Posakonazol Accord*

Posakonazol Accord indiciran je za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija u odraslih osoba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1):

- invazivne aspergiloze.

Posakonazol Accord želučanootporne tablete indicirane su za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija u pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine koji teže više od 40 kg te u odraslih osoba (vidjeti Dijelove 4.2 i 5.1):

- invazivne aspergiloze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;

- fuzarioze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili u bolesnika koji ne podnose amfotericin B;

- kromoblastomikoze i micetoma u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose itrakonazol;

- kokcidioidomikoze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove.

Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primjene terapijskih doza djelotvornih antimikotika.

Posakonazol Accord indiciran je i za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija u sljedećih pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine koji teže više od 40 kg te odraslih osoba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1):

- u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju kemoterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija

- u primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica koji primaju visoke doze imunosupresiva zbog reakcije presatka protiv primatelja i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.

Za primjenu kod kandidijaze usta i ždrijela vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za posakonazol AHCL oralnu suspenziju.

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija ili pružanju suportivne skrbi

2

visokorizičnim bolesnicima u kojih je indicirana profilaksa posakonazolom.

Međusobna nezamjenjivost Posakonazol Accord tableta i oralne suspenzije posakonazola

Tablete se ne smiju međusobno zamjenjivati s oralnom suspenzijom zbog razlika u učestalosti doziranja, primjeni uz hranu i postignutim koncentracijama u plazmi između ovih dviju formulacija. Stoga je potrebno pridržavati se preporuka o doziranju za svaku formulaciju.

Doziranje

Posakonazol je također dostupan u obliku 40 mg/ml oralne suspenzije i koncentrata za otopinu za infuziju od 300 mg. Tablete posakonazola u pravilu osiguravaju veću plazmatsku izloženost lijeku od posakonazol oralne suspenzije i kod primjene uz obrok i kod primjene natašte. Stoga su tablete formulacija kojoj se daje prednost za optimiziranje koncentracija u plazmi.

Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine koji teže više od 40 kg te odraslih osoba prikazane su u Tablici 1.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Istodobna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Preosjetljivost

Nema podataka o križnoj preosjetljivosti između posakonazola i drugih azolnih antimikotika. Potreban je oprez kad se posakonazol propisuje bolesnicima preosjetljivima na druge azole.

Hepatotoksičnost

Tijekom liječenja posakonazolom prijavljene su jetrene reakcije (npr. blagi do umjeren porast vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni rezultati pretraga jetrene funkcije bili su u pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim su se slučajevima normalizirali i bez prekida terapije. Rijetko su prijavljene teške jetrene reakcije sa smrtnim ishodom. Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenog kliničkog iskustva i mogućnosti većih koncentracija posakonazola u plazmi u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Nadzor jetrene funkcije

Pretrage jetrene funkcije treba procijeniti na početku i tijekom liječenja posakonazolom. Bolesnike u kojih tijekom liječenja posakonazolom dođe do odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije mora se rutinski nadzirati, zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre. Kontrola tih bolesnika mora uključivati laboratorijsku procjenu jetrene funkcije (osobito pretrage jetrene funkcije i bilirubin). Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primjene posakonazola u slučaju nastupa kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na razvoj jetrene bolesti.

Produljenje QTc intervala

4

Primjena nekih azola povezuje se s produljenjem QTc intervala. Posakonazol se ne smije primjenjivati s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produljuju QTc interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s proaritmijskim stanjima, kao što su:

- urođeno ili stečeno produljenje QTc intervala

- kardiomiopatija, osobito ako je prisutno zatajenje srca - sinusna bradikardija

- postojeće simptomatske aritmije

- istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc interval (osim lijekova navedenih u dijelu 4.3).

Prije i tijekom terapije posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje ravnoteže elektrolita, osobito koncentracije kalija, magnezija ili kalcija.

Interakcije lijekova

Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Midazolam i drugi benzodiazepini

Zbog rizika od produljene sedacije i moguće depresije dišnog sustava, istodobna primjena posakonazola s bilo kojim benzodiazepinom koji se metabolizira putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) smije se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagodbu doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost vinkristina

Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim nuspojavama, uključujući napadaje, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost venetoklaksa

Istodobna primjena snažnih CYP3A inhibitora, uključujući posakonazol, sa supstratom enzima CYP3A4 venetoklaksom, može povećati toksičnosti venetoklaksa, uključujući rizik od sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) i neutropenije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Za detaljnije upute pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks.

Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), flukloksacilin, određeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) i efavirenz

Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji s ovim lijekovima pa istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.5).

Reakcija fotoosjetljivosti

Posakonazol može povećati rizik od reakcije fotoosjetljivosti. Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja izbjegavaju izlaganje suncu bez odgovarajuće zaštite, kao što su zaštita odgovarajućom odjećom i krema za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Izloženost u plazmi

Koncentracije posakonazola u plazmi nakon primjene posakonazol tableta općenito su više nego pri primjeni posakonazol oralne suspenzije. Nakon primjene posakonazol tableta u nekih bolesnika mogu se

5

tijekom vremena povećati koncentracije posakonazola u plazmi (vidjeti dio 5.2).

Gastrointestinalna disfunkcija

Ograničeni su farmakokinetički podaci u bolesnika s teškom gastrointestinalnom disfunkcijom (npr. jakim proljevom). Bolesnike koji imaju jaki proljev ili povraćaju treba pozorno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na posakonazol

Posakonazol se metabolizira UDP-glukuronidacijom (enzimima faze 2) i supstrat je efluksa preko P-glikoproteina (P-gp) in vitro. Stoga inhibitori tih puteva uklanjanja (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivi, itd.) smanjiti koncentraciju posakonazola u plazmi.

Flukloksacilin

Flukloksacilin (induktor CYP450) može sniziti koncentracije posakonazola u plazmi. Istodobnu primjenu posakonazola i flukloksacilina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.4).

Rifabutin

Rifabutin (300 mg jedanput na dan) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a AUC (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) na 51%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina, kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja. O učinku posakonazola na koncentraciju rifabutina u plazmi vidjeti u daljnjem tekstu.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i efavirenza treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Fosamprenavir

Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se pozorno nadziranje zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. Primjena višekratnih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) s oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sljedećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a AUC za 23%. Nije poznat učinak posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primjenjuje s ritonavirom.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 41%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i fenitoina i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Antagonisti H2-receptora i inhibitori protonske pumpe

Nisu opaženi klinički važni učinci kad su se posakonazol tablete istodobno primjenjivale s antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe. Nije potrebna prilagodba doze posakonazol tableta kad se posakonazol tablete primjenjuju istodobno s antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe.

6

Učinci posakonazola na druge lijekove

Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz niže navedenih primjera učinaka na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan s razvojem neprihvatljivih nuspojava, preporučuje se pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi i/ili nuspojave te po potrebi prilagoditi njihovu dozu. Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija sa zdravim dobrovoljcima, u kojih je izloženost posakonazolu bila veća nego u bolesnika koji su primili jednaku dozu lijeka. Moguće je da je učinak posakonazola na supstrate CYP3A4 u bolesnika nešto manji od učinka opaženog u zdravih dobrovoljaca, a očekuju se i razlike između pojedinih bolesnika zbog različitog stupnja izloženosti posakonazolu. Učinak istodobne primjene posakonazola na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi može biti promjenjiv i u istog bolesnika.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i kinidin (supstrati CYP3A4)

Istodobna primjena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina je kontraindicirana. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti

dio 4.3).

Ergot alkaloidi

Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istodobna primjena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)

Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti tijekom liječenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju s rabdomiolizom (vidjeti dio 4.3).

Vinka alkaloidi

Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s ozbiljnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih nuspojava. Stoga sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje.

Rifabutin

Posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a AUC za 72%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (o učinku rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi vidjeti također u gornjem tekstu). Ako se ovi lijekovi primjenjuju istodobno, preporučuje se pozorno nadzirati kompletnu krvnu sliku kao i nuspojave povezane s povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).

Sirolimus

Primjenom višestrukih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dva puta na dan tijekom 16 dana) u zdravih se ispitanika Cmax sirolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) povećao za prosječno 6,7 puta, a AUC za prosječno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat učinak posakonazola na sirolimus u bolesnika, ali se očekuje da će biti promjenjiv uslijed razlika u izloženosti posakonazolu. Istodobna primjena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbjegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tijekom započinjanja liječenja posakonazolom te vrlo često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj

7

krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primjene posakonazola, tijekom istodobne primjene i nakon prestanka liječenja posakonazolom te sukladno nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Treba naglasiti da se kod istodobne primjene sirolimusa i posakonazola mijenja odnos između najniže koncentracije i AUC-a sirolimusa. Kao posljedica toga može se dogoditi da najniža koncentracija sirolimusa, koja je inače unutar uobičajenih terapijskih vrijednosti, padne ispod terapijske razine. Stoga treba ciljati da najniža koncentracija sirolimusa bude u gornjem dijelu uobičajenog raspona terapijskih vrijednosti, te u tom smislu treba pozorno pratiti kliničke znakove i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.

Ciklosporin

U bolesnika koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, zbog čega se morala smanjiti doza toga lijeka. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježeni su slučajevi porasta razine ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih nuspojava, uključujući nefrotoksičnost i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.

Takrolimus

Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 0,05 mg/kg tjelesne mase) za 121%, a AUC za 358%. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida liječenja posakonazolom.

Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine takrolimusa u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori HIV proteaze

Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povisiti koncentraciju ovih antiretrovirusnih lijekova u plazmi. Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 2,6 puta, a AUC 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) s atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 1,5 puta, a AUC 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji s atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano s povišenim razinama bilirubina u plazmi. Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se učestalo nadziranje bolesnika zbog mogućih nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s antiretrovirusnim lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.

Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju putem CYP3A4

U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana) povećala je izloženost (AUC) intravenski primijenjenog midazolama

(0,05 mg/kg) za 83%. U drugom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca višestruka primjena doza posakonazol oralne suspenzije (200 mg dvaput na dan tijekom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama (u jednokratnoj dozi od 0,4 mg) za prosječno 1,3 puta, a AUC za prosječno 4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama za 1,6 puta, a AUC za 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7,6 puta). Obje doze posakonazola povećale su Cmax peroralno primijenjenog midazolama (jednokratna doza od 2 mg primijenjena kroz usta) 2,2 puta, a AUC 4,5 puta. Osim toga, istodobna primjena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produljila je srednju vrijednost terminalnog poluvijeka midazolama sa približno 3-4 sata na 8-10 sati.

Zbog rizika od produljenja sedativnog učinka preporučuje se razmotriti prilagodbu doze za sve benzodiazepine koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kada se primjenjuju istodobno s posakonazolom (vidjeti dio 4.4).

8

Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se često nadzirati bolesnike zbog nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s primjenom blokatora kalcijevih kanala. Možda će biti potrebna prilagodba doze blokatora kalcijevih kanala.

Digoksin

Primjena drugih azola povezuje se s povećanjem koncentracije digoksina. Stoga posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi te pri započinjanju ili prekidu liječenja posakonazolom treba kontrolirati koncentraciju digoksina.

Sulfonilureje

Koncentracija glukoze se u nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kad se glipizid primjenjivao istodobno s posakonazolom. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju glukoze u bolesnika sa šećernom bolešću.

Sve-trans-retinoična kiselina (ATRA) ili tretinoin

Kako se ATRA metabolizira putem jetrenih enzima CYP450, posebno CYP3A4, istodobna primjena s posakonazolom koji je snažan inhibitor CYP3A4 može dovesti do povećane izloženosti tretinoinu što može dovesti do povećane toksičnosti (posebno hiperkalcijemije). Treba nadzirati koncentraciju kalcija u serumu i po potrebi razmotriti odgovarajuće prilagodbe doze tretinoina za vrijeme liječenja posakonazolom i tijekom sljedećih dana nakon liječenja.

Venetoklaks

Istodobna primjena posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, u dozi od 300 mg s venetoklaksom u dozi od 50 mg i 100 mg tijekom 7 dana u 12 bolesnika povećala je vrijednosti Cmax venetoklaksa do 1,6, odnosno 1,9 puta, i AUC-a do 1,9, odnosno 2,4 puta u odnosu na vrijednosti uz samostalnu primjenu venetoklaksa u dozi od 400 mg (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazola u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Posakonazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće, osim ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Posakonazol se izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mlijeko u ljudi nije se ispitivalo. Dojenje se mora prekinuti kada započne liječenje posakonazolom.

Plodnost

U štakora, posakonazol nije imao utjecaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što je 3,4 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (što je 2,6 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao procijeniti utjecaj posakonazola na plodnost u ljudi.

9

Budući da su kod primjene posakonazola prijavljene neke nuspojave koje potencijalno mogu utjecati na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima (npr. omaglica, somnolencija itd.), potreban je oprez.

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti primjene uglavnom potječu iz ispitivanja s oralnom suspenzijom. Sigurnost primjene posakonazol oralne suspenzije ocijenjena je u > 2400 bolesnika i zdravih

dobrovoljaca uključenih u klinička ispitivanja i na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave povezane s primjenom lijeka uključivale su mučninu, povraćanje, proljev, pireksiju te povišene razine bilirubina.

Posakonazol tablete

Sigurnost primjene posakonazol tableta ocijenjena je u 104 zdrava dobrovoljca i 230 bolesnika uključenih u kliničko ispitivanje profilakse gljivičnih infekcija.Sigurnost primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i posakonazol tableta ocijenjena je u 288 bolesnika uključenih u kliničko ispitivanje liječenja aspergiloze, pri čemu je 161 bolesnik primao koncentrat za otopinu za infuziju, a 127 bolesnika tablete.

Formulacija u tableti ispitana je samo u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromom (MDS) te u bolesnika nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) s reakcijom presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GVHD) ili rizikom od njena nastanka. Maksimalno trajanje izloženosti formulacije u tableti bilo je kraće nego formulacije u obliku oralne suspenzije. Izloženost u plazmi nakon primjene formulacije u tableti bila je veća od one opažene kod oralne suspenzije.

Sigurnost tableta posakonazola procijenjena je u 230 bolesnika uključenih u glavno kliničko ispitivanje. Bolesnici su bili uključeni u nekomparativno ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti tableta posakonazola kad se posakonazol davao kao antimikotička profilaksa. Bolesnici su bili imunokompromitirani, s osnovnim stanjima kao što su hematološka zloćudna bolest, neutropenija nakon kemoterapije, GVHD i stanje nakon HSCT. Medijan trajanja terapije posakonazolom bio je 28 dana. Dvadeset je bolesnika primalo dnevnu dozu od 200 mg, a 210 bolesnika primalo je dnevnu dozu od

300 mg (nakon doziranja dvaput na dan prvog dana u obje kohorte).

Sigurnost posakonazol tableta i koncentrata za otopinu za infuziju ocjenjivala se i u kontroliranom ispitivanju liječenja invazivne aspergiloze. Maksimalno trajanje liječenja invazivne aspergiloze bilo je slično onomu u ispitivanju primjene oralne suspenzije kao spasonosne terapije i dulje od onoga u ispitivanjima profilaktičke primjene tableta ili koncentrata za otopinu za infuziju.

Tablični popis nuspojava

Unutar organskih sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nema iskustva s predoziranjem posakonazol tabletama.

U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije nuspojave od onih prijavljenih u bolesnika koji su primali niže doze lijeka. Slučajno predoziranje zabilježeno je u jednog bolesnika koji je tijekom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Ispitivač nije primijetio nikakve nuspojave.

Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje potpornih mjera.

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, Derivati triazola i tetrazola, ATK oznaka: J02AC04

Mehanizam djelovanja

Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.

Mikrobiologija

Pokazalo se da posakonazol in vitro djeluje na sljedeće mikroorganizme: vrste roda Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi te vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol djeluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, no trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procjenu djelotvornosti posakonazola na te uzročnike.

Dostupni su sljedeći podaci dobiveni in vitro, no njihov je klinički značaj nepoznat. U ispitivanju radi praćenja koje je obuhvatilo > 3000 kliničkih izolata plijesni u razdoblju od 2010. do 2018. godine, 90% gljivica koje nisu bile roda Aspergillus pokazalo je sljedeće minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) in vitro: 1 mg/l za vrste reda Mucorales (n=81); 2 mg/l za Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l za Exophiala dermatiditis (n=15) i 1 mg/l za Purpureocillium lilacinum (n=21).

Rezistencija

Pronađeni su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam rezistencije je stjecanje supstitucija u ciljnom proteinu, CYP51.

Epidemiološke granične vrijednosti (ECOF, engl. Epidemiological Cut-off) za vrste roda Aspergillus

ECOFF vrijednosti za posakonazol prema kojima se razlikuje divlji tip populacije od izolata sa stečenom rezistencijom određene su metodologijom propisanom od strane Europskog odbora za testiranje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST ECOFF vrijednosti:

- Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

- Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l - Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l - Aspergillus niger: 0,5 mg/l

- Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrijednosti za vrstu roda Aspergillus. ECOFF vrijednosti nisu jednake kliničkim graničnim vrijednostima.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Interpretacijske kriterije za ispitivanje osjetljivosti za MIK (minimalnu inhibitornu koncentraciju) utvrdio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (EUCAST) za posakonazola, a navedeni su ovdje: .

Kombinacija s drugim antimikoticima

13

Primjena kombiniranog liječenja antimikoticima ne bi trebala umanjiti djelotvornost ni posakonazola niti drugih lijekova; međutim, trenutno nema kliničkih dokaza da kombinirana terapija donosi dodatnu korist.

Kliničko iskustvo

Sažetak ispitivanja posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i tableta za liječenje invazivne aspergiloze

Sigurnost i djelotvornost posakonazola u liječenju bolesnika s invazivnom aspergilozom ocjenjivale su se u dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju (ispitivanje 69), koje je obuhvatilo 575 bolesnika s dokazanim, vjerojatnim ili mogućim invazivnim gljivičnim infekcijama prema EORTC/MSG kriterijima.

Bolesnici su primali posakonazol (n=288) koncentrat za otopinu za infuziju ili tablete u dozi od 300 mg jedanput na dan (dvaput na dan prvog dana). Bolesnici liječeni usporednim lijekom primali su vorikonazol (n=287), koji se primjenjivao intravenski u dozi od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, a zatim u dozi od 4 mg/kg dvaput na dan, ili peroralno u dozi od 300 mg dvaput na dan prvog dana, a zatim u dozi od 200 mg dvaput na dan. Medijan trajanja liječenja iznosio je 67 dana (posakonazol) odnosno 64 dana (vorikonazol).

U populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) (svi ispitanici koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka), 288 bolesnika primalo je posakonazol, a njih 287 vorikonazol. Populacija koja čini potpuni skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS) podskup je svih ispitanika unutar ITT populacije koji su prema neovisnoj ocjeni klasificirani kao bolesnici s dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom: 163 ispitanika za posakonazol i 171 ispitanik za vorikonazol. Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka i opći klinički odgovor u tim dvjema populacijama prikazani su u Tablicama 3 i 4.

907084322068 Posakonazol Vorikonazol Populacija N n (%) N n (%) Razlika* (95% CI) Smrtnost u ITT populaciji 42. dana 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3% (-11,6; 1,0) Smrtnost u ITT populaciji 84. dana 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5% (-9,9; 4,9) Smrtnost u FAS populaciji 42. dana 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2; 8,8) Smrtnost u FAS populaciji 84. dana 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9; 13,1) * Prilagođena razlika između liječenja na temelju Miettinenove i Nurminenove metode, stratificirane prema randomizacijskom faktoru (rizik od smrti/lošeg ishoda), uz primjenu Cochran-Mantel-Haenszelove metode ponderiranja.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Opažena je korelacija između ukupne izloženosti lijeku podijeljene s najmanjom inhibitornom koncentracijom(AUC/MIK) i kliničkog ishoda. Kritični omjer za ispitanike s infekcijama Aspergillus- om bio je ~200. Osobito je važno pokušati osigurati postizanje maksimalnih razina u plazmi bolesnika zaraženih Aspergillus-om (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2 o preporučenim režimima doziranja).

Apsorpcija

Posakonazol tablete apsorbiraju se uz medijan tmax od 4 do 5 sati i pokazuju farmakokinetiku proporcionalnu dozi nakon jednokratnog i višekratnog doziranja do 300 mg.

Nakon jednokratne primjene posakonazol tableta u dozi od 300 mg nakon obroka bogatog mastima u zdravih dobrovoljaca, AUC0-72 h i Cmax bili su viši u usporedbi s primjenom natašte (51% za AUC0-72 h te 16% za Cmax). Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela, Cav posakonazola je 20% viši kad se lijek primjenjuje uz obrok nego kad se primjenjuje natašte.

18

Nakon primjene posakonazol tableta u nekih bolesnika mogu se tijekom vremena povećati koncentracije posakonazola u plazmi. Razlog za ovu ovisnost o vremenu nije u potpunosti razumljiv.

Distribucija

Nakon primjene tablete, posakonazol ima srednju vrijednost prividnog volumena distribucije od 394 l (42%), koji se kreće u rasponu od 294-583 l u ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca.

Posakonazol se u visokom postotku veže za proteine (>98%), uglavnom za serumski albumin.

Biotransformacija

Posakonazol nema značajnijih cirkulirajućih metabolita i nije vjerojatno da bi inhibitori enzima CYP450 promijenili njegovu koncentraciju. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a opažene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima

CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primijenjene radioaktivno označene doze.

Eliminacija

Nakon primjene tableta, posakonazol se sporo eliminira uz srednju vrijednost poluvremena eliminacije (t½) od 29 sati (raspon: 26 do 31 sat) i srednju vrijednost prividnog klirensa u rasponu od 7,5 do 11 l/h. Nakon primjene 14C-posakonazola, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno označene doze), a glavnu je komponentu činio izvorni spoj (66% radioaktivno označene doze). Posakonazol se manjim dijelom eliminira putem bubrega, uz 14% radioaktivno označene doze izlučene mokraćom (<0,2% radioaktivno označene doze je izvorni spoj). Stanje dinamičke ravnoteže postiže se do 6. dana kod primjene doze od 300 mg (jedanput na dan, nakon udarne doze primijenjene dvaput na dan 1. dana).

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela kojim se ocjenjivala farmakokinetika posakonazola predviđene su koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika koji su primali posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju ili tablete u dozi od 300 mg jedanput na dan (nakon primjene dvaput na dan prvog dana) za liječenje invazivne aspergiloze i profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija.

Tablica 9. Predviđeni medijan (10. percentil, 90. percentil) plazmatskih koncentracija posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže za populacije bolesnika nakon primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju ili tableta u dozi od 300 mg jedanput na dan (dvaput na dan prvog dana)

972616-1483229Režim Populacija Cav (ng/ml) Cmin (ng/ml) Tableta (natašte) Profilaksa 1550 (874; 2690) 1330 (667; 2400) Liječenje invazivne aspergiloze 1780 (879; 3540) 1490 (663; 3230) Koncentrat za otopinu za infuziju Profilaksa 1890 (1100; 3150) 1500 (745; 2660) Liječenje invazivne aspergiloze 2240 (1230; 4160) 1780 (874; 3620)

Populacijska farmakokinetička analiza posakonazola u bolesnika pokazuje da rasa, spol, oštećenje funkcije bubrega i status bolesti (profilaksa ili liječenje) nemaju klinički važnog utjecaja na farmakokinetiku posakonazola.

Djeca (<18 godina)

Iskustvo s tabletama posakonazola u pedijatrijskoj populaciji je ograničeno (n=3).

U pedijatrijskih bolesnika procijenjena je farmakokinetika posakonazol oralne suspenzije. Nakon primjene 800 mg na dan posakonazol oralne suspenzije, raspodijeljeno u više doza, za liječenje

19

invazivnih gljivičnih infekcija prosječna vrijednost najnižih koncentracija posakonazola u plazmi

12 bolesnika u dobi 8-17 godina (776 ng/ml) bila je slična onoj u 194 bolesnika u dobi 18-64 godine (817 ng/ml). Nema farmakokinetičkih podataka za pedijatrijske bolesnike mlađe od 8 godina. Slično tomu, u ispitivanjima profilaktičke primjene srednja vrijednost prosječne koncentracije posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže (Cav) u 10 adolescenata (u dobi od 13-17 godina) bila je usporediva s Cav u odraslih (≥18 godina).

Spol

Farmakokinetika posakonazol tableta u žena usporediva je s onom u muškaraca.

Starije osobe

Nisu opažene općenite razlike u sigurnosti između starijih i mlađih bolesnika.

Populacijski farmakokinetički model posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i tableta pokazuje da je klirens posakonazola povezan s dobi. Cav posakonazola u načelu je usporediv kod mladih i starijih bolesnika (≥ 65 godina); međutim, Cav je 11% viši u vrlo starih bolesnika (≥ 80 godina). Stoga se preporučuje pomno nadzirati vrlo stare bolesnike (≥ 80 godina) zbog mogućih štetnih događaja.

Farmakokinetika posakonazol tableta u mladih ispitanika usporediva je s onom u starijih (≥ 65 godina).

Dobno uvjetovane razlike u farmakokinetici ne smatraju se klinički značajnima; stoga, nije potrebno prilagođavati dozu.

Rasa

Nema dovoljno podataka za posakonazol tablete u različitim rasama.

Zabilježen je lagani pad (16%) AUC-a i Cmax posakonazol oralne suspenzije u ispitanika crne rase u odnosu na ispitanike bijele rase. Ipak, sigurnosni profil posakonazola bio je sličan u ispitanika crne i bijele rase.

Tjelesna težina

Populacijski farmakokinetički model posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i tableta pokazuje da je klirens posakonazola povezan s tjelesnom težinom. U bolesnika tjelesne težine > 120 kg Cav je snižen za 25%, a u bolesnika tjelesne težine < 50 kg Cav je povišen za 19%. Stoga se predlaže pomni nadzor bolesnika s tjelesnom težinom većom od 120 kg zbog probojnih gljivičnih infekcija.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primjene jednokratne doze posakonazol oralne suspenzije, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega (n=18, CIcr ≥20 ml/min/1,73 m2) nije utjecalo na farmakokinetiku posakonazola, pa nije potrebna prilagodba doze. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=6, CIcr

<20 ml/min/1,73 m2), AUC posakonazola jako je varirao [>96% CV (koeficijent varijabilnosti)] u usporedbi s drugim kategorijama bubrežne funkcije [<40% CV]. Međutim, kako se posakonazol ne eliminira putem bubrega u značajnoj mjeri, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se prilagođavanje doze ne preporučuje. Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom.

Slične preporuke vrijede i za posakonazol tablete; međutim, nije provedeno posebno ispitivanje s posakonazol tabletama.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze od 400 mg posakonazol oralne suspenzije u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (6 po grupi), prosječan AUC bio je 1,3 do 1,6 puta veći u odnosu na odgovarajuće ispitanike iz kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. Nisu određene koncentracije nevezanog lijeka te se ne može isključiti da je porast izloženosti nevezanom posakonazolu veći od opaženog porasta ukupnog AUC-a od 60%. Poluvrijeme eliminacije (t½) je u odgovarajućim skupinama produljeno sa približno 27 sati na

~43 sata. Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se savjetuje oprez zbog moguće veće izloženosti u plazmi.

20

Slične preporuke vrijede za posakonazol tablete; međutim, nije provedeno posebno ispitivanje s posakonazol tabletama.

Kako je opaženo i kod drugih azolskih antimikotika, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza posakonazola primijećeni su učinci povezani s inhibicijom sinteze steroidnih hormona. U ispitivanjima toksičnosti na štakorima i psima, pri jednakoj ili većoj izloženosti od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi, opaženi su supresivni učinci na nadbubrežnu žlijezdu.

U pasa koji su primali lijek ≥3 mjeseca razvila se neuronska fosfolipidoza pri manjoj sustavnoj izloženosti od one koja se postiže s terapijskim dozama u ljudi. Ovaj nalaz nije ustanovljen u majmuna koji su primali lijek tijekom godine dana. U dvanaestomjesečnim ispitivanjima neurotoksičnosti na psima i majmunima nisu opaženi funkcionalni učinci na središnji ili periferni živčani sustav pri sustavnoj izloženosti većoj od one koja se postiže tijekom liječenja.

Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja u štakora opažena je plućna fosfolipidoza koja je dovela do dilatacije i opstrukcije alveola. Ovi nalazi ne upućuju nužno na potencijal lijeka za izazivanje funkcionalnih promjena u ljudi.

U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u majmuna nisu uočeni učinci na elektrokardiograme, uključujući QT i QTc intervale, pri maksimalnim koncentracijama u plazmi koje su bile 8,5 puta veće od koncentracije koja se postiže terapijskim dozama u ljudi. U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u štakora, ehokardiografijom nisu utvrđeni znakovi dekompenzacije srca pri sustavnoj izloženosti 2,1 puta većoj od one koja se postiže tijekom liječenja. Zabilježeno je povišenje sistoličkog i arterijskog krvnog tlaka (do 29 mmHg) u štakora i majmuna pri sustavnoj izloženosti 2,1 puta odnosno 8,5 puta većoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi.

Provedena su ispitivanja utjecaja posakonazola na reprodukciju, perinatalni i postnatalni razvoj u štakora. Pri izloženosti manjoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi posakonazol je prouzročio koštane varijacije i malformacije, distociju, produljeno trajanje gestacije, smanjenu prosječnu veličina okota i smanjenu sposobnost postnatalnog preživljavanja. U kunića je posakonazol pokazao embriotoksične učinke pri izloženosti većoj od one koja se postiže terapijskim dozama.

Smatra se da su, kao i kod drugih azolskih antimikotika, navedeni učinci na reprodukciju posljedica utjecaja terapije na steroidogenezu.

Posakonazol nije pokazao genotoksične učinke u ispitivanjima in vitro i in vivo. Ispitivanja kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U pretkliničkom ispitivanju uz intravensku primjenu posakonazola u vrlo mladih pasa (kojima je lijek primjenjivan od 2. do 8. tjedna starosti) primijećen je porast incidencije povećanja moždane klijetke u tretiranih životinja u usporedbi s kontrolnim životinjama. Uslijedilo je razdoblje od 5 mjeseci bez terapije, nakon kojega nisu zabilježene razlike u incidenciji povećanja moždane klijetke između kontrolnih i tretiranih životinja. U pasa s tim nalazom nisu zabilježene neurološke ili razvojne anomalije kao ni poremećaji ponašanja, a slični nalazi u mozgu nisu primijećeni ni kod peroralne primjene posakonazola juvenilnim psima (u dobi od 4 dana do 9 mjeseci) ni kod intravenske primjene posakonazola juvenilnim psima (u dobi od 10 tjedana do 23 tjedna). Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Jezgra tablete

metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1

21

trietilcitrat (E1505) ksilitol (E967)

hidroksipropilceluloza (E463) propilgalat (E310)

celuloza, mikrokristalična (E460) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umrežena

natrijev stearilfumarat

Ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol) - djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Trostruki (PVC/PE/PVdc) bijeli neprozirni aluminijski blister ili perforirani blister s jediničnim dozama u kutijama s 24 ili 96 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Posakonazol Accord sadrži lijek koji se zove posakonazol. On pripada skupini lijekova koji se zovu „antimikotici“. Primjenjuje se za sprječavanje i liječenje velikog broja različitih gljivičnih infekcija.

Ovaj lijek djeluje tako što ubija ili zaustavlja rast nekih vrsta gljivica koje mogu uzrokovati infekcije.

Posakonazol Accord se može primjenjivati u odraslih za liječenje gljivičnih infekcija prouzročenih gljivicama iz roda Aspergillus.

Posakonazol Accord se može primjenjivati u odraslih i djece od navršene 2 godine koja teže više od 40 kg za liječenje sljedećih vrsta gljivičnih infekcija:

- infekcija prouzročenih gljivicama iz roda Aspergillus koje se nisu poboljšale tijekom liječenja antimikoticima amfotericinom B ili itrakonazolom, ili kada se liječenje tim lijekovima moralo prekinuti;

- infekcija prouzročenih gljivicama iz roda Fusarium koje se nisu poboljšale tijekom liječenja amfotericinom B ili kada se liječenje amfotericinom B moralo prekinuti;

- infekcija prouzročenih gljivicama koje uzrokuju bolesti kromoblastomikozu i micetom, a koje se nisu poboljšale tijekom liječenja itrakonazolom ili kada se liječenje itrakonazolom moralo prekinuti;

- infekcija prouzročenih gljivicama Coccidioides koje se nisu poboljšale tijekom liječenja amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili kada se liječenje tim lijekovima moralo prekinuti.

Ovaj se lijek također može primjenjivati za sprječavanje gljivičnih infekcija u odraslih i djece od navršene 2 godine koja teže više od 40 kg s visokim rizikom od dobivanja gljivične infekcije, kao što su:

- bolesnici čiji je imunološki sustav oslabljen zbog kemoterapije koju primaju za liječenje akutne mijeloične leukemije (AML) ili mijelodisplastičnog sindroma (MDS);

- bolesnici koji primaju visoke doze imunosupresiva nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT).

Nemojte uzimati Posakonazol Accord:

- ako ste alergični na posakonazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

- ako uzimate: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, kinidin, bilo koji lijek koji sadrži ergot alkaloide kao što su ergotamin ili dihidroergotamin ili statine kao što su simvastatin, atorvastatin ili lovastatin;

- ako ste tek započeli uzimati venetoklaks ili Vam se doza venetoklaksa za liječenje kronične limfocitne leukemije polako povećava.

Nemojte uzimati Posakonazol Accord ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego počnete uzimati Posakonazol Accord.

Za informacije o drugim lijekovima koji mogu imati međusobno djelovanje s lijekom Posakonazol Accord, molimo pogledajte dio „Drugi lijekovi i Posakonazol Accord“

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Posakonazol Accord:

- ako ste ikada imali alergijsku reakciju na druge antimikotike kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ili vorikonazol;

- ako imate ili ste ikada imali tegobe s jetrom. Dok uzimate ovaj lijek, možda ćete morati raditi pretrage krvi;

- ako dobijete teški proljev ili povraćate, jer ta stanja mogu ograničiti učinkovitost ovog lijeka; - ako imate promijenjen nalaz elektrokardiograma (EKG) koji pokazuje poremećaj koji se zove

produljeni QTc interval;

- ako imate slabost srčanog mišića ili zatajenje srca; - ako imate vrlo spore otkucaje srca;

- ako imate poremećaj srčanog ritma;

- ako imate bilo koji poremećaj razine kalija, magnezija ili kalcija u krvi;

- ako uzimate vinkristin, vinblastin ili druge „vinka alkaloide“ (lijekove koji se primjenjuju za liječenje raka);

- ako uzimate venetoklaks (lijek koji se primjenjuje za liječenje raka).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Posakonazol Accord.

Ako dobijete teški proljev ili povraćate dok uzimate Posakonazol Accord, odmah se obratite svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri, jer to može narušiti ispravno djelovanje lijeka Posakonazol Accord. Za više informacija pogledajte dio 4.

Trebate izbjegavati izlaganje suncu tijekom liječenja. Važno je da područja kože izložena suncu zaštitite odgovarajućom odjećom i koristite kremu za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom jer Vam koža može biti osjetljivija na sunčeve ultraljubičaste zrake.

Djeca

Posakonazol Accord se ne smije davati djeci mlađoj od 2 godine.

Drugi lijekovi i Posakonazol Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati Posakonazol Accord ako uzimate neki od sljedećih lijekova: - terfenadin (primjenjuje se za liječenje alergija),

- astemizol (primjenjuje se za liječenje alergija),

- cisaprid (primjenjuje se za liječenje želučanih tegoba),

- pimozid (primjenjuje se za liječenje simptoma Touretteovog sindroma i duševne bolesti), - halofantrin (primjenjuje se za liječenje malarije),

- kinidin (primjenjuje se za liječenje poremećaja srčanog ritma).

Posakonazol Accord može povećati količinu ovih lijekova u krvi, što može dovesti do vrlo ozbiljnih promjena srčanog ritma:

- svi lijekovi koji sadrže ergot alkaloide, kao što su ergotamin ili dihidroergotamin koji se primjenjuju za liječenje migrena. Posakonazol Accord može povećati količinu ovih lijekova u krvi, što može dovesti do jakog smanjenja krvotoka u prstima na rukama ili nogama i može izazvati njihova oštećenja;

- „statin“ kao što je simvastatin, atorvastatin ili lovastatin koji se primjenjuju za liječenje visokog kolesterola;

- venetoklaks kada se koristi na početku liječenja određene vrste raka, kronične limfocitne leukemije.

Nemojte uzimati Posakonazol Accord ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije uzimanja ovog lijeka.

Drugi lijekovi

Pročitajte gore navedeni popis lijekova koji se ne smiju uzimati dok uzimate Posakonazol Accord. Pored gore navedenih lijekova, postoje i drugi lijekovi koji nose rizik od nastanka poteškoća sa srčanim ritmom, koji se može povećati ako se uzimaju s lijekom Posakonazol Accord. Svakako obavijestite svog liječnika o svim lijekovima koje uzimate (na recept ili bez recepta).

Neki lijekovi mogu povećati rizik od nuspojava lijeka Posakonazol Accord jer povećavaju njegovu količinu u krvi.

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinkovitost lijeka Posakonazol Accord tako što smanjuju njegovu količinu u krvi:

- rifabutin i rifampicin (primjenjuju se za liječenje nekih infekcija). Ako već uzimate rifabutin, trebat ćete kontrolirati krvnu sliku i paziti na neke moguće nuspojave rifabutina.

- fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili primidon (primjenjuju se za liječenje ili sprječavanje napadaja).

- efavirenz i fosamprenavir, koji se koriste za liječenje HIV-infekcije.

- flukloksacilin (antibiotik koji se primjenjuje za liječenje bakterijskih infekcija).

Posakonazol Accord može povećati rizik od nuspojava nekih drugih lijekova jer može povećati količinu tih lijekova u krvi. Ti lijekovi uključuju:

- vinkristin, vinblastin i druge vinka alkaloide (primjenjuju se za liječenje raka), - venetoklaks (primjenjuje se za liječenje raka),

- ciklosporin (primjenjuje se tijekom ili nakon transplantacije),

- takrolimus i sirolimus (primjenjuju se tijekom ili nakon transplantacije), - rifabutin (primjenjuje se za liječenje nekih infekcija),

- lijekovi koji se primjenjuju za liječenje HIV-infekcije, a zovu se inhibitori proteaze (uključujući lopinavir i atazanavir koji se primjenjuju s ritonavirom),

- midazolam, triazolam, alprazolam i drugi benzodiazepini (primjenjuju se kao sredstva za umirenje ili opuštanje mišića),

- diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin ili druge blokatore kalcijevih kanala (primjenjuju se za liječenje povišenog krvnog tlaka),

- digoksin (primjenjuje se za liječenje zatajenja srca),

- glipizid ili druge sulfonilureje (primjenjuju se za liječenje povišenog šećera u krvi),

- sve-trans-retinoična kiselina (ATRA), poznata još i kao tretinoin (koristi se za liječenje određenih vrsta raka krvi).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Posakonazol Accord.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, obavijestite o tome svog liječnika prije nego počnete uzimati Posakonazol Accord.

Nemojte uzeti Posakonazol Accord ako ste trudni, osim ako Vam to nije preporučio Vaš liječnik.

Ako postoji mogućnost da zatrudnite, morate koristiti učinkovitu kontracepciju dok uzimate ovaj lijek. Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom Posakonazol Accord, odmah se obratite svom liječniku.

Nemojte dojiti dok uzimate Posakonazol Accord. To je zato što male količine lijeka mogu prijeći u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Dok uzimate Posakonazol Accord, možete osjetiti omaglicu, pospanost ili imati zamućen vid, što može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti raditi sa strojevima i obratite se svom liječniku.

Posakonazol Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Nemojte prijeći s Posakonazol Accord tableta na posakonazol oralnu suspenziju ili obrnuto bez razgovora s liječnikom ili ljekarnikom jer to može dovesti do smanjenja djelotvornosti lijeka i povećanog rizika za pojavu nuspojava.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Uobičajena doza je 300 mg (tri tablete od 100 mg) dvaput na dan prvog dana, a nakon toga 300 mg (tri tablete od 100 mg) jedanput na dan.

Trajanje liječenja može ovisiti o vrsti infekcije koju imate i Vaš Vam ga liječnik može prilagoditi. Nemojte sami sebi prilagođavati dozu ili mijenjati svoj režim liječenja prije savjetovanja s liječnikom.

Uzimanje ovog lijeka

- Progutajte cijelu tabletu s malo vode.

- Nemojte drobiti, žvakati, lomiti niti otapati tabletu. - Tablete se mogu uzeti s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Posakonazol Accord nego što ste trebali

Ako mislite da ste uzeli previše lijeka Posakonazol Accord, odmah se obratite liječniku ili otiđite u bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Posakonazol Accord

- Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite ju čim se sjetite.

- Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite s uzimanjem prema uobičajenom rasporedu.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako se pojavi neka od sljedećih ozbiljnih nuspojava - možda će Vam biti potrebno hitno liječenje:

- mučnina ili povraćanje, proljev

- znakovi tegoba s jetrom – oni uključuju žutu boju kože ili bjeloočnica, neobično tamnu boju mokraće ili svijetlu boju stolice, mučninu bez razloga, tegobe sa želucem, gubitak apetita ili neobičan umor ili slabost, povećanje vrijednosti jetrenih enzima na krvnim pretragama

- alergijska reakcija

Druge nuspojave

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

- poremećaj razine soli u krvi koji se vidi na krvnim pretragama – znakovi uključuju osjećaj smetenosti ili slabosti

- neuobičajeni kožni osjeti, kao što su utrnulost, trnci, svrbež, žmarci, bockanje ili žarenje - glavobolja

- niske razine kalija – vide se na krvnim pretragama

- niske razine magnezija – vide se na krvnim pretragama - povišen krvni tlak

- gubitak apetita, bol u želucu ili nadražen želudac, vjetrovi, suha usta, promjene osjeta okusa - žgaravica (žarenje u prsištu koje se diže do grla)

- niske razine neutrofila, jedne vrste bijelih krvnih stanica (neutropenija) – zbog toga možete bili skloniji infekcijama i to se može vidjeti na krvnim pretragama

- vrućica

- slabost, omaglica, umor ili pospanost - osip

- svrbež - zatvor

- nelagoda u rektumu.

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

- anemija – znakovi uključuju glavobolju, osjećaj umora ili omaglicu, nedostatak zraka ili bljedilo i nisku razinu hemoglobina koja se vidi na krvnim pretragama

- nizak broj krvnih pločica (trombocitopenija), što se vidi na krvnim pretragama – to može dovesti do krvarenja

- nizak broj leukocita, vrste bijelih krvnih stanica (leukopenija), što se vidi na krvnim pretragama; zbog toga možete biti skloniji infekcijama

- visoki broj eozinofila, vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija) – to može nastati ako imate upalu - upala krvnih žila

- tegobe sa srčanim ritmom - napadaji (konvulzije)

- oštećenje živaca (neuropatija)

- nepravilan srčani ritam – vidi se na elektrokardiogramu (EKG-u), palpitacije, usporen ili ubrzan rad srca, povišen ili snižen krvni tlak

- snižen krvni tlak

- upala gušterače (pankreatitis) – to može uzrokovati jake bolove u trbuhu

- prekid dotoka kisika u slezenu (infarkt slezene) - to može uzrokovati jake bolove u trbuhu

- jake tegobe s bubrezima – znakovi uključuju povećanu ili smanjenu količinu mokraće koja je drugačije boje nego obično

- visoke razine kreatinina u krvi – vidi se na krvnim pretragama - kašalj, štucavica

- krvarenje iz nosa

- jaka, oštra bol u prsima pri udisanju (pleuralna bol) - otečene limfne žlijezde (limfadenopatija)

- smanjen osjećaj osjetljivosti, osobito kože - nevoljno drhtanje

- visoke ili niske razine šećera u krvi

- zamagljen vid, osjetljivost na svjetlost - ispadanje kose (alopecija)

- ranice u ustima

- drhtavica, opće loše osjećanje

- bol, križobolja ili bol u vratu, bol u rukama ili nogama - zadržavanje vode (edemi)

- menstrualne tegobe (neuobičajeno vaginalno krvarenje) - nesanica (insomnija)

- potpuna ili djelomična nemogućnost govora - oticanje usta

- neuobičajeni snovi ili poteškoće sa spavanjem - poteškoće s koordinacijom ili ravnotežom

- upala sluznice - začepljen nos - otežano disanje

- nelagoda u prsištu - nadutost

- blaga do teška mučnina, povraćanje, grčevi i proljev čiji je uzročnik obično virus, bol u trbuhu - podrigivanje

- osjećaj treme.

Rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

- upala pluća – znakovi uključuju nedostatak zraka i promjenu boje iskašljaja

- povišen krvni tlak u plućnim krvnim žilama (plućna hipertenzija), što može prouzročiti ozbiljno oštećenje pluća i srca

- krvni poremećaji poput neuobičajenog zgrušavanja krvi ili produljenog krvarenja,

- teške alergijske reakcije, uključujući rasprostranjeni osip u obliku mjehurića i ljuštenje kože - mentalne tegobe, npr. čujete glasove ili vidite stvari koje nisu prisutne

- nesvjestica

- problemi s razmišljanjem ili govorom, nevoljni trzajni pokreti, osobito ruku, koje ne možete kontrolirati

- moždani udar – znakovi uključuju bol, slabost, utrnulost ili trnce u udovima - slijepa ili tamna mrlja u vidnom polju

- zatajenje srca ili srčani udar, koji mogu dovesti do prestanka kucanja srca i smrti, tegobe sa srčanim ritmom uz iznenadnu smrt

- krvni ugrušci u nogama (duboka venska tromboza) – znakovi uključuju jaku bol ili oticanje nogu - krvni ugrušci u plućima (plućna embolija) – znakovi uključuju nedostatak daha ili bol pri disanju - krvarenje u želudac ili crijeva – znakovi uključuju povraćanje krvi ili krv u stolici

- blokada crijeva (opstrukcija crijeva), osobito završnog dijela tankog crijeva (ileum). Blokada sprječava da sadržaj crijeva prijeđe u debelo crijevo, a znakovi uključuju osjećaj nadutosti, povraćanje, teški zatvor, gubitak apetita i grčeve

- hemolitičko-uremijski sindrom, kada dolazi do razaranja crvenih krvnih stanica (hemoliza), koji može nastati sa ili bez zatajenja bubrega

- pancitopenija, nizak broj svih krvnih stanica (crvenih i bijelih krvnih stanica i krvnih pločica) što se vidi na krvnim pretragama

- velike ljubičaste mrlje na koži (trombotička trombocitopenijska purpura) - oticanje lica ili jezika

- depresija - dvoslike

- bol u dojkama

- neispravan rad nadbubrežnih žlijezdi – to može uzrokovati slabost, umor, gubitak apetita, promjenu boje kože

- neispravan rad hipofize – to može uzrokovati niske razine nekih hormona koji utječu na funkciju muških odnosno ženskih spolnih organa

- tegobe sa sluhom

- pseudoaldosteronizam, koji uzrokuje visoki krvni tlak s niskom razinom kalija u krvi (vidljivo u krvnim pretragama)

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

- neki su bolesnici prijavili da su se nakon uzimanja lijeka Posakonazol Accord osjećali zbunjeno - crvenilo kože

Ako primijetite bilo koju gore navedenu nuspojavu, obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru ili kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Posakonazol Accord sadrži

Djelatna tvar je posakonazol. Jedna tableta sadrži 100 mg posakonazola.

Drugi sastojci su: metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, trietilcitrat (E1505), ksilitol (E967) hidroksipropilceluloza (E463), propilgalat (E310) celuloza, mikrokristalična (E460), silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, karmelozanatrij, umrežena, natrijev stearilfumarat, (poli)vinilni alkohol, titanijev dioksid (E171), makrogol, talk (E553b), željezov oksid, žuti (E172)

Kako Posakonazol Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Posakonazol Accord želučanootporne tablete imaju žutu ovojnicu i oblika su kapsule duljine približno 17,5 mm i širine približno 6,7 mm, s utisnutim „100P“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani, pakirane u blister ili u perforirani blister s jediničnim dozama u kutijama s 24 ili 96 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a planta, Barcelona,

08039 Barcelona, Španjolska

Proizvođač

Delorbis Pharmaceuticals Ltd. 17, Athinon Street

Ergates Industrial Area 2643 Nicosia

Cipar

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL

Win Medica Α.Ε.

Τel: +30 210 74 88 821

Ova uputa je zadnji puta revidirana u .

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.