Isentress*

Terapijske indikacije

ISENTRESS je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

ISENTRESS se mora primjenjivati u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

1562556161529 3703573321549 S obzirom da oblici imaju različite farmakokinetičke profile, ni granule za oralnu suspenziju ni tablete za žvakanje ne smiju se zamijeniti tabletom od 400 mg ili tabletom od 600 mg (vidjeti dio 5.2). Granule za oralnu suspenziju i tablete za žvakanje nisu ispitivane u adolescenata (u dobi od

12 do 18 godina) ili odraslih inficiranih HIV-om.

234746830386i Novorođenčad, dojenčad mala djeca

402775630081k Doza se od rođenja određuje na temelju tjelesne težine, ako je prikazano u Tablici 1 i Tablici 2. Bolesnici mogu nastaviti primati granule za oralnu suspenziju dokle god je njihova tjelesna težina

manja od 20 kg.

1471168351442s Za bolesnike tjelesne težine između 11 i 20 kg mogu se primijeniti ili granule za oralnu suspenziju ili tablete za žvakanje, kako je prikazano u Tablici 1 (vidjeti dio 5.2). Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte ažetak opisa svojstava lijeka za tablete za žvakanje.

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u nedonoščadi (< 37 tjedana gestacije) i novorođenčadi male porođajne težine (< 2000 g) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u toj populaciji i

ne mogu se dati preporuke za doziranje.

77

Tablica 19074645169789 –u Tjelesna težina(kg)Volumen (doza) suspenzije koji trebaprimijenitiOd rođenja do dobi od 1 tjedna – primjena jedanput na dan† od 2 do manje od 30,4 ml (4 mg) jedanput na danod 3 do manje od 40,5 ml (5 mg) jedanput na danod 4 do manje od 50,7 ml (7 mg) jedanput na danDob od 1 do 4 tjedana primjena dvaput na dan‡od 2 do manje od 3 0,8 ml (8 mg) dvaput na danod 3 do manje od 4 1 ml (10 mg) dvaput na danod 4 do manje od 5 1,5 ml (15 mg) dvaput na dan*Nema dostupnih podataka o primjeni u nedonoščadi. Primjena lijeka ISENTRESS ne preporučuje se nedonoščadi.†Preporuke za doziranje temelje se na približnoj dozi od 1,5 mg/kg. ‡Preporuke za doziranje temelje se na približnoj dozi od 3 mg/kg.8388851344169 d Tjelesna težina (kg) Volumen (doza) suspenzije koji treba primijenitiBroj tableta za žvakanjeod 3 do manje od 4 2,5 ml (25 mg) dvaput na dan od 4 do manje od 6 3 ml (30 mg) dvaput na danod 6 do manje od 8 4 ml (40 mg) dvaput na danod 8 do manje od 11 6 ml (60 mg) dvaput na danod 11 do manje od 14† 8 ml (80 mg) dvaput na dan 3 x 25 mg dvaput na danod 14 do manje od 20† 10 ml (100 mg) dvaput na dan 1 x 100 mg dvaput na danod 20 do manje od 25 1,5 x 100 mg‡ dvaput na dan*Preporuke za doziranje tableta za žvakanje i oralne suspenzije u 10 ml vode prema tjelesnoj težini temelje se na približnoj dozi od 6 mg/kg dvaput na dan (vidjeti dio 5.2).†U djece tjelesne težine između 11 i 20 kg mogu se koristiti oba oblika. Napomena: Tablete za žvakanje dostupne su kao tablete od 25 mg i 100 mg. ‡Tableta za žvakanje od 100 mg može se podijeliti na jednake oze od 50 mg. Međutim, lomljenje tableta treba izbjegavati kad god je to moguće.

Preporučena doza* ISENTRESS granula za oralnu suspenziju i tableta za žvakanje za pedijatrijske bolesnike u dobi od najmanje 4 tjedna i tjelesne težine od 3 do 25 kg

Tablica 2

Preporučena doza lijeka ISENTRESS za oralnu suspenziju za terminsku novorođenčad (od rođenja do dobi od 4 tjedna [28 dana])*

3632860359–1327658160379–Napomena: Ako je majka uzela ISENTRESS 2 24 sata prije poroda, novorođenčetu prvu dozu treba dati 24 48 sati nakon poroda.

1633180399 Najviša doza oralne suspenzije je 100 mg dvaput na dan.

Jedna vrećica za jednokratnu primjenu sadrži 100 mg raltegravira koji se mora suspendirati u 10 ml vode kako bi se dobila konačna koncentracija od 10 mg po ml (vidjeti dio 6.6).

Treba se pridržavati dogovorenih kontrolnih pregleda jer se doza lijeka ISENTRESS mora prilagođavati kako dijete raste.

78

Dodatni dostupni oblici i jačine:

ISENTRESS je dostupan i u obliku tablete od 400 mg za primjenu u odraslih, adolescenata i djece

tjelesne težine najmanje 25 kg koja mogu progutati tabletu. Za bolesnike tjelesne težine najmanje

838885160312s i s 25 kg koji ne mogu progutati tabletu, razmotrite primjenu tableta za žvakanje. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte ažetke opisa svojstava lijeka za tabletu od 400 mg i tablete za žvakanje.

ISENTRESS je za odrasle i pedijatrijske bolesnike (tjelesne težine od najmanje 40 kg) dostupan i u obliku tablete od 600 mg, koja se primjenjuje u dozi od 1200 mg jedanput na dan (dvije tablete od

600 mg) za liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ili bolesnika koji su uz nicijalni režim liječenja lijekom ISENTRESS 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju. Za dodatne informacije o doziranju pročitajte ažetak opisa svojstava lijeka za tablete od 600 mg.

Starije osobe

Podaci o primjeni raltegravira u starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Stoga ISENTRESS u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga ISENTRESS treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem

funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Peroralna primjena.

ISENTRESS granule za oralnu suspenziju mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Za pojedinosti o pripremi i primjeni suspenzije vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava prijenos virusa HIV-a na druge krvlju.

Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju. Stoga se, kad god je to moguće, raltegravir mora primjenjivati s još dva druga ART-a kako bi se potencijalni izostanak virološkog odgovora i razvoj rezistencije sveli na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni podaci iz kliničkog ispitivanja primjene raltegravira ograničeni su na njegovu kombiniranu primjenu s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze

(engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući suicidalne ideacije i ponašanja, osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Potreban je oprez u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

79

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga raltegravir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem

funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis, su tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

285838929862B Bolesnici s kroničnim hepatitisom ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava.

Osteonekroza

Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze bili su prijavljeni posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj

antiretrovirusnoj terapiji (engl. combination anti-retroviral therapy, CART). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih virusom HIV-a s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije

mikobakterijama i pneumonija izazvana s Pneumocystis jirovecii (otprije poznatim kao Pneumocystis carinii). Bilo koje simptome upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Antacidi

Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i magnezij rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi. Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Rifampicin

Potreban je oprez kod istodobne primjene raltegravira sa snažnim induktorima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 (npr. rifampicin). Rifampicin snižava koncentraciju raltegravira u plazmi; utjecaj na djelotvornost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravira u odraslih. Nema

podataka na temelju kojih bi se mogle dati smjernice za istodobnu primjenu raltegravira s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.5).

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su ranije imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju neki od predisponirajućih čimbenika, uključujući primjenu drugih lijekova povezanih s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).

80

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Teške kožne reakcije koje mogu ugroziti život ili imati smrtni ishod prijavljene su u bolesnika koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima čija je primjena povezana s tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su također i reakcije preosjetljivosti obilježene osipom, sustavnim simptomima i ponekad disfunkcijom pojedinih organa, uključujući i zatajenje jetre. Odmah obustavite primjenu raltegravira i drugih suspektnih lijekova ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (primjerice, ali ne i jedino, teški osip ili osip praćen vrućicom, opća malaksalost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, mjehurići, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju. Oklijevanje s obustavom primjene raltegravira ili drugih suspektnih lijekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se češće javljao u prethodno liječenih bolesnika čije je liječenje uključivalo raltegravir i darunavir u usporedbi s bolesnicima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravir (vidjeti dio 4.8).

Fruktoza

Ovaj lijek sadrži do 0,5 mg fruktoze po vrećici. Fruktoza može oštetiti zube.

Saharoza

Ovaj lijek sadrži do 4,7 mg saharoze po vrećici. Saharoza može štetiti zubima.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i

galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži do 1,5 mg sorbitola (E 420) po vrećici.

Sorbitol u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno

primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja in vitro pokazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP

glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, ne inducira CYP3A4 niti inhibira transport posredovan P-glikoproteinom. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili P-glikoproteina.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da se raltegravir eliminira uglavnom metaboliziranjem putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Opažene su značajne interindividualne i intraindividualne razlike u farmakokinetici raltegravira.

81

1989149386 Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

U ispitivanjima interakcija raltegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksilfumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira.

U nekim je ispitivanjima istodobna primjena raltegravira i darunavira dovela do blagog sniženja koncentracija darunavira u plazmi; mehanizam u pozadini tog učinka nije poznat. Međutim, učinak raltegravira na plazmatske koncentracije darunavira ne doima se klinički značajnim.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira

Obzirom da se raltegravir primarno metabolizira putem UGT1A1 potreban je oprez kada se raltegravir primjenjuje istodobno sa snažnim induktorima UGT1A1 (npr. rifampicinom). Rifampicin snižava koncentraciju raltegravira u plazmi; utjecaj na djelotvornost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravir u

odraslih. Nema podataka na temelju kojih bi se mogle dati smjernice za istodobnu primjenu raltegravira s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.4). Nije poznat utjecaj drugih snažnih induktora enzima metabolizma lijekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1.

4225671187448r Manje potentni induktori (npr. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidi, gospina trava, pioglitazon) mogu se primjenjivati s preporučenom dozom altegravira.

Istodobna primjena raltegravira s lijekovima za koje se zna da su potentni inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir) može povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi. Manje potentni inhibitori UGT1A1 (npr. indinavir, sakvinavir) mogu također povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi, no u manjoj mjeri nego atanazavir. Nadalje, tenofovirdizoproksilfumarat može povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi, ali nije poznat mehanizam ovog učinka (vidjeti Tablicu 3). Iz kliničkih ispitivanja velik je udio

bolesnika u sklopu optimizirane osnovne terapije primao atazanavir i/ili tenofovirdizoproksilfumarat, oba lijeka koji povisuju koncentraciju raltegravira u plazmi. Sigurnosni profil lijeka opažen u bolesnika koji su primali atazanavir i/ili tenofovirdizoproksilfumarat bio je općenito sličan onomu u bolesnika koji nisu uzimali ove lijekove. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu.

Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže dvovalentne katione metala može kelacijom smanjiti apsorpciju raltegravira i tako dovesti do sniženja koncentracije raltegravira u plazmi. Uzimanje antacida koji sadrži aluminij i magnezij unutar 6 sati nakon primjene raltegravira značajno

4919091513481r je snizilo koncentraciju raltegravira u plazmi. Iz toga se razloga istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij ne preporučuje. Istodobna primjena raltegravira s antacidom koji sadrži kalcijev karbonat snizila je koncentraciju raltegravira u plazmi; međutim, ta se interakcija ne smatra klinički značajnom. Stoga pri istodobnoj primjeni altegravira i antacida koji sadrže kalcijev karbonat nije potrebno prilagođavati dozu.

Istodobna primjena raltegravira s drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. omeprazolom i famotidinom) može povećati stopu apsorpcije raltegravira i dovesti do povišenja koncentracije

raltegravira u plazmi (vidjeti Tablicu 3). Sigurnosni profili u podskupini bolesnika koji su u

ispitivanjima faze III uzimali inhibitore protonske pumpe ili antagoniste H2 receptora bili su usporedivi s onima u bolesnika koji nisu uzimali navedene antacide. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod primjene inhibitora protonske pumpe ili antagonista H2 receptora.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

82

Tablica 3

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

Lijekovi po terapijskim područjima	Interakcija	Preporuke za istodobnu
ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI
Inhibitori proteaze (IP)
atazanavir/ritonavir	raltegravir AUC  41% raltegravir C12h  77% raltegravir Cmax  24%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira.
tipranavir/ritonavir	raltegravir AUC  24% raltegravir C12h  55% raltegravir Cmax  18%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira.
Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)
efavirenz	raltegravir AUC  36% raltegravir C12h  21% raltegravir Cmax  36%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira.
etravirin	raltegravir AUC  10% raltegravir C12h  34% raltegravir Cmax  11%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira ili etravirina.
Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze
tenofovirdizoproksilfumarat (raltegravir 400 mg dvaput na dan)	raltegravir AUC  49% raltegravir C12h  3% raltegravir Cmax ↑ 64%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira ili tenofovirdizoproksilfumarata.
Inhibitori CCR5
maravirok	raltegravir AUC  37% raltegravir C12h  28% raltegravir Cmax  33%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira ili maraviroka.

83

Lijekovi po terapijskim područjima	Interakcija	Preporuke za istodobnu
ANTIVIROTICI PROTIV HCV-a
Inhibitori NS3/4A proteaze (IP)
boceprevir	raltegravir AUC  4% raltegravir C12h  25% raltegravir Cmax  11%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira ili boceprevira.
ANTIMIKROBNI LIJEKOVI
Antimikobakterijski lijekovi
rifampicin	raltegravir AUC  40% raltegravir C12h  61% raltegravir Cmax  38%	Rifampicin snižava razine raltegravira u plazmi. Ako je
SEDATIV
midazolam	midazolam AUC  8% midazolam Cmax ↑ 3%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira ili midazolama.
ANTACIDI KOJI SADRŽE KATIONE METALA
antacid s aluminijevim i magnezijevim hidroksidom (raltegravir 400 mg dvaput na dan)		raltegravir AUC  49% raltegravir C12h  63% raltegravir Cmax  44%	ra	)	Antacidi koji sadrže aluminij i magnezij snižavaju
		raltegravir AUC  51% raltegravir C12h  56% raltegravir Cmax  51%
		raltegravir AUC  30% raltegravir C12h  57% raltegravir Cmax  24%	ra
		raltegravir AUC  13% raltegravir C12h  50% raltegravir Cmax  10%
		raltegravir AUC  11% raltegravir C12h  49% raltegravir Cmax  10%

84

Lijekovi po terapijskim područjima	Interakcija	Preporuke za istodobnu
antacid s kalcijevim karbonatom (raltegravir 400 mg dvaput na dan)	raltegravir AUC  55% raltegravir C12h  32% raltegravir Cmax  52%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira.
Drugi KATIONI METALA
soli željeza	Očekivano: Raltegravir AUC 	Kada se soli željeza daju
BLOKATORI H2 RECEPTORA I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE
omeprazol	raltegravir AUC ↑ 37% raltegravir C12h ↑ 24% raltegravir Cmax ↑ 51%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira.
famotidin	raltegravir AUC ↑ 44% raltegravir C12h ↑ 6% raltegravir Cmax ↑ 60%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira.
HORMONSKI KONTRACEPTIVI
etinilestradiol norelgestromin	etinilestradiol AUC  2% etinilestradiol Cmax ↑ 6% norelgestromin AUC ↑ 14% norelgestromin Cmax ↑ 29%	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira ili hormonskih kontraceptiva (na bazi estrogena i/ili
OPIOIDNI ANALGETICI
metadon	metadon AUC ↔ metadon Cmax ↔	Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira ili metadona.

Trudnoća

1948180352254( 4430540644126 Nema podataka o primjeni raltegravir granula za oralnu suspenziju u trudnica. Velika količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom prvog tromjesečja više od 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativnu toksičnost. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Umjerena količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom drugog i/ili trećeg tromjesečja (između 300 i 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na povećan rizik od feto/neonatalne toksičnosti.

Raltegravir granule za oralnu suspenziju smiju se primjenjivati tijekom trudnoće samo ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus. Za upute o doziranju vidjeti dio 4.2.

Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima

Radi praćenja ishoda trudnoća za majku i fetus u bolesnica kojima je tijekom trudnoće nepažnjom primijenjen raltegravir uspostavljen je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.

85

3045940189921r Općenito je pravilo, kada se odlučuje o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te, posljedično, za smanjenje izika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, da se moraju uzeti u obzir podaci iz ispitivanja na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene u trudnica

kako bi se mogla odrediti sigurnost za fetus.

Dojenje

Raltegravir/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi u količini koja će vjerojatno imati utjecaja na novorođenčad/dojenčad. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su izlučivanje raltegravira/metabolita u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki štakora pri dozama do 600 mg/kg/dan kojima je postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

418299930003r U nekih bolesnika koji su kao dio režima liječenja primali altegravir prijavljena je omaglica. Omaglica može utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i rade sa strojevima

(vidjeti dio 4.8).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U randomiziranim kliničkim ispitivanjima raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan primjenjivao se u kombinaciji s fiksnim ili optimiziranim osnovnim režimom liječenja u prethodno neliječenih (N=547) i prethodno liječenih (N=462) odraslih bolesnika do 96 tjedana. Osim toga, 531 prethodno neliječeni odrasli bolesnik primao je raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan u kombinaciji s

emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom do 96 tjedana. Vidjeti dio 5.1.

Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja, mučnina i bol u abdomenu. Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave bile su sindrom imunološke rekonstitucije i osip. U kliničkim su ispitivanjima stope prekida liječenja raltegravirom zbog nuspojava iznosile 5% ili manje.

Manje često prijavljivana ozbiljna nuspojava nakon stavljanja u promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan bila je rabdomioliza.

Tablični sažetak nuspojava

494057229790r Nuspojave koje su ispitivači smatrali uzročno povezanima s primjenom altegravira (samog ili u kombinaciji s drugim ART), kao i nuspojave utvrđene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

86

838885700785n Klasifikacija organskih sustavaUčestalost NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugimART-om)Infekcije i infestacijemanje često genitalni herpes, folikulitis, gastroenteritis, herpessimplex, infekcija virusom herpesa, herpes zoster, influenca, apsces limfnih čvorova, mollusca contagiosa, nazofaringitis, infekcije gornjegrespiratornog traktaDobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe)manje čestokožni papilomi Poremećaji krvi i limfnog sustavamanje često anemija, sideropenična anemija, bol u limf om čvoru, limfadenopatija, neutropenija,trombocitopenijaPoremećaji imunološkog sustavamanje čestosindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost na lijekove, preosjetljivostPoremećaji metabolizma i prehranečestomanje često smanjen apetitkaheksija, diabetes mellitus, dislipidemija,hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hiperlipidemija, hiperfagija, pojačan apetit, polidipsija, poremećaj masnog tkivaPsihijatrijski poremećajičestomanje čestoneuobičajeni snovi, insomnia, noćne more, neuobičajeno ponašanje, depresijamentalni poremećaj, pokušaj suicida, anksioznost, stanje konfuzije, depresivno raspoloženje, teški oblik depresije, umjerena insomnia, promjena raspoloženja, napadaj panike, poremećaj spavanja, suicidalne ideacije, suicidalno ponašanje (osobito u bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi)Poremećaji živčanog sustava čestomanje često omaglica, glavobolja, psihomotorička hiperaktivnostamnezija, sindrom karpalnog kanala, kognitivni poremećaj, poremećaj pažnje, posturalna omaglica, disgeuzija, hipersomnija, hipoestezija, letargija, poremećaj pamćenja, migrena, periferna neuropatija, parestezija, somnolencija, tenzijska glavobolja,tremor, loša kvaliteta snaPoremećaji okamanje čestooštećenje vidaPoremećaji uha i labirintačestomanje čestovertigotinitusSrčani poremećajimanje čestopalpitacije, sinusna bradikardija, ventrikularneekstrasistoleKrvožilni poremećajimanje čestonavale vrućine, hipertenzijaPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjamanje čestodisfonija, epistaksa, nazalna kongestija

87

838885700785r n Klasifikacija organskih sustavaUčestalostNuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugimART-om)Poremećaji probavnog sustavačestomanje često distenzija abdomena, bol u abdomenu, dijareja, flatulencija, mučnina, povraćanje, dispepsijagastritis, nelagoda u abdomenu, bol u gornjemabdomenu, osjetljivost abdomena, nelagoda u anorektalnom području, konstipacija, suha usta, nelagoda u epigastriju, erozivni duodenitis,eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest,gingivitis, glositis, odinofagija, akutni pankreatitis, peptički ulkus, krvarenje iz ektumaPoremećaji jetre i žučimanje čestohepatitis, hepatička steatoza, alkoholni hepatitis, zatajenje jetrePoremećaji kože i potkožnog tkivačestomanje čestoosipakne, alopecija, akneiformni dermatitis, suha koža, eritem, gubitak potkožnog masnog tkiva s lica, hiperhidroza, lipoatrofija, stečena lipodistrofija, lipohipertrofija, noćno znojenje, prurigo, pruritus,generalizirani pruritus, makularni osip, makulopapularni osip, osip s pruritusom, kožne lezije, urtikarija, kseroderma, Stevens-Johnsonovsindrom, osip izazvan lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome (DRESS)Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkivamanje čestoartralgija, artritis, bol u leđima, bol u slabinama, bol u kostima i mišićima, mialgija, bol u vratu,osteopenija, bol u ekstremitetima, tendinitis, rabdomiolizaPoremećaji bubrega i mokraćnog sustavamanje čestozatajenje bubrega, nefritis, nefrolitijaza, nikturija, bubrežna cista, oštećenje funkcije bubrega, tubulointersticijski nefritisPoremećaji reproduktivnog sustava i dojkimanje često erektilna disfunkcija, ginekomastija, simptomimenopauzeOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjenečestomanje često astenija, umor, pireksijanelagoda u prsima, zimica, edem lica, nakupljanje masnog tkiva, osjećaj ervoze, malaksalost, submandibularna nakupina, periferni edem, bol

88

838885-3911219Klasifikacija organskih sustavaUčestalost NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugimART-om)Pretrage čestomanje čestopovišena alanin aminotransferaza, atipični limfociti, povišena aspartat aminotransferaza, povišeni trigliceridi u krvi, povišene lipaze, povišena pankreatična amilaza u krvismanjen apsolutni broj neutrofila, povišena alkalna fosfataza, sniženi albumin u krvi, povišena amilaza u krvi, povišen bilirubin u krvi, povišen kolesterol u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišene vrijednosti glukoze u krvi, povišene vrijednosti dušika iz ureje u krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti glukoze natašte, glukoza u urinu, povišene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće, povećan međunarodni normalizirani omjer (INR), povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće, smanjen broj trombocita, eritrociti u urinu, povećan opseg struka, porast tjelesne težine, smanjen brojbijelih krvnih stanicaOzljede, trovanja iproceduralne komplikacijemanje često slučajno predoziranje Opis odabranih nuspojava

U prethodno liječenih i još neliječenih bolesnika, koji su započeli liječenje raltegravirom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, prijavljeni su slučajevi raka. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta raka bile su u okviru očekivanih za populaciju s izraženom

imunodeficijencijom. U tim su ispitivanjima skupine koje su primale raltegravir i skupine koje su primale usporedne lijekove imale sličan rizik za razvoj raka.

U bolesnika koji su liječeni raltegravirom opažena su odstupanja u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze 2. do 4. stupnja. Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Lijek treba primjenjivati uz oprez u

bolesnika koji su imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju bilo koji od predisponirajućih faktora, uključujući druge lijekove čija je primjena povezana s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj suicida, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.

3027230160632 U kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen u bolesnika čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego u onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane s primjenom lijeka bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost

iznosile su 10,9 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltegravir + darunavir, 4,2 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltegravir bez darunavira i 3,8 na 100 bolesnik-

89

godina u bolesnika koji su primali darunavir bez raltegravira; dok su za osip povezan s lijekom u te tri skupine stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim je ispitivanjima sudjelovalo 79 bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B, 84 bolesnika istodobno inficirana virusom hepatitisa C i 8 bolesnika istodobno inficiranih virusom

hepatitisa B i C koji su liječeni raltegravirom u kombinaciji s drugim lijekovima za HIV-1. Sigurnosni profil raltegravira općenito je bio sličan u bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili

hepatitisa C i u bolesnika koji nisu istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, premda su odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C.

3727069351851b 30639491126018 19598571286038 Nakon 96 tjedana su u prethodno liječenih bolesnika odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 29%, 34% odnosno 13% olesnika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u usporedbi s 11%, 10% odnosno 9% svih ostalih bolesnika koji su liječeni raltegravirom. Nakon 240 tjedana su, u bolesnika koji do tada nisu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 22%, 44% odnosno 17% bolesnika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13% odnosno 5% svih ostalih bolesnika liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

Raltegravir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan u 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su

2417952159493r prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 bolesnika 96 ih je primalo preporučenu dozu altegravira.

U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s lijekom tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je pedijatrijski bolesnik imao kliničke nuspojave povezane s lijekom: psihomotoričku hiperaktivnost 3. stupnja, neuobičajeno ponašanje i insomniju. Jedan je bolesnik imao ozbiljan

alergijski osip 2. stupnja povezan s lijekom.

U jednog su bolesnika zabilježena odstupanja laboratorijskih vrijednosti povezanih s primjenom lijeka, AST-a 4. stupnja i ALT-a 3. stupnja, koja su se smatrala ozbiljnima.

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

Raltegravir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan i u 26 dojenčadi i male djece u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

U tih su 26 dojenčadi i male djece učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s primjenom lijeka tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 3. stupnja povezan s primjenom lijeka, koji je doveo do prekida liječenja.

287667729814-1 Novorođenčad izložena virusu HIV

4521862161970 Novorođenčad koja je mogla sudjelovati u ispitivanju IMPAACT P1110 (vidjeti dio 5.2) trebala je imati gestacijsku dob od najmanje 37 tjedana i tjelesnu težinu od najmanje 2 kg. Šesnaest (16) novorođenčadi primilo je 2 doze lijeka ISENTRESS u prva 2 tjedna života, dok je 26 novorođenčadi primalo lijek svakodnevno tijekom 6 tjedana; sva je novorođenčad bila praćena 24 tjedna. Nije bilo

90

308541930028p 2099075191572p kliničkih štetnih događaja povezanih s rimjenom lijeka, ali su zabilježena tri laboratorijska štetna događaja povezana s rimjenom lijeka (jedan slučaj prolazne neutropenije 4. stupnja u ispitanika koji

je primao terapiju za prevenciju prijenosa infekcije s majke na dijete [engl. prevention of mother to child transmission, PMTCT] koja je sadržavala zidovudin, i dva slučaja povišenih vrijednosti bilirubina [jedan slučaj 1. stupnja i jedan slučaj 2. stupnja], koja se nisu smatrala ozbiljnima i nisu zahtijevala specifičnu terapiju).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

58719722879907338162899prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

381836229934r Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja altegravirom.

U slučaju predoziranja uputno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, praćenje bolesnikova kliničkog stanja (uključujući i EKG) te po potrebi uvođenje suportivne terapije. Treba uzeti u obzir da se u kliničkom liječenju raltegravir primjenjuje u obliku kalijeve soli. Nije poznato do koje se mjere raltegravir može odstraniti

dijalizom.

528001829922i Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, nhibitori integraze, ATK oznaka: J05AJ01.

Mehanizam djelovanja

5536576321653i Raltegravir je inhibitor prijenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kojeg kodira HIV, a koji je nužan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje, odnosno ntegraciju, genoma HIV-a u genom stanice domaćina. Genomi HIV-a koji se ne uspiju integrirati ne mogu upravljati stvaranjem novih infektivnih čestica virusa tako da inhibicija integracije sprječava širenje virusne

infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

U kulturama humanih T-limfoidnih stanica, inficiranih sojem H9IIIB virusa HIV-1 prilagođenim za staničnu liniju, raltegravir je u koncentracijama od 31  20 nM izvršio 95%-tnu inhibiciju (IC95)

replikacije virusa HIV-1 (u odnosu na netretiranu, virusom inficiranu kulturu). Dodatno, raltegravir je

inhibirao replikaciju virusa u mitogeno aktiviranim kulturama mononuklearnih stanica iz humane periferne krvi, inficiranih različitim, primarno kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i

inhibitore proteaze. Prilikom procjene jednog ciklusa infekcije raltegravir je inhibirao infekciju 23 izolata HIV-a koji su predstavljali 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i 5 cirkulirajućih rekombinantnih oblika, s vrijednostima IC50 u rasponu od 5 do 12 nM.

Rezistencija

3221474321259 Većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija u integrazi. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se

91

mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R).

Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju vjerojatnost za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prijenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, te jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi imati i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

143154429766i Kliničko skustvo

6085597130313 Dokazi djelotvornosti raltegravira temeljili su se na analizama podataka nakon 96 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoli 018 i 019) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su

prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima te na analizi podataka prikupljenih nakon 240 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja

(STARTMRK, Protokol 021) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima.

Djelotvornost

Prethodno liječeni odrasli bolesnici

U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost

raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram placeba, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom (OBT), u bolesnika zaraženih HIV-om u dobi od 16 ili više godina, a u kojih je dokumentirana rezistencija na barem 1 lijek iz svake od 3 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI,

NNRTI, PI). Prije randomizacije ispitivač je svakom bolesniku odredio OBT na temelju prethodnog liječenja i rezultata početnih genotipskih i fenotipskih testova rezistencije virusa.

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi u onih bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici

su prethodno liječeni s 12 antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 10 godina (medijan). OBT je obuhvaćala medijan primjene 4 ART-a.

Rezultati analiza 48. i 96. tjedna

1948180189942r U Tablici 4 prikazani su dugotrajni ishodi (48. i 96. tjedan) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu altegravira 400 mg dvaput na dan, iz objedinjenih ispitivanja BENCHMRK 1 i

BENCHMRK 2.

92

Tablica 472720221336007272024035932727202582383972720211935457180588954642

Ishod djelotvornosti 48. i 96. tjedna

3429889142388Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 248 tjedana 96 tjedana

Parametar

Postotak s < 400 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

Svi bolesnici†

Početne karakteristike‡

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

≤ 100 000 kopija/ml

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

> 200 stanica/mm3

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

0

1

2 ili više

Raltegravir 400 mg dvaput na dan + OBT (N=462)

72 (68, 76)

62 (53, 69) 82 (77, 86) 61 (53, 69) 80 (73, 85) 83 (76, 89)

52 (42, 61)

81 (75, 87)

84 (77, 89)

Placebo + OBT (N=237)

37 (31, 44)

17 (9, 27) 49 (41, 58) 21 (13, 32) 44 (33, 55) 51 (39, 63)

8 (3, 17)

40 (30, 51)

65 (52, 76)

Raltegravir 400 mg dvaput na dan + OBT (N=462)

62 (57, 66)

53 (45, 61) 74 (69, 79) 51 (42, 60) 70 (62, 77) 78 (70, 85)

46 (36, 56)

76 (69, 83)

71 (63, 78)

Placebo + OBT (N=237)

28 (23, 34)

15 (8, 25) 39 (31, 47) 14 (7, 24) 36 (25, 48) 42 (30, 55)

5 (1, 13)

31 (22, 42)

56 (43, 69)

Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

Svi bolesnici†

Početne karakteristike‡

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

≤ 100 000 kopija/ml

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

> 200 stanica/mm3

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

0

1

2 ili više

Srednja vrijednost promjene broja CD4

stanica (95% CI), stanica/mm3

Svi bolesnici‡

Početne karakteristike‡

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

≤ 100 000 kopija/ml

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

> 200 stanica/mm3

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

0

1

2 ili više

62 (57, 67)

48 (40, 56) 73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59, 74) 76 (68, 83)

45 (35, 54) 67 (59, 74) 75 (68, 82)

109 (98, 121)

126 (107, 144) 100 (86, 115) 121 (100, 142) 104 (88, 119)

104 (80, 129)

81 (55, 106)

113 (96, 130)

125 (105, 144)

33 (27, 39)

16 (8, 26) 43 (35, 52) 20 (12, 31) 39 (28, 50) 44 (32, 56)

3 (0, 11) 37 (27, 48) 59 (46, 71)

45 (32, 57)

36 (17, 55) 49 (33, 65) 33 (18, 48) 47 (28, 66)

54 (24, 84)

11 (4, 26)

44 (24, 63)

76 (48, 103)

57 (52, 62)

47 (39, 55) 70 (64, 75) 50 (41, 58) 65 (57, 72) 71 (62, 78)

41 (32, 51) 72 (64, 79) 65 (56, 72)

123 (110, 137)

140 (115, 165) 114 (98, 131) 130 (104, 156) 123 (103, 144)

117 (90, 143)

97 (70, 124)

132 (111, 154)

134 (108, 159)

26 (21, 32)

13 (7, 23) 36 (28, 45) 13 (6, 22) 32 (22, 44) 41 (29, 53)

5 (1, 13) 28 (19, 39) 53 (40, 66)

49 (35, 63)

40 (16, 65) 53 (36, 70) 42 (17, 67) 56 (34, 79)

48 (23, 73)

15 (-0, 31)

45 (24, 66)

90 (57, 123)

72720215803† "Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 400 i 50 kopija/ml. Što se tiče srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

§ Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) definiran je kao ukupan broj peroralnih ART-a obuhvaćenih optimiziranom osnovnom terapijom (OBT-om) na koje je izolat virusa pojedinog bolesnika iskazao genotipsku osjetljivost na temelju genotipskog testa rezistencije. Enfuvirtid primijenjen

kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a. Slično tomu, darunavir primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a.

Virološki odgovor na raltegravir od < 50 HIV-RNK kopija/ml (primjena pristupa "prerani prekid = neuspjelo liječenje") postignut je u 61,7% bolesnika nakon 16 tjedana, u 62,1% bolesnika nakon

48 tjedana i u 57,0% bolesnika nakon 96 tjedana liječenja. U nekih je bolesnika između 16. i 96. tjedna došlo do ponovnog porasta virusnog opterećenja. Faktori povezani s neuspjelim odgovorom na

93

liječenje uključuju visoko virusno opterećenje na početku liječenja i OBT u koju nije uključen najmanje jedan potentni aktivni lijek.

Prelazak na raltegravir

Ispitivanja SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) provedena su u bolesnika inficiranih HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na probiru < 50 HIV-RNK kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg, 2 tablete dvaput na dan, uz najmanje dva nukleozidna

inhibitora reverzne transkriptaze. Bolesnici su u omjeru 1:1 randomizirani u skupinu koja je nastavila primati lopinavir (+) ritonavir, 2 tablete dvaput na dan (n=174 odnosno n=178), ili u skupinu u kojoj je

lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (n=174 odnosno n=176). Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje nisu bili isključeni iz ispitivanja, a broj prethodno primljenih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ova su ispitivanja obustavljena nakon primarne analize djelotvornosti u 24. tjednu jer nije dokazana

neinferiornost raltegravira naspram lopinavir (+) ritonavir. U oba je ispitivanja supresija HIV-RNK u 24. tjednu održana na manje od 50 kopija/ml u 84,4% bolesnika u skupini koja je primala raltegravir naspram 90,6% bolesnika u skupini koja je primala lopinavir (+) ritonavir ("prerani prekid = neuspjelo liječenje"). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se raltegravir primjenjuje s dva druga aktivna lijeka.

Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni

U ispitivanju STARTMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom

kontrolirano ispitivanje) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram efavirenza u dozi od 600 mg primijenjenim navečer prije spavanja, u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom i s

> 5000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 50 000 kopija/ml i > 50 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B

ili C (pozitivan ili negativan).

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg navečer prije spavanja.

Rezultati analiza 48. i 240. tjedna

Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija < 50 HIV-RNK kopija/ml iznosio je 241/280 (86,1%) u skupini koja je primala

raltegravir i 230/281 (81,9%) u skupini koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) iznosila je 4,2% uz pripadajući 95%-tni CI (-1,9; 10,3), što pokazuje da

2888869170755 1911807462398 raltegravir nije inferioran efavirenzu (p-vrijednost za neinferiornost < 0,001). U 240. tjednu razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir –efavirenz) iznosila je 9,5%, uz pripadajući 95%-tni CI od (1,7; 17,3). U Tablici 5 prikazani su ishodi (48. i 240. tjedna) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan u ispitivanju STARTMRK.

94

Tablica 572720211935457272022310383727202502348472720281117447180588869299

Ishod djelotvornosti 48. i 240. tjedna

2527681142642Ispitivanje STARTMRK 48 tjedana240 tjedana

Parametar

Postotak s < 50 HIV-RNK

kopija/ml (95% CI)

Svi bolesnici†

Raltegravir

400 mg dvaput na dan (N=281)

86 (81, 90)

Efavirenz

600 mg navečer prije spavanja

(N=282)

82 (77, 86)

Raltegravir

400 mg dvaput na dan (N=281)

71 (65, 76)

Efavirenz

600 mg navečer prije spavanja

(N=282)

61 (55, 67)

Početne karakteristike‡

HIV-RNK

> 100 000 kopija/ml

≤ 100 000 kopija/ml

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

> 200 stanica/mm3

Podtip virusa skupine B

Podtipovi virusa osim skupine B

Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica (95% CI),

stanica/mm3

91 (85, 95)

93 (86, 97)

84 (64, 95)

89 (81, 95)

94 (89, 98)

90 (85, 94)

96 (87, 100)

89 (83, 94)

89 (82, 94)

86 (67, 96)

86 (77, 92)

92 (87, 96)

89 (83, 93)

91 (78, 97)

70 (62, 77)

72 (64, 80)

58 (37, 77)

67 (57, 76)

76 (68, 82)

71 (65, 77)

68 (54, 79)

65 (56, 72)

58 (49, 66)

77 (58, 90)

60 (50, 69)

60 (51, 68)

59 (52, 65)

70 (54, 82)

Svi bolesnici‡

Početne karakteristike‡

HIV-RNK

> 100 000 kopija/ml

≤ 100 000 kopija/ml

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

> 200 stanica/mm3

Podtip virusa skupine B

Podtipovi virusa

osim skupine B

189 (174, 204)

196 (174, 219)

180 (160, 200)

170 (122, 218)

193 (169, 217)

190 (168, 212)

187 (170, 204)

189 (153, 225)

163 (148, 178)

192 (169, 214)

134 (115, 153)

152 (123, 180)

175 (151, 198)

157 (134, 181)

164 (147, 181)

156 (121, 190)

374 (345, 403)

392 (350, 435)

350 (312, 388)

304 (209, 399)

413 (360, 465)

358 (321, 395)

380 (346, 414)

332 (275, 388)

312 (284, 339)

329 (293, 364)

294 (251, 337)

314 (242, 386)

306 (264, 348)

316 (272, 359)

303 (272, 333)

329 (260,

398)

† "Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 50 i 400 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima.

Raltegravir i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

IMPAACT P1066 je otvoreno multicentrično ispitivanje faze I/II, za procjenu farmakokinetičkog profila, sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti raltegravira u djece inficirane HIV-om. U ispitivanje

95

je uključeno 126 prethodno liječene djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina. Bolesnici su stratificirani prema dobi tako da su najprije uključivani adolescenti, a zatim sukcesivno mlađa djeca.7272024976775–863142364121686314259991004448175346621055960773792627–

Bolesnici su primali lijek ili u obliku tablete od 400 mg (u dobi od 6 do 18 godina) ili u obliku tablete za žvakanje (u dobi od 2 do manje od 12 godina). Raltegravir se primjenjivao s optimiziranom osnovnom terapijom.

727202644338 Početna faza utvrđivanja doze uključivala je intenzivnu farmakokinetičku procjenu. Odabir doze temeljio se na postizanju slične izloženosti raltegravira u plazmi i najniže koncentracije lijeka kao u odraslih te na prihvatljivoj kratkoročnoj sigurnosti. Nakon odabira doze uključeni su dodatni bolesnici kako bi se procijenila dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost. Od 126 bolesnika, 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira (vidjeti dio 4.2).

Tablica 6

863142490634Početne karakteristike bolesnika i ishodi djelotvornosti u 24. i 48. tjednu iz ispitivanja IMPAACT P1066 (dob: 2 do 18 godina)

Parametar

Demografski podaci

Dob (godine), medijan [raspon] Muški spol

Rasa

bijelci

crnci

Početne karakteristike

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/ml), srednja vrijednost

[raspon]

Broj CD4 stanica (stanica/mm3 ), medijan [raspon] Postotak CD4 stanica, medijan [raspon]

HIV-1 RNK > 100 000 kopija/ml CDC HIV kategorija B ili C

Prethodna primjena ART-a, prema skupinama NNRTI

IP

Populacija koja je primala konačnu dozu N=96

13 [2 18] 49%

34% 59%

5696661291350–4,3 [2,7 – 6] 481 [0 2361] 23,3% [0 44] 8% 59%

78%

83%

Odgovor

Postigli smanjenje HIV-RNK za ≥ 1 log10 od početnih

vrijednosti ili < 400 kopija/ml Postigli < 50 HIV-RNK kopija/ml

Srednja vrijednost porasta broja CD4 stanica (%) u odnosu na početne vrijednosti

24. tjedan

72%

54%

119 stanica/mm3

(3,8%)

48. tjedan

79%

57%

156 stanica/mm3

(4,6%)

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

U ispitivanje IMPAACT P1066 također su bila uključena dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do

2310202321601 manje od 2 godine inficirana HIV-om koja su prethodno primala antiretrovirusnu terapiju ili kao profilaksu za sprječavanje prijenosa s majke na dijete i/ili u sklopu kombinirane antiretrovirusne terapije za liječenje HIV infekcije. Raltegravir se primjenjivao u obliku granula za oralnu suspenziju, neovisno o hrani, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom koja je u dvije trećine bolesnika uključivala lopinavir + ritonavir.

96

Tablica 786314217129768631424217289889050580110655640731865986–

863142499819Početne karakteristike bolesnika i ishodi djelotvornosti u 24. i 48. tjednu iz ispitivanja IMPAACT P1066 (dob: 4 tjedna do manje od 2 godine)

Parametar

Demografski podaci

Dob (tjedni), medijan [raspon] Muški spol

Rasa

bijelci

crnci

Početne karakteristike

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/ml), srednja vrijednost

[raspon]

Broj CD4 stanica (stanica/mm3 ), medijan [raspon] Postotak CD4 stanica, medijan [raspon]

HIV-1 RNK > 100 000 kopija/ml CDC HIV kategorija B ili C

Prethodna primjena ART-a, prema skupinama NNRTI

NRTI

IP

N=26

28 [4 100] 65%

8% 85%

5660085146419––5,7 [3,1 – 7] 1400 [131 3648] 18,6% [3,3 39,3]

69% 23%

73% 46%

19%

Odgovor

Postigli smanjenje HIV-RNK za ≥ 1 log10 od početnih

vrijednosti ili < 400 kopija/ml Postigli < 50 HIV-RNK kopija/ml

Srednja vrijednost porasta broja CD4 stanica (%) u odnosu na početne vrijednosti

Virološki neuspjeh

bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

bolesnici u kojih je ponovno poraslo virusno opterećenje broj bolesnika s dostupnim genotipom*

*Jedan je bolesnik imao mutaciju na položaju 155.

24. tjedan

91%

43%

500 stanica/mm3 (7,5%)

24. tjedan

0

0

0

48. tjedan

85%

53%

492 stanice/mm3 (7,8%)

48. tjedan

0

4

2

Apsorpcija

Kako je dokazano u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu oralnu dozu raltegravira natašte, raltegravir se brzo apsorbira, uz tmax od približno 3 sata nakon primjene doze. AUC i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg. Proporcionalno dozi povećava se i C12h raltegravira u rasponu doza od 100 mg do 800 mg, dok je u rasponu doza od

100 mg do 1600 mg taj porast nešto manji od proporcionalnog. Proporcionalnost doza nije

ustanovljena u bolesnika.

5051486351523u Primjenom lijeka dvaput na dan farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se brzo, otprilike unutar prva 2 dana primjene. Kumulacija u AUC i Cmax je mala ili je nema, a opažena je neznatna akumulacija u C12h. Apsolutna bioraspoloživost raltegravira nije stanovljena.

Raltegravir se može primijeniti s hranom ili bez nje. U ključnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti bolesnici inficirani HIV-om uzimali su raltegravir bez obzira na hranu. Primjena

višekratnih doza raltegravira nakon umjereno masnog obroka nije klinički značajno utjecala na AUC raltegravira koji je porastao za 13% u odnosu na primjenu lijeka natašte. C12h raltegravira bio je 66% viši, a Cmax 5% viši kada je lijek primijenjen nakon umjereno masnog obroka u odnosu na primjenu natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti dovela je do približno dvostrukog povećanja AUC-a i Cmax, dok je C12 h porastao 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka siromašnog mastima dovela je do pada AUC-a za 46% i Cmax za 52%, a C12 h se nije bitno

97

promijenio. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost lijeka u odnosu na primjenu natašte.

Ukupno je opažena značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h opažen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za varijabilnost između različitih

ispitanika (interindividualnu varijabilnost) iznosio je 212%, dok je CV za varijabilnost u pojedinog ispitanika (intraindividualnu varijabilnost) iznosio 122%. Uzroci varijacija mogu uključivati razlike u istodobnoj primjeni s hranom i drugim lijekovima.

Distribucija

Oko 83% raltegravira veže se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM. Raltegravir s lakoćom prolazi kroz placentu štakorica, ali ne prodire u značajnijoj mjeri u mozak.

U dva ispitivanja u bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg, dvaput na dan raltegravir je bio detektiran u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n=18) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 5,8% (raspon od 1 do 53,5%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n=16) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 3% (raspon od 1 do 61%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti proporcionalni medijani približno su 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Biotransformacija i izlučivanje

Prividan poluvijek raltegravira je oko 9 sati, s kraćim poluvijekom alfa faze (~1 sat) koja uvjetuje veći dio AUC-a. Nakon primjene oralne doze raltegravira označenog radioizotopom oko 51% doze izlučilo se fecesom, a oko 32% urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, a njegov je veći dio vjerojatno nastao hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u žuči, kao što je opaženo u nekliničkim ispitivanjima na životinjama. U urinu su bila prisutna dva spoja, raltegravir i raltegravir-glukuronid. Raltegravir je predstavljao oko 9%, a raltegravir-glukuronid oko 23% doze. Glavni cirkulirajući spoj bio je raltegravir koji je činio oko 70% ukupne radioaktivnosti. Preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja sa selektivnim kemijskim inhibitorima izoformi i UDP-glukuronoziltransferazama (UGT) koje izražava cDNK pokazala su da je UGT1A1 glavni enzim

odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira u ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Usporedba 30 ispitanika s genotipom *28/*28 i 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa pokazala je da

geometrijska srednja vrijednost omjera (90% CI) AUC-a iznosi 1,41 (0,96; 2,09), a geometrijska srednja vrijednost omjera C12 h 1,91 (1,43; 2,55). Smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka u bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na temelju ispitivanja usporedbe oblika lijeka u zdravih odraslih dobrovoljaca, utvrđeno je da tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost od tablete od 400 mg nakon peroralne primjene. U ovom je ispitivanju nakon primjene tablete za žvakanje, uz punomastan obrok, dovela do smanjenja AUC-a za 6%, a Cmax je smanjen za 62%, dok je C12 h bio 188% veći u usporedbi s primjenom natašte. Primjena tablete za žvakanje uz punomastan obrok ne utječe na farmakokinetiku raltegravira u klinički značajnoj mjeri te se tablete za žvakanje mogu uzimati neovisno o hrani. Nije ispitivan učinak hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U Tablici 8 prikazani su farmakokinetički parametri kod primjene tablete od 400 mg, tablete za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema tjelesnoj težini.

98

Tablica 88388851344169( Tjelesna težina Oblik lijeka Doza N*Geometrijskasrednja vrijednost (%CV†)AUC 0-12h (μM●h)Geometrijskasrednja vrijednost (%CV†)C12h (nM) ≥ 25 kg filmom obložena tableta 400 mg dvaput na dan 18 14,1 (121%) 233 (157%)≥ 25 kg tableta za žvakanje doziranje na temelju tjelesne težine, vidjeti tablice za doziranjetableta za žvakanje 9 22,1 (36%) 113 (80%)od 11 do manje od 25 kg tableta za žvakanje doziranje na temelju tjelesne težine, vidjeti tablice za doziranjetableta za žvakanje 13 18,6 (68%) 82 (123%)od 3 do manje od 20 kg oralna suspenzija doziranje na temelju tjelesne težine, vidjeti Tablicu 1 19 24,5 (43%) 113 (69%)*Broj bolesnika s intenzivnim farmakokinetičkim PK) rezultatima pri konačnoj preporučenoj dozi. †Geometrijski koeficijent varijacije.

229717629730i Neklinička toksikološka spitivanja raltegravira, uključujući konvencionalna ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti provedena su na miševima, štakorima, psima i kunićima. Učinci lijeka pri razinama izloženosti dovoljno višima od razina u kliničkoj izloženosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Mutagenost

2755630131938 U in vitro testovima mutageneze na mikroorganizmima (Amesov test), in vitro testovima alkalne elucije radi utvrđivanja oštećenja DNK te in vitro i in vivo ispitivanjima kromosomskih aberacija nisu otkriveni znakovi mutagenosti ili genotoksičnosti.

Kancerogenost

400000730393k U ispitivanju kancerogenosti na miševima nije utvrđen ancerogeni potencijal raltegravira. Pri najvišoj dozi od 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg/dan kod mužjaka, sustavna izloženost bila je slična onoj

100

koja se postiže pri kliničkoj dozi od 400 mg dvaput na dan. Kod štakora su utvrđeni tumori (planocelularni karcinom) nosa/nazofarinksa, i to kod primjene doza od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki te 300 mg/kg na dan kod mužjaka. Te su novotvorine mogle nastati zbog aspiracije i/ili lokalnog nakupljanja lijeka na sluznici nosa/nazofarinksa tijekom izravne primjene lijeka putem sonde i

posljedične kronične iritacije i upale. Ovaj nalaz najvjerojatnije ima ograničen značaj za kliničku primjenu. Kod primjene najviše doze koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže kliničkom dozom od 400 mg dvaput na dan. Standardna ispitivanja genotoksičnosti radi procjene mutagenosti i klastogenosti bila su negativna.

Razvojna toksičnost

1385823672522 U ispitivanjima razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima raltegravir se nije pokazao teratogenim. Zapažen je neznatan porast incidencije prekobrojnih rebara, različito od normalnog razvojnog procesa, kod fetusa štakora, kada je izloženost ženke raltegraviru bila približno 4,4 puta veća od izloženosti u ljudi pri dozi od 400 mg dvaput na dan izračunate na temelju AUC0-24h. Pri razini izloženosti 3,4 puta većoj od izloženosti u ljudi kod primjene doze od 400 mg dvaput na dan izračunate na temelju

AUC0-24h nisu zapaženi učinci na razvoj. Slični učinci nisu zapaženi kod kunića.

Popis pomoćnih tvari

- hidroksipropilceluloza - sukraloza

- manitol (E 421)

- amonijev glicirizat - sorbitol (E 420)

- fruktoza

- aroma banane - saharoza

- krospovidon, tipa A - magnezijev stearat

- hipromeloza 2910/6cP - makrogol/PEG 400

- etilceluloza 20 cP

- amonijev hidroksid

- trigliceridi srednje duljine lanca

- oleatna kiselina

- mikrokristalična celuloza - umrežena karmelozanatrij

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Rok valjanosti

2071624294753 Neotvorena vrećica: godine.

424339687 Nakon rekonstitucije: 30 minuta ako se čuva na temperaturi od ili ispod 30 ºC.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.

101

PET/aluminij/LLDPE vrećice.

Jedna kutija sadrži 60 vrećica, dvije štrcaljke od 1 ml, dvije štrcaljke od 3 ml i dvije štrcaljke od 10 ml za doziranje kroz usta te 2 čaše za miješanje.

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Jedna vrećica za jednokratnu primjenu sadrži 100 mg raltegravira koji se mora suspendirati u 10 ml vode kako bi se dobila konačna koncentracija od 10 mg po ml.

Nakon primjene potrebnog volumena, preostala suspenzija u čaši za miješanje ne može se ponovno upotrijebiti te se mora zbrinuti.

Roditelje i/ili skrbnike treba uputiti da pročitaju knjižicu s uputama za primjenu prije pripreme i primjene ISENTRESS granula za oralnu suspenziju pedijatrijskim bolesnicima.

Doza se mora primijeniti kroz usta unutar 30 minuta od pripreme (miješanja).

Potpune informacije o pripremi i primjeni suspenzije mogu se naći u knjižici s uputama za primjenu koja se nalazi u kutiji.

Što je Isentress

Isentress sadrži djelatnu tvar raltegravir. Isentress je protuvirusni lijek koji djeluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV). Taj virus uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA).

Kako djeluje Isentress

Virus proizvodi enzim koji se naziva HIV integraza. Ovaj enzim pomaže virusu da se umnožava u tjelesnim stanicama. Isentress onemogućuje djelovanje tog enzima. Kada se primjenjuje s drugim lijekovima, Isentress može smanjiti količinu HIV-a u krvi (ta se količina naziva "virusno opterećenje") i povećati broj CD4 stanica (vrste bijelih krvnih stanica koje imaju važnu ulogu u održavanju zdravog imunološkog sustava kako bi se mogao boriti protiv zaraze). Smanjenjem količine HIV-a u krvi može se poboljšati funkcioniranje Vašeg imunološkog sustava. To znači da se tijelo može bolje boriti s

infekcijom.

Kada treba primijeniti Isentress

Isentress se primjenjuje za liječenje odraslih, adolescenata, djece, male djece i dojenčadi koji su zaraženi HIV-om te za liječenje novorođenčadi izložene infekciji virusom HIV-1 preko majke. Liječnik Vam je propisao Isentress da pomogne HIV infekciju držati pod kontrolom.

Nemojte uzimati Isentress

· ako ste alergični na raltegravir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Isentress.

Zapamtite da Isentress neće izliječiti HIV infekciju. To znači da i dalje možete obolijevati od infekcija ili drugih bolesti povezanih sa zarazom HIV-om. Dok uzimate ovaj lijek morate nastaviti redovito posjećivati svog liječnika.

Tegobe s mentalnim zdravljem

Obavijestite liječnika ako ste imali depresiju ili neku psihijatrijsku bolest. U nekih bolesnika koji su uzimali ovaj lijek prijavljena je depresija, uključujući misli o samoubojstvu i samoubilačko ponašanje,

osobito u bolesnika koji su ranije imali depresiju ili psihijatrijsku bolest.

Tegobe s kostima

U nekih bolesnika koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju može se razviti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (propadanje koštanog tkiva zbog prestanka opskrbe kosti krvlju). Neki od mnogih rizičnih čimbenika za razvoj ove bolesti mogu biti, između ostalog, trajanje liječenja

kombiniranom antiretrovirusnom terapijom, uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, ozbiljno smanjenje aktivnosti imunološkog sustava te povišen indeks tjelesne mase. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi u zglobovima (osobito u kuku, koljenu i ramenu) i poteškoće pri kretanju. Ako primijetite neki od tih simptoma, obavijestite svog liječnika.

Jetrene tegobe

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako ste ranije već imali tegoba s jetrom, uključujući hepatitis B ili C. Liječnik će možda procijeniti težinu bolesti jetre prije nego odluči možete

li uzimati ovaj lijek.

Infekcije

Primijetite li bilo koji simptom infekcije, primjerice vrućicu i/ili opće loše osjećanje, odmah o tome obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom koji su već imali oportunističke infekcije mogu se ubrzo nakon početka primjene lijeka protiv HIV-a pojaviti znakovi i simptomi upale od prijašnjih infekcija. Vjeruje se da su ti simptomi posljedica poboljšanog imunološkog odgovora, koji omogućuje da se tijelo bori protiv infekcija koje su možda bile prisutne bez vidljivih simptoma.

Osim oportunističkih infekcija, nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije mogu nastupiti i autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunološki sustav napada zdravo tkivo u tijelu). Autoimuni poremećaji mogu se javiti više mjeseci nakon početka liječenja. Primijetite li bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu tijela, osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, molimo odmah o tome obavijestite svog liječnika radi potrebnog liječenja.

Mišićne tegobe

Ako tijekom uzimanja ovog lijeka osjetite bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka, odmah se javite liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kožne tegobe

Odmah se javite liječniku ako dobijete osip. U nekih bolesnika koji su uzimali ovaj lijek prijavljeni su slučajevi teških i po život opasnih kožnih i alergijskih reakcija.

Drugi lijekovi i Isentress

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Moguće je međusobno djelovanje lijeka Isentress i drugih lijekova.

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli

uzeti:

· antacide (lijekove koji suzbijaju ili neutraliziraju kiselinu u želucu radi ublažavanja probavnih tegoba i žgaravice). Ne preporučuje se uzimati Isentress s određenim antacidima (onima koji sadrže aluminij i/ili magnezij). Razgovarajte s liječnikom o drugim antacidima koje možete

uzimati.

· soli željeza (za liječenje i sprječavanje manjka željeza ili anemije). Morate pričekati najmanje dva sata između uzimanja soli željeza i lijeka Isentress, s obzirom na to da ti lijekovi mogu

umanjiti djelotvornost lijeka Isentress.

· rifampicin (lijek za liječenje nekih zaraznih bolesti poput tuberkuloze), jer on može sniziti koncentraciju lijeka Isentress u Vašem tijelu. Liječnik će možda razmisliti o povećanju doze

lijeka Isentress ako uzimate rifampicin.

Isentress s hranom i pićem Vidjeti dio 3.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

· Primjena Isentress granula za oralnu suspenziju u trudnoći se ne preporučuje jer nije ispitana u trudnica.

· Dojenje se ne preporučuje u žena koje žive s HIV-om jer se infekcija HIV-om može prenijeti na dijete kroz majčino mlijeko.

· Ako dojite ili razmišljate o dojenju, orate o tome razgovarati sa svojim liječnikom što je prije moguće.

Ako ste trudni ili dojite, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako nakon uzimanja ovog lijeka osjetite omaglicu, nemojte raditi sa strojevima niti upravljati vozilom ili biciklom.

Isentress 100 mg granule za oralnu suspenziju sadrže fruktozu Ovaj lijek sadrži do 0,5 mg fruktoze u jednoj vrećici.

Fruktoza može oštetiti zube.

Isentress 100 mg granule za oralnu suspenziju sadrže sorbitol Ovaj lijek sadrži do 1,5 mg sorbitola (E 420) u jednoj vrećici.

Isentress 100 mg granule za oralnu suspenziju sadrže saharozu Ovaj lijek sadrži do 4,7 mg saharoze u jednoj vrećici.

Saharoza može štetiti zubima.

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, bratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Isentress 100 mg granule za oralnu suspenziju sadrže natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek dajte ovaj lijek svom djetetu točno onako kako su Vam rekli djetetov liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s djetetovim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni. Isentress se mora uzimati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje HIV-a.

· Pogledajte upute za primjenu u knjižici s uputama o tome kako pripremiti i dati dozu lijeka Isentress. Sačuvajte tu knjižicu i slijedite upute svaki put kad pripremate lijek. Ponesite ovu knjižicu s uputama za primjenu na sve djetetove liječničke preglede.

· Pobrinite se da Vam liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra objasne kako pripremiti točnu dozu i dati je djetetu.

· Granule se prije primjene moraju pomiješati s vodom. Morate ih dati djetetu unutar 30 minuta nakon pripreme (miješanja).

· Doza će se s vremenom mijenjati. Obavezno slijedite liječnikove upute. Liječnik će Vam reći trebate li prestati davati Isentress svom djetetu i kada to trebate učiniti.

Koliko lijeka uzeti

Liječnik će izračunati točnu ozu granula za oralnu suspenziju na temelju dobi i tjelesne težine dojenčeta ili maloga djeteta. Liječnik će Vam reći koliko oralne suspenzije morate dati dojenčetu ili

malom djetetu.

Vaše dijete može uzeti ovaj lijek s hranom i pićem ili bez njih.

Isentress je dostupan i u obliku tableta od 400 mg, tableta od 600 mg te tableta za žvakanje. Nemojte prelaziti s granula za oralnu suspenziju na tablete za žvakanje, tablete od 600 mg ili tablete od 400 mg i obrnuto ako prethodno niste o tome razgovarali s djetetovim liječnikom, ljekarnikom ili

medicinskom sestrom.

Djeca moraju redovito dolaziti na liječničke kontrole jer im se doza lijeka Isentress mora prilagođavati kako odrastaju, rastu ili dobivaju na težini. Liječnik će im možda htjeti ropisati tabletu za žvakanje kad je budu mogli žvakati.

Ako uzmete više lijeka Isentress nego što ste trebali

Nemojte uzeti više lijeka Isentress nego što je preporučio liječnik. ko uzmete više nego što ste trebali, javite se liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Isentress

· Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite.

· Međutim, ako je već vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.

· Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Isentress

Važno je da Isentress uzimate točno onako kako Vas je uputio liječnik. Nemojte mijenjati dozu niti prestati uzimati ovaj lijek ako prethodno niste o tome razgovarali sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom. Nemojte ga prestati uzimati zbog sljedećih razloga:

· Vrlo je važno da sve lijekove za liječenje HIV-a uzimate pridržavajući se liječničkih uputa i u propisano doba dana. Time možete poboljšati djelovanje lijekova te umanjiti mogućnost da

lijekovi koje uzimate postanu nedjelotvorni protiv HIV-a (to se naziva i "otpornost na lijek").

· Kada se Vaša zaliha lijeka Isentress približi kraju, nabavite novu količinu od svog liječnika ili ljekarnika. To je zato jer je vrlo važno da ne ostanete bez lijeka, makar i na kratko. Naime, tijekom kratkog prekida uzimanja lijeka količina virusa u krvi može se povećati. To može značiti da je virus HIV-a postao otporan na Isentress i postaje ga teže liječiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave – one su manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) Odmah se javite liječniku ako primijetite bilo što od sljedećeg:

· infekciju virusom herpesa, uključujući herpes zoster

· anemiju, uključujući onu uzrokovanu niskom razinom željeza

· znakove i simptome infekcije ili upale

· mentalni poremećaj

· namjera ili pokušaj samoubojstva

· upalu želuca

· upalu jetre

· zatajenje jetre

· alergijski osip

· određene vrste bubrežnih tegoba

· uzimanje većih količina lijeka od preporučenih.

Odmah se javite liječniku ako primijetite neku od gore navedenih nuspojava.

Česte: sljedeće nuspojave se mogu javiti u do 1 na 10 osoba:

· smanjen tek

· poteškoće sa spavanjem; neuobičajeni snovi; noćne more, neuobičajeno ponašanje; osjećaj duboke tuge i bezvrijednosti

· omaglica; glavobolja

· osjećaj vrtnje

· nadutost; bol u trbuhu; proljev; previše plinova u želucu ili crijevima; mučnina; povraćanje; probavne smetnje; podrigivanje

· neke vrste osipa (češće se javljaju kad se uzima u kombinaciji s darunavirom)

· umor, neuobičajen umor ili slabost; vrućica

· povišene vrijednosti testova jetrene funkcije; promjene na bijelim krvnim stanicama; povišene razine masnoća u krvi; povišene vrijednosti enzima iz žlijezda slinovnica ili gušterače.

Manje česte: sljedeće nuspojave se mogu javiti u do 1 na 100 osoba:

· infekcija korijena dlake; gripa; kožne infekcije uzrokovane virusom; povraćanje ili proljev zbog infekcije; infekcija gornjih dišnih puteva; apsces limfnih čvorova

· bradavice

· bol u limfnim čvorovima, snižen broj bijelih krvnih stanica koje se bore protiv infekcije; otečene žlijezde na vratu, pazuhu i preponama

· alergijska reakcija

· pojačan tek; šećerna bolest; povišen kolesterol i lipidi u krvi; visoka razina šećera u krvi; prekomjerna žeđ; značajan gubitak tjelesne težine, visoke razine masnoća u krvi (kao što su kolesterol i trigliceridi); poremećaj masnog tkiva

· osjećaj tjeskobnosti; osjećaj smetenosti; depresivno raspoloženje; promjene raspoloženja; napadaj panike

· gubitak pamćenja; bol u šaci zbog pritiska na živac; poremećaj pažnje; omaglica kod naglih promjena položaja tijela; promijenjen osjet okusa; povećana pospanost; nedostatak energije;

zaboravljivost; migrena; smanjena osjetljivost, utrnulost ili slabost u rukama i/ili nogama; trnci; pospanost; tenzijska glavobolja; nevoljno drhtanje (tremor); loša kvaliteta sna

· smetnje vida

· zujanje, šištanje, pištanje, zvonjenje ili neki drugi neprekidni zvukovi u ušima

· lupanje srca (palpitacije); usporeno kucanje srca; ubrzani ili nepravilni otkucaji srca

· navale vrućine; povišen krvni tlak

· promukao, hrapav ili suhi glas; krvarenje iz nosa; začepljen nos

· bol u gornjem dijelu trbuha; nelagoda u području završnog dijela debelog crijeva (rektuma); zatvor; suha usta; žgaravica; bol pri gutanju; upala gušterače; čir ili ranice u želucu ili gornjem dijelu crijeva; krvarenje iz čmara (anusa); osjećaj nelagode u želucu; upala zubnog mesa; natečen, crven i bolan jezik

· nakupljanje masnoće u jetri

· akne; neuobičajeno opadanje ili prorjeđivanje kose; crvenilo kože; promjena u raspodjeli masnog tkiva u tijelu, što može uključivati gubitak masnog tkiva na nogama, rukama i licu i nakupljanje masti na trbuhu; pojačano znojenje; noćno znojenje; zadebljanje i svrbež kože zbog učestalog češanja; oštećenja kože; suha koža

· bol u zglobovima; bolest bolnih zglobova; bol u leđima; bol u kostima/mišićima; osjetljivost ili slabost mišića; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; upala tetiva; smanjenje količine minerala u

kostima

· bubrežni kamenci; mokrenje noću; bubrežna cista

· poremećaj erekcije; povećanje dojki u muškaraca; simptomi menopauze

· osjećaj nelagode u prsima; zimica; oticanje lica; osjećaj ervoze; opće loše osjećanje; stvaranje nakupine tkiva na vratu; oticanje šaka, gležnjeva ili stopala; bol

· smanjen broj bijelih krvnih stanica; smanjen broj krvnih pločica (stanice koje pomažu zgrušavanju krvi); rezultati krvnih pretraga koji ukazuju na smanjenu funkciju bubrega; visoke razine šećera u krvi; povišene vrijednosti enzima iz mišića u krvi; šećer u mokraći; crvene krvne stanice u mokraći; porast tjelesne težine; povećanje opsega struka; snižene vrijednosti bjelančevina (albumina) u krvi; produljeno vrijeme zgrušavanja krvi.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

· hiperaktivnost.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i vrećici iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Granule za oralnu suspenziju moraju se dati bolesniku unutar 30 minuta nakon pripreme (miješanja).

· Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

· Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Nemojte otvoriti vrećice lijeka Isentress dok ne budete spremni pripremiti dozu.

Pogledajte knjižicu s putama za primjenu za informacije o pravilnom načinu zbrinjavanja preostalog lijeka.

Što Isentress sadrži

Djelatna tvar je raltegravir. Jedna vrećica granula za oralnu suspenziju za jednokratnu primjenu sadrži

100 mg raltegravira (u obliku raltegravirkalija).

Drugi sastojci su: hidroksipropilceluloza, sukraloza, manitol (E 421), amonijev glicirizat, sorbitol

(E 420), fruktoza, aroma banane, saharoza, krospovidon tipa A, magnezijev stearat, etilceluloza 20 cP,

amonijev hidroksid, trigliceridi srednje duljine lanca, oleatna kiselina, hipromeloza 2910/6cP, makrogol/PEG 400, mikrokristalična celuloza i umrežena karmelozanatrij.

Kako Isentress izgleda i sadržaj pakiranja

Granule za oralnu suspenziju s okusom banane su bijeli do bjelkasti prašak koji može sadržavati čestice žute ili bež do svijetlosmeđe boje, dolaze u vrećici za jednokratnu primjenu.

Dostupna je jedna veličina akiranja: 1 kutija sa 60 vrećica, dvije štrcaljke od 10 ml, dvije štrcaljke od 3 ml, dvije štrcaljke od 1 ml, 2 čaše za miješanje, ovom uputom o lijeku i knjižicom s uputama za primjenu. Jedna vrećica za jednokratnu primjenu sadrži 100 mg raltegravira, koje treba pomiješati (suspendirati) u 10 ml vode da bi se dobila konačna koncentracija od 10 mg/ml.

Nositelj odobrenja i proizvođač

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

(+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700

[email protected]

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τη .: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300

[email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u <{MM/GGGG}> <{mjesec GGGG}>.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Upute za primjenu

Ponesite ovu knjižicu s uputama za primjenu na sve djetetove liječničke preglede

Isentress 100 mg granule za oralnu suspenziju raltegravir

Upute za primjenu za novorođenčad

Obavezno s razumijevanjem pročitajte ove upute za primjenu.

Prije nego što počnete

Napomena: Pobrinite se da Vam liječnik pokaže kako pripremiti Isentress za oralnu suspenziju i kako ga dati djetetu.

· Prije nego što počnete, obavezno s razumijevanjem pročitajte ove upute za primjenu. Ako Vam nešto nije jasno, nazovite svog liječnika.

· Vrlo je važno da pažljivo odmjerite količinu vode i lijeka sentress odgovarajućom štrcaljkom.

· Prije nego što date Isentress svome djetetu, provjerite rok valjanosti. Rok valjanosti otisnut je na kutiji i vrećicama lijeka Isentress.

· Količina lijeka Isentress ovisi o djetetovoj dobi i tjelesnoj težini, pa će se s vremenom mijenjati.

Liječnik će Vam reći točnu dozu pri svakom kontrolnom regledu, nakon što izvaže dijete.

Obavezno idite na sve liječničke preglede, da biste dobili nove informacije za doziranje kako Vam dijete bude raslo.

Tijekom prvog tjedna djetetova života davat ćete mu Isentress jedanput na dan. Nakon toga ćete ga davati dvaput na dan.

· Ova knjižica uputama za primjenu reći će Vam kako:

º pripremiti (pomiješati) Isentress da biste dobili tekući oblik lijeka º odmjeriti točnu dozu uz pomoć štrcaljke

º dati Isentress djetetu º očistiti ribor.

Sadržaj kompleta

· kutija

· upute (ova knjižica)

· uputa o lijeku

· 2 čaše za miješanje

· 60 vrećica Isentress granula

· 6 štrcaljki

2 plave (10 ml) štrcaljke 2 zelene (3 ml) štrcaljke 2 bijele (1 ml) štrcaljke

Komplet sadrži i jednu dodatnu čašu te rezervni set štrcaljki za slučaj da se jedna izgubi ili ošteti. Nemojte koristiti oštećene čaše ili štrcaljke.

1. korak: Pripremite se

· Stavite dijete na sigurno mjesto. Trebat će Vam obje ruke za pripremu lijeka Isentress.

· Operite ruke sapunom i vodom.

· Izvadite sav pribor koji Vam je potreban za pripremu 1 doze i položite ga na čistu površinu:

1 čaša za miješanje

(Skinite poklopac s čaše za miješanje povlačeći ga za jezičac)

1 vrećica

Isentress granula

čista 3 štrcaljke čaša (pripremite po jednu

štrcaljku svake veličine, iako će Vam trebati samo 1 ili 2, ovisno o veličini doze)

2. korak: Napunite čašu vodom

Napunite čistu čašu pitkom vodom sobne temperature iz slavine ili iz boce negazirane vode.

3. korak: Napunite plavu štrcaljku vodom

Gurnite klip plave štrcaljke u tijelo štrcaljke sve do kraja.

Uronite vrh štrcaljke u čašu vode. Počnite povlačiti klip.

Stanite kad dođete do oznake za 10 ml.

4. korak: Provjerite ima li mjehurića zraka

Držite štrcaljku s vrhom usmjerenim prema gore. Nježno lupnite štrcaljku prstom ako bi se mjehurići

zraka, ako ih ima, podigli na vrh.

Polako pritisnite klip da izbacite zrak.

Ponovno provjerite količinu vode u štrcaljki. Ako je manja od 10 ml, ponovno uronite vrh štrcaljke vodu i povlačite klip dok ne dođete do oznake za 10 ml.

5. korak: Dodajte odmjerenih 10 ml vode u čašu za miješanje

6. korak: Dodajte Isentress u čašu

Napomena prije dodavanja lijeka Isentress:

Pobrinite se da ste Vi i Vaše dijete spremni! Nakon što pomiješate Isentress, rimijenite ga unutar 30 minuta.

Nakon što djetetu ate dozu, bacite svu preostalu količinu lijeka Isentress.

Uzmite 1 vrećicu lijeka Isentress i protresite je tako da granule padnu na dno vrećice.

Otvorite vrećicu prstima ili škarama i dodajte sve granule u vodu u čaši

za miješanje. Provjerite je li vrećica

potpuno prazna.

7. korak: Promiješajte Isentress i vodu

Zatvorite čašu za miješanje poklopcem. Nježno rtite čašu za miješanje kružnim pokretima tijekom 5 sekundi kako bi se granule pomiješale s vodom.

Mjerite 45 sekundi satom ili štopericom. NEMOJTE TRESTI mješavinu.

Provjerite jesu li se granule dobro promiješale.

Ako nisu, vrtite čašu još neko vrijeme.

Mješavina mora izgledati mutno.

8. korak: Provjerite propisanu dozu

Odmjerite dozu u ml koju je propisao liječnik.

Zapamtite da se doza može mijenjati pri svakom posjetu liječniku, pa se pobrinite da imate sve najnovije informacije. Obavezno idite na sve liječničke preglede kako bi Vaše dijete dobivalo točnu

dozu!

9. korak: Odaberite štrcaljku koja Vam je potrebna

Odaberite pravu štrcaljku za jetetovu dozu:

BIJELA (1 ml)

za 1 ml ili manje

ZELENA (3 ml)

za 1,5 ml 3 ml

PLAVA (10 ml)

za 3,5 ml 10 ml

Pomaknite ovaj dio klipa do odgovarajuće oznake na štrcaljki

Zatim pronađite oznaku za ml na tijelu štrcaljke koja odgovara dozi Vašeg djeteta.

10. korak: Odmjerite Isentress

Gurnite klip u tijelo štrcaljke sve do kraja.

Uronite vrh štrcaljke u čašu s pripremljenim lijekom Isentress i počnite povlačiti klip.

Stanite kada dođete do inije koja odgovara dozi propisanoj Vašem djetetu.

VAŽNO:

• Doza Vašeg djeteta može se razlikovati od one prikazane na ovoj slici.

• Obično u čaši za miješanje preostane određena količina pripremljenog lijeka Isentress.

11. korak: Provjerite ima li mjehurića zraka

Držite štrcaljku s vrhom usmjerenim prema gore. Nježno lupnite štrcaljku prstom kako bi se mjehurići

zraka, ako ih ima, podigli na vrh.

Polako pritisnite klip da izbacite zrak.

Ponovno provjerite količinu lijeka sentress u štrcaljki.

Ako je količina manja od propisane doze, ponovno uronite vrh štrcaljke u čašu s pripremljenim lijekom Isentress i povlačite klip dok ne dođete do odgovarajuće oznake doze.

12. korak: Dajte Isentress djetetu

Stavite vrh štrcaljke jetetu u usta, tako da dodiruje desni ili lijevi obraz.

Polako pritišćite klip da biste primijenili pripremljeni sentress. Ako se dijete bude meškoljilo, izvadite štrcaljku iz usta i pokušajte ponovno. Važno je da dijete dobije cijelu propisanu dozu (u redu je ako u vrhu štrcaljke preostane mala količina lijeka).

VAŽNO: Ako Vaše dijete ne popije cijelu propisanu dozu ili ispljune edan dio, nazovite svog liječnika i pitajte ga što učiniti.

13. korak: Očistite pribor

Izlijte preostali pripremljeni lijek Isentress u kantu za otpad.

Nemojte ga izliti u sudoper.

Izvadite klipove iz svih štrcaljki koje ste koristili.

Ručno operite štrcaljke, klipove i čašu za miješanje toplom vodom i deterdžentom za pranje posuđa. Nemojte ih prati u perilici za posuđe.

Isperite ih vodom i ostavite da se osuše na zraku. Stavite sve na čisto i suho mjesto.

Kako trebam čuvati Isentress?

Lijek čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nemojte otvarati vrećice lijeka Isentress dok ne budete spremni pripremiti dozu.

Obavezno idite na sve liječničke preglede kako biste uvijek znali koliko lijeka Isentress trebate dati djetetu.