IU/kg u prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnikaPK parametarBroj ispitanikaSrednja vrijednosta  SDPovrat, IU/dl po IU/kg U dobi < 6 godinaU dobi od 6 do < 12 godina17 191,7 ± 0,4 2,1 ± 0,8Cmax, IU/mlb190,9 (45)AUCinf, IU∙h/mlb149,9 (41)t½, hb149,1 ± 1,9CL, ml/h/kgb144,4 (30)Vss, ml/kgb1456,4 (15)a Geometrijska srednja vrijednost (geometrijski CV%) za sve, osim za aritmetičku sredinu ± SD za prirast po jedinici doze i t½.

b Samo bolesnici u dobi od 6 do < 12 godina.

Kratice: Cmax, maksimalna zabilježena koncentracija u plazmi; CV, koeficijent varijacije; AUCinf, površina ispod krivulje za koncentraciju u plazmi - vremenski profil ekstrapoliran od nule do beskonačnog vremena; t½, terminalni poluvijek; CL, klirens; Vss, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Prašak saharoza

kalcijev klorid dihidrat L-histidin

polisorbat 80 natrijev klorid

Otapalo natrijev klorid

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, uključujući druge otopine za infuziju.

Smije se upotrijebiti samo priloženi set za infuziju, zato što liječenje može biti neuspješno ako dođe do adsorpcije ljudskog koagulacijskog faktora VIII na unutarnju površinu nekog infuzijskog pribora.

3 godine.

12

Lijek se može izvaditi iz hladnjaka i čuvati u jednom razdoblju od najviše 3 mjeseca na sobnoj temperaturi (do 25°C). Na kraju tog razdoblja čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u hladnjak, nego se mora primijeniti ili baciti.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 3 sata na temperaturi do 25°C.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Ovaj lijek ne sadrži konzervanse te se rekonstituirani lijek treba primijeniti odmah ili u roku od 3 sata od rekonstitucije. Drugačije vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Ovaj lijek ne sadrži konzervanse te se rekonstituirani lijek treba primijeniti odmah ili u roku od 3 sata od rekonstitucije ili uklanjanja sivog zatvarača s vrha štrcaljke. Drugačije vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

250 IU, 500 IU, 1000 IU ili 2000 IU praška u bočici (staklo tipa 1) od 10 ml s čepom (butil) i prstenom (aluminij) i 4 ml otapala u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s čepom klipa (butil), zatvaračem vrha (butil) te sterilni nastavak za bočicu za rekonstituciju, sterilni set za infuziju, vatice natopljene alkoholom, flaster i jastučić od gaze.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU ili 3000 IU liofiliziranog praška u gornjoj komori i 4 ml otapala u donjoj komori napunjene štrcaljke (staklo tipa 1) s klipovima i zatvaračem od butilne gume, jedan potisnik klipa za sklapanje, polipropilenski propusni sterilni zatvarač, sterilni set za infuziju, vatice natopljene alkoholom, flaster i jastučić od gaze.

Veličina pakiranja od 1.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Bočica s liofiliziranim praškom za injekciju lijeka mora se rekonstituirati s priloženim otapalom [otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)] iz napunjene štrcaljke pomoću sterilnog nastavka za bočicu za rekonstituciju. Bočicu treba nježno okretati dok se sav prašak ne otopi. Molimo pogledajte dio 3. upute o lijeku za dodatne informacije o rekonstituciji i primjeni.

Nakon rekonstitucije, otopinu treba uvući natrag u štrcaljku. Otopina će biti bistra ili blago opalescentna i bezbojna. Otopinu treba baciti ako se opaze vidljive čestice ili promjena boje.

13

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Liofilizirani prašak u gornjoj komori napunjene štrcaljke mora se rekonstituirati s priloženim otapalom [otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)] u donjoj komori napunjene štrcaljke. Napunjenu štrcaljku treba nježno okretati dok se sav prašak ne otopi. Molimo pogledajte dio 3. upute o lijeku za dodatne informacije o rekonstituciji i primjeni.

Nakon rekonstitucije, otopina će biti bistra ili blago opalescentna i bezbojna. Otopinu treba baciti ako se opaze vidljive čestice ili promjena boje.

Lijek nakon rekonstitucije sadrži polisorbat 80, za koji je poznato da povećava brzinu ekstrakcije di-(2-etilheksil)ftalata (DEHP) iz polivinil klorida (PVC). To treba uzeti u obzir tijekom pripreme i

primjene lijeka, uključujući proteklo vrijeme čuvanja u PVC spremniku nakon rekonstitucije. Važno je pažljivo slijediti preporuke u dijelu 6.3.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

ReFacto AF sadrži djelatnu tvar moroktokog alfa, ljudski koagulacijski faktor VIII. Faktor VIII je potreban za zgrušavanje krvi i zaustavljanje krvarenja. U bolesnika s hemofilijom A (urođenim nedostatkom faktora VIII) taj faktor ili nedostaje ili ne funkcionira ispravno.

ReFacto AF se primjenjuje za liječenje i sprječavanje krvarenja (profilaksu) u odraslih i djece svih dobi (uključujući novorođenčad) s hemofilijom A.

Nemojte primjenjivati ReFacto AF

- ako ste alergični na moroktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste alergični na proteine hrčka.

Ako niste sigurno u vezi s ovime, obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite ReFacto AF

- ako dobijete alergijsku reakciju. Neki znakovi alergijskih reakcija su otežano disanje, nedostatak zraka, oticanje, koprivnjača, svrbež, stezanje u prsnom košu, piskanje pri disanju i nizak krvni tlak. Anafilaksija je teška alergijska reakcija koja može prouzročiti poteškoće pri gutanju i/ili disanju, crvenilo i oticanje lica i/ili šaka. Ako nastupi neki od ovih znakova, odmah prekinite

infuziju i obratite se liječniku ili odmah potražite hitnu medicinsku pomoć. U slučaju teških alergijskih reakcija, mora se razmotriti druga mogućnost liječenja.

- stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću lijeka ReFacto AF, odmah se obratite liječniku.

- ako Vam krvarenje ne prestane prema očekivanju, obratite se liječniku ili odmah potražite medicinsku pomoć.

Drugi lijekovi i ReFacto AF

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ReFacto AF ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

ReFacto AF sadrži natrij

Nakon pripreme za primjenu ReFacto AF sadrži 1,27 mmola (ili 29 mg) natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po napunjenoj štrcaljki. To odgovara 1,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija hranom za odraslu osobu. Ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i dozi lijeka ReFacto AF, možete primiti više napunjenih štrcaljki. To je potrebno uzeti u obzir ako ste na prehrani s niskim udjelom soli.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječenje lijekom ReFacto AF treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom A. Liječnik će odlučiti koju ćete dozu lijeka ReFacto AF primati. Ta doza i trajanje ovisit će o Vašim individualnim potrebama za nadomjesnom terapijom faktorom VIII. ReFacto AF se daje injekcijom u venu u trajanju od nekoliko minuta. Bolesnici ili njihovi skrbnici mogu davati injekcije s lijekom ReFacto AF, uz uvjet da su dobili odgovarajuću obuku.

Tijekom liječenja, liječnik može odlučiti promijeniti dozu lijeka ReFacto AF koju primate.

Potražite savjet liječnika prije odlaska na putovanje. Trebate ponijeti dovoljno lijeka s faktorom VIII za predviđeno liječenje dok ste na putu.

Preporučuje se zapisati naziv na kutiji i broj serije lijeka svaki put kad primijenite ReFacto AF. Možete upotrijebiti jednu od samoljepivih naljepnica koje se nalaze na napunjenoj štrcaljki kako biste zabilježili broj serije u svoj dnevnik ili za prijavu bilo koje nuspojave.

Priprema i primjena

Postupci niže ponuđeni su kao smjernice za pripremu i primjenu lijeka ReFacto AF koji dolazi u napunjenoj štrcaljki. Bolesnici trebaju slijediti posebne postupke pripreme i primjene prema uputama njihovog liječnika.

ReFacto AF primjenjuje se intravenskom (i.v.) infuzijom nakon pripreme. Napunjena štrcaljka sastoji se od dvije komore: jedna komora sadrži liofilizirani prašak ReFacto AF, a druga komora sadrži otapalo [otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)]. U ovim ćemo uputama tu napravu nazivati napunjena štrcaljka.

Za pripremu upotrijebite samo napunjenu štrcaljku priloženu u kutiji. Druge sterilne štrcaljke za jednokratnu uporabu mogu se uporabiti za primjenu.

ReFacto AF ne smije se miješati s drugim otopinama za infuziju.

Napomena: Ako trebate primijeniti više od jedne napunjene štrcaljke lijeka ReFacto AF po infuziji, svaku je štrcaljku potrebno pripremiti prema posebnim uputama. Zasebna štrcaljka od 10 cc ili veća štrcaljka s luer lock-om (nije uključena u ovaj komplet) može se uporabiti za izvlačenje pripremljenog sadržaja svake štrcaljke (pogledajte Dodatne upute)

Priprema

1. Uvijek operite ruke prije provođenja sljedećih postupaka.

2. Tijekom postupka pripreme treba primjenjivati aseptičku tehniku (što znači čisto i bez mikroba).

3. Sav pribor koji se koristi za pripremu i primjenu ovog lijeka treba uporabiti što prije nakon otvaranja sterilnih pakiranja u kojima se nalaze, kako bi se nepotrebno izlaganje zraku svelo na najmanju moguću mjeru.

Priprema lijeka

1. Dopustite da napunjena štrcaljka dosegne sobnu temperaturu.

2. Izvadite sadržaj kompleta ReFacto AF s napunjenom štrcaljkom i postavite ga na čistu površinu, pazeći da imate sav pribor koji će Vam biti potreban.

3. Uhvatite klip kako je prikazano na sljedećoj slici. Čvrsto utisnite klip u otvor na označenom mjestu za prst na ReFacto AF napunjenoj štrcaljki tako što ćete ga pritisnuti i čvrsto zakrenuti u smjeru kazaljke na satu sve dok ne osjetite otpor (približno 2 zakretaja).

Tijekom cijelog postupka pripreme lijeka, važno je da ReFacto AF napunjenu štrcaljku držite uspravno (tako da je bijeli prašak iznad bistre otopine) kako biste spriječili eventualno istjecanje.

4. Držeći napunjenu štrcaljku uspravno, uklonite bijeli zatvarač za zaštitu tako što ćete ga savijati lijevo-desno (ili nježnim svijajućim pokretima) kako biste prelomili zatvarač duž perforacije i izložili sivi gumeni čep na ReFacto AF napunjenoj štrcaljki.

5. Izvadite zaštitni propusni plavi zatvarač iz pakiranja.

I dalje držeći ReFacto AF napunjenu štrcaljku uspravno, uklonite sivi gumeni zaštitni zatvarač na vrhu i zamijenite ga zaštitnim plavim propusnim zatvaračem. Taj propusni zatvarač ima sitne rupice koje omogućuju izlazak zraka kako bi se spriječio porast tlaka. Izbjegavajte dodirivati otvoreni kraj štrcaljke ili zaštitni plavi propusni zatvarač.

6. Nježno i polako uvedite klip i utiskujte ga sve dok se dva klipa unutar napunjene štrcaljke ne dodirnu i otapalo potpuno ne prijeđe u gornju komoru koja sadrži ReFacto AF prašak.

Napomena: Da biste spriječili izlazak tekućine s vrha štrcaljke, nemojte prejako potiskivati klip.

7. Držeći uspravno ReFacto AF napunjenu štrcaljku, pomoću nekoliko nježnih kružnih pokreta promiješajte dok se prašak ne otopi.

Pregledajte dobivenu otopinu da ne sadrži čestice i nije promijenila boju. Otopina treba izgledati bistro do blago opalescentno i bezbojno. Ako primijetite vidljive čestice ili promjenu boje, bacite napunjenu štrcaljku.

8. Dok i dalje držite ReFacto AF napunjenu štrcaljku uspravno, polako potiskujte klip dok ne istisnete veći dio zraka, iako ne sav zrak, iz (gornje) komore.

ReFacto AF treba primijeniti infuzijom u roku od 3 sata nakon pripreme ili uklanjanja sivog zatvarača s vrška napunjene štrcaljke.

Ako nećete odmah primijeniti ReFacto AF otopinu, štrcaljku trebate čuvati u uspravnom položaju, s plavim zaštitnim propusnim zatvaračem na napunjenoj štrcaljki sve dok niste spremni primijeniti infuziju. Pripremljena otopina može se čuvati na sobnoj temperaturi najdulje 3 sata. Ako je ne primijenite u roku od 3 sata, bacite je.

Primjena (intravenska infuzija)

Vaš liječnik ili drugi zdravstveni radnik mora Vas obučiti kako primijeniti ReFacto AF infuzijom. Nakon što naučite sami sebi primijeniti lijek infuzijom, možete slijediti niže opisane upute.

ReFacto AF primjenjuje se intravenskom (i.v.) infuzijom nakon pripreme praška s otapalom (0,9% natrijev klorid). Nakon pripreme ReFacto AF treba pregledati prije primjene da ne sadrži čestice i da nije promijenio boju.

ReFacto AF treba primijeniti pomoću pribora za infuziju uključenog u komplet, osim ako liječnik ili drugi zdravstveni radnik ne savjetuju drugačije.

1. Uklonite zaštitni propusni plavi zatvarač i čvrsto spojite priloženi komplet za intravensku infuziju na ReFacto AF napunjenu štrcaljku.

2. Stavite podvezu i pripremite mjesto za injekciju tako što ćete temeljito obrisati kožu vaticom natopljenom alkoholom priloženom u kompletu.

3. Uklonite zaštitni poklopac s igle i uvedite iglu s krilcima (tzv. “leptirić”) na infuzijskoj cijevi u venu, prema uputama liječnika ili drugog zdravstvenog radnika. Uklonite podvezu. Pripremljeni ReFacto AF treba ubrizgati u venu tijekom nekoliko minuta. Liječnik Vam može promijeniti preporučenu brzinu infuzije kako bi bila ugodnija. Razgovarajte s liječnikom ili drugim zdravstvenim radnikom o postupku intravenske infuzije. Nemojte pokušavati sami sebi dati infuziju ako niste primili ispravnu obuku.

Pripremljeni ReFacto AF ne smije se primijeniti u istoj cijevi ili spremniku s drugim lijekovima.

4. Nakon davanja infuzije ReFacto AF, uklonite pribor za infuziju i bacite ga. Količina lijeka koja preostane u priboru za infuziju neće utjecati na Vaše liječenje.

Napomena: Molimo bacite svu neiskorištenu otopinu, praznu napunjenu štrcaljku i potrošeni medicinski pribor u odgovarajući spremnik za odlaganje medicinskog otpada, da se druge osobe ne bi ozlijedile u slučaju neispravnog odlaganja ovog otpada.

Preporučuje se zabilježiti broj serije na naljepnici ReFacto AF napunjene štrcaljke svaki put kad primjenjujete ReFacto AF. Možete uporabiti samoljepivu naljepnicu koja se nalazi na ReFacto AF napunjenoj štrcaljki kako biste zabilježili broj serije.

Dodatne upute:

Priprema više ReFacto AF napunjenih štrcaljki u štrcaljki od 10 cc ili većoj štrcaljki s luer lock-om (štrcaljke od 10 cc ili veće štrcaljke s luer lock-om nisu priložene)

Niže su navedene upute za pripremu više kompleta ReFacto AF napunjenih štrcaljki sa štrcaljkom od 10 cc ili većom štrcaljkom s luer lock-om.

1. Pripremite sve ReFacto AF napunjene štrcaljke prema uputama prikazanima gore u uputama za pripremu (pogledajte Priprema i primjena).

Držeći ReFacto AF napunjenu štrcaljku u uspravnom položaju, polako potiskujte klip dok ne istisnete veći dio, ali ne i sav zrak iz komore s lijekom.

2. Izvadite luer-na-luer konektor za štrcaljku iz pakiranja (luer-na-luer konektori za štrcaljke nisu priloženi).

3. Spojite sterilnu štrcaljku od 10 cc ili veću štrcaljku s luer lock-om na jedan otvor (tzv. port) na konektoru za štrcaljku, a ReFacto AF napunjenu štrcaljku na preostali otvoreni port na suprotnoj strani.

4. ReFacto AF napunjena štrcaljka mora biti gore; polako potiskujte klip sve dok potpuno ne ispraznite sadržaj u štrcaljku od 10 cc ili veću štrcaljku s luer-lock-om.

5. Uklonite ispražnjenu ReFacto AF napunjenu štrcaljku i ponovite postupke br. 3 i 4 gore s dodatnim pripremljenim štrcaljkama.

6. Uklonite luer-na-luer konektor za štrcaljku sa štrcaljke od 10 cc ili veće štrcaljke s luer lock-om i pripojite komplet za infuziju, kako je opisano gore u uputama za primjenu napunjene štrcaljke [pogledajte Primjena (intravenska infuzija)].

Napomena: Molimo bacite svu neiskorištenu otopinu, praznu napunjenu štrcaljku i potrošeni medicinski pribor u odgovarajući spremnik za odlaganje medicinskog otpada, da se druge osobe ne bi ozlijedile u slučaju neispravnog odlaganja ovog otpada.

Ako primijenite više lijeka ReFacto AF nego što ste trebali

Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom.

Ako prestanete primjenjivati ReFacto AF

Nemojte prestati primjenjivati ReFacto AF bez savjetovanja s Vašim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Ako nastanu teške, iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke), odmah morate prekinuti primjenu infuzije. Ako imate ijedan od sljedećih ranih simptoma alergijskih reakcija (preosjetljivosti), morate se odmah obratiti svom liječniku:

 osip, koprivnjača, generalizirani svrbež  oticanje usana i jezika

 otežano disanje, piskanje pri disanju, stezanje u prsnom košu  opće loše osjećanje

 omaglica i gubitak svijesti

Teški simptomi, uključujući otežano disanje i (skoru) nesvjesticu zahtijevaju hitno liječenje. Teške, iznenadne alergijske (anafilaktičke) reakcije su manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba).

Razvoj inhibitora

U djece koja ranije nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor VIII, vrlo često (u više od 1 na 10 bolesnika) mogu nastati inhibitorna antitijela (pogledajte dio 2.); međutim, u bolesnika koji su

ranije primali terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja) rizik je manje čest (manje od 1 na 100 bolesnika). U tom slučaju Vaš lijek ili lijek Vašeg djeteta može prestati ispravno djelovati, a kod Vas ili Vašeg djeteta može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite liječniku.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 razvoj inhibitora u bolesnika koji nikad prije nisu bili liječeni lijekovima s faktorom VIII  glavobolja

 kašalj

 bol u zglobovima  vrućica

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)  krvarenje

 omaglica

 smanjen apetit, proljev, povraćanje, bol u trbuhu, mučnina  koprivnjača, osip, svrbež

 bol u mišićima

 zimica, reakcija na mjestu ulaza katetera

 određene krvne pretrage mogu pokazati porast protutijela na faktor VIII

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 razvoj inhibitora u bolesnika koji su prethodno bili liječeni lijekovima s faktorom VIII (manje od 1 na 100 bolesnika)

 teška alergijska reakcija

 utrnulost, pospanost, promijenjen okus

 bol u prsnom košu, ubrzani otkucaji srca, osjećaj lupanja srca

 nizak krvni tlak, bol i crvenilo vena povezani s krvnim ugruškom, navale crvenila  nedostatak zraka

 prekomjerno znojenje

 slabost, reakcije na mjestu primjene injekcije uključujući bol

 blagi porast srčanih enzima

 povišeni jetreni enzimi, povišen bilirubin

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake “Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2C – 8C). Ne zamrzavati, kako ne bi došlo do oštećenja napunjene štrcaljke.

Kako bi Vam bilo lakše, lijek možete izvaditi iz hladnjaka i čuvati ga jednokratno u razdoblju od najviše 3 mjeseca na sobnoj temperaturi (do 25°C). Na kraju tog razdoblja čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti natrag u hladnjak, nego se mora primijeniti ili baciti. Zabilježite na vanjskom pakiranju datum kad ste ReFacto AF napunjenu štrcaljku uklonili iz hladnjaka i ostavili na sobnoj temperaturi (do 25°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Primijenite pripremljenu otopinu u roku od 3 sata nakon pripreme ili uklanjanja sivog zatvarača vrha.

Otopina će biti bistra do blago opalescentna i bezbojna. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je zamućen ili sadrži vidljive čestice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ReFacto AF sadrži

- Djelatna tvar je moroktokog alfa (rekombinantni koagulacijski faktor VIII). Jedna napunjena štrcaljka lijeka ReFacto AF nominalno sadrži 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU moroktokoga alfa.

Otapalo [otopina za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml [0,9%]) priloženo je unutar ReFacto AF napunjene štrcaljke za pripremu otopine moroktokoga alfa.

- Drugi sastojci su saharoza, kalcijev klorid dihidrat, L-histidin, polisorbat 80 i natrijev klorid (pogledajte dio 2 „ReFacto AF sadrži natrij“).

- Nakon pripreme s priloženim otapalom [otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)], pripremljena otopina za injekciju sadrži 62,5, 125, 250, 500 odnosno 750 IU moroktokoga alfa po ml (na temelju jačine moroktokoga alfa, tj., 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU).

Kako ReFacto AF izgleda i sadržaj pakiranja

ReFacto AF se isporučuje kao prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki koja sadrži ReFacto AF prašak u gornjoj komori i otapalo [otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)] u donjoj komori.

Sadržaj pakiranja je sljedeći:

- jedna napunjena štrcaljka koja sadrži moroktokog alfa 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU prašak i otapalo, 4 ml sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0.9 %) za pripremu

- jedan potisnik klipa

- jedan zaštitni plavi propusni sterilni zatvarač - jedan sterilni set za infuziju

- dvije vatice natopljene alkoholom - jedan flaster

- jedan jastučić od gaze

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Wyeth Farma S.A.

Autovia del Norte A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1

28700 San Sebastian de los Reyes Madrid

Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя

Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς Α.Ε

Τηλ: +30 210 6785800

España Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company

Tel: 1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.