Rebif*

Rebif je indiciran za liječenje

· bolesnici s pojedinačnim događajem demijelinizacije s aktivnim upalnim procesom ako su isključene druge dijagnoze te ako je utvrđeno da su bolesnici pod velikim rizikom od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1)

· bolesnici s relapsnom multiplom sklerozom. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzarcebacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

95

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Početno pakiranje lijeka Rebif odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja. Kada započinju liječenje Rebifom, da bi se razvila tahifilaksija i da bi se umanjile nuspojave, preporučuje se da bolesnici počnu s dozom od 8,8 mikrograma supkutano, a potom se doza treba povećavati tijekom razdoblja od 4 tjedna do ciljane doze prema sljedećem rasporedu:

1486154-1140405 Preporučena titracija (% ukupne doze) Titracija doze za Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno Tjedni 1-2 20% 8,8 mikrograma tri puta tjedno Tjedni 3-4 50% 22 mikrograma tri puta tjedno Tjedni 5+ 100% 44 mikrograma tri puta tjedno

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine nisu još ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

RebiDose je napunjena brizgalica spremna za primjenu za supkutanu injekciju. Namijenjena je za jednokratnu primjenu i treba je koristiti samo nakon odgovarajuće obuke bolesnika i/ili njegovatelja.

Za primjenu lijeka Rebif s uređajem RebiDose treba se pridržavati uputa dobivenih u uputi o lijeku.

Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

· Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

96

Opće preporuke

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

· da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

· da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa

97

posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

98

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja

Rebifom 22 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Pomoćne tvari

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži benzilni alkohol. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Bolesnike mlađe od 3 godine potrebno je pratiti zbog mogućih respiratornih simptoma.

Bolesnice koje su trudne ili doje potrebno je upozoriti na mogući rizik od nakupljanja pomoćne tvari benzilnog alkohola s vremenom, što može uzrokovati metaboličku acidozu. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega potrebno je primjenjivati uz oprez zbog mogućeg rizika od nakupljanja pomoćne tvari benzilnog alkohola s vremenom, što može uzrokovati metaboličku acidozu.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

Trudnoća

Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) iz registara i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet ukazuju na to da nema povećanog rizika od velikih kongenitalnih anomalija kod izloženosti inteferonu beta prije začeća ili izloženosti tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, trajanje izloženosti

99

tijekom prvog tromjesečja nije se moglo utvrditi zato što su podaci prikupljani dok je primjena interferona beta tijekom trudnoće bila kontraindicirana pa je liječenje vjerojatno bilo prekinuto kad je otkrivena i/ili potvrđena trudnoća. Iskustvo s izloženošću tijekom drugog i trećeg tromjesečja vrlo je ograničeno.

Na temelju podataka iz ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3), postoji mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Rizik od spontanog pobačaja u trudnica izloženih interferonu beta ne može se odgovarajuće ocijeniti na temelju trenutno dostupnih podataka, ali ti podaci za sada ne ukazuju na povećan rizik.

Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena Rebifa tijekom trudnoće.

Dojenje

Ograničene informacije o prelasku interferona beta-1a u majčino mlijeko, zajedno s kemijskim/fiziološkim značajkama interferona beta, ukazuju na to da je razina interferona beta-1a izlučenog u majčino mlijeko zanemariva. Ne očekuju se štetni učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad.

Rebif se može primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta (npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*] označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

100

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: Rijetko:

Endokrini poremećaji Manje često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči Vrlo često:

Često: Manje često: Rijetko:

Asimptomatsko povišenje transaminaza Snažan porast transaminaza

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

Često: Rijetko:

Depresija, nesanica Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: Glavobolja

Manje često: Nepoznato:

Poremećaji oka Manje često:

Krvožilni poremećaji Manje često:

Napadaji*

Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića, parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje, opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često: Dispneja*

Nepoznato: Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često: Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često: Rijetko:

Urtikarija*

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: Rijetko:

Mijalgija, artralgija

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko: Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

101

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

Često: Manje često:

Rijetko: Nepoznato:

nalik gripi

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Celulitis na mjestu injiciranja* Panikulitis (na mjestu primjene injekcije)

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5830570322725900988482745Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

102

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne supkutane primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i

2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Pojedini klinički događaj koji ukazuje na multiplu sklerozu

Jedno dvogodišnje kontrolirano kliničko ispitivanje Rebifa provedeno je na bolesnicima s jednim kliničkim događajem koji upućuje na demijelinizaciju zbog multiple skleroze. Bolesnici koji su sudjelovali u kliničkom ispitivanju imali su barem dvije klinički inaktivne lezije na T2-ponderiranoj MRI snimci veličine najmanje 3 mm, od kojih je jedna jajolika ili periventrikularna ili infratentorijalna. Treba isključiti bilo koju drugu bolest osim multiple skleroze koja bi mogla bolje objasniti znakove i simptome koje bolesnik osjeća.

Bolesnici su bili randomizirani na dvostruko slijepi način na Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno, Rebif 44 mikrograma jednom tjedno ili na placebo. Ako se pojavi drugi klinički događaj demijelinizacije koji definitivno potvrđuje jasnu multiplu sklerozu, bolesnici prelaze na preporučeno doziranje lijeka Rebif od 44 mikrograma tri puta tjedno kao u otvorenom kliničkom ispitivanju, dok istovremeno ostaju maskirani za početnu randomizaciju.

Rezultati djelotvornosti lijeka Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno u usporedbi s placebom iz ovog kliničkog ispitivanja su sljedeći:

904036160314Parametar Statistika Liječenje Usporedba liječenja Rebif 44 μg tri puta tjedno naspram placeba Placebo (n=171) Rebif 44 μg tiw (n=171) Redukcija rizika Coxov omjer proporcionalnih rizika [95% CI] Log-rang p-vrijednost McDonaldova (2005) konverzija Broj događaja 144 106 51% 0,49 [0,38;0,64] <0,001 Kaplan-Meireova procjena 85,8% 62,5% Konverzija klinički jasne multiple skleroze Broj događaja 60 33 52% 0,48 [0,31;0,73] <0,001 Kaplan-Meireova procjena 37,5% 20,6% Prosječna CUA (engl. combined uniq dvostruko slijepog razdoblja ue active) lezija po ispitaniku po snimanju tijekom Srednja vrijednost najmanjih kvadrata (standardna pogreška) 2,59 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14;0,26]* <0,001

tiw: tri puta tjedno, CI: interval pouzdanosti, CUA: kombinirana jedinstvena aktivna * omjer srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata [95% CI]

Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup prihvaćanje barem devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom snimanju i barem jedne nove T2

103

lezije ili jedne nove Gd- pozitivne lezije na kontrolnom snimanju barem mjesec dana nakon početnog snimanja. U svakom slučaju, liječenje treba razmotriti jedino za bolesnike koji su klasificirani visokorizičnima.

Relapsno remitirajuća multipla skleroza

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

104

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. U ispitivanjima drugih alfa i beta interferona na životinjama prijavljen je povećan rizik od pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

Nije primjenjivo.

18 mjeseci.

Čuvati u hladnjaku (2 °C do 8 °C)udaljeno od rashladnih dijelova. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25 °C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

Za bolesnike koji počinju liječenje Rebifom, Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju za početak liječenja. Pakiranje se sastoji od 6 pojedinačnih doza s 0,2 ml otopine za injekciju lijeka Rebif 8,8 mikrograma u staklenoj štrcaljki, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika i 6 pojedinačnih doza s 0,5 ml otopine za injekcije Rebifa 22 mikrograma u staklenoj štrcaljki, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika.

Štrcaljke su zapečaćene u jednokratnoj injekcijskoj brizgalici imena RebiDose.

Ovo pakiranje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec terapije.

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici spremna je za upotrebu. Kutija sadrži uputu o lijeku s potpunim uputama za primjenu i rukovanje.

105

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra do opalescentna otopina bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Rebif pripada skupini lijekova poznatih pod imenom interferoni. To su prirodne tvari koje prenose poruke između stanica. Interferone proizvodi tijelo i imaju bitnu ulogu u imunološkom sustavu. Mehanizmima koji još nisu u potpunosti poznati interferoni pomažu smanjiti oštećenje središnjeg živčanog sustava povezana s multiplom sklerozom.

Rebif je visoko pročišćeni topivi protein sličan prirodnom interferonu beta kojeg stvara ljudsko tijelo.

Rebif se koristi za liječenje multiple skleroze. Pokazalo se da smanjuje broj i težinu ponovnih pojava bolesti i usporava napredovanje bolesti. Također je odobren za primjenu kod bolesnika koji su iskusili jedan klinički događaj za koji je vjerojatno da predstavlja prvi znak multiple skleroze.

Nemojte primjenjivati Rebif

· ako ste alergični na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

· ako ste trenutačno u stanju teške depresije.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Rebif.

· Rebif se treba koristiti samo pod nadzorom Vašeg liječnika.

· Prije liječenja lijekom Rebif pažljivo pročitajte i slijedite „Upute za upotrebu uređaja RebiDose“ koje se nalaze u zasebnoj knjižici kako bi se minimizirao rizik od nekroze mjesta injekcije (propadanje kože i oštećenja tkiva) koje je prijavljeno kod bolesnika liječenih lijekom Rebif. Ako se pojave neugodne lokalne reakcije, obratite se svom liječniku.

· Razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka Rebif ako imate alergiju (preosjetljivost) na bilo koje druge lijekove.

· Tijekom liječenja mogu se pojaviti krvni ugrušci u malim krvnim žilama. Ti krvni ugrušci mogu utjecati na Vaše bubrege. To bi se moglo dogoditi nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka primjene Rebifa. Vaš liječnik može Vam provjeriti krvni tlak, krv (broj trombocita) i funkciju Vaših bubrega.

Obavijestite svog liječnika ako imate bolesti:

· koštane srži,

· bubrega,

· jetre,

· srca,

· štitnjače,

· ili ako ste bili depresivni,

· ili ako je kod Vas dolazilo do epileptičkih napada,

kako bi liječnik mogao detaljno pratiti Vaše liječenje i bilo kakvo pogoršanje navedenih stanja.

Drugi lijekovi i Rebif

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Svom liječniku naročito recite ako uzimate antiepileptike ili antidepresive.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne očekuju se štetni učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad. Rebif se može primjenjivati tijekom dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Bolest sama po sebi ili njeno liječenje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Ako ste zabrinuti, razgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

Rebif sadrži natrij i benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrži 1,0 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,2 ml i 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,5 ml. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Benzilni alkohol povezan je s rizikom od teških nuspojava, uključujući poteškoće s disanjem (zvane „sindrom dahtanja“) u male djece.

Nemojte koristiti dulje od tjedan dana u male djece (mlađe od 3 godine), osim ako Vam je to preporučio liječnik ili ljekarnik.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet ako ste trudni ili dojite ili ako imate bolest jetre ili bubrega, jer se velike količine benzilnog alkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati nuspojave (zvane „metabolička acidoza“).

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Početno liječenje

Liječenje započinje postupnim porastom doze (takozvana „titracija doze“) tijekom razdoblja od 4 tjedna kako bi se umanjile neke od nuspojava pa se preporučuje:

· tijekom prvog i drugog tjedna Rebif 8,8 mikrograma injicirati tri puta tjedno.

· tijekom trećeg i četvrtog tjedna, Rebif 22 mikrograma injicirati tri puta tjedno.

Od petog tjedna nadalje nakon dovršetka početnog razdoblja pridržavat ćete se uobičajenog režima doziranja koji Vam je propisao Vaš liječnik.

Doza

Uobičajena doza je 44 mikrograma (12 milijuna IU) koja se daje tri puta tjedno.

Niža doza od 22 mikrograma (6 milijuna IU) koja se daje tri puta tjedno preporučuje se za bolesnike s multiplom sklerozom koji ne podnose višu dozu.

Rebif treba primjenjivati tri puta tjedno, i ako je moguće:

· na ista tri dana svakog tjedna (s najmanjim razmakom od 48 sati primjerice, ponedjeljkom, srijedom, petkom)

· u isto vrijeme (po mogućnosti navečer)

Primjena u djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina)

Kod djece i adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja. Međutim, dostupni klinički podaci sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata koji primaju

Rebif 22 mikrograma ili Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Primjena u djece (mlađa od 2 godine)

Primjena Rebifa ne preporučuje se kod djece mlađe od 2 godine.

Način primjene

· Rebif se daje injekcijom pod kožu (supkutano) primjenom napunjene brizgalice „RebiDose“.

· Svaki uređaj RebiDose treba primijeniti samo jednom.

· Davanje prve injekcije mora se provesti pod nadzorom odgovarajuće osposobljenog zdravstvenog djelatnika. Nakon odgovarajuće obuke, Vi, Vaš član obitelji, prijatelj ili njegovatelj možete upotrebljavati napunjene brizgalice lijeka Rebif da bi se lijek primijenio kod kuće.

· Kada to učinite, pozorno pročitajte „Upute za upotrebu uređaja RebiDose“ koje se nalaze zasebno u brošuri te ih se pridržavajte.

Treba koristiti samo bistru do opalescentnu otopinu bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Ako primijenite više Rebifa nego što ste trebali

U slučaju predoziranja, odmah se javite svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti Rebif

Ako propustite dozu, nastavite s primjenom lijeka na dan iduće planirane doze. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Rebif

Učinak Rebifa ne mora se odmah primijetiti. Stoga nemojte prekidati primjenu Rebifa već ga nastavite redovno primjenjivati kako bi se postigao očekivani rezultat. Ako niste sigurni u korisnost lijeka, obratite se svom liječniku.

Ne smijete prekidati liječenje bez da ste prethodno kontaktirali svog liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika i prestanite uzimati Rebif ako osjetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

· Ozbiljne alergijske reakcije (preosjetljivost). Ako neposredno nakon primjene Rebifa osjetite iznenadne smetnje disanja koje mogu biti praćene oticanjem lica, usana, jezika ili grla, koprivnjačom, svrbežom cijelog tijela te osjećajem slabosti i nesvjestice, odmah se javite svom liječniku ili potražite hitnu liječničku pomoć. Te reakcije su rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba).

· Odmah obavijestite svog liječnika ako iskusite išta od sljedećih mogućih simptoma problema s jetrom: žutica (žuta koža ili žute bjeloočnice), široko prošireni svrbež, gubitak apetita popraćen mučninom i povraćanjem te brzo stvaranje modrica na koži. Teški problemi s jetrom mogu biti povezani s dodatnim znakovima poput poteškoća u koncentraciji, pospanosti i smetenosti.

· Depresija je česta (može se javiti u do 1 na 10 osoba) u liječenih bolesnika s multiplom sklerozom. Ako se osjećate deprimiranim ili razvijate ideje o samoubojstvu, odmah ih prijavite svom liječniku.

Obavijestite svog liječnika ako osjetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

· Simptomi nalik gripi, poput glavobolje, vrućice, zimice, bolova u mišićima i zglobovima, umor i mučnina su vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na10 osoba).

Ovi simptomi su obično blagi, češći na početku, a smanjuju se tijekom liječenja.

Da bi se ovi simptomi ublažili, Vaš liječnik može Vam savjetovati uzimanje lijeka za ublažavanje bolova i snižavanje tjelesne temperature prije uzimanja doze Rebifa i potom 24 sata nakon svake injekcije.

· Reakcije na mjestu injiciranja, a koje uključuju crvenilo, oticanje promjenu boje, upalu, bol i propadanje kože su vrlo česte.

Pojava reakcija na mjestu injiciranja obično se smanjuje tijekom vremena.

Razaranje tkiva (nekroza), apsces i masa na mjestu injiciranja su manje česti (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba).

Kako biste umanjili rizik za reakcije na mjestu injiciranja, pogledajte preporuke u poglavlju „Upozorenja i mjere opreza“.

Mjesto injiciranja može postati inficirano (manje često); koža može postati natečena osjetljiva na dodir i tvrda, a cijelo područje može biti vrlo bolno. Ako osjetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom liječniku za savjet.

· Rezultati određenih laboratorijskih testova mogu se promijeniti. Te promjene bolesnici većinom ne osjećaju (nema simptoma), obično su prolazne i blage te za većinu nije potrebno posebno liječenje.

Broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica ili krvnih pločica može se smanjiti bilo svaki zasebno (vrlo često) bilo svi u isto vrijeme (rijetko). Mogući simptomi koji proizlaze iz ovih promjena mogu uključiti umor, smanjenu otpornost prema infekcijama, pojavu modrica ili neočekivanog krvarenja.

Testovi jetrenih funkcija mogu biti poremećeni (vrlo često). Također je prijavljena i upala jetre (manje često). Ako osjetite simptome koji bi mogli upućivati na poremećaje jetre, kao što su gubitak apetita praćen ostalim simptomima kao što su mučnina, povraćanje, žutica, molimo odmah se obratite svom liječniku (pogledajte gornji tekst „Odmah obavijestite svog liječnika...“).

· Poremećaj rada štitnjače je manje česta nuspojava. Funkcija štitnjače može biti pojačana ili smanjena. U većini slučajeva, bolesnik ne osjeća simptome promjene rada štitnjače, međutim, liječnik može preporučiti odgovarajuće pretrage.

· Simptomi nalik ponovnoj pojavi multiple skleroze (MS pseudo-relaps) (učestalost nije poznata): Postoji mogućnost da na početku liječenja Rebifom osjetite simptome koji nalikuju simptomima ponovne pojave multiple skleroze. Npr. možete osjetiti da su Vam mišići vrlo napeti ili vrlo slabi što Vas sprječava da se pokrećete onako kako biste htjeli. U nekim slučajevima takvi simptomi povezani su s gore opisanom vrućicom i simptomima nalik gripi. Ako primijetite bilo koju od navedenih nuspojava, obratite se svom liječniku.

Ostale nuspojave koje se mogu pojaviti uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· glavobolja

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· nesanica (problemi sa spavanjem)

· proljev, mučnina, povraćanje

· svrbež, osip (izbijanje kožnih promjena)

· bol u mišićima i zglobovima

· umor, vrućica, zimica

· gubitak kose

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· koprivnjača

· epileptični napadaji

· upala jetre (hepatitis)

· teškoće s disanjem

· krvni ugrušci kao što je tromboza dubokih vena

· poremećaj mrežnice (unutarnja ovojnica oka) kao što je upala ili krvni ugrušci koji za posljedicu imaju poremećaje vida (smetnje vida, gubitak vida)

· Pojačano znojenje

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

· pokušaj samoubojstva

· ozbiljne kožne reakcije - neke s oštećenjem sluznice

· krvni ugrušci u malim krvnim žilama koji mogu utjecati na Vaše bubrege (trombotička trombocitopenička purpura ili hemolitički uremički sindrom). Simptomi mogu uključivati povećanu pojavu modrica, krvarenje, vrućicu, ekstremnu slabost, glavobolju, omaglicu ili ošamućenost. Liječnik Vam može naći promjene u krvi i funkciji bubrega.

· lijekovima izazvan lupus eritematozus: nuspojava dugoročne primjene lijeka Rebif. Simptomi mogu uključivati bol u mišićima i u zglobovima, oticanje i osip. Možete također imati druge znakove poput vrućice, gubitka tjelesne težine i umora. Uobičajeni simptomi nestaju unutar jednog ili dva tjedna nakon prekida terapije.

· Problemi s bubrezima uključujući nastanak ožiljaka koji mogu oslabiti njihovu funkciju. Ako se kod Vas jave svi ovi simptomi ili neki od njih:

- pjenušavi urin - umor

- oticanje, posebno gležnjeva ili vjeđa, i dobivanje na težini.

Obratite se svom liječniku jer to mogu biti znakovi mogućeg problema s bubrezima.

Sljedeće su nuspojave prijavljene za interferon beta (učestalost nije poznata)

· omaglica

· nervoza

· gubitak apetita

· proširenje krvnih žila i osjećaj lupanja srca

· nepravilan i/ili promijenjen menstruacijski ciklus.

· plućna arterijska hipertenzija - bolest jakog suženja krvnih žila u plućima što rezultira visokim krvnim tlakom u krvnim žilama koje prenose krv iz srca u pluća. Plućna arterijska hipertenzija uočena je u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja, i do nekoliko godina nakon početka liječenja s Rebif.

· upala potkožnog masnog tkiva (panikulitis), zbog koje koža može biti tvrda na dodir i mogu se razviti bolne crvene kvržice ili mrlje.

Ne biste trebali prekidati ili mijenjati primjenu lijeka bez savjeta Vašeg liječnika.

Djeca i adolescenti

Nuspojave kod djece i adolescenata slične su onima opaženima kod odraslih.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza „Rok valjanosti“.

Čuvati u hladnjaku (2 °C do 8 °C).

Ne zamrzavati. (Kako biste izbjegli slučajno zamrzavanje, ne stavljajte lijek blizu odjeljka za zamrzavanje).

U svrhu kućne primjene, Rebif možete izvaditi iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25 °C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive znakove kvarenja poput zamućenja otopine ili pojave čestica u otopini.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rebif sadrži

· Djelatna tvar je interferon beta-1a.

− Svaka napunjena brizgalica od 8,8 mikrograma sadrži 8,8 mikrograma interferona beta-1a (2,4 milijuna IU).

− Svaka napunjena brizgalica od 22 mikrograma sadrži 22 mikrograma interferona beta-1a (6 milijuna IU).

· Drugi sastojci su manitol, poloksamer 188, L-metionin, benzilni alkohol, natrijev acetat, acetatna kiselina, natrijev hidroksid i voda za injekcije.

Kako Rebif izgleda i sadržaj pakiranja

Rebif 8,8 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici za samostalnu primjenu. Napunjena brizgalica spremna je za primjenu i sadrži 0,2 ml otopine.

Rebif 22 mikrograma je otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici za samostalnu primjenu. Napunjena brizgalica spremna je za primjenu i sadrži 0,5 ml otopine.

Otopina Rebifa je bistra do opalescentna.

Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju za početak liječenja koje je namijenjeno za primjenu tijekom početna 4 tjedna liječenja tijekom kojih se preporučuje postupni porast doze lijeka Rebif.

Jednomjesečno pakiranje za početak liječenja sadrži šest napunjenih brizgalica lijeka Rebif 8,8 mikrograma i šest napunjenih brizgalica lijeka Rebif 22 mikrograma.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemska

Proizvođač

Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15

I-70026 Modugno (Bari) Italija

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Upute za upotrebu brizgalice RebiDose

KAKO KORISTITI REBIF NAPUNJENU BRIZGALICU (RebiDose)

· U ovom je dijelu objašnjeno kako se koristi RebiDose.

· Rebif se daje injekcijom pod kožu (supkutano).

· Svaku brizgalicu RebiDose treba upotrijebiti samo jednom.

· Davanje prve injekcije mora se provesti pod nadzorom odgovarajuće osposobljenog zdravstvenog djelatnika. Nakon odgovarajuće obuke, Vi, Vaš član obitelji, prijatelj ili njegovatelj možete upotrebljavati RebiDose da bi se lijek primijenio kod kuće. Ako imate dodatnih pitanja o tome kako injicirati, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za pomoć.

· Pročitajte sve sljedeće upute pažljivo prije uporabe brizgalice RebiDose.

Oprema

Kako biste dali sami sebi injekciju, potrebno Vam je sljedeće:

· Novi RebiDose i

· Alkoholne blazinice ili slično

· Suhi jastučić vatie ili gaza

U nastavku se nalazi slika koja prikazuje kako RebiDose izgleda.

Prije davanja injekcije

Nakon injekcije

A. Zatvarač

B. Prozirni prozorčić C. Klip

D. Naljepnica

E. Tijelo brizgalice F. Gumb

G. Sigurnosni štitnik H. Igla

Prije nego počnete

· Dobro operite ruke sapunom i vodom.

· Izvadite RebiDose iz blister pakiranja odvajanjem plastične poleđine.

· Provjerite izgled lijeka Rebif kroz prozirni prozorčić. Mora biti bistar do opalescentan, bez čestica i vidljivih znakova kvarenja. Ako su prisutne čestice ili drugi vidljivi znakovi kvarenja, nemojte koristiti otopinu i obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku za pomoć.

· Provjerite datum isteka roka valjanosti na naljepnici brizgalice RebiDose ili na vanjskoj kutiji (naznačen kao „Rok valjanosti“). Nemojte koristiti RebiDose ako je istekao rok valjanosti.

Gdje injicirati s brizgalicom RebiDose

· Izaberite mjesto injiciranja. Liječnik će Vam dati savjet o mogućim mjestima injiciranja (dobra mjesta za injiciranje uključuju gornji dio bedara i donji dio trbuha).

· Bilježite i mijenjajte mjesta injekcije tako da ne injicirajte prečesto u jedno područje. To je da bi se smanjio rizik od oštećenja kože (nekroza).

· NAPOMENA: nemojte primjenjivati na područjima na kojima osjećate kvržice, tvrde čvorove ili bol: javite svom liječniku ili zdravstvenom djelatniku za takve pojave.

Kako injicirati s brizgalicom RebiDose

· Nemojte skidati zatvarač sve dok ne budete spremni primijeniti injekciju.

· Prije injiciranja, vatom natopljenom alkoholom očistite kožu na mjestu injiciranja. Pričekajte da se koža osuši. Ako na koži ostane i malo alkohola, možete osjetiti žarenje.

· Držite RebiDose za tijelo brizgalice i upotrijebite drugu ruku kako biste uklonili zatvarač.

· Postavite RebiDose pod pravim kutom (90°) u odnosu na mjesto injekcije. Pogurajte brizgalicu prema koži sve dok ne osjetite otpor. Tim se potezom otključava gumb.

· Zadržite dovoljan pritisak na koži i pritisnite gumb palcem. Čut ćete klik koji ukazuje na početak injekcije i klip će se početi pomicati. RebiDose držite pritisnut na kožu tijekom najmanje 10 sekundi kako bi se injicirao sav lijek.

Nije potrebno držati gumb pritisnut nadolje palcem nakon početka injekcije.

· Uklonite RebiDose s mjesta injiciranja.

Sigurnosni štitnik automatski okružuje iglu i blokira se na mjestu kako bi Vas zaštitio od igle.

Nakon injekcije

· Pogledajte kroz prozirni prozorčić kako biste se uvjerili da se klip pomaknuo prema dnu kako je to naznačeno na slici.

· Vizualno provjerite da nema zaostale tekućine. Ako primijetite zaostalu tekućinu, to znači da nije injiciran sav lijek i morate se obratiti svom liječniku ili medicinskoj sestri za pomoć.

· Mjesto uboda nježno masirajte suhim jastučićem vate ili gazom.

· Nemojte stavljati zatvarač igle natrag na korišteni RebiDose jer je igla sada pokrivena sigurnosnim štitnikom. Nemojte stavljati prste u sigurnosni štitnik.

· RebiDose je namijenjen samo za jednokratnu primjenu i ne treba ga nikada ponovno koristiti.

· Nakon dovršetka injekcije odmah bacite RebiDose. Pitajte svog ljekarnika kako zbrinuti RebiDose na siguran način.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku.

Ove „Upute za uporabu“ su zadnji puta revidirane u