Noxafil*

Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju indiciran je za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija u pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1):

567690031416B - invazivne aspergiloze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom ili

itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;

- fuzarioze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili u bolesnika koji ne podnose amfotericin B;

- kromoblastomikoze i micetoma u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose itrakonazol;

- kokcidioidomikoze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove.

Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primjene terapijskih doza djelotvornih antimikotika.

Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju indiciran je za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija u sljedećih pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine:

- u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju kemoterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih

infekcija;

- u primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica koji primaju visoke doze imunosupresiva zbog reakcije presatka protiv primatelja i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.

Za primjenu u primarnom liječenju invazivne aspergiloze vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju i želučanootporne tablete.

334149730028v Za primjenu kod kandidijaze usta i ždrijela idjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Noxafil oralnu suspenziju.

Međusobna nezamjenjivost Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju i Noxafil oralne suspenzije

Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju indiciran je samo za pedijatrijsku populaciju (< 18 godina). Za odrasle bolesnike u dobi od ≥ 18 godina dostupna je druga formulacija

(Noxafil oralna suspenzija).

Želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju ne smije se međusobno zamjenjivati s oralnom suspenzijom zbog razlika u doziranju pojedine formulacije. Stoga se treba pridržavati specifičnih

preporuka za doziranje svake od formulacija.

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija ili pružanju suportivne skrbi visokorizičnim bolesnicima u kojih je indicirana profilaksa posakonazolom.

Doziranje

Noxafil je također dostupan u obliku oralne suspenzije od 40 mg/ml, želučanootpornih tableta od 100 mg i koncentrata za otopinu za infuziju od 300 mg.

Doziranje za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 godine do manje od 18 godina prikazano je u Tablici 1.

Maksimalan volumen doze koji se može primijeniti dozirnom štrcaljkom volumena 10 ml uz uporabu jedne vrećice Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju dostupnog na tržištu iznosi 8 ml, što odgovara maksimalnoj dozi od 240 mg (tj. preporučenoj dozi za bolesnike tjelesne težine 40 kg). U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine > 40 kg preporučuje se primjena posakonazol tableta ako ih bolesnik može progutati cijele. Za dodatne informacije o doziranju pogledajte sažetak

opisa svojstava lijeka za tablete.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dio 4.5).

4428824292470 Istodobna primjena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.4

i 4.5).

Istodobna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Nema podataka o križnoj preosjetljivosti između posakonazola i drugih azolnih antimikotika. Potreban je oprez kad se posakonazol propisuje bolesnicima preosjetljivima na druge azole.

Hepatotoksičnost

Tijekom liječenja posakonazolom prijavljene su jetrene reakcije (npr. blagi do umjeren porast vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni

rezultati pretraga jetrene funkcije bili su u pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim su se slučajevima normalizirali i bez prekida terapije. Rijetko su prijavljene teške jetrene reakcije sa smrtnim ishodom.

Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenog kliničkog iskustva i mogućnosti većih koncentracija posakonazola u plazmi u tih bolesnika (vidjeti

dijelove 4.2 i 5.2).

Nadzor jetrene funkcije

2899684190173p Pretrage jetrene funkcije treba procijeniti na početku i tijekom liječenja posakonazolom. Bolesnike u kojih tijekom liječenja osakonazolom dođe do odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije mora se rutinski nadzirati zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre. Kontrola tih bolesnika mora uključivati laboratorijsku procjenu jetrene funkcije (osobito pretrage jetrene funkcije i bilirubin). Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primjene posakonazola u slučaju nastupa kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na razvoj jetrene bolesti.

Produljenje QTc intervala

Primjena nekih azola povezuje se s produljenjem QTc-intervala. Posakonazol se ne smije primjenjivati s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produljuju QTc-interval (vidjeti

dijelove 4.3 i 4.5). Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s proaritmijskim stanjima, kao što su:

· urođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

· kardiomiopatija, osobito ako je prisutno zatajenje srca

· sinusna bradikardija

· postojeće simptomatske aritmije

· istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc-interval (osim lijekova navedenih u dijelu 4.3).

Prije i tijekom terapije posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje ravnoteže elektrolita, osobito koncentracije kalija, magnezija ili kalcija.

Interakcije lijekova

Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Midazolam i drugi benzodiazepini

Zbog rizika od produljene sedacije i moguće depresije dišnog sustava, istodobna primjena posakonazola s bilo kojim benzodiazepinom koji se metabolizira putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) smije se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagodbu doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost vinkristina

Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim nuspojavama, uključujući napadaje, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost venetoklaksa

Istodobna primjena snažnih CYP3A inhibitora, uključujući posakonazol, sa supstratom enzima CYP3A4 venetoklaksom, može povećati toksičnosti venetoklaksa, uključujući rizik od sindroma lize

tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) i neutropenije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Za detaljnije upute pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks.

4889829208 Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), flukloksacilin, određeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) i efavirenz

Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji s ovim lijekovima pa istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti

dio 4.5).

Izloženost u plazmi

Koncentracije posakonazola u plazmi nakon primjene posakonazol tableta općenito su više nego pri

primjeni posakonazol oralne suspenzije. Nakon primjene posakonazol tableta u nekih bolesnika mogu se tijekom vremena povećati koncentracije posakonazola u plazmi (vidjeti dio 5.2).

Gastrointestinalna disfunkcija

Ograničeni su farmakokinetički podaci u bolesnika s teškom gastrointestinalnom disfunkcijom (npr. jakim proljevom). Bolesnike koji imaju jaki proljev ili povraćaju treba pozorno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija.

Reakcija fotoosjetljivosti

2458188182 Posakonazol može povećati rizik od reakcije fotoosjetljivosti. Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja izbjegavaju izlaganje suncu bez odgovarajuće zaštite, kao što su zaštita odgovarajućom odjećom i krema za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat

570909930459u Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat. Može zrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola (E420) po ml.

Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih

istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.

Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati/primati ovaj lijek.

Propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 7 mg propilenglikola (E1520) po ml.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na posakonazol

Posakonazol se metabolizira UDP-glukuronidacijom (enzimima faze 2) i supstrat je efluksa preko

P-glikoproteina (P-gp) in vitro. Stoga inhibitori tih puteva uklanjanja (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivi, itd.) smanjiti koncentraciju posakonazola u plazmi.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg jedanput na dan) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a AUC (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) na 51%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina, kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja. O učinku posakonazola na koncentraciju rifabutina

u plazmi vidjeti u daljnjem tekstu.

Flukloksacilin

3164402137 2317660189544f Flukloksacilin (induktor CYP450) može sniziti koncentracije posakonazola u plazmi. Istodobnu primjenu posakonazola i lukloksacilina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.4).

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i efavirenza treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Fosamprenavir

Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se pozorno nadziranje zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. Primjena višekratnih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan

tijekom 10 dana) s oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sljedećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a AUC za 23%. Nije poznat učinak posakonazola na koncentraciju

fosamprenavira kada se fosamprenavir primjenjuje s ritonavirom.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 41%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i fenitoina i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.

Antagonisti H2-receptora i inhibitori protonske pumpe

Nisu opaženi klinički važni učinci kad su se posakonazol tablete istodobno primjenjivale s antacidima,

antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe. Nije potrebna prilagodba doze posakonazol tableta kad se posakonazol tablete primjenjuju istodobno s antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe.

Učinci posakonazola na druge lijekove

Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz niže navedenih primjera učinaka

na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji se

primjenjuju peroralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan s razvojem neprihvatljivih nuspojava, preporučuje se pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi

i/ili nuspojave te po potrebi prilagoditi njihovu dozu. Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija sa zdravim dobrovoljcima, u kojih je izloženost posakonazolu bila veća nego u bolesnika koji su primili jednaku dozu lijeka. Moguće je da je učinak posakonazola na supstrate CYP3A4 u bolesnika nešto manji od učinka opaženog u zdravih dobrovoljaca, a očekuju se i razlike između pojedinih bolesnika zbog različitog stupnja izloženosti posakonazolu. Učinak istodobne primjene posakonazola na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi može biti promjenjiv i u istog bolesnika.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i kinidin (supstrati CYP3A4)

Istodobna primjena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina je kontraindicirana. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de

pointes (vidjeti dio 4.3).

Ergot alkaloidi

Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istodobna primjena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindicirana

(vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i

atorvastatin)

Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti tijekom liječenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju s rabdomiolizom (vidjeti

dio 4.3).

Vinka alkaloidi

Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s ozbiljnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do

neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih nuspojava. Stoga, sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje.

Rifabutin

Posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a AUC za 72%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (o učinku rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi vidjeti također u gornjem tekstu). Ako se ovi lijekovi primjenjuju istodobno, preporučuje se pozorno nadzirati kompletnu krvnu sliku kao i nuspojave povezane s povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).

Sirolimus

Primjenom višestrukih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dva puta na dan tijekom 16 dana) u zdravih se ispitanika Cmax sirolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) povećao za prosječno 6,7 puta, a AUC za prosječno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat učinak posakonazola na sirolimus u bolesnika, ali se očekuje da će biti promjenjiv uslijed razlika u izloženosti posakonazolu. Istodobna primjena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbjegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tijekom započinjanja liječenja posakonazolom te vrlo često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primjene posakonazola, tijekom istodobne primjene i nakon prestanka liječenja posakonazolom te sukladno nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Treba naglasiti da se kod istodobne primjene sirolimusa i posakonazola mijenja odnos između najniže koncentracije i AUC-a sirolimusa. Kao posljedica toga može se dogoditi da najniža koncentracija sirolimusa, koja je inače unutar uobičajenih terapijskih vrijednosti, padne ispod terapijske razine. Stoga treba ciljati da najniža koncentracija sirolimusa bude u gornjem dijelu uobičajenog raspona terapijskih vrijednosti, te u tom smislu treba pozorno pratiti kliničke znakove i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.

Ciklosporin

5914213519495f U bolesnika koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, zbog čega se morala smanjiti doza toga lijeka. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježeni su slučajevi porasta razine ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih nuspojava, uključujući ne rotoksičnost i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.

Takrolimus

Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 0,05 mg/kg tjelesne mase) za 121%, a AUC za 358%. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida liječenja posakonazolom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine takrolimusa u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi

dozu takrolimusa.

Inhibitori HIV proteaze

Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povisiti koncentraciju ovih antiretrovirusnih lijekova u plazmi. Nakon istodobne primjene posakonazol oralne

suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 2,6 puta, a AUC 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) s atazanavirom i

ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 1,5 puta, a AUC 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji s atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano s povišenim razinama bilirubina u plazmi. Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se učestalo nadziranje

bolesnika zbog mogućih nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s antiretrovirusnim lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.

Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju putem CYP3A4

U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana) povećala je bioraspoloživost (AUC) intravenski primijenjenog midazolama

(0,05 mg/kg) za 83%. U drugom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca višestruka primjena doza posakonazol oralne suspenzije (200 mg dvaput na dan tijekom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama (u jednokratnoj dozi od 0,4 mg) za prosječno 1,3 puta, a AUC za prosječno

4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama za 1,6 puta, a AUC za 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7,6 puta). Obje doze posakonazola povećale su Cmax peroralno primijenjenog

midazolama (jednokratna doza od 2 mg primijenjena kroz usta) 2,2 puta, a AUC 4,5 puta. Osim toga,

istodobna primjena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produljila je srednju vrijednost terminalnog poluvijeka midazolama s približno 3-4 sata na 8-10 sati.

Zbog rizika od produljenja sedativnog učinka preporučuje se razmotriti prilagodbu doze za sve

benzodiazepine koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kada se primjenjuju istodobno s posakonazolom (vidjeti dio 4.4).

Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin,

nizoldipin)

Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se često nadzirati bolesnike zbog nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s primjenom blokatora kalcijevih kanala. Možda će biti

potrebna prilagodba doze blokatora kalcijevih kanala.

Digoksin

Primjena drugih azola povezuje se s povećanjem koncentracije digoksina. Stoga posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi te pri započinjanju ili prekidu liječenja posakonazolom

treba kontrolirati koncentraciju digoksina.

Sulfonilureje

Koncentracija glukoze se u nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kad se glipizid primjenjivao istodobno s posakonazolom. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju glukoze u bolesnika sa šećernom bolešću.

Sve-trans-retinoična kiselina (ATRA) ili tretinoin

Kako se ATRA metabolizira putem jetrenih enzima CYP450, posebno CYP3A4, istodobna primjena s

posakonazolom, koji je snažan inhibitor CYP3A4, može dovesti do povećane izloženosti tretinoinu, što može dovesti do povećane toksičnosti (posebno hiperkalcijemije). Treba nadzirati koncentraciju kalcija u serumu i po potrebi razmotriti odgovarajuće prilagodbe doze tretinoina za vrijeme liječenja posakonazolom i tijekom sljedećih dana nakon liječenja.

Venetoklaks

Istodobna primjena posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, u dozi od 300 mg s venetoklaksom u dozi od 50 mg i 100 mg tijekom 7 dana u 12 bolesnika povećala je vrijednosti Cmax venetoklaksa do

1,6, odnosno 1,9 puta, i AUC-a do 1,9, odnosno 2,4 puta u odnosu na vrijednosti uz samostalnu

primjenu venetoklaksa u dozi od 400 mg (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazola u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Posakonazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće, osim ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Posakonazol se izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mlijeko u ljudi nije se ispitivalo. Dojenje se mora prekinuti kada započne liječenje posakonazolom.

Plodnost

1524508349941r U štakora, posakonazol nije imao utjecaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što je 3,4 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke avnoteže u bolesnika) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (što je 2,6 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao procijeniti utjecaj posakonazola

na plodnost u ljudi.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Budući da su kod primjene posakonazola prijavljene neke nuspojave koje potencijalno mogu utjecati na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima (npr. omaglica, somnolencija itd.), potreban je oprez.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti primjene uglavnom potječu iz ispitivanja s oralnom suspenzijom. Sigurnost primjene posakonazol oralne suspenzije ocijenjena je u > 2400 bolesnika i zdravih

dobrovoljaca uključenih u klinička ispitivanja i na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave povezane s primjenom lijeka uključivale su mučninu, povraćanje, proljev, pireksiju te povišene razine bilirubina.

Sigurnost posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju te koncentrata za otopinu za infuziju

Sigurnost profilaktičke primjene posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju te koncentrata za otopinu za infuziju ocijenjena je u 115 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje

od 18 godina.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (2,6%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (3,5%) i osip (2,6%).

Tablični popis nuspojava

Unutar organskih sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem posakonazol želučanootpornim praškom i otapalom za oralnu suspenziju.

U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije nuspojave od onih prijavljenih u bolesnika koji su primali niže doze lijeka. Slučajno predoziranje zabilježeno je u jednog bolesnika koji je tijekom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Ispitivač nije primijetio nikakve

nuspojave.

Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje potpornih mjera.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola, ATK oznaka: J02AC04.

Mehanizam djelovanja

Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.

Mikrobiologija

560222438038A Pokazalo se da posakonazol in vitro djeluje na sljedeće mikroorganizme: vrste roda spergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida

(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.

inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi te vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol djeluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, no trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procjenu djelotvornosti posakonazola na te uzročnike.

300774129767i Dostupni su sljedeći podaci dobiveni n vitro, no njihov je klinički značaj nepoznat. U ispitivanju radi praćenja koje je obuhvatilo > 3000 kliničkih izolata plijesni u razdoblju od 2010. do 2018. godine, 90% gljivica koje nisu bile roda Aspergillus pokazalo je sljedeće minimalne inhibicijske koncentracije

(MIK) in vitro: 2 mg/l za vrste reda Mucorales (n=81); 2 mg/l za Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l za Exophiala dermatiditis (n=15) i 1 mg/l za Purpureocillium lilacinum (n=21).

Rezistencija

Pronađeni su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam rezistencije je stjecanje supstitucija u ciljnom proteinu, CYP51.

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio

je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za posakonazol, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kombinacija s drugim antimikoticima

Primjena kombiniranog liječenja antimikoticima ne bi trebala umanjiti djelotvornost ni posakonazola niti drugih lijekova; međutim, trenutno nema kliničkih dokaza da kombinirana terapija donosi dodatnu

korist.

Kliničko iskustvo

Sažetak ispitivanja želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju te koncentrata za otopinu za infuziju s ciljem povezivanja podataka

Farmakokinetika i sigurnost posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju te želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju ocjenjivale su se u 115 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 2 do manje od 18 godina u nerandomiziranom, multicentričnom, otvorenom, sekvencijskom ispitivanju s postupnim povećavanjem doze (ispitivanje 097). Imunokompromitirani pedijatrijski ispitanici s potvrđenom ili očekivanom neutropenijom primali su posakonazol u dozi od 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ili 6,0 mg/kg na dan (dvaput na dan prvog dana). Svih 115 ispitanika na početku je primalo posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju tijekom najmanje 7 dana, a zatim su 63 ispitanika prešla na želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju. Srednja vrijednost ukupnog trajanja liječenja (uključujući liječenje posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju i liječenje želučanootpornim praškom i otapalom za oralnu suspenziju) u svih liječenih ispitanika iznosila je 20,6 dana (vidjeti

dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

5289423519224m Sigurnost i djelotvornost posakonazola ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina. Primjenu posakonazola u tim dobnim skupinama podupiru dokazi iz odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja posakonazola u odraslih, farmakokinetički i sigurnosni podaci iz pedijatrijskih ispitivanja te podaci dobiveni populacijskim farmakokinetičkim odelima (vidjeti

dio 5.2). U pedijatrijskim ispitivanjima nije utvrđen nijedan novi sigurnosni signal povezan s

primjenom posakonazola u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Sigurnost i djelotvornost lijeka Noxafil u bolesnika mlađih od 2 godine nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Ocjena elektrokardiograma

U 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog spola u dobi od 18 do 85 godina prikupljeni su višekratni vremenski usklađeni nalazi EKG-a u razdoblju od 12 sati, i to prije i tijekom primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan uz obroke bogate mastima). Nisu opažene klinički značajne promjene prosječnog QTc-intervala (Fridericia) u odnosu na početne vrijednosti.

Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju iznosi približno 83%. Primjena posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju nakon obroka s visokim udjelom masti u odraslih nije imala značajnog učinka na AUC, a dovela je do umjerenog (23% do 41%) smanjenja Cmax. Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela nije utvrđen značajan učinak obroka na bioraspoloživost posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina. Stoga se želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju može primjenjivati neovisno o hrani.

S obzirom na sličnost sa želučanootpornim tabletama, ne očekuje se da bi istodobna primjena posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju s lijekovima koji utječu na želučani pH ili želučani motilitet u značajnoj mjeri utjecala na farmakokinetičku izloženost

posakonazolu.

Provedeno je ispitivanje otapanja in vitro kako bi se procijenio utjecaj alkohola (5, 10, 20 i 40%) na otapanje Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju. Utvrđeno je da se in vitro

posakonazol iz Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju oslobađa brže u prisutnosti alkohola, što može utjecati na njegove karakteristike odgođenog oslobađanja.

Distribucija

Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u pedijatrijskih ispitanika liječenih intravenskom formulacijom posakonazola ili posakonazol želučanootpornim praškom i otapalom za

oralnu suspenziju, centralni volumen distribucije posakonazola iznosi 112 l (relativna standardna pogreška od 5,2%). Posakonazol se u visokom postotku veže za proteine (> 98%), uglavnom za serumski albumin.

Biotransformacija

Posakonazol nema značajnijih cirkulirajućih metabolita i nije vjerojatno da bi inhibitori enzima CYP450 promijenili njegovu koncentraciju. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a opažene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primijenjene radioaktivno označene

doze.

Eliminacija

Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u pedijatrijskih ispitanika liječenih intravenskom formulacijom posakonazola ili posakonazol želučanootpornim praškom i otapalom za

oralnu suspenziju, posakonazol se eliminira sporo, uz srednju vrijednost klirensa od 4,7 l/h (relativna standardna pogreška od 3,9%), što odgovara poluvijeku (t½) od 24 sata. Nakon primjene

14C-posakonazola, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno označene doze), a glavnu je komponentu činio izvorni spoj (66% radioaktivno označene doze). Posakonazol se manjim dijelom eliminira putem bubrega, uz 14% radioaktivno označene doze izlučene mokraćom

(< 0,2% radioaktivno označene doze je izvorni spoj). U pedijatrijskih ispitanika koji primaju posakonazol želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju plazmatske koncentracije koje odgovaraju stanju dinamičke ravnoteže postižu se do 7. dana liječenja kod primjene jedanput na dan

(dvaput na dan prvog dana).

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Djeca (< 18 godina)

Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela koji se koristio za ocjenu farmakokinetike posakonazola i predviđanje izloženosti u pedijatrijskih bolesnika utvrđeno je da se primjenom preporučene doze posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju postiže ciljna izloženost, koju karakterizira prosječna koncentracija posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže (Cav) od približno 1200 ng/ml, uz Cav od ≥ 500 ng/ml u približno

90% bolesnika. Simulacije utemeljene na populacijskom farmakokinetičkom modelu predviđaju da će nakon primjene posakonazol želučanootpornih tableta u dozi za odrasle bolesnike (300 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 300 mg jedanput na dan počevši od 2. dana) 90% pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 40 kg imati Cav ≥ 500 ng/ml.

3063083117 Populacijska farmakokinetička analiza posakonazola u pedijatrijskih bolesnika pokazuje da dob, spol, oštećenje funkcije bubrega i etničko podrijetlo nemaju klinički važnog utjecaja na farmakokinetiku

posakonazola.

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u slučaju oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Kako je opaženo i kod drugih azolskih antimikotika, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza posakonazola primijećeni su učinci povezani s inhibicijom sinteze steroidnih hormona. U ispitivanjima toksičnosti na štakorima i psima, pri jednakoj ili većoj izloženosti od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi, opaženi su supresivni učinci na nadbubrežnu žlijezdu.

U pasa koji su primali lijek  3 mjeseca razvila se neuronska fosfolipidoza pri manjoj sustavnoj izloženosti od one koja se postiže s terapijskim dozama u ljudi. Ovaj nalaz nije ustanovljen u majmuna koji su primali lijek tijekom godine dana. U dvanaestomjesečnim ispitivanjima neurotoksičnosti na

psima i majmunima nisu opaženi funkcionalni učinci na središnji ili periferni živčani sustav pri sistemnoj izloženosti većoj od one koja se postiže tijekom liječenja.

Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja u štakora opažena je plućna fosfolipidoza koja je dovela do dilatacije i opstrukcije alveola. Ovi nalazi ne upućuju nužno na potencijal lijeka za izazivanje

funkcionalnih promjena u ljudi.

U pretkliničkom ispitivanju uz intravensku primjenu posakonazola u vrlo mladih pasa (kojima je lijek primjenjivan od 2. do 8. tjedna starosti) primijećen je porast incidencije povećanja moždane klijetke u tretiranih životinja u usporedbi s kontrolnim životinjama. Uslijedilo je razdoblje od 5 mjeseci bez terapije, nakon kojega nisu zabilježene razlike u incidenciji povećanja moždane klijetke između kontrolnih i tretiranih životinja. U pasa s tim nalazom nisu zabilježene neurološke ili razvojne anomalije kao ni poremećaji ponašanja, a slični nalazi u mozgu nisu primijećeni ni kod peroralne

primjene posakonazola juvenilnim psima (u dobi od 4 dana do 9 mjeseci) ni kod intravenske primjene posakonazola juvenilnim psima (u dobi od 10 tjedana do 23 tjedna). Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u majmuna nisu uočeni učinci na elektrokardiograme, uključujući QT i QTc-intervale, pri maksimalnim koncentracijama u plazmi koje su bile 8,5 puta veće od koncentracije koja se postiže terapijskim dozama u ljudi. U farmakološkom ispitivanju sigurnosti ponovljenih doza u štakora, ehokardiografijom nisu utvrđeni znakovi dekompenzacije srca pri sistemnoj izloženosti 2,1 puta većoj od one koja se postiže tijekom liječenja. Zabilježeno je povišenje sistoličkog i arterijskog krvnog tlaka (do 29 mmHg) u štakora i majmuna pri sistemnoj izloženosti 2,1 puta odnosno 8,5 puta većoj od one koja se postiže terapijskim dozama u

ljudi.

Provedena su ispitivanja utjecaja posakonazola na reprodukciju, perinatalni i postnatalni razvoj u štakora. Pri izloženosti manjoj od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi posakonazol je prouzročio koštane varijacije i malformacije, distociju, produljeno trajanje gestacije, smanjenu prosječnu veličina okota i smanjenu sposobnost postnatalnog preživljavanja. U kunića je posakonazol pokazao embriotoksične učinke pri izloženosti većoj od one koja se postiže terapijskim dozama. Smatra se da su, kao i kod drugih azolskih antimikotika, navedeni učinci na reprodukciju posljedica

utjecaja terapije na steroidogenezu.

444360330026i Posakonazol nije pokazao genotoksične učinke u ispitivanjima n vitro i in vivo. Ispitivanja kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Prašak

hipromeloza acetat sukcinat

Otapalo

voda, pročišćena glicerol (E422)

metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat natrijev dihidrogenfosfat hidrat citratna kiselina, bezvodna (E330) ksantanska guma (E415)

natrijev citrat (E331) saharinnatrij (E954)

celuloza, mikrokristalična karmeloza natrij

karagenan kalcijev sulfat trinatrijev fosfat (E407) otopina sorbitola (E420)

kalijev sorbat (E202)

aroma berry citrus sweet, koja sadrži propilenglikol (E1520), vodu, prirodne i umjetne arome emulzija protiv pjenjenja, koja sadrži polietilenglikol (E1521), oktametilciklotetrasiloksan,

dekametilciklopentasiloksan i poli(oksi-1,2-etanedil), .alfa.-(1-oksooktadecil)-.omega.-hidroksi

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Rok valjanosti

2 godine

Nakon rekonstitucije: 30 minuta.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Vrsta i sadržaj spremnika

Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju dolazi u pakiranju koje sadrži:

5471728162359 2266999162359 Pakiranje 1: Komplet sadrži 8 (PET/Al/LLDPE) vrećica za jednokratnu uporabu sigurnih za djecu, dvije (zelene) štrcaljke s urezanim vrhom volumena 3 ml, dvije (plave) štrcaljke s urezanim vrhom volumena 10 ml, dvije čaše za miješanje, jednu (HDPE) bocu s otapalom volumena 473 ml, zatvorenu polipropilenskim (PP) čepom i toplinski zavarenom zaštitnom folijom, te jedan nastavak za bocu s

otapalom.

Pakiranje 2: Kutija sa šest štrcaljki s urezanim vrhom volumena 3 ml (zelene boje) i šest štrcaljki s urezanim vrhom volumena 10 ml (plave boje).

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Cjelovite informacije o pripremi i primjeni želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju mogu se pronaći u knjižici s uputama za uporabu, koja je uključena u pakiranje lijeka. Roditeljima i/ili njegovateljima treba napomenuti da pročitaju tu knjižicu prije pripreme i primjene Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju.

Jedna vrećica za jednokratnu uporabu sadrži 300 mg posakonazola, koji se mora suspendirati u 9 ml otapala da bi se dobilo ukupno 10 ml suspenzije čija konačna koncentracija iznosi približno 30 mg

po ml.

Napomena: Za pripremu lijeka Noxafil smije se koristiti SAMO otapalo uključeno u pakiranje.

Napomena: Da bi se osigurala primjena točne doze, za pripremu i primjenu lijeka smiju se koristiti SAMO priložene štrcaljke s urezanim vrhom. Dizajn štrcaljki s urezanim vrhom sprječava agregaciju

suspenzije tijekom pripreme i primjene.

8890501039Za primjenu lijeka Noxafil putem sonde za enteralnu prehranu treba koristiti štrcaljku s urezanim vrhom priloženu u kompletu. Veličinu sonde za enteralnu prehranu treba odabrati sukladno

8890501269s a VrstaMaterijalPromjer sondeGastrična sondaPoliuretan16 Fr ili većiSilikon14 Fr ili većiNazogastrična sond PVC*12 Fr ili većiPoliuretan12 Fr ili većiznačajkama bolesnika. Upotrijebite odgovarajuću ondu za enteralnu prehranu na temelju materijala od kojeg je načinjena, prema sljedećoj tablici.

889050131213. *PVC – polivinilklorid

Sondu zatim treba isprati s 10 ml vode kako bi se osiguralo da je Noxafil primijenjen, a sonda očišćena

Nakon primjene potrebnog volumena preostala suspenzija u čaši za miješanje ne smije se ponovno upotrijebiti i mora se baciti.

Dozu treba primijeniti peroralno unutar 30 minuta nakon pripreme.

Neiskorišteni lijek, otapalo ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Noxafil sadrži lijek koji se zove posakonazol. On pripada skupini lijekova koji se zovu „antimikotici“. Primjenjuje se za sprječavanje i liječenje velikog broja različitih gljivičnih infekcija.

Ovaj lijek djeluje tako što ubija ili zaustavlja rast nekih vrsta gljivica koje mogu uzrokovati infekcije.

Noxafil se može primjenjivati za liječenje sljedećih vrsta gljivičnih infekcija u djece od navršene 2 godine kada drugi antimikotici nisu djelovali ili ste ih morali prestati uzimati:

· infekcija prouzročenih gljivicama iz roda spergillus koje se nisu poboljšale tijekom liječenja antimikoticima amfotericinom B ili itrakonazolom, ili kada se liječenje tim lijekovima moralo

prekinuti;

· infekcija prouzročenih gljivicama iz roda usarium koje se nisu poboljšale tijekom liječenja amfotericinom B ili kada se liječenje amfotericinom B moralo prekinuti;

· infekcija prouzročenih gljivicama koje uzrokuju bolesti kromoblastomikozu i micetom, a koje se nisu poboljšale tijekom liječenja itrakonazolom ili kada se liječenje itrakonazolom moralo

prekinuti;

· infekcija prouzročenih gljivicama occidioides koje se nisu poboljšale tijekom liječenja amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili kada se liječenje tim lijekovima moralo

prekinuti.

Ovaj se lijek također može primjenjivati za sprječavanje gljivičnih infekcija u djece od navršene 2 godine s visokim rizikom od dobivanja gljivične infekcije, kao što su:

· bolesnici čiji je imunološki sustav oslabljen zbog kemoterapije koju primaju za liječenje akutne mijeloične leukemije (AML) ili mijelodisplastičnog sindroma (MDS);

· bolesnici koji primaju visoke doze imunosupresiva nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT).

2. Što morate znati prije nego Vi ili Vaše dijete počnete uzimati Noxafil

Nemojte uzimati Noxafil

· ako ste Vi ili Vaše dijete alergični na posakonazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

· ako Vi ili Vaše dijete uzimate: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, kinidin, bilo koji lijek koji sadrži ergot alkaloide kao što su ergotamin ili dihidroergotamin ili statine kao što su simvastatin, atorvastatin ili lovastatin;

· ako ste tek započeli uzimati venetoklaks ili am se doza venetoklaksa za liječenje kronične limfocitne leukemije polako povećava.

Nemojte uzimati Noxafil ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili Vaše dijete. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego počnete uzimati Noxafil.

Za informacije o drugim lijekovima koji mogu imati međusobno djelovanje s lijekom Noxafil, pogledajte dio „Drugi lijekovi i Noxafil“

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego Vi ili Vaše dijete zmete Noxafil:

· ako ste Vi ili Vaše dijete ikada imali alergijsku reakciju na druge antimikotike kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ili vorikonazol;

· ako Vi ili Vaše dijete imate ili ste ikada imali tegobe s jetrom. Dok uzimate ovaj lijek, možda ćete morati raditi pretrage krvi;

· ako Vi ili Vaše dijete dobijete teški proljev ili povraćate, jer ta stanja mogu ograničiti učinkovitost ovog lijeka;

· ako Vi ili Vaše dijete imate promijenjen nalaz elektrokardiograma (EKG) koji pokazuje poremećaj koji se zove produljeni QTc-interval;

· ako Vi ili Vaše dijete imate slabost srčanog mišića ili zatajenje srca;

· ako Vi ili Vaše dijete imate vrlo spore otkucaje srca;

· ako Vi ili Vaše dijete imate poremećaj srčanog ritma;

· ako Vi ili Vaše dijete imate bilo koji poremećaj razine kalija, magnezija ili kalcija u krvi;

· ako Vi ili Vaše dijete uzimate vinkristin, vinblastin ili druge „vinka alkaloide“ (lijekove koji se primjenjuju za liječenje raka);

· ako uzimate venetoklaks (lijek koji se primjenjuje za liječenje raka).

Trebate izbjegavati izlaganje suncu tijekom liječenja. Važno je da područja kože izložena suncu zaštitite odgovarajućom odjećom i koristite kremu za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom r Vam koža može biti osjetljivija na sunčeve ultraljubičaste zrake.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili Vaše dijete (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Noxafil.

Ako dobijete teški proljev ili povraćate dok uzimate Noxafil, odmah se obratite svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri, jer to može narušiti ispravno djelovanje lijeka. Za više informacija

pogledajte dio 4.

Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju s hranom i pićem Ovaj se lijek može uzeti s hranom ili bez nje.

Alkohol može utjecati na apsorpciju ovog lijeka.

Djeca

Noxafil se ne smije davati djeci mlađoj od 2 godine.

Drugi lijekovi i Noxafil

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vi ili Vaše dijete zimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati Noxafil ako Vi ili Vaše dijete uzimate neki od sljedećih lijekova:

· terfenadin (primjenjuje se za liječenje alergija),

· astemizol (primjenjuje se za liječenje alergija),

· cisaprid (primjenjuje se za liječenje želučanih tegoba),

· pimozid (primjenjuje se za liječenje simptoma Touretteovog sindroma i duševne bolesti),

· halofantrin (primjenjuje se za liječenje malarije),

· kinidin (primjenjuje se za liječenje poremećaja srčanog ritma).

Noxafil može povećati količinu ovih lijekova u krvi, što može dovesti do vrlo ozbiljnih promjena srčanog ritma.

· svi lijekovi koji sadrže ergot alkaloide, kao što su ergotamin ili dihidroergotamin koji se primjenjuju za liječenje migrena. Noxafil može povećati količinu ovih lijekova u krvi, što može dovesti do jakog smanjenja krvotoka u prstima na rukama ili nogama i može izazvati njihova oštećenja;

· “statin” kao što je simvastatin, atorvastatin ili lovastatin koji se primjenjuju za liječenje visokog kolesterola;

· venetoklaks kada se koristi na početku liječenja određene vrste raka, kronične limfocitne leukemije.

Nemojte uzimati Noxafil ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili Vaše dijete. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije uzimanja ovog lijeka.

Drugi lijekovi

Pročitajte gore navedeni popis lijekova koji se ne smiju uzimati dok Vi ili Vaše dijete zimate Noxafil. Pored gore navedenih lijekova, postoje i drugi lijekovi koji nose rizik od nastanka poteškoća sa srčanim ritmom, koji se može povećati ako se uzimaju s lijekom Noxafil. Svakako obavijestite svog liječnika o svim lijekovima koje Vi ili Vaše dijete uzimate na recept ili bez recepta).

Neki lijekovi mogu povećati rizik od nuspojava lijeka Noxafil jer povećavaju njegovu količinu u krvi.

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinkovitost lijeka Noxafil tako što smanjuju njegovu količinu u krvi:

· rifabutin i rifampicin (primjenjuju se za liječenje nekih infekcija). Ako već uzimate rifabutin, trebat ćete kontrolirati krvnu sliku i paziti na neke moguće nuspojave rifabutina.

· fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili primidon (primjenjuju se za liječenje ili sprječavanje napadaja).

· efavirenz i fosamprenavir, koji se koriste za liječenje HIV-infekcije.

· flukloksacilin (antibiotik koji se primjenjuje za liječenje bakterijskih infekcija).

Noxafil može povećati rizik od nuspojava nekih drugih lijekova jer može povećati količinu tih lijekova u krvi. Ti lijekovi uključuju:

· vinkristin, vinblastin i drugi vinka alkaloidi (primjenjuju se za liječenje raka),

· venetoklaks (primjenjuje se za liječenje raka),

· ciklosporin (primjenjuje se tijekom ili nakon transplantacije),

· takrolimus i sirolimus (primjenjuju se tijekom ili nakon transplantacije),

· rifabutin (primjenjuje se za liječenje nekih infekcija),

· lijekovi koji se primjenjuju za liječenje HIV-infekcije, a zovu se inhibitori proteaze (uključujući lopinavir i atazanavir koji se primjenjuju s ritonavirom),

· midazolam, triazolam, alprazolam i drugi benzodiazepini (primjenjuju se kao sredstva za umirenje ili opuštanje mišića),

· diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin ili drugi blokatori kalcijevih kanala (primjenjuju se za liječenje povišenog krvnog tlaka),

· digoksin (primjenjuje se za liječenje zatajenja srca),

· glipizid ili druge sulfonilureje (primjenjuju se za liječenje povišenog šećera u krvi)

· sve-trans-retinoična kiselina (ATRA), poznata još i kao tretinoin (koristi se za liječenje određenih vrsta raka krvi).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili Vaše dijete (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Noxafil.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, obavijestite o tome svog liječnika prije nego počnete uzimati Noxafil.

Nemojte uzeti Noxafil ako ste trudni, osim ako Vam to nije preporučio Vaš liječnik.

Ako postoji mogućnost da zatrudnite, morate koristiti učinkovitu kontracepciju dok uzimate ovaj lijek. Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom Noxafil, odmah se obratite svom liječniku.

Nemojte dojiti dok uzimate Noxafil. To je zato što male količine lijeka mogu prijeći u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Dok uzimate Noxafil, možete osjetiti omaglicu, pospanost ili imati zamućen vid, što može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti raditi sa strojevima i obratite se svom liječniku.

Noxafil sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat

Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat. Može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Noxafil sadrži sorbitol

Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola (E420) po ml.

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vam je liječnik rekao da Vi (ili Vaše dijete) ne podnosite neke šećere ili ako Vam je dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze, rijetki nasljedni poremećaj kod kojeg bolesnik ne može razgraditi fruktozu, obratite se liječniku prije nego Vi (ili Vaše dijete) uzmete ili

primite ovaj lijek.

Noxafil sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 7 mg propilenglikola (E1520) po ml.

Noxafil sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nemojte primjenjivati Noxafil

· ako ste alergični na posakonazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

· ako uzimate terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, kinidin, bilo koji lijek koji sadrži ergot alkaloide kao što su ergotamin ili dihidroergotamin ili statine kao što su

simvastatin, atorvastatin ili lovastatin;

· ako ste tek započeli uzimati venetoklaks ili am se doza venetoklaksa za liječenje kronične limfocitne leukemije polako povećava.

Nemojte primjenjivati Noxafil ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego počnete uzimati Noxafil.

Za informacije o drugim lijekovima koji mogu imati međusobno djelovanje s lijekom Noxafil, pogledajte dio „Drugi lijekovi i Noxafil“

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Noxafil:

· ako ste ikada imali alergijsku reakciju na druge antimikotike, kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ili vorikonazol;

· ako imate ili ste ikada imali tegobe s jetrom. Dok uzimate Noxafil, možda ćete morati raditi pretrage krvi;

· ako imate promijenjen nalaz elektrokardiograma (EKG) koji pokazuje poremećaj koji se zove produljeni QTc-interval;

· ako imate slabost srčanog mišića ili zatajenje srca;

· ako imate vrlo spore otkucaje srca;

· ako imate poremećaj srčanog ritma;

· ako imate bilo koji poremećaj razine kalija, magnezija ili kalcija u krvi;

· ako uzimate vinkristin, vinblastin ili druge „vinka alkaloide“ (lijekove koji se primjenjuju za liječenje raka);

· ako uzimate venetoklaks (lijek koji se primjenjuje za liječenje raka).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Noxafil.

Djeca

Noxafil se ne smije davati djeci mlađoj od 2 godine.

Drugi lijekovi i Noxafil

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati Noxafil ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

· terfenadin (primjenjuje se za liječenje alergija),

· astemizol (primjenjuje se za liječenje alergija),

· cisaprid (primjenjuje se za liječenje želučanih tegoba),

· pimozid (primjenjuje se za liječenje simptoma Touretteovog sindroma i duševne bolesti),

· halofantrin (primjenjuje se za liječenje malarije),

· kinidin (primjenjuje se za liječenje poremećaja srčanog ritma).

Noxafil može povećati količinu ovih lijekova u krvi, što može dovesti do vrlo ozbiljnih promjena srčanog ritma.

· svi lijekovi koji sadrže ergot alkaloide, kao što su ergotamin ili dihidroergotamin koji se primjenjuju za liječenje migrena. Noxafil može povećati količinu ovih lijekova u krvi, što može

dovesti do jakog smanjenja krvotoka u prstima na rukama ili nogama i može izazvati njihova oštećenja;

· “statin” kao što je simvastatin, atorvastatin ili lovastatin koji se primjenjuju za liječenje visokog kolesterola;

· venetoklaks kada se koristi na početku liječenja određene vrste raka, kronične limfocitne leukemije.

Nemojte uzimati Noxafil ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije uzimanja lijeka Noxafil.

Drugi lijekovi

Pročitajte gore navedeni popis lijekova koji se ne smiju uzimati dok uzimate Noxafil. Pored gore navedenih lijekova postoje i drugi lijekovi koji nose rizik od nastanka poteškoća sa srčanim ritmom, koji se može povećati ako se uzimaju s posakonazolom. Svakako obavijestite svog liječnika o svim

lijekovima koje uzimate (na recept ili bez recepta).