Prexanil A 5 mg filmom obložene tablete

Hipertenzija:

Liječenje bolesnika s hipertenzijom

Zatajivanje srca:

Liječenje bolesnika sa simptomatskim zatajivanjem srca

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Smanjenje rizika od srčanih dogaĎaja u bolesnika s preboljenim srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom.

Dozu treba individualizirati u skladu s bolesnikovim profilom (vidjeti dio 4.4) i odgovorom krvnog tlaka na liječenje.

Hipertenzija:

Prexanil A se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji s antihipertenzivima iz drugih skupina (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Preporučena početna doza iznosi 5 mg, jedanput na dan, ujutro.

U bolesnika s izrazito aktiviranim sustavom renin-angiotenzin-aldosteron (napose u onih s renovaskularnom hipertenzijom, nedostatnim sadržajem soli i/ili smanjenim volumenom, dekompenziranim srcem i teškom hipertenzijom) krvni tlak se, nakon početne doze, može pretjerano sniziti. U tih se bolesnika preporučuje početna doza od 2,5 mg, a liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika.

Na početku uzimanja Prexanil A može nastupiti simptomatska hipotenzija; njena je pojava vjerojatnija u bolesnika koji istodobno uzimaju i diuretike. Stoga se preporučuje oprez jer u tih bolesnika može biti smanjen volumen i/ili smanjena koncentracija soli.

Ako je moguće, diuretik treba obustaviti dva do tri dana prije početka uzimanja Prexanil A (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s hipertenzijom u kojih se diuretik ne može obustaviti, liječenje Prexanil-om A treba započeti dozom od 2,5 mg. Treba pratiti funkciju bubrega i razinu serumskog kalija. Iduće doze Prexanil-a A treba prilagoditi odgovoru krvnog tlaka na liječenje. Bude li nužno, može se razmotriti ponovno uvoĎenje diuretika.

U starijih bolesnika liječenje treba započeti dozom od 2,5 mg, koja se nakon mjesec može povećati na 5 mg, a potom i na 10 mg, bude li trebalo, ovisno o bubrežnoj funkciji (vidjeti tablicu niže).

Simptomatsko zatajenje srca:

Liječenje Prexanil-om A, često udruženo s primjenom diuretika i/ili digoksinom i/ili inhibitorima beta receptora, treba započeti pod nadzorom liječnika s preporučenom početnom dozom od 2,5 mg jedanput na dan, ujutro. Doza se može povećati nakon 2 tjedna liječenja na 5 mg jednom dnevno ako je podnošljivost doze prihvatljiva. Dozu treba individualizirati u skladu s bolesnikovim profilom i odgovorom na liječenje.

Kod bolesnika s teškim zatajenjem srca ili onih kod kojih je ta pojava vjerojatnija (bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom uz sklonosti poremećaja elektrolita, ili koji istodobno uzimaju diuretike i/ili vazodilatacijske lijekove) liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika (vidjeti dio 4.4).

Kod bolesnika kod kojih je pojava simptomatske hipotenzije vjerojatna, npr. u onih s nedostatnim sadržajem soli sa ili bez hiponatrijemije, sa hipovolemijom ili oni koji primaju snažnu diuretsku terapiju, ukoliko je moguće, treba se provesti korekcija ovih stanja prije početka liječenja s Prexanil-om A. Potrebno je pratiti krvni tlak, funkciju bubrega i razinu serumskog kalija prije i tijekom liječenja Prexanil-om (vidjeti dio 4.4).

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Prexanil A uvodi se u dozi od 5 mg jedanput na dan, nakon dva tjedna doza se povećava na 10 mg jedanput na dan ako bubrežna funkcija zadovoljava i ako je bolesnik dobro podnosio dozu od 5 mg.

Starijim bolesnicima tijekom prvog tjedna treba propisati dozu od 2,5 mg jedanput na dan, a zatim tijekom sljedećeg tjedna dozu od 5 mg jedanput na dan prije nego što se doza poveća na 10 mg jedanput na dan ako je bubrežna funkcija zadovoljavajuća (vidjeti Tablicu 1 “PrilagoĎavanje doze pri oslabljenoj funkciji bubrega“). Doza se smije povećati jedino ako je bolesnik dobro podnosio prethodnu dozu.

Posebne populacije

Bolesnici s oslabljenom funkcijom bubrega

Doziranje u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega treba se zasnivati na klirensu kreatinina (KLKR), kao što je navedeno u Tablici 1 niže.

Tablica 1: PrilagoĎavanje doze pri oslabljenoj funkciji bubrega

Klirens kreatinina (ml/min) Preporučena doza

KLKR ≥ 60 5 mg na dan

30 < KLKR < 60 2,5 mg na dan

15 < KLKR < 30 2,5 mg svaki drugi dan

Bolesnici na hemodijalizi*

KLKR < 15 2,5 mg na dan dijalize

* Klirens perindoprilata dijalizom iznosi 70 ml/min. Bolesnici koji se podvrgavaju dijalizi, moraju

Bolesnici s oslabljenom funkcijom jetre

U bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost perindoprilarginina u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nije ustanovljena.

Dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 ali preporuke za doziranje se ne mogu dati.

Stoga se primjena u djece i adolescenata ne preporučuje.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Preporučuje se uzeti Prexanil A jednom dnevno ujutro prije obroka.

 Preosjetljivost na aktivnu tvar, na neku od pomoćnih tvari lijeka navedenih u dijelu 6.1 ili na bilo koji drugi ACE inhibitor;

 Povijest pojave angioedema, povezanog s ranijim uzimanjem ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);  Hereditarni i idiopatski angioedem;

 Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.);

 Istodobna primjena Prexanil-a A s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GF < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1);

 Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Primjena Prexanila A se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5);

 Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),

 Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Ako se tijekom prvog mjeseca liječenja perindoprilargininom javi napad nestabilne angine pektoris (bez obzira na jačinu), potrebno je prije nastavka liječenja oprezno procijeniti odnos koristi i rizika.

Hipotenzija

I ACE inhibitori mogu sniziti krvni tlak. Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, njena je pojava vjerojatnija u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, zbog ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva i povraćanja, te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Simptomatska hipotenzija uočena je i u bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, uz istodobnu bubrežnu insuficijenciju ili bez nje. Njena je pojava vjerojatnija u bolesnika s težim stupnjevima zatajenja srca, koji uzimaju visoke doze diuretika Henleove petlje i u kojih postoji hiponatrijemija ili oštećenje funkcije bubrega. U bolesnika s povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pomno pratiti početak liječenja i prilagodbu doze. (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca i za one s cerebrovaskularnim inzultom, u kojih bi zbog pretjeranog sniženja krvnog tlaka mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, dati mu fiziološku otopinu (0,9% otopinu natrijeva klorida) intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje idućih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

U nekih bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca i normalnim ili niskim krvnim tlakom, sistemski se krvni tlak pri uzimanju Prexanil-a A može dodatno sniziti. Ovaj učinak je očekivan i liječenje zbog

toga obično ne treba prekidati. Postane li hipotenzija simptomatska, možda će biti potrebno smanjenje doze ili prekid liječenja Prexanil-om A.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svaki ACE inhibitor, tako i Prexanil A treba oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. aortnom stenozom ili hipetrofičnom kardiomiopatijom.

Oslabljena funkcija bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min), početno doziranje perindoprilarginina treba prilagoditi bolesnikovu klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2), a potom ovisno o bolesnikovu odgovoru na liječenje. U tih bolesnika rutinsko praćenje razine kalija i kreatinina mora biti sastavni dio uobičajene medicinske prakse (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, hipotenzija na početku liječenja ACE inhibitorima može dovesti do daljnjeg oštećenja funkcije bubrega. Bilo je prijava akutnog zatajenja bubrega, obično reverzibilnog, u takvim situacijama.

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je porast vrijednosti uree i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. U tih bolesnika liječenje treba početi uz poman medicinski nadzor, nižom dozom i uz pažljivo titriranje doze. Budući da uzimanje diuretika može biti čimbenik koji pridonosi gore navedenim pojavama, diuretike treba obustaviti i tijekom prvih tjedana liječenja Prexanil-om A treba pratiti funkciju bubrega.

U nekih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, porasla je razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno, osobito ako se Prexanil A uzimao istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi. Može se pokazati potrebnim prilagoditi dozu ili obustaviti diuretik i/ili Prexanil A.

Bolesnici na hemodijalizi

Bilo je prijava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika na dijalizi s visoko protočnim membranama, koji su istodobno primali ACE inhibitor. U tih bolesnika valja razmotriti uporabu dijalizne membrane druge vrste ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

PresaĎivanje bubrega

Nema iskustava s primjenom Prexanil-a A u bolesnika s nedavno presaĎenim bubregom. Renovaskularna hipertenzija:

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i /ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključivši Prexanil A (vidjeti dio 4.8). On se može javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima Prexanil A treba odmah obustaviti, a bolesnika pratiti na odgovarajući način sve dok simptomi posve ne nestanu. U onim slučajevima gdje je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Ako oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, stoga treba odmah pružiti prvu pomoć. Ona obuhvaća primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik mora biti pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog nestanka simptoma.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s ACE inhibitorima, izloženi su povećanom riziku od angioedema pri uzimanju ACE inhibitora(vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Bolesnici se žale na bolove u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Intestinalni angioedem dijagnosticiran je CT-om abdomena, ultrazvukom ili kirurškom operacijom. Simptomi su nestali nakon prekida terapije s ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba se uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, a žale se na bolove u abdomenu.

Istodobna primjena Prexanila A sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprilarginina. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilargininom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenje racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL)

Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih za život u bolesnika koji su primali ACE inhibitore za vrijeme afereze lipoproteina male gustoća (LDL) dekstran-sulfatom. Te su se reakcije izbjegavale privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.

Anafilaktične reakcije tijekom desenzibilizacije

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca, tj. osa, pčela, bumbara i nekih mrava). U tih su se bolesnika reakcije izbjele privremenom obustavom ACE inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog kontakta s alergenom.

Zatajenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka tog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE inhibitore javi žutica ili znatan porast vrijednosti jetrenih enzima, treba prekinuti liječenje ACE inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8)

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali inhibitore ACE. U bolesnika s normalnom funkcijom jetre i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindoprilarginin treba primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsko liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se teške infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindoprilarginin, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Rasa

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase negoli u bolesnika ostalih rasa.

60492649817100

Kao i ostali ACE inhibitori, i perindoprilarginin se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Bilo je prijava kašlja pri uzimanju inhibitora ACE. U karakterističnom slučaju, kašalj nije produktivan, traje i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Kirurški zahvati/anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije s anesteticima koji izazivaju hipotenziju, Prexanil A može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobaĎanja renina. Stoga liječenje treba prekinuti dan prije obavljanja kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se može riješiti povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindoprilarginin. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobaĎanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju: renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentni dogaĎaji: posebno dehidratacija, akutno srčano zatajenje, metabolička acidoza, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubrežna funkcija. U slučaju primjene Prexanila A s navedenim pripravcima, preporuča se redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom, koji uzimaju peroralne antidijabetike ili inzulin, treba pomno pratiti razinu glukoze tijekom prvog mjeseca uzimanja ACE inhibitora. (vidjeti dio 4.5).

Litij

Kombinacija litija i perindoprilarginina općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5). Lijekovi koji štede kalij/dodaci kalija/nadomjestci soli koji sadržavaju kalij

Kombinacija perindoprilarginina i diuretika koji štede kalij, dodataka kalija, ni nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

6

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija s ACE inhibitorima ne smije se započinjati za vrijeme trudnoće. Osim kada se primjena ACE inhibitora smatra neophodnom, u bolesnica koje planiraju trudnoću preporuča se primjena druge skupine antihipertenziva koji se sigurno mogu primjenjivati u trudnoći. U slučaju trudnoće liječenje ACE inhibitorom treba prekinuti i započeti s drugom alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Rijetki nasljedni poremećajii

Zbog prisutnosti laktoze u tableti, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Razina natrija

Prexanil A sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema:

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih Prexanilom A može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuje pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena Prexanila A s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) Aliskiren:

Kod bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje:

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne

604926493480H A L 37435792054037 membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog M E D

povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4) Aliskiren:

Kod bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora:

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s brižnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin:

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem) Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid,…), soli kalija:

Hiperkalijemija (moguće smrtonosna), osobito povezana sa oštećenjem bubrega (dodatni hiperkalemični učinak).

Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprilarginina s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, ukoliko je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim odreĎivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti niže.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti pri istodobnoj primjeni litija i ACE inhibitora. Primjena perindoprilarginina istodobno s litijem ne preporučuje se, no pokaže li se ta kombinacija nužnom, treba pomno pratiti razinu serumskog litija. (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost: Antijabetici (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi):

Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) može pojačati učinak na sniženje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Baklofen:

Pojačan antihipertenzivni učinak. Pratiti vrijednosti krvnog tlaka i uskladiti dozu antihipertenziva ukoliko je potrebno.

Diuretici koji ne štede kalij:

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućost hipotenzijskog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprilarginina, koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

Kod svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčanog zatajenje II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40% kod bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se brižno praćenje kalijemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilatnu kiselinu 3 g/dan

Istodobna primjena ACE inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilna kiselina pri protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi) može dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka. Konkomitantna primjena ACEinhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubrežne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito kod bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjeniti s oprezom, osobito kod starijih bolesnika. Bolesnike treba dobro hidrirati te se mora razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije kod početka konkomitantne terapije i periodično tijekom liječenja.

Istodobna primjena koja zahtijeva pažnju Antihipertenzivi i vazodilatatori

Pri istodobnoj primjeni s tim lijekovima može se povećati hipotenzijski učinak perindoprilarginina. Pri istodobnoj primjeni s nitroglicerinom i ostalim nitratima, ili ostalim vazodilatatorima, krvni se tlak može još više sniziti.

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pri istodobnoj primjeni odreĎenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorom, krvni se tlak može još više sniziti (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora.

Soli zlata

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Trudnoća

8290563818Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4) te je njihova primjena kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

Epidemiološka ispitivanja teratogenosti kao posljedice izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu donijela jasan zaključak, meĎutim, ne može se isključiti povišeni rizik. Osim u slučaju da je liječenje ACE inhibitorom neophodno, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju liječenje zamijeniti drugim antihipertenzivom kojem je utvrĎen bolji sigurnosni profil u trudnoći. Ukoliko se utvrdi trudnoća, liječenje perindoprilargininom treba odmah obustaviti i po potrebi prijeći na liječenje alternativnim lijekom.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnoza, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti ACE inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, nužni su pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje. Dojenčad čija je majka uzimala ACE inhibitore mora se pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Budući da ne postoje podaci o primjeni Prexanil-a A tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Plodnost

Nema učinka na reproduktivnu učinkovitost ili plodnost.

Prexanil A ne utječe izravno na upravljanje motornim vozilima ili strojevima, no individualno se u nekih bolesnika mogu javiti poteškoće zbog sniženja krvnog tlaka, osobito na početku liječenja i kada se lijek kombinira s drugim antihipertenzivnim lijekovima.

Posljedica toga može biti smanjenje sposobnosti za upravljanje vozilima i strojevima.

a. Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil perindoprilarginina u skladu je sa sigurnosnim profilom ACE inhibitora:

Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na tržište su: omaglica, glavobolja, parestezije, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bolovi u abdomenu, konstipacija, proljev, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, svrbež, osip, grčevi mišića i astenija.

b. Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene nuspojave uočene pri liječenju perindoprilom tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka na tržište, koje su prema učestalosti klasificirane na sljedeći način:

vrlo česte: (>1/10); česte: (>1/100 i <1/10); manje česte: (>1/1000 i <1/100); rijetke: (>1/10000 i <1/1000); vrlo rijetke: (<1/10000); nepoznate (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka)

9009881844548

* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava

8827005265

Klinička ispitivanja:

Tijekom randomiziranog razdoblja ispitivanja EUROPA prikupljani su samo podaci o ozbiljnim nuspojavama. Nekoliko je bolesnika imalo ozbiljne nuspojave: 16 (0,3%) od 6.122 bolesnika koji su dobivali perindopril i 12 (0,2%) od 6.107 bolesnika koji su dobivali placebo. MeĎu bolesnicima koji su uzimali perindopril hipotenzija je zabilježena u 6, angioedem u 3 i iznenadni srčani zastoj kod 1 bolesnika. Više je bolesnika prekinulo sudjelovanje u ispitivanju zbog kašlja, hipotenzije i drugih oblika nepodnošenja u skupini koja je dobivala perindopril nego u skupini koja je dobivala placebo, 6,0% (n=366) prema 2,1% (n=129).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.

59783984124900988165668Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Podaci o predoziranju u ljudi su ograničeni. MeĎu simptome povezane s predoziranjem ACE inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija fiziološke otopine (0,9% otopine natrijevog klorida). Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u položaj predviĎen za stanje šoka. Ako je moguće, valja razmotriti i davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba neprekidno provjeravati vitalne znakove, te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ACE-inhibitori, čisti, ATKšifra: C09A A04.

Mehanizam djelovanja

Perindopril je inhibitor enzima koji katalizira pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Enzim konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava pretvorbu angiotenzina I u vazokonstrikcijski angiotenzin II, kao i pretvorbu vazodilatatora bradikinina u nedjelatni heptapeptid. Inhibicijom ACE smanjuje se razina angiotenzina II u plazmi, zbog čega raste aktivnost renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege pri oslobaĎanju renina), a smanjuje se lučenje aldosterona. Budući da ACE inaktivira bradikinin, inhibicijom ACE povećava se i sistemska i lokalna aktivnost sustava kalikrein-kinin (a time i aktivacija prostaglandinskog sustava). Moguće je da taj mehanizam pridonosi djelovanju ACE inhibitora na snižavanje krvnog tlaka i da je djelomice odgovoran za neke od njihovih nuspojava (npr. kašalj).

Perindopril djeluje putem svog djelatnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju sposobnost inhibicije ACE in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost Hipertenzija:

Perindoprilarginin djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj, teškoj; dokazano je sniženje i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnom položaju.

Perindoprilarginin smanjuje otpor u perifernim krvnim žilama, čime se snizuje krvni tlak. Posljedica toga je pojačan protok krvi kroz periferne krvne žile, bez utjecaja na puls.

Protjecanje krvi kroz bubrege u pravilu se pojačava, pri čemu glomerularna filtracija (GFR) u pravilu ostaje nepromijenjena.

Antihipertenzijska je aktivnost najveća 4-6 sati nakon jednokratne doze, a održava se tijekom 24 sata: najslabije djelovanje iznosi oko 87-100% vršnog djelovanja.

Krvni se tlak snizuje brzo. U bolesnika koji odgovaraju na liječenje, normalizacija se postiže unutar mjesec dana i održava se bez pojave tahifilakse.

Nakon obustave lijeka ne javlja se povratni („rebound“) učinak. Perindoprilarginin smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

PotvrĎeno je da perindoprilarginin u čovjeka djeluje vazodilatacijski. Poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje omjer tunica media:lumen malih arterija.

Kada se daje kao dopunsko liječenje u kombinaciji s tiazidnim diureticima, postiže se aditivni oblik sinergije. Kombinacijom inhibitora ACE i tiazida smanjuje se i rizik od hipokalijemije izazvane davanjem diuretika.

Zatajivanje srca:

Perindoprilarginin smanjuje rad srca smanjenjem punjenja (“pre-load”) i pražnjenja (“after-load”) srca.

Klinička ispitivanja provedena na bolesnicima sa zatajenjem srca pokazala su: - sniženje tlakova punjenja lijeve i desne klijetke,

- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,

- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa

U usporednim kliničkim ispitivanjima, prva primjena 2,5 mg perindoprilarginina u bolesnika s blagim ili umjerenim srčanim zatajenjem nije uzrokovalo značajnije smanjenje krvnog tlaka u usporedbi s placebom.

Bolesnici sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću:

Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest tisuća dvjesto osamnaest (12.218) bolesnika starijih od 18 godina bilo je randomizirano na dobivanje perindoprila tert-butilamina od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindoprilarginina) (n=6.110) ili placeba (n=6.108).

Bolesnici ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez dokazanih kliničkih znakova zatajivanja srca. Ukupno je 90% bolesnika prije preboljelo srčani infarkt i/ili se podvrglo koronarnoj revaskularizaciji. Većina bolesnika ispitivani lijek dobila je uz uobičajenu terapiju koja je uključivala antitrombocitne lijekove, hipolipemike i betablokatore.

Glavni kriterij učinkovitosti bio je sastavljen od kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog srčanog infarkta i/ili srčanog zastoja poslije kojeg je bolesnik uspješno oživljen. Liječenje perindoprilom u dozi od 8 mg jedanput na dan dovelo je do značajnog apsolutnog smanjenja u pogledu primarne krajnje točke od 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U bolesnika sa srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom u anamnezi u pogledu primarne krajnje točke zabilježeno je apsolutno smanjenje od 2,2%, što odgovara RRR-u od 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001) u usporedbi s placebom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost perindoprilarginina u djece i adolescenata do 18 godina nije ustanovljena.

U otvorenom ispitivanju nekomparativnog tipa koje je uključilo 62 djece s hipertenzijom u dobi od 2 do 15 godina (glomerularna filtracija > 30 ml/min/1,73 m2) prosječna primljena doza perindoprila bila je 0,07 mg/kg. Doziranje je bilo individualizirano prema profilu ispitanika i odgovoru krvnog tlaka do maksimalne doze od 0,135 mg/kg/dan.

59 ispitanika je završilo ispitivanje u trajanju od tri mjeseca, a 36 ispitanika je završilo produženje ispitivanja tj. praćeni su tijekom najmanje 24 mjeseca (prosjek trajanja ispitivanja je 44 mjeseca).

Sistolički i dijastolički tlak je ostao stabilan od početka ispitivanja do posljednjeg pregleda kod ispitanika koji su ranije liječeni antihipertenzivima, a kod prethodno neliječenih ispitanika se smanjio.

Na posljednjem pregledu više od 75% djece je imalo sistolički i dijastolički krvni tlak ispod 95.-tog percentila. Sigurnost primjene je bila zadovoljavajuća i u skladu s poznatim sigurnosnim profilom perindoprila.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiže za 1 sat. Vrijeme poluživota perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Perindopril je predlijek. Oko 27 % ukupne količine apsorbiranog perindoprila pretvara se u djelatni metabolit perindoprilat. Osim djelatnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su nedjelatni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se za 3 do 4 sata.

Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril arginin treba peroralno uzimati u jednokratnoj dnevnoj dozi, ujutro prije jela.

60492649817100

Dokazana je linearna farmakokinetika perindoprila. Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Vezanje na proteine je slabo (na konvertazu angiotenzina veže se oko 20 % perindoprilata) ali je ovisno o koncentraciji.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira u urin, a vrijeme poluživota nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže unutar 4 dana.

Posebna populacija

Eliminacija perindoprilata je sporija u starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega. U bolesnika s insuficijencijom bubrega poželjno je prilagoĎavanje doze, ovisno o stupnju insuficijencije (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika s cirozom: jetreni klirens matične molekule je prepolovljen. No količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Nije uočena mutagenost ni u ispitivanjima in vitro ni in vivo.

Ispitivanja reprodukcijske toksikologije (štakori, miševi, kunići i majmuni) nisu uputila ni na kakav znak embriotoksičnosti ni teratogenosti. No pokazalo se da su inhibitori konvertaze angiotenzina, kao skupina, imali neželjenih učinaka na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i priroĎene promjene u glodavaca i kunića: uočena je pojava žarišta u bubregu i povećana postnatalna smrtnost. Nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka niti ženke štakora.

Dugoročnim ispitivanjima nisu uočeni znaci kancerogenosti u štakora ni u miševa.

Jezgra tablete: laktoza hidrat magnezijev stearat maltodekstrin

silicijev dioksid, hidrofobni, koloidni natrijev škroboglikolat, vrste A

Film ovojnica: glicerol hipromeloza

bakrov kompleks klorofilina makrogol 6000

magnezijev stearat titanijev dioksid

Nije primjenjivo.

16

3 godine.

Spremnik čuvati čvrsto zatvoren radi zaštite od vlage.

Bijeli polipropilenski spremnik za tablete opremljen polietilenskim usporivačem protoka i bijelim neprozirnim zatvaračem sa sredstvom za sušenje.

Kutija s 30 tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

Prexanil A pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima enzima konvertaze angiotenzina (ACE inhibitori). ACE inhibitori djeluju tako da šire krvne žile, čime omogućavaju srcu da kroz njih lakše potiskuje krv.

Prexanil A koristi se:

- za liječenje povišenog krvnog tlaka (hipertenzije)

- za liječenje zatajenja srca (stanje kod kojeg srce gubi sposobnost djelotvornog pumpanja krvi, čime ne uspijeva zadovoljiti potrebe tijela)

- za smanjenje rizika od srčanih dogaĎaja, kao npr. srčani infarkt, u bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću (bolest srca koja nastaje kada srce ne prima dovoljno kisika) koji su već preboljeli srčani infarkt i/ili koji su podvrgnuti zahvatu da bi se poboljšalo protok krvi srcu na taj način da se prošire njegove krvne žile.

Nemojte uzimati Prexanil A

- ako ste alergični na perindoprilarginin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) ili na bilo koji drugi lijek iz skupine ACE inhibitora (inhibitori enzima konvertaze angiotenzina),

- ako ste doživjeli simptome poput piskanja pri disanju, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrbež ili izražen kožni osip, a koji su povezani s prethodnim uzimanjem inhibitora enzima konvertaze angiotenzina ili ukoliko ste Vi ili član Vaše obitelji doživjeli ove simptome pod bilo kakvim uvjetima (stanje koje se naziva angioedem - vrsta reakcije preosjetljivosti s naglim oticanjem lica i vrata),

- ako ste više od 3 mjeseca trudni (bolje je ne uzimati Prexanil A u ranoj trudnoći – vidi naslov „Trudnoća, dojenje i plodnost“),

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren,

- ako primate dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi,

Prexanil A možda nije prikladan za Vas,

- ako imate poteškoće s bubrezima zbog njihove smanjene opskrbe krvlju (stenoza bubrežne arterije),

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju zatajenja srca jer je povećan rizik za nastanak angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat) (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Prexanil A“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Prexanil A ako:

- imate stenozu aorte (suženje glavne krvne žile koja vodi od srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubrege krvlju),

- imate bilo kakvih drugih poteškoća sa srcem, - imate poteškoće s jetrom,

- imate poteškoće s bubrezima ili ako idete na hemodijalizu,

- ako imate povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),

- bolujete od kolagenske vaskularne bolesti (bolesti vezivnog tkiva) npr. sistemskog eritemskog lupusa ili sklerodemije,

- bolujete od šećerne bolesti (dijabetesa),

- ste na dijeti sa smanjenim sadržajem soli ili uzimate nadomjestke soli koji sadržavaju kalij, - ćete primiti anesteziju i/ili se podvrgnuti većem kirurškom zahvatu,

- se morate podvrgnuti postupku afereze LDL-a (postupak pomoću kojeg se kolesterol odstranjuje iz krvi pomoću aparata),

- se spremate podvrgnuti ili idete na postupak desenzibilizacije radi ublažavanja alergije na ubode pčela i osa,

- ste nedavno imali proljev ili ste povraćali, ili ste dehidrirani, - Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere,

- uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom “Nemojte uzimati Prexanil A”

- ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik za nastanak angioedema i ovaj lijek može biti manje učinkovit u smanjenju Vašeg krvnog tlaka nego u pripadnicima drugih rasa,

- ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema: - racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i za liječenje raka),

- sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca,

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, usta, jezik ili grla što može imati za posljedicu otežano gutanje ili disanje) zabilježen je u bolesnicima liječenih ACE inhibitorima, uključivši Prexanil A. Ovo se može javiti bilo kada tijekom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba odmah prekinuti s uzimanjem lijeka Prexanil A i odmah se javiti svom liječniku. Pogledajte takoĎer dio 4.

Obavijestite svog liječnika ukoliko ste (ili možete ostati) trudni. Liječenje s Prexanil-om A ne preporučuje se u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće budući da može

ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako ga uzimate nakon trećeg mjeseca trudnoće (vidi naslov „Trudnoća i dojenje“).

Djeca i adolescenti

Primjena ovog lijeka u djece i adolescenata do 18 godina se ne preporučuje.

Drugi lijekovi i Prexanil A

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Drugi lijekovi mogu utjecati na učinkovitosti liječenja s Prexanil-om A. Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza. Ovo uključuje:

 druge lijekove za liječenje visokog tlaka, uključujući neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije pod naslovima “Nemojte uzimati Prexanil A” i “Upozorenja i mjere opreza”) ili diuretike (lijekovi koji povećavaju izlučivanje mokraće proizvedene u bubrezima),

 diuretike koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), kalijeve soli ili suplemente kalija, kao i druge lijekove koji mogu povisiti razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se upotrebljava za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznat još kao i trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcije uzrokovane bakterijama),

 lijekovi koji štede kalij a koriste se u liječenju zatajenje srca: eplerenon i spironolakton pri dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan,

 litij za liječenje manije ili depresije,

 nesteroidne protuupalne lijekove (npr. ibuprofen) za ublažavanje boli ili visoke doze acetilsalicilatne kiseline, tvari prisutne u mnogim lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje vrućice, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi,

 lijekove koji se koriste u liječenju šećerne bolesti (npr. inzulin ili metformin),

 baklofen (za liječenje krutosti mišića koja se pojavljuje kod bolesti poput multiple skleroze),  lijekove za liječenje mentalnih poremećaja npr. depresije, anksioznosti (tjeskobe),

shizofrenije, itd. (kao što su triciklički antidepresivi, antipsihotici),

 imunosupresive (lijekove koji smanjuju obrambeni mehanizam tijela) koji se koriste u liječenju autoimunih bolesti ili nakon transplantacije u svrhu sprječavanja odbacivanja organa (npr. ciklosporin, takrolimus),

 trimetoprim (za liječenje infekcija),

 estramustin (koji se koristi u liječenju raka),

 lijekove koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini koja se naziva inhibitori mTOR-a). Vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”

 sakubitril/valsartan (primjenjuje se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Vidjeti dijelove „Nemojte uzimati Prexanil A“ i „Upozorenja i mjere opreza“,

 alopurinol (za liječenje gihta),

 prokainamid (za liječenje nepravilnog rada srca),

 vazodilatatore, uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile),

 lijekove koji se koriste za liječenje niskog tlaka, šoka ili astme (efedrin, noradrenalin ili adrenalin),

 soli zlata, osobito u intravenoznoj primjeni (koriste se u liječenju simptoma reumatoidnog artritisa).

Prexanil A s hranom i pićem

Poželjno je uzimati Prexanil A prije obroka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ukoliko mislite da ste (ili da ćete ostati) trudni, o tome morate odmah obavijestiti Vašeg liječnika. Vaš liječnik Vam može savjetovati da prestanete uzimati Prexanil A ukoliko želite zatrudnjeti ili Vam može propisati drugi lijek čim saznate da ste trudni. Liječenje Prexanil-om A ne preporučuje se u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće budući da može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako ga koristite nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite Vašeg liječnika ukoliko dojite ili ćete započeti s dojenjem. Ženama koje doje ne preporučuje se uzimati Prexanil A te Vam Vaš liječnik može propisati drugi lijek ukoliko želite nastaviti s dojenjem, osobito ako Vam je dijete novoroĎenče ili je roĎeno prerano.

Upravljanje vozilima i strojevima

Prexanil A obično ne utječe na budnost, ali se mogu javiti omaglica ili umor kod nekih bolesnika kao posljedica pada krvnog tlaka. Dogodi li se to Vama, Vaša sposobnost za upravljanje motornim vozilom ili strojem može biti umanjena.

Prexanil A sadrži laktozu

Prexanil A sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da imate poremećaj nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa Vašim liječnikom.

Prexanil A sadrži natrij

Prexanil A sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ukoliko niste sigurni.

Progutajte tabletu s čašom vode, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme, ujutro prije obroka. Vaš liječnik će odlučiti koju će Vam dozu lijeka propisati.

Preporučena doza je:

Visoki tlak: uobičajena početna doza i doza održavanja je 5 mg jednom dnevno. Nakon mjesec dana, doza se može povećati na 10 mg dnevno što je ujedno i najveća preporučena doza za liječenje visokog tlaka.

Ako ste stariji od 65 godina, uobičajena početna doza je 2,5 mg dnevno. Nakon mjesec dana, doza se može povećati na 5 mg dnevno i, ako je potrebno, na 10 mg jednom dnevno.

Zatajenje srca: uobičajena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno. Nakon dva tjedna, doza se može povećati na 5 mg dnevno što je ujedno i najveća preporučena doza za liječenje zatajenja srca.

Stabilna koronarna bolest: uobičajena početna doza je 5 mg jednom dnevno. Nakon dva tjedna, doza se može povećati na 10 mg dnevno što je ujedno i najveća preporučena doza za ovu indikaciju.

Ako ste stariji od 65 godina, uobičajena početna doza je 2,5 mg dnevno. Nakon tjedan dana, doza se može povećati na 5 mg dnevno i, ako je potrebno, nakon tjedan dana na 10 mg jednom dnevno.

Primjena u djece i adolescenata

Ne preporučuje se primjena lijeka u djece i adolescenata.

Ako uzmete više Prexanil A nego što ste trebali

Ako uzmete preveliki broj tableta odmah se obratite Vašem liječniku ili najbližoj ustanovi za pružanje hitne medicinske pomoći. Pri predoziranju najvjerojatnije će se sniziti krvni tlak. Snizi li se znatnije krvni tlak (pojava vrtoglavice ili nesvjestice), lezite tako da Vam glava bude položena nisko, a noge

budu na povišenom.

Ako ste zaboravili uzeti Prexanil A

Važno je da lijek uzimate redovito zbog njegovog boljeg djelovanja. Ako zaboravite uzeti jednu dozu Prexanil A, uzmite slijedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Prexanil A

Kako je liječenje s Prexanilom A obično doživotno trebali biste se posavjetovati sa Vašim liječnikom prije prekida uzimanja ovog lijeka.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Prekinite uzimanje lijeka i obratite se odmah svojem liječniku ako se kod Vas pojave sljedeće nuspojave koje mogu biti ozbiljne::

- oticanje lica, usana, usta, jezik ili grla, poteškoće u disanju (angioedem) (Pogledajte dio 2 „Upozorenja i mjere opreza“) (Manje često – može se javiti u do 1 na 100 osoba),

- teška omaglica ili gubitak svijesti zbog niskog krvnog tlaka (Često – može se javiti u do 1 na 10 osoba),

- neuobičajeno brzo ili nepravilno lupanje srca (aritmija), bolovi u prsima (angina pektoris) ili infarkt (Vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba),

- slabost u rukama ili nogama, ili poteškoće s govorom koje može biti znak mogućeg moždanog udara (Vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba),

- iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsima, stezanje u prsima ili poteškoće u disanju (bronhospazam) (Manje često - može se javiti u do 1 na 100 osoba)

- upala gušterače (pankreatitis) koja može uzrokovati teške bolovi u trbuhu i leĎima povezano sa općim lošim osjećajem (Vrlo rijetko - mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba),

- žuta boja kože ili bjeloočnice (žutica) koja može biti znak hepatitisa (Vrlo rijetko - mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

- kožni osip koji obično počinje s crvenim mrljama na licu, rukama ili nogama koji jako svrbe (multiformni eritem) (Vrlo rijetko - mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba).

Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od navedenih nuspojava:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - glavobolja,

- omaglica, - vrtoglavica,

- trnci/žmarci,

- poremećaji vida,

- tinitus (zujanje u ušima), - kašalj,

- nedostatak zraka (dispneja),

- želučano-crijevni poremećaji (mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, poremećaj osjeta okusa, loša probava, proljev, zatvor),

- alergijske reakcije (kao što su kožni osip, svrbež), - grčevi u mišićima,

- osjećaj umora.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- promjene raspoloženja, - poremećaje spavanja, - depresija

- suhoća usta,

- jak svrbež ili teški kožni osip,

- nakupina mjehurića po koži, - poteškoće s bubrezima,

- impotencija, - znojenje,

- prekomjeran broj eozinofila (vrste bijelih krvnih stanica), - pospanost,

- padanje u nesvijest, - osjećaj lupanja srca, - ubrzan rad srca,

- upala stijenke krvnih žila (vaskulitis),

- reakcije fotosenzitivnost (povećana osjetljivost kože na sunčevo svjetlo), - artralgija (bolovi u zglobovima),

- mialgija (bolovi u mišićima) - bol u prsima,

- malaksalost,

- periferni edem, - vrućica,

- padovi,

- promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina kalija u krvi koja se vraća na normalu nakon prekida liječenja, niska razina natrija, hipoglikemija (vrlo niska razina šećera u krvi) kod bolesnika koji boluju od šećerne bolesti, povišene razine ureje i kreatinina u krvi.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba): - akutno zatajenje bubrega,

- tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH).

- smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja - navale crvenila

- pogoršanje psorijaze

- promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina jetrenih enzima, povišena razina bilirubina u serumu.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba): - smetenost,

- eozinofilna pneumonija (rijetka vrsta upale pluća), rinitis (začepljenje ili curenje nosa),

- poremećaji krvi kao što su: smanjeni broj bijelih krvnih stanica (leukopenija, neutropenija, granulocitopenija), smanjeni broj crvenih krvnih stanica (snižena vrijednost hematokrita), pojava anemije karakteristične za neke nasljedne bolesti (hemolitična anemija u bolesnika s nasljednim nedostatkom G-6PDH), niski hemoglobin, niski broj trombocita (trombocitopenija), manjak sve tri vrste krvnih stanica – crvenih, bijelih i krvnih pločica (pancitopenija)

Ukoliko Vam se jave ovi simptomi, odmah se javite svom liječniku.

Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka): promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Prexanil A 5 mg sadrži?

Djelatna tvar je perindoprilarginin. Jedna filmom obložena tableta sadrži 3,395 mg perindoprila (što odgovara 5 mg perindoprilarginina).

Drugi sastojci u jezgri tablete su: laktoza hidrat; magnezijev stearat; maltodekstrin; silicijev dioksid, hidrofobni, koloidni; natrijev škroboglikolat, vrste A; a u ovojnici tablete: glicerol; hipromeloza; bakrov kompleks klorofilina; makrogol 6000; magnezijev stearat; titanijev dioksid.

Kako PREXANIL A 5 mg izgleda i sadržaj pakiranja?

PREXANIL A 5 mg tablete su svjetlozelene, štapićaste filmom obložene tablete, dimenzija 8 mm x 4

mm x 3,5 mm, s utisnutim znakom na jednoj strani i s urezom na obje strane. Tableta se može podijeliti na dva jednaka dijela.

Tablete su dostupne u spremniku s 30 tableta, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja

Servier Pharma d.o.o.,

Tuškanova 37, 10000 Zagreb,

Proizvođač

Les Laboratoires Servier Industrie,

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francuska

Servier (Ireland) Industries

Ltd,

i Gorey Road – Arklow, Co. Wicklow, Irska

Anpharm Przedsiebiorstwo

Farmaceutyczne S.A. i Ul. Annopol 6B

03-236, Varšava, Poljska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2021.