Raltegravir Viatris 600 mg filmom obložene tablete

Raltegravir Viatris 600 mg filmom obloţene tablete indicirane su u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika teţine najmanje 40 kg (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Raltegravir Viatris se mora primjenjivati u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Odrasli i pedijatrijska populacija

Preporučena doza za odrasle i pedijatrijske bolesnike (tjelesne teţine od najmanje 40 kg) je 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) jedanput na dan za liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ili bolesnika koji su uz inicijalni reţim liječenja raltegravirom od 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju.

Dodatni dostupni oblici i jačine:

Raltegravir je dostupan i u obliku tableta od 400 mg za primjenu dvaput na dan u odraslih, djece i adolescenata zaraţenih HIV-om teţine najmanje 25 kg. Tablete od 400 mg ne smiju se koristiti u reţimu liječenja dozom od 1200 mg jedanput na dan. Raltegravir Viatris je dostupan samo u obliku tableta od 600 mg. Ako je potrebna drugačija doza, treba upotrijebiti drugi dostupan lijek koji sadrţi raltegravir.

Raltegravir je za mlaĎu djecu dostupan u obliku tableta za ţvakanje i granula za oralnu suspenziju. Upute za prilagodbu malih doza nalaze se u informacijama o odgovarajućim oblicima lijeka.

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u nedonoščadi (< 37 tjedana gestacije) i novoroĎenčadi male poroĎajne teţine (< 2000 g) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u toj populaciji i ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Starije osobe

Podaci o primjeni raltegravira u starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Stoga Raltegravir Viatris u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga Raltegravir Viatris treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Raltegravir Viatris 600 mg filmom obloţene tablete ne smiju se primjenjivati u djece tjelesne teţine manje od 40 kg.

Način primjene

Peroralna primjena.

Raltegravir Viatris 600 mg tablete mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje u dozi od 1200 mg jedanput na dan. Tablete se ne smiju ţvakati, drobiti niti lomiti zbog očekivanih promjena u farmakokinetičkom profilu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava prijenos virusa HIV-a na druge krvlju.

Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju. Stoga se, kad god je to moguće, raltegravir mora primjenjivati s još dva druga ART-a kako bi se potencijalni izostanak virološkog odgovora i razvoj rezistencije sveli na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni podaci iz kliničkog ispitivanja primjene raltegravira ograničeni su na njegovu kombiniranu primjenu s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući suicidalne ideacije i ponašanja, osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Potreban je oprez u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga raltegravir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis, su tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloţeni su povećanom riziku za razvoj teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava.

Osteonekroza

Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze bili su prijavljeni posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloţenih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. combination anti-retroviral therapy, CART). Bolesnike treba uputiti da potraţe liječničku pomoć osjete li bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih virusom HIV-a s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvoĎenja kombinirane antiretrovirusne terapije moţe se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana s Pneumocystis jirovecii (otprije poznatim kao Pneumocystis carinii). Bilo koje simptome upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); meĎutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se dogaĎaji mogu javiti više mjeseci nakon uvoĎenja liječenja.

Atazanavir

Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s atazanavirom rezultirala je povišenim koncentracijama raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s tipranavirom/ritonavirom moţe sniziti najniţe koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Antacidi

Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s antacidima koji sadrţe kalcijev karbonat i aluminij/magnezij rezultirala je sniţenim koncentracijama raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Snaţni induktori enzima koji sudjeluju u metabolizmu djelatnih tvari

Nije ispitivana istodobna primjena snaţnih induktora enzima koji sudjeluju u metabolizmu djelatnih tvari (npr. rifampicina) s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan, no ona bi mogla sniziti najniţe koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena s raltegravirom u dozi od

1200 mg jedanput na dan ne preporučuje.

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su ranije imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju neki od predisponirajućih čimbenika, uključujući primjenu drugih lijekova povezanih s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).

Teške koţne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Teške koţne reakcije koje mogu ugroziti ţivot ili imati smrtni ishod prijavljene su u bolesnika koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima čija je primjena povezana s tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su takoĎer i reakcije preosjetljivosti obiljeţene osipom, sustavnim simptomima i ponekad disfunkcijom pojedinih organa, uključujući i zatajenje jetre. Odmah obustavite primjenu raltegravira i drugih suspektnih lijekova ako se pojave znakovi ili simptomi teških koţnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (primjerice, ali ne i jedino, teški osip ili osip praćen vrućicom, opća malaksalost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, mjehurići, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju. Oklijevanje s obustavom primjene raltegravira ili drugih suspektnih lijekova nakon pojave teškog osipa moţe dovesti do reakcija opasnih po ţivot.

Osip

Osip se češće javljao u prethodno liječenih bolesnika čije je liječenje uključivalo raltegravir i darunavir u usporedbi s bolesnicima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira (vidjeti dio 4.8)

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

In vitro, raltegravir je slabi inhibitor transportera organskih aniona (OAT) 1 (IC50 od 109 µM) i OAT3 (IC50 od 18,8 µM). Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s osjetljivim OAT1 i/ili OAT3 supstratima.

Ispitivanja in vitro pokazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, ne inducira CYP3A4 niti je inhibitor P-glikoproteina (P-gp), proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidnih transportera organskih aniona (engl. organic anion-transporting polypeptides, OATP) OATP1B1, OATP1B3, transportera organskih kationa (engl. organic cation transporters, OCT) OCT1 i OCT2, ili proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1 i MATE2-K. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili transportera.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da se raltegravir eliminira uglavnom metaboliziranjem putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Opaţene su značajne interindividualne i intraindividualne razlike u farmakokinetici raltegravira.

Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

U ispitivanjima interakcija djelatnih tvari s raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan raltegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksilfumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira. Ovi nalazi mogu se primijeniti i na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan te nije potrebno prilagoĎavati dozu ovih lijekova.

U nekim je ispitivanjima istodobna primjena raltegravir tableta od 400 mg dvaput na dan i darunavira dovela do blagog, ali ne i klinički značajnog sniţenja koncentracija darunavira u plazmi. S obzirom na opseg učinka zapaţenog kod primjene raltegravir tableta od 400 mg dvaput na dan, očekuje se da učinak raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan na koncentracije darunavira u plazmi vjerojatno neće biti klinički značajan.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira

Induktori enzima koji sudjeluju u metabolizmu djelatnih tvari

Utjecaj lijekova koji su snaţni induktori UGT1A1, kao što je rifampicin, na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije poznat, no njihova istodobna primjena vjerojatno će sniziti najniţe koncentracije raltegravira, s obzirom na to da je kod istodobne primjene s raltegravirom od 400 mg dvaput na dan zapaţeno sniţenje najniţih koncentracija raltegravira. Stoga se istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. Nije poznat utjecaj drugih snaţnih induktora enzima koji sudjeluju u metabolizmu djelatnih tvari, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1 pa se njihova istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. U ispitivanjima interakcija djelatnih tvari efavirenz nije imao klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan. Stoga se drugi manje snaţni induktori (npr. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoidi, gospina trava, pioglitazon) mogu primjenjivati s preporučenom dozom raltegravira.

Inhibitori UGT1A1

Istodobna primjena atazanavira i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan značajno je povisila koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i atazanavira ne preporučuje.

Antacidi

Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s antacidima koji sadrţe aluminij/magnezij i kalcijev karbonat vjerojatno će dovesti do klinički značajnog sniţenja najniţih koncentracija raltegravira u plazmi. S obzirom na ove nalaze, istodobna primjena antacida koji sadrţe aluminij/magnezij i kalcijev karbonat s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan se ne preporučuje.

Lijekovi koji povisuju želučani pH

Populacijska farmakokinetička analiza provedena u ispitivanju ONCEMRK (Protokol 292) pokazala je da istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2-receptora nije dovela do statistički značajnih promjena farmakokinetike raltegravira. Dobiveni su usporedivi rezultati za djelotvornost i sigurnost u prisustvu tih lijekova koji mijenjaju ţelučani pH i bez njih. Temeljem tih podataka, inhibitori protonske pumpe i blokatori H2-receptora mogu se primjenjivati istodobno s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Dodatne napomene

Nisu provedena ispitivanja interakcija djelatnih tvari ritonavira, tipranavira/ritonavira, boceprevira ili etravirina s raltegravirom u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan. Dok je opseg promjene izloţenosti raltegraviru kod istodobne primjene raltegravira od 400 mg dvaput na dan s ritonavirom, boceprevirom ili etravirinom bio malen, utjecaj tipranavira/ritonavira bio je veći (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti Ctrough = 0,45; omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUC-a = 0,76). Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i tipranavira/ritonavira se ne preporučuje.

Prethodna ispitivanja raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan pokazala su da je istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata (sastavnice kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat) povećala izloţenost raltegraviru. UtvrĎeno je da kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat povećava bioraspoloţivost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan za 12 %, no njezin utjecaj nije klinički značajan. Stoga je dopuštena istodobna primjena emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Provedena su opseţna ispitivanja interakcija djelatnih tvari s raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan, dok je s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan proveden ograničen broj ispitivanja interakcija djelatnih tvari.

Tablica 1 sadrţi sve dostupne podatke iz ispitivanja interakcija s preporukama za istodobnu primjenu.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan u trudnica. Velika količina podataka o trudnicama koje su bile izloţene raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom prvog tromjesečja (više od 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativnu toksičnost. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Umjerena količina podataka o trudnicama koje su bile izloţene raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom drugog i/ili trećeg tromjesečja (izmeĎu 300 i 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na povećan rizik od feto/neonatalne toksičnosti.

Ne preporučuje se primjena raltegravira u dozi od 1200 mg u trudnoći.

Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima

Radi praćenja ishoda trudnoća za majku i fetus u bolesnica kojima je tijekom trudnoće nepaţnjom primijenjen raltegravir uspostavljen je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.

Općenito je pravilo, kada se odlučuje o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te, posljedično, za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novoroĎenče, da se moraju uzeti u obzir podaci iz ispitivanja na ţivotinjama, kao i kliničko iskustvo primjene u trudnica kako bi se mogla odrediti sigurnost za fetus.

Dojenje

Raltegravir/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi u količini koja će vjerojatno imati utjecaja na novoroĎenčad/dojenčad. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni u ţivotinja pokazali su izlučivanje raltegravira/metabolita u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenčad/dojenčad.

Preporučuje se da ţene koje ţive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nisu opaţeni učinci na plodnost muţjaka ni ţenki štakora pri dozama do 600 mg/kg/dan kojima je postignuta 3 puta veća izloţenost od izloţenosti preporučene doze za ljude.

U nekih bolesnika koji su kao dio reţima liječenja primali raltegravir prijavljena je omaglica.

Omaglica moţe utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Saţetak sigurnosnog profila

U randomiziranim kliničkim ispitivanjima raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan primjenjivao se u kombinaciji s fiksnim ili optimiziranim osnovnim reţimom liječenja u prethodno neliječenih (N = 547) i prethodno liječenih (N = 462) odraslih bolesnika do 96 tjedana. Osim toga, 531 prethodno neliječeni odrasli bolesnik primao je raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan u kombinaciji s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom do 96 tjedana. Vidjeti dio 5.1.

Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja, mučnina i bol u abdomenu. Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave bile su sindrom imunološke rekonstitucije i osip. U kliničkim su ispitivanjima stope prekida liječenja raltegravirom zbog nuspojava iznosile 5 % ili manje.

Manje često prijavljivana ozbiljna nuspojava nakon stavljanja u promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan bila je rabdomioliza.

Tablični saţetak nuspojava

Nuspojave koje su ispitivači smatrali uzročno povezanima s primjenom raltegravira (samog ili u kombinaciji s drugim ART-om), kao i nuspojave utvrĎene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

846124-3983342Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim ART-om) Pretrage često manje često povišena alanin aminotransferaza, atipični limfociti, povišena aspartat aminotransferaza, povišeni trigliceridi u krvi, povišene lipaze, povišena pankreatična amilaza u krvi smanjen apsolutni broj neutrofila, povišena alkalna fosfataza, sniţeni albumin u krvi, povišena amilaza u krvi, povišen bilirubin u krvi, povišen kolesterol u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišene vrijednosti glukoze u krvi, povišene vrijednosti dušika iz ureje u krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti glukoze natašte, glukoza u urinu, povišene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće, povećan meĎunarodni normalizirani omjer (INR), povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće, smanjen broj trombocita, eritrociti u urinu, povećan opseg struka, porast tjelesne teţine, smanjen broj bijelih krvnih stanica Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije manje često slučajno predoziranje

Opis odabranih nuspojava

U ispitivanjima primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan provedenima u prethodno liječenih i još neliječenih bolesnika, koji su započeli liječenje raltegravirom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, prijavljeni su slučajevi raka. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta raka bile su u okviru očekivanih za populaciju s izraţenom imunodeficijencijom. U tim su ispitivanjima skupine koje su primale raltegravir i skupine koje su primale usporedne lijekove imale sličan rizik za razvoj raka.

U bolesnika koji su liječeni raltegravirom opaţena su odstupanja u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze 2. do 4. stupnja. Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju bilo koji od predisponirajućih faktora, uključujući druge lijekove čija je primjena povezana s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloţenih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraţenih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvoĎenja kombinirane antiretrovirusne terapije moţe se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); meĎutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se dogaĎaji mogu javiti više mjeseci nakon uvoĎenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabiljeţen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj suicida, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika osip je, bez obzira na uzrok, češće zapaţen u bolesnika čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego u onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane s primjenom djelatne tvari bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagoĎene s obzirom na izloţenost iznosile su 10,9 na 100 bolesnik-godina, 4,2 na 100 bolesnik-godina, odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina; dok su za osip povezan s djelatnom tvari u stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaţeni u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim je ispitivanjima sudjelovalo 79 bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B, 84 bolesnika istodobno inficirana virusom hepatitisa C i 8 bolesnika istodobno inficiranih virusom

hepatitisa B i C koji su liječeni raltegravirom u kombinaciji s drugim lijekovima za HIV-1. Sigurnosni profil raltegravira općenito je bio sličan u bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C i u bolesnika koji nisu istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, premda su odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C.

Nakon 96 tjedana su u prethodno liječenih bolesnika odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabiljeţena u 29 %, 34 % odnosno 13 % bolesnika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u usporedbi s 11 %, 10 % odnosno 9 % svih ostalih bolesnika koji su liječeni raltegravirom. Nakon

240 tjedana su, u bolesnika koji do tada nisu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabiljeţena u 22 %, 44 % odnosno 17 % bolesnika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13 %, 13 % odnosno 5 % svih ostalih bolesnika liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Raltegravir Viatris 600 mg filmom obloţene tablete nisu se ispitivale u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

Raltegravir dvaput na dan je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan u 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 bolesnika 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira dvaput na dan.

U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i teţina nuspojava povezanih s djelatnom tvari tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaţenima u odraslih.

Jedan je pedijatrijski bolesnik imao kliničke nuspojave povezane s djelatnom tvari: psihomotoričku hiperaktivnost 3. stupnja, neuobičajeno ponašanje i insomniju. Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 2. stupnja povezan s djelatnom tvari.

U jednog su bolesnika zabiljeţena odstupanja laboratorijskih vrijednosti povezanih s primjenom djelatne tvari, AST-a 4. stupnja i ALT-a 3. stupnja, koja su se smatrala ozbiljnima.

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

Raltegravir dvaput na dan je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan i u 26 dojenčadi i male djece u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

U tih su 26 dojenčadi i male djece učestalost, vrsta i teţina nuspojava povezanih s primjenom djelatne tvari tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaţenima u odraslih.

Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 3. stupnja povezan s primjenom djelatne tvari, koji je doveo do prekida liječenja.

Novorođenčad izložena virusu HIV -1

NovoroĎenčad koja je mogla sudjelovati u ispitivanju IMPAACT P1110 (vidjeti dio 5.2) trebala je imati gestacijsku dob od najmanje 37 tjedana i tjelesnu teţinu od najmanje 2 kg. Šesnaest (16) novoroĎenčadi primilo je 2 doze raltegravira u prva 2 tjedna ţivota, dok je 26 novoroĎenčadi primalo lijek svakodnevno tijekom 6 tjedana; sva je novoroĎenčad bila praćena 24 tjedna. Nije bilo kliničkih štetnih dogaĎaja povezanih s primjenom djelatne tvari, ali su zabiljeţena tri laboratorijska štetna dogaĎaja povezana s primjenom djelatne tvari (jedan slučaj prolazne neutropenije 4. stupnja u ispitanika koji je primao terapiju za prevenciju prijenosa infekcije s majke na dijete [engl. prevention of mother to child transmission, PMTCT] koja je sadrţavala zidovudin, i dva slučaja povišenih vrijednosti bilirubina [jedan slučaj 1. stupnja i jedan slučaj 2. stupnja], koja se nisu smatrala ozbiljnima i nisu zahtijevala specifičnu terapiju).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5455666320333Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja uputno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, praćenje bolesnikova kliničkog stanja (uključujući i EKG) te po potrebi uvoĎenje suportivne terapije. Treba uzeti u obzir da se u kliničkom liječenju raltegravir primjenjuje u obliku kalijeve soli. Nije poznato do koje se mjere raltegravir moţe odstraniti dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, inhibitori integraze, ATK oznaka: J05AJ01.

Mehanizam djelovanja

Raltegravir je inhibitor prijenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kojeg kodira HIV, a koji je nuţan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje, odnosno integraciju, genoma HIV-

a u genom stanice domaćina. Genomi HIV-a koji se ne uspiju integrirati ne mogu upravljati stvaranjem novih infektivnih čestica virusa tako da inhibicija integracije sprječava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

U kulturama humanih T-limfoidnih stanica, inficiranih sojem H9IIIB virusa HIV-1, prilagoĎenim za staničnu liniju, raltegravir je u koncentracijama od 31  20 nM izvršio 95 %-tnu inhibiciju (IC95) replikacije virusa HIV-1 (u odnosu na netretiranu, virusom inficiranu kulturu). Dodatno, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u mitogeno aktiviranim kulturama mononuklearnih stanica iz humane periferne krvi, inficiranih različitim, primarno kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. Prilikom procjene jednog ciklusa infekcije raltegravir je inhibirao infekciju 23 izolata HIV-a koji su predstavljali 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i 5 cirkulirajućih rekombinantnih oblika, s vrijednostima IC50 u rasponu od 5 do 12 nM.

Rezistencija

Većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija u integrazi. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju vjerojatnost za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prijenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, te jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi imati i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi djelotvornosti raltegravira temeljili su se na analizama podataka nakon 96 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoli 018 i 019) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, na analizi podataka prikupljenih nakon 240 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja (STARTMRK, Protokol 021) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima te na analizi podataka prikupljenih nakon 96 tjedana iz randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja (ONCEMRK, Protokol 292) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima.

Djelotvornost

Prethodno liječeni odrasli bolesnici (400 mg dvaput na dan)

U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram placeba, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom (OBT) u bolesnika zaraţenih HIV-om u dobi od 16 ili više godina, a u kojih je dokumentirana rezistencija na barem 1 djelatnu tvar iz svake od 3 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI, NNRTI, PI).

8689848633460

Prije randomizacije ispitivač je svakom bolesniku odredio OBT na temelju prethodnog liječenja i rezultata početnih genotipskih i fenotipskih testova rezistencije virusa.

Demografska obiljeţja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi u onih bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici su prethodno liječeni s 12 antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 10 godina (medijan). OBT je obuhvaćala medijan primjene 4 ART-a.

Rezultati analiza 48. i 96. tjedna

U Tablici 2 prikazani su dugotrajni ishodi (48. i 96. tjedan) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan, iz objedinjenih ispitivanja BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2.

Apsorpcija

Kako je dokazano u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu oralnu dozu raltegravira natašte, raltegravir se brzo apsorbira, uz tmax od pribliţno 3 sata nakon primjene doze. AUC i Cmax raltegravira

povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg. Proporcionalno dozi povećava se i C12h raltegravira u rasponu doza od 100 mg do 800 mg, dok je u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg taj porast nešto manji od proporcionalnog. Proporcionalnost doza nije ustanovljena u bolesnika.

Primjenom lijeka dvaput na dan farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteţe postiţe se brzo, otprilike unutar prva 2 dana primjene. Kumulacija u AUC i Cmax je mala ili je nema, a opaţena je neznatna akumulacija u C12h. Apsolutna bioraspoloţivost raltegravira nije ustanovljena.

Raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan takoĎer se brzo apsorbira, uz medijan Tmax ~1,5 do 2 sata nakon primjene natašte, te ima oštriju krivulju apsorpcije s tendencijom za postizanje višeg Cmax u usporedbi s raltegravirom primijenjenim dvaput na dan (1 x 400 mg dvaput na dan). Osim toga, formulacija raltegravira od 600 mg koja se koristi u reţimu doziranja od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan ima veću relativnu bioraspoloţivost (za 21 do 66 %) nego formulacija raltegravira od 400 mg. Nakon što se apsorbiraju, obje formulacije raltegravira pokazuju sličnu sistemsku farmakokinetiku. Nakon primjene raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan, u bolesnika je AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteţe iznosio 53,7 h·μM, C24 bio je 75,6 nM, a medijan Tmax 1,50 sati.

Raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan moţe se primijeniti s hranom ili bez nje. U ključnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti bolesnici inficirani HIV-om uzimali su raltegravir bez obzira na hranu. Primjena višekratnih doza raltegravira nakon umjereno masnog obroka nije klinički značajno utjecala na AUC raltegravira koji je porastao za 13 % u odnosu na primjenu lijeka natašte. C12h raltegravira bio je 66 % viši, a Cmax 5 % viši kada je lijek primijenjen nakon umjereno masnog obroka u odnosu na primjenu natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti dovela je do pribliţno dvostrukog povećanja AUC-a i Cmax, dok je C12h porastao 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka siromašnog mastima dovela je do pada AUC-a za 46 % i Cmax za 52 %, a C12h se nije bitno promijenio. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost lijeka u odnosu na primjenu natašte.

Raltegravir tablete od 600 mg (2 x 600 mg jedanput na dan) mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje. Ispitivanje učinka hrane uz primjenu jedne doze lijeka pokazalo je da su učinci hrane kod primjene doze od 1200 mg jedanput na dan uz obrok s visokim odnosno niskim udjelom masti bili slični ili manji u usporedbi s primjenom doze od 400 mg dvaput na dan. Primjena obroka s niskim udjelom masti s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan dovela je do smanjenja AUC0-last za 42 %, smanjenja Cmax za 52 % i smanjenja C24 h za 16 %. Primjena obroka s visokim udjelom masti dovela je do povećanja AUC0-last za 1,9 %, smanjenja Cmax za 28 % i smanjenja C24 h za 12 %.

Ukupno je opaţena značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h opaţen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za varijabilnost izmeĎu različitih ispitanika (interindividualnu varijabilnost) iznosio je 212 %, dok je CV za varijabilnost u pojedinog ispitanika (intraindividualnu varijabilnost) iznosio 122 %. Uzroci varijacija mogu uključivati razlike u istodobnoj primjeni s hranom i drugim lijekovima.

Distribucija

Oko 83 % raltegravira veţe se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM. Raltegravir s lakoćom prolazi kroz placentu štakorica, ali ne prodire u značajnijoj mjeri u mozak.

U dva ispitivanja u bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg, dvaput na dan raltegravir je bio detektiran u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n = 18) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 5,8 % (raspon od 1 do 53,5 %) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n = 16) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini

iznosio je 3 % (raspon od 1 do 61 %) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti proporcionalni medijani pribliţno su 3 do 6 puta niţi od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Biotransformacija i izlučivanje

Prividan poluvijek raltegravira je oko 9 sati, s kraćim poluvijekom alfa faze (~1 sat) koja uvjetuje veći dio AUC-a. Nakon primjene oralne doze raltegravira označenog radioizotopom oko 51 % doze izlučilo se fecesom, a oko 32 % urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, a njegov je veći dio vjerojatno nastao hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u ţuči, kao što je opaţeno u nekliničkim ispitivanjima na ţivotinjama. U urinu su bila prisutna dva spoja, raltegravir i raltegravir-glukuronid. Raltegravir je predstavljao oko 9 %, a raltegravir-glukuronid oko 23 % doze. Glavni cirkulirajući spoj bio je raltegravir koji je činio oko 70 % ukupne radioaktivnosti. Preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja sa selektivnim kemijskim inhibitorima izoformi i UDP-glukuronoziltransferazama (UGT) koje izraţava cDNK pokazala su da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira u ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Usporedba 30 ispitanika s genotipom *28/*28 i 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa pokazala je da geometrijska srednja vrijednost omjera (90 % CI) AUC-a iznosi 1,41 (0,96; 2,09), a geometrijska srednja vrijednost omjera C12h 1,91 (1,43; 2,55). Smatra se da nije potrebno prilagoĎavati dozu lijeka u bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Raltegravir Viatris dostupan je samo u obliku tableta od 600 mg. Ako je potrebna drugačija doza, treba upotrijebiti drugi dostupan lijek koji sadrţi raltegravir (vidjeti dio 4.2). Dostupni su i drugi lijekovi s raltegravirom jačine 400 mg, a to su tablete za ţvakanje i granule za oralnu suspenziju. Na temelju ispitivanja usporedbe oblika lijeka u zdravih odraslih dobrovoljaca utvrĎeno je da tableta za ţvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloţivost nakon peroralne primjene u usporedbi s tabletom od 400 mg. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte saţetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Starije osobe

Kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u ispitanom rasponu dobi. Kod primjene raltegravira u dozi od 1200 mg

(2 x 600 mg) jedanput na dan, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u rasponu dobi ispitanom u ispitivanju ONCEMRK.

Spol, rasa, etničko podrijetlo i tjelesna težina

Nije bilo klinički vaţnih razlika u farmakokinetici lijeka s obzirom na spol, rasu, etničko podrijetlo i tjelesnu teţinu u odraslih kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan te je zaključeno da ti parametri nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira. Za raltegravir primijenjen u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan, populacijska farmakokinetička analiza takoĎer je pokazala da utjecaj spola, rase, etničkog podrijetla i tjelesne teţine nije klinički značajan.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens nepromijenjenog lijeka putem bubrega manje je vaţan put eliminacije lijeka. U odraslih nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka izmeĎu bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega i zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2). S obzirom da nije poznato u kojoj se mjeri raltegravir moţe ukloniti

dijalizom, treba izbjegavati doziranje prije dijalize. Nije provedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg jedanput na dan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. MeĎutim, s obzirom na rezultate kod primjene tablete od 400 mg dvaput na dan ne očekuje se klinički značajan učinak.

Oštećenje funkcije jetre

Primarni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. U odraslih nisu zabiljeţene klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka izmeĎu bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre i zdravih ispitanika. Učinak teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Nije provedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg jedanput na dan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. MeĎutim, s obzirom na rezultate kod primjene tablete od

400 mg dvaput na dan ne očekuje se klinički značajan učinak kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije jetre.

Neklinička toksikološka ispitivanja raltegravira, uključujući konvencionalna ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti provedena su na miševima, štakorima, psima i kunićima. Učinci lijeka pri razinama izloţenosti dovoljno višima od razina u kliničkoj izloţenosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Mutagenost

U in vitro testovima mutageneze na mikroorganizmima (Amesov test), in vitro testovima alkalne elucije radi utvrĎivanja oštećenja DNK te in vitro i in vivo ispitivanjima kromosomskih aberacija nisu otkriveni znakovi mutagenosti ili genotoksičnosti.

Kancerogenost

U ispitivanju kancerogenosti na miševima nije utvrĎen kancerogeni potencijal raltegravira. Pri najvišoj dozi od 400 mg/kg/dan kod ţenki i 250 mg/kg dan kod muţjaka, sustavna izloţenost bila je slična onoj koja se postiţe pri kliničkoj dozi od 1200 mg jedanput na dan. Kod štakora su utvrĎeni tumori (planocelularni karcinom) nosa/nazofarinksa, i to kod primjene doza od 300 i 600 mg/kg/dan kod ţenki te 300 mg/kg/dan kod muţjaka. Te su novotvorine mogle nastati zbog aspiracije i/ili lokalnog nakupljanja djelatne tvari na sluznici nosa/nazofarinksa tijekom izravne primjene lijeka putem sonde i posljedične kronične iritacije i upale. Ovaj nalaz najvjerojatnije ima ograničen značaj za kliničku primjenu. Kod primjene najviše doze koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) sustavna izloţenost bila je slična onoj koja se postiţe kliničkom dozom od 1200 mg jedanput na dan. Standardna ispitivanja genotoksičnosti radi procjene mutagenosti i klastogenosti bila su negativna.

Razvojna toksičnost

U ispitivanjima razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima raltegravir se nije pokazao teratogenim. Zapaţen je neznatan porast incidencije prekobrojnih rebara, različito od normalnog razvojnog procesa, u fetusa štakora kada je izloţenost ţenke raltegraviru bila pribliţno 4,4 puta veća od izloţenosti u ljudi pri primjeni preporučene doze za ljude (engl. recommended human dose, RHD) izračunate na temelju AUC0-24h. Pri razini izloţenosti 3,4 puta većoj od izloţenosti u ljudi kod primjene preporučene doze za ljude nisu zapaţeni učinci na razvoj. Slični učinci nisu zapaţeni kod kunića.

62611009182100

Jezgra tablete kalcijev sulfat (E516)

celuloza, mikrokristalična (E460) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umreţena magnezijev stearat

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo

18 mjeseci

Blister: Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Bočica: Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage.

OPA/Al/PVC-Al blister pakiranja od 60 tableta.

OPA/Al/PVC-Al blister pakiranja s jediničnom dozom od 60 x 1 tablete.

Bijela bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje i bijelim neprozirnim polipropilenskim (PP) zatvaračem s navojem, zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom, u pakiranjima od 60 i 180 tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

28

62611009182100

Što je Raltegravir Viatris

Raltegravir Viatris sadrži djelatnu tvar raltegravir. Raltegravir Viatris je antivirusni lijek koji djeluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV). Taj virus uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA).

Kako djeluje Raltegravir Viatris

Virus proizvodi enzim koji se naziva HIV integraza. Ovaj enzim pomaže virusu da se umnožava u tjelesnim stanicama. Raltegravir Viatris onemogućuje djelovanje tog enzima. Kada se primjenjuje s drugim lijekovima, Raltegravir Viatris može smanjiti količinu HIV-a u krvi (ta se količina naziva „virusno opterećenje”) i povećati broj CD4 stanica (vrste bijelih krvnih stanica koje imaju važnu ulogu u održavanju zdravog imunološkog sustava kako bi se mogao boriti protiv zaraze). Smanjenjem količine HIV-a u krvi može se poboljšati funkcioniranje Vašeg imunološkog sustava. To znači da se tijelo može bolje boriti s infekcijom.

Kada treba primijeniti Raltegravir Viatris

Raltegravir Viatris 600 mg filmom obložene tablete primjenjuju se za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 40 kg koji su zaraženi HIV-om. Liječnik Vam je propisao Raltegravir Viatris da pomogne HIV infekciju držati pod kontrolom.

Nemojte uzimati Raltegravir Viatris:

• ako ste alergični na raltegravir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Raltegravir Viatris. Zapamtite da Raltegravir Viatris neće izliječiti HIV infekciju. To znači da i dalje možete obolijevati od infekcija ili drugih bolesti povezanih sa zarazom HIV-om. Dok uzimate ovaj lijek morate nastaviti redovito posjećivati svog liječnika.

Tegobe s mentalnim zdravljem

Obavijestite liječnika ako ste imali depresiju ili neku psihijatrijsku bolest. U nekih bolesnika koji su uzimali ovaj lijek prijavljena je depresija, uključujući misli o samoubojstvu i samoubilačko ponašanje, osobito u bolesnika koji su ranije imali depresiju ili psihijatrijsku bolest.

Tegobe s kostima

U nekih bolesnika koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju može se razviti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (propadanje koštanog tkiva zbog prestanka opskrbe kosti krvlju). Neki od mnogih rizičnih čimbenika za razvoj ove bolesti mogu biti, izmeĎu ostalog, trajanje liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom, uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, ozbiljno smanjenje aktivnosti imunološkog sustava te povišen indeks tjelesne mase. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi u zglobovima (osobito u kuku, koljenu i ramenu) i poteškoće pri kretanju. Ako primijetite neki od tih simptoma, obavijestite svog liječnika.

Jetrene tegobe

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako ste ranije već imali tegoba s jetrom, uključujući hepatitis B ili C. Liječnik će možda procijeniti težinu bolesti jetre prije nego odluči možete li uzimati ovaj lijek.

Infekcije

Primijetite li bilo koji simptom infekcije, primjerice vrućicu i/ili opće loše osjećanje, odmah o tome obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom koji su već imali oportunističke infekcije mogu se ubrzo nakon početka primjene lijeka protiv HIV-a pojaviti znakovi i simptomi upale od prijašnjih infekcija. Vjeruje se da su ti simptomi posljedica poboljšanog imunološkog odgovora koji omogućuje da se tijelo bori protiv infekcija koje su možda bile prisutne bez vidljivih simptoma.

Osim oportunističkih infekcija, nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije mogu nastupiti i autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunološki sustav napada zdravo tkivo u tijelu). Autoimuni poremećaji mogu se javiti više mjeseci nakon početka liječenja. Primijetite li bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu tijela, osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, molimo odmah o tome obavijestite svog liječnika radi potrebnog liječenja.

Mišićne tegobe

Ako tijekom uzimanja ovog lijeka osjetite bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka, odmah se javite liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kožne tegobe

Odmah se javite liječniku ako dobijete osip. U nekih bolesnika koji su uzimali ovaj lijek prijavljeni su slučajevi teških i po život opasnih kožnih i alergijskih reakcija.

Drugi lijekovi i Raltegravir Viatris

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Moguće je meĎusobno djelovanje lijeka Raltegravir Viatris i drugih lijekova. Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti:

• antacide (lijekove koji suzbijaju ili neutraliziraju kiselinu u želucu radi ublažavanja probavnih tegoba i žgaravice)

• soli željeza (za liječenje i sprječavanje manjka željeza ili anemije). Morate pričekati najmanje dva sata izmeĎu uzimanja soli željeza i lijeka Raltegravir Viatris, s obzirom na to da ti lijekovi mogu umanjiti djelotvornost lijeka Raltegravir Viatris.

• atazanavir (antiretrovirusni lijek)

• rifampicin (lijek za liječenje nekih zaraznih bolesti poput tuberkuloze)

• tipranavir/ritonavir (antiretrovirusni lijekovi).

Napravite popis svih lijekova koje uzimate kako biste ga mogli pokazati svom liječniku ili ljekarniku.

• Od svog liječnika ili ljekarnika možete zatražiti popis lijekova za koje postoji mogućnost interakcije s lijekom Raltegravir Viatris.

• Nemojte početi uzimati neki novi lijek ako prethodno niste o tome obavijestili svog liječnika. Liječnik će Vam reći je li sigurno primjenjivati lijek Raltegravir Viatris s drugim lijekovima.

Raltegravir Viatris s hranom i pićem

Raltegravir se može uzeti s hranom i pićem ili bez njih. Pogledajte dio 3.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

• Primjena lijeka Raltegravir Viatris u dozi od 1200 mg (dvije tablete od 600 mg jedanput na dan) u trudnoći se ne preporučuje jer nije ispitana u trudnica.

• Dojenje se ne preporučuje u žena koje žive s HIV-om jer se infekcija HIV-om može prenijeti na dijete putem majčinog mlijeka.

• Ako dojite ili razmišljate o dojenju, morate o tome razgovarati sa svojim liječnikom što je prije moguće.

Ako ste trudni ili dojite, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako nakon uzimanja ovog lijeka osjetite omaglicu, nemojte raditi sa strojevima niti upravljati vozilom ili biciklom.

Raltegravir Viatris sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni. Raltegravir Viatris se mora uzimati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje HIV-a.

Koliko lijeka uzeti

Odrasli, djeca i adolescenti tjelesne težine od najmanje 40 kg

Preporučena doza je 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) primijenjeno kroz usta jedanput na dan.

Nemojte žvakati, drobiti niti lomiti tablete jer to može promijeniti razinu lijeka u tijelu. Ovaj lijek može se uzimati s hranom i pićem ili bez njih.

Raltegravir Viatris je dostupan samo u obliku tableta od 600 mg. Dostupni su i drugi oblici raltegravira. Više informacija zatražite od svog liječnika, ljekarnika ili medicinske sestre.

Ako uzmete više Raltegravir Viatris tableta nego što ste trebali

Nemojte uzeti više tableta nego što je preporučio liječnik. Ako uzmete previše tableta, javite se liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Raltegravir Viatris

• Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite.

• MeĎutim, ako je već vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.

• Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Raltegravir Viatris

Važno je da Raltegravir Viatris uzimate točno onako kako Vas je uputio liječnik. Nemojte mijenjati dozu niti prestati uzimati ovaj lijek ako prethodno niste o tome razgovarali sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom.

Nemojte ga prestati uzimati zbog sljedećih razloga:

• Vrlo je važno da sve lijekove za liječenje HIV-a uzimate pridržavajući se liječničkih uputa i u propisano doba dana. Time možete poboljšati djelovanje lijekova te umanjiti mogućnost da lijekovi koje uzimate postanu nedjelotvorni protiv HIV-a (to se naziva i „otpornost na lijek”).

• Kada se Vaša zaliha lijeka Raltegravir Viatris približi kraju, nabavite novu količinu od svog liječnika ili ljekarnika. To je zato jer je vrlo važno da ne ostanete bez lijeka, makar i na kratko. Naime, tijekom kratkog prekida uzimanja lijeka količina virusa u krvi može se povećati. To može značiti da je virus HIV-a postao otporan na Raltegravir Viatris i postaje ga teže liječiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave – one su manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) Odmah se javite liječniku ako primijetite bilo što od sljedećeg:

• infekciju virusom herpesa, uključujući herpes zoster

• anemiju, uključujući onu uzrokovanu niskom razinom željeza

• znakove i simptome infekcije ili upale

• mentalni poremećaj

• namjera ili pokušaj samoubojstva

• upalu želuca

• upalu jetre

• zatajenje jetre

• alergijski osip

• odreĎene vrste bubrežnih tegoba

• uzimanje većih količina lijeka od preporučenih.

Odmah se javite liječniku ako primijetite neku od gore navedenih nuspojava.

Česte: sljedeće nuspojave se mogu javiti u do 1 na 10 osoba:

• smanjen tek

• poteškoće sa spavanjem; neuobičajeni snovi; noćne more; neuobičajeno ponašanje; osjećaj duboke tuge i bezvrijednosti

• omaglica; glavobolja

• osjećaj vrtnje

• nadutost; bol u trbuhu; proljev; previše plinova u želucu ili crijevima; mučnina; povraćanje; probavne smetnje; podrigivanje

• neke vrste osipa (češće se javljaju kad se uzima u kombinaciji s darunavirom)

• umor, neuobičajen umor ili slabost; vrućica

• povišene vrijednosti testova jetrene funkcije; promjene na bijelim krvnim stanicama; povišene razine masnoća u krvi; povišene vrijednosti enzima iz žlijezda slinovnica ili gušterače.

Manje česte: sljedeće nuspojave se mogu javiti u do 1 na 100 osoba:

• infekcija korijena dlake; gripa; kožne infekcije uzrokovane virusom; povraćanje ili proljev zbog infekcije; infekcija gornjih dišnih puteva; apsces limfnih čvorova

• bradavice

• bol u limfnim čvorovima; snižen broj bijelih krvnih stanica koje se bore protiv infekcije; otečene žlijezde na vratu, pazuhu i preponama

• alergijska reakcija

• pojačan tek; šećerna bolest; povišen kolesterol i lipidi u krvi; visoka razina šećera u krvi; prekomjerna žeĎ; značajan gubitak tjelesne težine; visoke razine masnoća u krvi (kao što su kolesterol i trigliceridi); poremećaj masnog tkiva

• osjećaj tjeskobnosti; osjećaj smetenosti; depresivno raspoloženje; promjene raspoloženja; napadaj panike

• gubitak pamćenja; bol u šaci zbog pritiska na živac; poremećaj pažnje; omaglica kod naglih promjena položaja tijela; promijenjen osjet okusa; povećana pospanost; nedostatak energije; zaboravljivost; migrena; smanjena osjetljivost, utrnulost ili slabost u rukama i/ili nogama; trnci; pospanost; tenzijska glavobolja; nevoljno drhtanje (tremor); loša kvaliteta sna

• smetnje vida

• zujanje, šištanje, pištanje, zvonjenje ili neki drugi neprekidni zvukovi u ušima

• lupanje srca (palpitacije); usporeno kucanje srca; ubrzani ili nepravilni otkucaji srca

• navale vrućine; povišen krvni tlak

• promukao, hrapav ili suhi glas; krvarenje iz nosa; začepljen nos

• bol u gornjem dijelu trbuha; nelagoda u području završnog dijela debelog crijeva (rektuma); zatvor; suha usta; žgaravica; bol pri gutanju; upala gušterače; čir ili ranice u želucu ili gornjem dijelu crijeva; krvarenje iz čmara (anusa); osjećaj nelagode u želucu; upala zubnog mesa; natečen, crven i bolan jezik

• nakupljanje masnoće u jetri

• akne; neuobičajeno opadanje ili prorjeĎivanje kose; crvenilo kože; promjena u raspodjeli masnog tkiva u tijelu, što može uključivati gubitak masnog tkiva na nogama, rukama i licu i nakupljanje masti na trbuhu; pojačano znojenje; noćno znojenje; zadebljanje i svrbež kože zbog učestalog češanja; oštećenja kože; suha koža

• bol u zglobovima; bolest bolnih zglobova; bol u leĎima; bol u kostima/mišićima; osjetljivost ili slabost mišića; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; upala tetiva; smanjenje količine minerala u kostima

• bubrežni kamenci; mokrenje noću; bubrežna cista

• poremećaj erekcije; povećanje dojki u muškaraca; simptomi menopauze

• osjećaj nelagode u prsima; zimica; oticanje lica; osjećaj nervoze; opće loše osjećanje; stvaranje nakupine tkiva na vratu; oticanje šaka, gležnjeva ili stopala; bol

• smanjen broj bijelih krvnih stanica; smanjen broj krvnih pločica (stanice koje pomažu zgrušavanju krvi); rezultati krvnih pretraga koji ukazuju na smanjenu funkciju bubrega; visoke razine šećera u krvi; povišene vrijednosti enzima iz mišića u krvi; šećer u mokraći; crvene krvne stanice u mokraći; porast tjelesne težine; povećanje opsega struka; snižene vrijednosti bjelančevina (albumina) u krvi; produljeno vrijeme zgrušavanja krvi.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

• hiperaktivnost.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

• Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

• Blister: čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

• Bočica: čuvati bočicu čvrsto zatvorenu sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage.

• Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Raltegravir Viatris sadrži

Djelatna tvar je raltegravir. Jedna 600 mg filmom obložena tableta sadrži 600 mg raltegravira (u obliku raltegravirkalija).

Drugi sastojci su: kalcijev sulfat (E516), mikrokristalična celuloza (E460), bezvodni koloidni silicijev dioksid, umrežena karmelozanatrij (Pogledajte dio 2. Raltegravir Viatris sadrži natrij) i magnezijev stearat. Osim toga, film ovojnica sadrži sljedeće pomoćne tvari: poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172).

Kako Raltegravir Viatris izgleda i sadržaj pakiranja

Filmom obložena tableta od 600 mg je žuta tableta oblika kapsule s konveksnim ukošenim rubom i utisnutom oznakom „RLT” s jedne strane i oznakom „M” s druge strane.

Raltegravir Viatris 600 mg filmom obložene tablete dostupne su u sljedećim pakiranjima: Aluminijski blisteri u pakiranjima sa 60 ili 60 x 1 filmom obloženih tableta.

Bijele neprozirne bočice sa sredstvom za sušenje u pakiranjima sa 60 ili 180 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Viatris Limited

Damastown Industrial Park Mulhuddart

Dublin 15 DUBLIN Irska

Proizvođači

Mylan Hungary Kft. Mylan Utca 1 Komárom, 2900 MaĎarska

Mylan Germany GmbH Benzstrasse 1

Bad Homburg, 61352 Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Viatris Hrvatska d.o.o.

Koranska 2 10000 Zagreb

Tel: +385 1 23 50 599

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Bugarska Raltegravir Viatris 600 mg filmirani tabletki Hrvatska Raltegravir Viatris 600 mg filmom obložene tablete

Cipar Danska Estonija Finska Francuska Njemačka Grčka Italija Latvija Malta

Raltegravir/Viatris Raltegravir Viatris Raltegravir Viatris

Raltegravir Viatris 600 mg kalvopäällysteiset tabletit Raltegravir Viatris 600 mg, comprimé pelliculé Raltegravir Viatris 600 mg Filmtabletten Raltegravir/Viatris

Raltegravir Mylan Italia

Raltegravir Viatris 600 mg apvalkotās tabletes Raltegravir/Viatris

Nizozemska Norveška Poljska Portugal Rumunjska Španjolska

Raltegravir Viatris 600 mg, filmomhulde tabletten Raltegravir Viatris

Raltegravir Viatris Raltegravir Mylan

Raltegravir Viatris 600 mg comprimate filmate

Raltegravir Viatris 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2025.