Pomalidomide Krka*

Pomalidomide Krka u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su prije toga primili barem jednu liniju liječenja koja uključuje lenalidomid.

Pomalidomide Krka u kombinaciji s deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma koji su prije toga primili barem dvije linije liječenja, uključujući i lenalidomid i bortezomib, a kod kojih je bolest napredovala tijekom zadnje terapije.

Liječenje treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju multiplog mijeloma.

Doziranje se nastavlja ili mijenja na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Preporučena početna doza pomalidomida iznosi 4 mg peroralno i uzima se jedanput na dan od 1. do 14. dana ponavljanih 21-dnevnih ciklusa.

Pomalidomid se primjenjuje u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, kako je prikazano u tablici 1.

Preporučena početna doza bortezomiba iznosi 1,3 mg/m2 intravenski ili supkutano jedanput na dan, a primjenjuje se na dane kako je označeno u tablici 1. Preporučena doza deksametazona je 20 mg peroralno jedanput na dan, a uzima se na dane kako je označeno u tablici 1.

Terapiju pomalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom treba primjenjivati do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

-Trudnoća.

-Žene reproduktivne dobi, osim kada su zadovoljeni svi uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

-Muški bolesnici koji se ne mogu pridržavati traženih mjera kontracepcije (vidjeti dio 4.4). -Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teratogenost

Pomalidomid se ne smije uzimati u trudnoći jer se očekuje teratogeni učinak. Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene mane kod djeteta. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dio 5.3).

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnik nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi

Smatra se da bolesnica ili partnerica bolesnika nije u reproduktivnoj dobi ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

-dob ≥50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥1 godine (amenoreja nakon kemoterapije ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal)

-prerano zatajivanje rada jajnika verificirano od strane ginekologa -prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

-XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

Savjetovanje

Pomalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

-žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete

-razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 tjedna prije početka liječenja te kroz cjelokupno trajanje liječenja kao i najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja

-čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju

-žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije

-informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće

-shvaća potrebu da se s liječenjem započne odmah po izdavanju pomalidomida, a nakon negativnog testa na trudnoću

-shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću najmanje svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda

-potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom pomalidomida.

Kod žena reproduktivne dobi liječnik pri propisivanju ovoga lijeka mora provjeriti:

-da se bolesnica pridržava uvjeta programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

-da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

Za muške bolesnike koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je pomalidomid prisutan u ljudskoj spermi tijekom liječenja. Kao mjera opreza i uzimajući u obzir

8

posebne populacije s potencijalno produljenim vremenom eliminacije, primjerice u slučaju oštećenja funkcije jetre, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

-razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi

-shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju tijekom trajanja liječenja, tijekom prekida doze i 7 dana nakon prekida primjene i/ili prestanka liječenja. To uključuje muškarce kojima je učinjena vazektomija koji moraju upotrebljavati prezervative pri spolnoj aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi jer sjemena tekućina može sadržavati pomalidomid čak i u odsutnosti spermatozoida.

-shvaćaju da, ako njihova partnerica zatrudni dok uzimaju pomalidomid ili 7 dana nakon što su prestali uzimati pomalidomid, trebaju odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje uputiti partnericu liječniku specijalistu ili liječniku s iskustvom u teratologiji radi pregleda i savjeta.

Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati barem jednu djelotvornu metodu kontracepcije najmanje 4 tjedna prije terapije, tijekom i najmanje 4 tjedna nakon liječenja pomalidomidom čak i u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu se mora uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornim: -implantat

-intrauterini uložak s otpuštanjem levonorgestrela -depo preparat medroksiprogesteron acetata

-podvezivanje jajovoda

-spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

-progesteronske tablete koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju pomalidomid i deksametazon, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutačno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije nastavlja se još 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba razmotriti profilaktičku uporabu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar općenito se ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s teškom neutropenijom ili teškom trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, žene reproduktivne dobi moraju se, pod liječničkim nadzorom, podvrgnuti testovima na trudnoću, osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene reproduktivne dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja pomalidomida ženama reproduktivne dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

9

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje pomalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku koji propisuje lijek kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja pomalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati najmanje svaka 4 tjedna, uključujući najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan propisivanja lijeka ili 3 dana prije posjete liječniku koji propisuje lijek.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku nakon završetka liječenja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući tijekom privremenih prekida liječenja) i još najmanje 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 6.6).

Edukacijski materijali, ograničenja pri propisivanju i izdavanju lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju izloženosti fetusa pomalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka liječenja te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora obavijestiti bolesnika o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u programu prevencije trudnoće te ponuditi bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili ekvivalentni materijal prema dogovoru sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je program kontroliranog pristupa lijeku koji uključuje uporabu kartice za bolesnika i/ili ekvivalentnog materijala za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka i prikupljanje informacija o indikaciji kako bi se nadzirala primjena lijeka izvan odobrenih indikacija unutar nacionalnog područja. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Pomalidomid se ženama reproduktivne dobi treba izdati unutar 7 dana od propisivanja i negativnog rezultata testa na trudnoću provedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnoj dobi na jedan se recept može propisati terapija za najviše 4 tjedna prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2), a svim drugim bolesnicima za najviše

12 tjedana.

Hematološki događaji

Neutropenija je bila najčešće zabilježena hematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja kod bolesnika s relapsnim/refraktornim oblikom multiplog mijeloma nakon koje su slijedile anemija i trombocitopenija. Bolesnike valja nadzirati zbog hematoloških nuspojava, osobito neutropenije. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode. Liječnici trebaju obratiti pozornost na znakove krvarenja, uključujući epistakse, posebice u slučaju istodobne primjene lijekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana te mjesečno nakon toga. Može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima može biti potrebna potpora primjenom krvnih preparata i/ili čimbenika rasta.

10

Tromboembolijski događaji

U bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ili u kombinaciji s deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) te arterijski trombotski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni akcident) (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu - treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsima, oticanja ruku ili nogu. Preporučuje se antikoagulacijska terapija (osim ako je kontraindicirana), primjerice acetilsalicilatnom kiselinom, varfarinom, heparinom ili klopidogrelom, osobito kod bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene rizičnih čimbenika kod pojedinog bolesnika. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su primali profilaksu acetilsalicilatnom kiselinom ili alternativnu antitrombotsku terapiju. Primjena eritropoetskih lijekova podrazumijeva rizik od trombotskih događaja uključujući tromboemboliju. Eritropoetske lijekove, i druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, treba stoga primjenjivati oprezno.

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola komorbiditetnih stanja koja utječu na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se funkciju štitne žlijezde provjeriti na početku te nadzirati tijekom liječenja.

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom potreban je odgovarajući oprez.

Značajni poremećaj srčane funkcije

Bolesnici sa značajno poremećenom srčanom funkcijom (kongestivno zatajenje srca [stupanj III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarktom miokarda unutar 12 mjeseci od početka ispitivanja; nestabilnom ili slabo kontroliranom anginom pektoris) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Srčani događaji, uključujući kongestivno zatajenje srca, edem pluća i fibrilaciju atrija (vidjeti dio 4.8), zabilježeni su uglavnom u bolesnika s postojećom bolešću srca ili s čimbenicima rizika za srčanu bolest. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma srčanih događaja.

Sindrom lize tumora

Rizik od lize tumora najveći je u onih bolesnika koji imaju veliku tumorsku masu prije početka liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Druge primarne maligne bolesti

Druge primarne maligne bolesti, primjerice nemelanomski rak kože, zabilježene su kod bolesnika koji primaju pomalidomid (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće pojave drugih primarnih malignih bolesti liječnici trebaju, prije i tijekom liječenja, pozorno obraditi bolesnike uporabom standardnih testova probira i prema potrebi započeti liječenje.

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Uz primjenu pomalidomida zabilježeni su angioedem, anafilaktička reakcija i teške dermatološke reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s

11

eozinofilijom i sistemskim simptomima (vidjeti dio 4.8). Liječnici trebaju upozoriti bolesnike na znakove i simptome tih reakcija i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Pomalidomid se mora ukinuti u slučaju eksfolijativnog ili buloznog osipa, ili ako postoji sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima te se više ne smije uvoditi u liječenje nakon prekida zbog navedenih reakcija. Bolesnici koji su prije imali ozbiljne alergijske reakcije povezane s talidomidom ili lenalidomidom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Za takve bolesnike može postojati veći rizik od reakcija preosjetljivosti i ne smiju primati pomalidomid. O prekidu ili ukidanju primjene pomalidomida treba razmisliti u slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema i anafilaktičke reakcije.

Omaglica i konfuzija

Omaglica i konfuzno stanje zabilježeni su uz pomalidomid. Bolesnici moraju izbjegavati situacije u kojima bi omaglica ili konfuzija mogle predstavljati teškoću te ne smiju uzimati druge lijekove koji mogu prouzročiti omaglicu ili konfuziju ako prije toga nisu zatražili savjet liječnika.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

Kod primjene pomalidomida opažena je intersticijska bolest pluća (IBP) i uz nju povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP, potrebno je pažljivo procijeniti bolesnike s akutnom pojavom ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma. Pomalidomid treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi, i ako se potvrdi IBP potrebno je započeti odgovarajuće liječenje. S primjenom pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Poremećaji funkcije jetre

U bolesnika liječenih pomalidomidom opažene su izrazito povišene razine alanin aminotransferaze i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su rezultirali ukidanjem primjene pomalidomida. Preporučuje se redovito pratiti funkciju jetre u prvih 6 mjeseci liječenja pomalidomidom, a nakon toga, kako je klinički indicirano.

Infekcije

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, a koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su u akutno zatajenje funkcije jetre, što je rezultiralo prekidom primjene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja pomalidomidom. Bolesnicima s pozitivnim testom na infekciju virusom hepatitisa B preporučuje se da zatraže savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Potreban je oprez kada se pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom primjenjuje u bolesnika koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. U tih bolesnika treba pomno pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne infekcije virusom hepatitisa B tijekom cijele terapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Pri primjeni pomalidomida zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja pomalidomidom. Ti su slučajevi obično zabilježeni u bolesnika koji istodobno uzimaju deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom kemoterapijom. Liječnici trebaju u redovitim intervalima pratiti bolesnike i trebaju uzeti u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Bolesnicima je također potrebno savjetovati da obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

12

Dijagnostička obrada za utvrđivanje PML-a treba se temeljiti na neurološkom pregledu, magnetskoj rezonanci mozga, analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (PCR) ili biopsijom mozga s testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako se ne može postaviti druga dijagnoza, može biti potrebno daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika.

Ako se sumnja na PML, daljnje doziranje mora se obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML potvrđen, davanje pomalidomida mora se trajno prekinuti.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrij

Pomalidomide Krka sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Izomalt

Pomalidomide Krka sadrži izomalt. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Učinak pomalidomida na druge lijekove

Ne očekuje se da će pomalidomid prouzročiti klinički važne farmakokinetičke interakcije zbog inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije prijenosnika kad se primjenjuje istodobno sa supstratima tih enzima ili prijenosnika. Mogućnost takvih interakcija, uključujući mogući utjecaj pomalidomida na farmakokinetiku kombiniranih oralnih kontraceptiva, nije klinički evaluirana (vidjeti dio 4.4 Teratogenost).

Učinak drugih lijekova na pomalidomid

Pomalidomid se djelomično metabolizira preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je također supstrat P-glikoproteina. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a

ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%.

Deksametazon

Istodobna primjena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida i 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umjerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) bolesnicima s multiplim mijelomom nije imala učinka na farmakokinetiku pomalidomida u usporedbi s onom kad se pomalidomid primjenjivao sam.

Učinak deksametazona na varfarin nije poznat. Savjetuje se pozorno nadzirati koncentracije varfarina tijekom liječenja.

13

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena pomalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica bolesnika koji uzima pomalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Očekuje se da će pomalidomid imati teratogeni učinak u ljudi. Pomalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi, osim kad su zadovoljeni svi uvjeti za prevenciju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pomalidomid u majčino mlijeko u ljudi. Pomalidomid je bio otkriven u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije nakon primjene u majke. Zbog mogućih nuspojava od pomalidomida u dojenčadi, mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Otkriveno je da pomalidomid negativno utječe na plodnost i da je teratogen u životinja. Pomalidomid je prelazio placentu i bio je detektiran u fetalnoj krvi nakon primjene skotnim ženkama kunića (vidjeti dio 5.3).

Pomalidomid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, snižena razina svijesti, konfuzija i omaglica prijavljeni su uz primjenu pomalidomida. Ako se u bolesnika pojavi takav utjecaj lijeka, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilima, ne rukuje strojevima ili ne obavlja rizične zadatke za vrijeme liječenja pomalidomidom.

Sažetak sigurnosnog profila

Pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Najčešće zabilježeni poremećaji krvi i limfnog sustava bili su neutropenija (54,0%), trombocitopenija (39,9%) i anemija (32,0%). Ostale najčešće zabilježene nuspojave uključivale su perifernu senzornu neuropatiju (48,2%), umor (38,8%), proljev (38,1%), konstipaciju (38,1%) i periferni edem (36,3%). Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (47,1%), trombocitopeniju (28,1%) i anemiju (15,1%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (12,2%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su pireksiju (4,3%), infekciju donjih dišnih puteva (3,6%), influencu (3,6%), plućnu emboliju (3,2%), fibrilaciju atrija (3,2%) i akutno oštećenje bubrega (2,9%).

Pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom

U kliničkim ispitivanjima, najčešće zabilježene nuspojave bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme

14

(13%); i infekcije i infestacije koje su uključivali pneumoniju (10,7%). Nuspojave periferne neuropatije bile su zabilježene u 12,3% bolesnika, a venska embolija ili tromboza (VTE) u

3,3% bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (9%); i opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (9,3%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE (1,7%).

Nuspojave su češće nastajale tijekom prva 2 ciklusa liječenja pomalidomidom.

Tablični popis nuspojava

Sve nuspojave i nuspojave 3. ili 4. stupnja opažene u bolesnika liječenih pomalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, pomalidomidom u kombinaciji s deksametazonom te iz praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su u tablici 7 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti nuspojava definirane su u skladu s važećom smjernicom kao: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100) i nepoznato (učestalost se ne može utvrditi).

U zdravih dobrovoljaca ispitane su doze pomalidomida od čak 50 mg kao jednokratna doza i nisu bile zabilježene ozbiljne nuspojave povezane s predoziranjem. U bolesnika s multiplim mijelomom ispitane su doze od čak 10 mg kao višekratne doze primjenjivane jedanput na dan, bez zabilježenih ozbiljnih nuspojava povezanih s predoziranjem. Toksičnost koja je ograničavala dozu bila je mijelosupresija. U ispitivanjima je uočeno da se pomalidomid uklanja hemodijalizom.

U slučaju predoziranja preporučuje se potporno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX06.

Mehanizam djelovanja

Pomalidomid je izravno citotoksičan za mijelomske stanice, ima imunomodulatorno djelovanje i inhibira stromalnu potporu tumorskim stanicama multiplog mijeloma. Konkretno, pomalidomid inhibira proliferaciju i inducira apoptozu tumorskih stanica. Uz to, inhibira proliferaciju staničnih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički djeluje s deksametazonom inducirajući apoptozu tumorskih stanica u staničnim linijama osjetljivim i onima rezistentnim na lenalidomid. Pomalidomid pojačava imunost posredovanu T i NK stanicama (engl. Natural Killer, NK) i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima.

Pomalidomid također inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica.

Pomalidomid se veže izravno na protein cereblon (CRBN), dio kompleksa ligaze E3 koji uključuje protein 1 koji se veže na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (engl. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1, DDB1), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1) i može inhibirati autoubikvitinaciju CRBN-a unutar tog kompleksa. Ubikvitin ligaze E3 odgovorne su za poliubikvitinaciju različitih proteinskih supstrata, što može djelomično objasniti pleiotropne stanične učinke opažene kod liječenja pomalidomidom.

U prisutnosti pomalidomida in vitro, proteinski supstrati Aiolos i Ikaros podliježu ubikvitinaciji i posljedičnoj degradaciji, što dovodi do izravnih citotoksičnih i imunomodulatornih učinaka. Terapija pomalidomidom dovela je in vivo do smanjenja razina Ikarosa u bolesnika s recidivom multiplog mijeloma refraktornog na lenalidomid.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s bortezomibom i niskom dozom deksametazona (Pom+Btz+LD-Dex) uspoređene su s bortezomibom i niskom dozom deksametazona (Btz+LD-Dex) u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III

21

(CC-4047-MM-007) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s multiplim mijelomom, koji su prethodno liječeni najmanje jednom linijom terapije, uključujući lenalidomid, i u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon posljednje terapije. U ispitivanje je bilo uključeno i randomizirano ukupno 559 bolesnika: 281 u skupinu koja je primala Pom+Btz+LD-Dex i 278 u skupinu koja je primala Btz+LD-Dex. Među bolesnicima 54% bili su muškarci, medijan dobi za ukupnu populaciju bio je 68 godina (raspon: 27-89 godina). Približno 70% bolesnika bilo je refraktorno na lenalidomid (71,2% u skupini Pom+Btz+LD-Dex, 68,7% u skupini Btz+LD-Dex). U približno 40% bolesnika to je bio prvi recidiv, a oko 73% bolesnika primalo je bortezomib kao prethodnu terapiju.

Bolesnici u skupini Pom+Btz+LD-Dex primali su peroralno 4 mg pomalidomida od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Bolesnici obiju skupina primali su bortezomib (1,3 mg/m2 po dozi) 1., 4., 8. i 11. dana 21-dnevnog ciklusa od 1. do 8. ciklusa, i 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa od 9. ciklusa nadalje. Niska doza deksametazona (20 mg na dan [bolesnici u dobi ≤75 godina] ili 10 mg na dan [bolesnici u dobi >75 godina]) primjenjivana je objema skupinama bolesnika 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana 21-dnevnog ciklusa od 1. do 8. ciklusa te 1., 2., 8. i 9. dana svakog 21-dnevnog ciklusa od

9. ciklusa nadalje. Doze su smanjivane i liječenje je privremeno prekinuto ili zaustavljeno prema potrebi kako bi se liječila toksičnost (vidjeti dio 4.2).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) prema procjeni neovisnog povjerenstva za ocjenu odgovora (engl. Independent Response Adjudication Committee, IRAC) na temelju kriterija Međunarodne radne skupine za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG). Nakon medijana praćenja od 15,9 mjeseci, medijan PFS-a u skupini Pom+Btz+LD-Dex iznosio je 11,20 mjeseci (95% CI: 9,66; 13,73), dok je u skupini Btz+LD-Dex medijan PFS-a bio 7,1 mjesec (95% CI: 5,88; 8,48).

Sažetak ukupnih podataka djelotvornosti prikazan je u tablici 8 do datuma prestanka prikupljanja podataka 26. listopada 2017. Kaplan-Meierova krivulja za PFS u ITT populaciji prikazana je na slici 1.

Tablica 8. Sažetak ukupnih podataka djelotvornosti

1032017-3211217Pom+Btz+LD-Dex (N = 281)Btz+LD-Dex (N = 278)PFS (mjeseci)Medijana (95% CI)b11,20 (9,66; 13,73)7,10 (5,88; 8,48)HRc (95% CI), p-vrijednostd0,61 (0,49; 0,77), <0,0001ORR, n (%)82,2 %50,0%sCR9 (3,2)2 (0,7)CR35 (12,5)9 (3,2)VGPR104 (37,0)40 (14,4)PR83 (29,5)88 (31,7)OR (95% CI) e, p-vrijednostf5,02 (3,35; 7,52), <0,001Trajanje odgovora (mjeseci)Medijana (95% CI)b13,7 (10,94; 18,10)10,94 (8,11; 14,78)HRc (95% CI) 0,76 (0,56; 1,02)Btz = bortezomib; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer hazarda; LD-Dex = niska doza deksametazona;

OR = omjer izgleda; ORR = stopa ukupnog odgovora; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; POM = pomalidomid; PR = djelomičan odgovor; sCR = striktan potpuni odgovor; VGPR = vrlo dobar djelomičan odgovor

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni. b 95% CI za medijan

c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda. d P-vrijednost temelji se na stratificiranom log-rang testu

e Omjer izgleda odnosi se na Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex.

f P-vrijednost temelji se na Cochran-Mantel-Haenszelovom testu stratificiranom za dob (≤75 naspram >75 godina), broju prethodnih linija liječenja protiv mijeloma (1 naspram >1) i beta-2 mikroglobulinu na probiru (<3,5 mg/l naspram ≥3,5 mg/l; ≤5,5 mg/l naspram >5,5 mg/l).

22

Medijan trajanja liječenja bio je 8,8 mjeseci (12 ciklusa liječenja) u skupini Pom+Btz+LD-Dex i 4,9 mjeseci (7 ciklusa liječenja) u skupini Btz+LD-Dex.

Produljenje PFS-a bilo je izraženije u bolesnika koji su primili samo jednu prethodnu liniju terapije. U bolesnika koji su primili 1 prethodnu liniju terapije protiv mijeloma, medijan PFS-a bio je

20,73 mjeseca (95% CI: 15,11; 27,99) u skupini Pom+Btz+LD-Dex i 11,63 mjeseca (95% CI: 7,52; 15,74) u skupini Btz+LD-Dex. Smanjenje rizika od 46% opaženo je uz terapiju Pom+Btz+LD-Dex (HR = 0,54, 95% CI: 0,36; 0,82).

Slika 1. Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ove analize odgovora prema kriterijima IMWG-a (stratificirani log-rang test) (ITT populacija)

1087970-82571Stopa preživljavanja bez progresije bolesti1.01: POM+BTZ+LD-DEX

0.9Događaji: 1 = 154, 2 = 162

Log-rang p-vrijednost = <.0001 (dvostrana) 0.8HR (1vs 2) (95% CI): 0.61 (0.49, 0.77)

0.7KM median u mjesecima (95% CI): 1 = 11.20 (9,66; 13,73)

2 = 7,10 (5,88; 8,48) 0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1Broj rizičnih bolesnika

0.0

3015472-43754PFS –Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Podaci do: 26. listopada 2017.

Prema završnoj analizi ukupnog preživljenja (OS), s datumom prestanka prikupljanja podataka od

13. svibnja 2022. (medijan razdoblja praćenja 64,5 mjeseci), medijan ukupnog preživljenja na temelju Kaplan-Meierove procjene bio je 35,6 mjeseci u skupini Pom+Btz+LD-Dex i 31,6 mjeseci u skupini Btz+LD-Dex; HR = 0,94; 95% CI: -0,77; 1,15 s ukupnom stopom događaja od 70,0%. Analiza ukupnog preživljenja nije bila prilagođena za kasnije primljene terapije.

Pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom

Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s deksametazonom procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-003), u kojem je terapija pomalidomidom s niskom dozom deksametazona (Pom+LD-Dex) bila uspoređena s monoterapijom visokim dozama deksametazona (HD-Dex) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma, koji su prethodno liječeni s najmanje dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib, i kod kojih je bolest progredirala tijekom zadnje terapije. Ukupno je 455 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje: 302 u skupinu koja je primala Pom+LD-Dex i 153 u skupinu koja je primala HD-Dex. Većina bolesnika bili su muškarci (59%) i bijelci (79%); medijan dobi u populaciji bio je 64 godine (raspon 35 ‒ 87 godina).

Bolesnici u skupini koja je primala Pom+LD-Dex primali su 4 mg pomalidomida peroralno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primjenjivao se jedanput na dan 1., 8., 15. i

23

22. dana 28-dnevnog ciklusa. U skupini koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) se primjenjivao jedanput na dan od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana te od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici u dobi od >75 godina počeli su liječenje dozom od 20 mg deksametazona.

S liječenjem bolesnika nastavilo se sve do progresije bolesti.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom (IMWG). U analizi ITT populacije medijan razdoblja PFS-a prema procjeni IRAC-a, a na temelju IMWG kriterija, bio je 15,7 tjedana (95% CI: 13,0; 20,1) u skupini bolesnika koji su primali Pom+LD-Dex; procijenjena stopa preživljenja bez događaja iznosila je 35,99% (±3,46%) na 26 tjedana. U skupini koja je primala HD-Dex, medijan PFS-a bio je

8,0 tjedana (95% CI: 7,0; 9,0) uz stopu preživljenja bez događaja od 12,15% (±3,63%) na 26 tjedana.

PFS je procijenjen u nekoliko važnih podskupina: po spolu, rasi, ECOG statusu, stratifikacijskim čimbenicima (dob, populacija s bolešću, prethodne antimijelomske terapije [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna razina beta-2 mikroglobulina, početna razina albumina, početno oštećenje bubrega i citogenetski rizik) te izloženosti i refraktornosti prije antimijelomskih terapija. Bez obzira na procjenjivanu podskupinu, PFS je većinom bio u skladu s onim u analizi

ITT populacije u obje terapijske skupine.

PFS u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja preživljenja prikazani su u tablici 9, odnosno na slici 2.

Tablica 9. Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti prema sustavnom pregledu IRAC-a na temelju kriterija IMWG-a (stratificirani log-rang test) (analiza ITT populacije)

1017579-2096668Pom+LD-Dex (N = 302)HD-Dex (N = 153)Preživljenje bez progresije bolesti (PFS), N302 (100,0)153 (100,0)cenzurirani, n (%)138 (45,7)50 (32,7)s progresijom/umrli, n (%)164 (54,3)103 (67,3)Razdoblje bez progresije bolesti (tjedni)medijana15,78,0dvostrani 95% CIb[13,0; 20,1][7,0; 9,0]omjer hazarda (Pom+LD-Dex:HD-Dex) 2-strani 95% CIc0,45 [0,35; 0,59]dvostrana p-vrijednost log-rang testad<0,001Napomena: CI = interval pouzdanosti; IRAC = neovisno povjerenstvo koje daje konačnu ocjenu kliničkog ispitivanja a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b 95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja ukupnog preživljenja bez progresije bolesti

c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama; stratificirano prema dobi (≤75 naspram >75), populacija s bolešću (refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib naspram one koja nije refraktorna ni na jednu od te dvije djelatne tvari) te prethodni broj antimijelomskih terapija (=2 naspram >2).

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu s istim stratifikacijskim čimbenicima kao i u gornjem Coxovom modelu. Podaci do: 07. rujna 2012.

24

1025244135079310339788006304

Slika 2. Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ovog sustavnog pregleda odgovora prema kriterijima IMWG-a (stratificirani log-rang test) (analiza ITT populacije)

Podaci do: 07. rujna 2012.

Ukupno preživljenje bilo je ključni sekundarni ishod ispitivanja. Ukupno je 226 (74,8%) bolesnika koji su primali Pom+LD-Dex i 95 (62,1%) bolesnika koji su primali HD-Dex bilo živo do datuma prestanka prikupljanja podataka (07. rujna 2012.). Medijan razdoblja ukupnog preživljenja prema Kaplan-Meierovoj procjeni u skupini koja je primala Pom+LD-Dex nije bio postignut, ali očekuje se da bi iznosio najmanje 48 tjedana, što je donja granica 95% CI. Medijan razdoblja ukupnog preživljenja u skupini koja je primala HD-Dex iznosio je 34 tjedna (95% CI: 23,4; 39,9). Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (±5,72%) u skupini Pom+LD-Dex i

28,4% (±7,51%) u skupini HD-Dex. Razlika u ukupnom preživljenju između dvije terapijske skupine bila je statistički značajna (p<0,001).

Ukupno preživljenje u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prikazani su u tablici 10, odnosno na slici 3.

Na temelju rezultata ishoda PFS-a i ukupnog preživljenja, odbor za nadzor podataka uspostavljen za ovo ispitivanje preporučio je da se ispitivanje dovrši i da se bolesnici iz skupine HD-Dex prebace u skupinu Pom+LD-Dex.

Tablica 10. Ukupno preživljenje: analiza ITT populacije

25

1025244-937510StatistikaPom+LD-Dex (N = 302)HD-Dex (N = 153)omjer hazarda (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [dvostrani 95% CIc]0,53 [0,37; 0,74]dvostrana p-vrijednost log-rang testad<0,001Napomena: CI = interval pouzdanosti. NP = ne može se procijeniti. a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b 95% interval pouzdanosti za medijan ukupnog razdoblja preživljenja

c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda u terapijskim skupinama. d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu

Podaci do: 07. rujna 2012.

Slika 3:Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (analiza ITT populacije)

Podaci do: 7. rujna 2012.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom ispitivanju faze I, s jednom skupinom i ispitivanjem povećanja doze, utvrđeno je da je maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) pomalidomida i/ili preporučena doza pomalidomida u ispitivanju faze II (engl. recommended Phase2 dose, RP2D) u pedijatrijskih bolesnika bila 2,6 mg/m2/dan primijenjena peroralno od 1. do 21. dana ponavljanog 28-dnevnog ciklusa.

1033978312950U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze II na paralelnim skupinama provedenom u 52 pedijatrijska bolesnika u dobi od 4 do 18 godina s rekurentnim ili progresivnim gliomom, meduloblastomom, ependimomom visokog gradusa ili difuznim intrinzičnim pontinim gliomom (engl. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) s primarnom lokacijom u središnjem živčanom sustavu, nije dokazana djelotvornost liječenja pomalidomidom.

U ispitivanju faze II, dva bolesnika u skupini s gliomom visokog gradusa (N = 19) postigli su odgovor kao što je definirano planom ispitivanja. Jedan od ovih bolesnika postigao je djelomičan odgovor (engl. partial response, PR), a drugi bolesnik postigao je dugoročnu stabilnu bolest (eng. stable disease, SD) što je rezultiralo stopom objektivnog odgovora (engl. objective response, OR) i dugoročnog SD-a od 10,5% (95% CI: 1,3; 33,1). Jedan bolesnik u skupini s ependimomom (N = 9) postigao je dugoročni SD što je rezultiralo stopom OR i dugoročnog SD-a od 11,1 % (95% CI: 0,3; 48,2). Nije opažen potvrđeni OR ili dugoročni SD ni u kojeg od procjenjivih bolesnika ni u kojoj skupini s difuznim intrinzičnim pontinim gliomom (DIPG) (N = 9) ili skupini s meduloblastomom

26

1030679-3423(N = 9). Nijedna od 4 paralelne skupine procijenjene u ovom ispitivanju faze II nije zadovoljila primarnu mjeru ishoda koju je činila stopa objektivnog odgovora ili dugoročna stabilna bolest. Sveukupni sigurnosni profil pomalidomida u pedijatrijskih bolesnika bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom u odraslih. Farmakokinetički (engl. pharmacokinetic, PK) parametri procijenjeni su integriranom analizom farmakokinetike ispitivanja faze I i faze II i ustanovljeno je da nema značajne razlike u odnosu na parametre opažene u odraslih bolesnika. (vidjeti dio 5.2).

Apsorpcija

Pomalidomid se apsorbira uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja nastaje između 2 i 3 sata uz najmanje 73%-tnu apsorpciju nakon primjene jedne peroralne doze. Sistemska izloženost (AUC) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno s porastom doze. Nakon višekratnih doza, omjer nakupljanja pomalidomida u AUC-u iznosi od 27 do 31%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka u zdravih dobrovoljaca usporava brzinu apsorpcije smanjujući srednju vrijednost Cmax u plazmi za približno 27%, ali minimalno utječe na ukupni opseg apsorpcije uz 8%-tno smanjenje srednje vrijednosti AUC-a. Stoga se pomalidomid može primjenjivati bez obzira na unos hrane.

Distribucija

Pomalidomid ima srednji prividni volumen raspodjele (Vd/F) između 62 i 138 litara u stanju dinamičke ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u sjeme zdravih ispitanika u koncentraciji od približno 67% razine u plazmi 4 sata nakon doziranja (približni Tmax) nakon 4 dana primjene doze od 2 mg jedanput na dan. In vitro vezanje enantiomera pomalidomida za proteine ljudske plazme kreće se u rasponu od 12% do 44% i ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija

Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo u zdravih ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu [14C]-pomalidomida (2 mg). Nije bilo prisutnih metabolita u postotku većem od >10% u odnosu na prekursor ili ukupnu radioaktivnost u plazmi.

Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija s naknadnom glukuronidacijom ili hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu CYP-om, uz dodatni manji doprinos CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid je također supstrat P-glikoproteina in vitro. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%. Primjena pomalidomida u pušača, pri čemu je poznato kako pušenje duhana inducira izoformu CYP1A2, nije imala klinički važan učinak na izloženost pomalidomidu u usporedbi s izloženošću pomalidomidu opaženoj u nepušača.

Na temelju podataka in vitro, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P-450 i ne inhibira nijedan od prijenosnika koji su bili ispitani. Ne očekuju se klinički važne interakcije kad se pomalidomid primjenjuje istodobno sa supstratima ovih puteva.

27

Eliminacija

Pomalidomid se eliminira uz medijan poluvijeka u plazmi približno 9,5 sati u zdravih ispitanika i približno 7,5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom. Ukupni prosječni klirens pomalidomida iz organizma (CL/F) približno 7 – 10 l/h.

Nakon jednokratne peroralne primjene [14C]-pomalidomida (2 mg) u zdravih ispitanika, približno se 73% radioaktivne doze eliminiralo mokraćom, a 15% stolicom, s time da se približno 2% doze radioaktivnog izotopa ugljika eliminiralo kao pomalidomid mokraćom, a 8% stolicom.

Pomalidomid se opsežno metabolizira prije izlučivanja, a nastali metaboliti eliminiraju se prvenstveno mokraćom. Tri glavna metabolita u mokraći (nastala hidrolizom ili hidroksilacijom uz naknadnu glukuronidaciju) čine 23%, 17% odnosno 12% doze u mokraći.

Metaboliti ovisni o CYP čine približno 43% ukupno izlučene radioaktivnosti, metaboliti koji ne ovise o CYP čine 25%, dok je izlučivanje neizmijenjenog pomalidomida činilo 10% (2% u mokraći i 8% u stolici).

Populacijska farmakokinetika

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize primjenom modela s dva odjeljka, zdravi ispitanici i bolesnici s multiplim mijelomom imali su sličan prividni klirens (CL/F) i prividni središnji volumen distribucije (V2/F). U perifernim tkivima pomalidomid su preuzimali prvenstveno tumori s prividnim klirensom periferne distribucije (Q/F) 3,7 puta i prividnim perifernim volumenom distribucije (V3/F)

8 puta višim nego što je to bilo u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nakon jednokratne peroralne doze pomalidomida u djece i mladih odraslih osoba s rekurentnim ili progresivnim primarnim tumorom mozga, medijan Tmax bio je 2 do 4 sata nakon uzimanja doze i odgovarao je geometrijskim srednjim vrijednostima Cmax (KV%) od 74,8 (59,4%); 79,2 (51,7%) i 104 (18,3%) ng/ml pri razinama doze od 1,9; 2,6 odnosno 3,4 mg/m2. AUC0-24 i AUC0-inf slijedili su slične trendove, s ukupnom izloženošću u rasponu od približno 700 do 800 h ng/ml pri 2 nižim dozama i približno 1200 h ng/ml pri visokoj dozi. Procjene poluvijeka bile su u rasponu od približno 5 do 7 sati. Nije bilo očitih trendova koji su se mogli pripisati stratifikaciji po dobi i primjeni steroida pri MTD. Općenito, podaci ukazuju na to da se AUC povećavao gotovo proporcionalno s povećanjem doze pomalidomida, dok je povećanje Cmax bilo uglavnom manje od proporcionalnog.

Farmakokinetika pomalidomida nakon peroralno primijenjenih razina doze od 1,9 mg/m2/dan do

3,4 mg/m2/dan utvrđena je u 70 bolesnika u dobi od 4 do 20 godina integriranom analizom ispitivanja faze I i faze II u rekurentnim ili progresivnim pedijatrijskim tumorima mozga. Profili koncentracija-vrijeme pomalidomida opisani su na odgovarajući način s farmakokinetičkim modelom jednog odjeljka s apsorpcijom i eliminacijom prvog reda. Pomalidomid je pokazao linearnu i vremenski nepromjenjivu farmakokinetiku s umjerenom varijabilnošću. Tipične vrijednosti bile su 3,94 l/h za CL/F, 43,0 l za Vc/F, 1,45 h-1 za Ka, odnosno 0,454 h za vrijeme latencije (lag time) pomalidomida. Poluvijek terminalne eliminacije pomalidomida bio je 7,33 sata. Osim površine tijela (engl. body surface area, BSA), nijedan od testiranih kovarijata, uključujući dob i spol, nije imao učinka na farmakokinetiku pomalidomida. Mada je BSA identificirana kao statistički značajna kovarijata CL/F-a i Vc/F-a pomalidomida, utjecaj BSA na parametre izloženosti ne smatra se klinički relevantnim. Općenito, ne postoji značajna razlika u farmakokinetici pomalidomida između djece i odraslih bolesnika.

Starije osobe

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza u zdravih ispitanika i bolesnika s multiplim mijelomom nije opažen značajni utjecaj dobi (19-83 godina) na oralni klirens pomalidomida. U kliničkim ispitivanjima nije bila potrebna prilagodba doze u starijih (u dobi >65 godina) bolesnika

28

izloženih pomalidomidu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (definiranom na temelju klirensa kreatinina ili procjene brzine glomerularne filtracije [eGFR]) farmakokinetički parametri pomalidomida nisu značajno promijenjeni u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥60 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu iznosila je 98,2% uz interval pouzdanosti od 90% [od 77,4% do 120,6%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ili eGFR <30 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu bila je 100,2% uz interval pouzdanosti od 90%

[od 79,7% do 127,0%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ml/min, potrebna je dijaliza) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu povećala se za 35,8% uz 90% CI [od 7,5% do 70,0%]. Srednje vrijednosti promjene izloženosti pomalidomidu u svakoj od tih skupina s oštećenjem funkcije bubrega nisu takvog opsega da bi zahtijevale prilagodbe doze.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički parametri bili su skromno promijenjeni u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (definiranom na temelju Child-Pugh kriterija) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 51% uz 90%-tni interval pouzdanosti [9% do 110%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 58% uz 90%-tni interval pouzdanosti [13% do 119%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 72% uz 90%-tni interval pouzdanosti [24% do 138%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Srednje vrijednosti povećanja izloženosti pomalidomidu u svakoj od ovih skupina s oštećenjem funkcije jetre nisu takvog raspona da bi zahtijevale prilagodbu rasporeda primjene ili doze (vidjeti dio 4.2).

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze

Štakori su dobro podnosili kroničnu primjenu pomalidomida u dozama od 50, 250 i 1000 mg/kg na dan tijekom 6 mjeseci. Nije bilo zabilježenih štetnih učinaka pri dozama do 1000 mg/kg na dan (175 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Kod majmuna je pomalidomid evaluiran tijekom ispitivanja ponovljenih doza u trajanju do 9 mjeseci. U tim su ispitivanjima majmuni pokazali veću osjetljivost na učinke pomalidomida nego štakori. Primarne toksičnosti opažene u majmuna bile su povezane s krvotvornim/limforetikularnim sustavom. Tijekom 9-mjesečnog ispitivanja na majmunima pomoću doza od 0,05, 0,1 i 1 mg/kg na dan, morbiditet i rana eutanazija 6 životinja bila je opažena pri dozi od 1 mg/kg na dan i pripisana imunosupresivnim učincima (stafilokoknoj infekciji, sniženom broju limfocita u perifernoj krvi, kroničnoj upali debelog crijeva, histološkoj lifmoidnoj depleciji i hipocelularnosti koštane srži) pri visokoj izloženosti pomalidomidu (15 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Ovi imunosupresivni učinci rezultirali su ranom eutanazijom 4 majmuna zbog lošeg zdravstvenog stanja (vodenasta stolica, inapetencija, smanjen unos hrane i gubitak na tjelesnoj težini); patohistološki pregled ovih životinja pokazao je kroničnu upalu debelog crijeva i atrofiju resica tankog crijeva. Stafilokokna infekcija javila se u 4 majmuna od kojih su 3 odgovorila na antibiotsko liječenje, dok je jedan uginuo bez liječenja. Uz to, nalazi sukladni akutnoj mijeloičnoj leukemiji doveli su do eutanazije jednog majmuna; klinička opažanja i klinička patologija i/ili promjene koštane srži opažene u te životinje odgovarali su mijelosupresiji. Pri dozi od 1 mg/kg na dan također se javila minimalna ili

29

blaga proliferacija žučovoda povezana s povećanjem vrijednosti ALP i GGT. Evaluacijom oporavka životinja pokazalo se da su svi nalazi povezani s liječenjem bili reverzibilni nakon 8 tjedana od prestanka primjene lijeka, osim proliferacije intrahepatičkih žučnih vodova opažene u 1 životinje u skupini koja je primala 1 mg/kg na dan. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) iznosila je 0,1 mg/kg na dan (0,5 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Genotoksičnost/kancerogenost

Pomalidomid nije bio mutagen u testovima mutacije na bakterijama i stanicama sisavaca i nije inducirao kromosomske aberacije u ljudskim limfocitima periferne krvi ili stvaranje mikronukleusa u polikromatskim eritrocitima u koštanoj srži štakora kojima su se primjenjivale doze do 2000 mg/kg na dan. Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena.

Plodnost i rani embrionalni razvoj

Tijekom ispitivanja učinaka na plodnost i rani embrionalni razvoj štakora, pomalidomid je bio primjenjivan na mužjacima i ženkama u dozama od 25, 250 i 1000 mg/kg na dan. Pregled uterusa 13. dana gestacije pokazao je smanjenje prosječnog broja živih embrija i povećanje postimplantacijskih gubitaka pri svim razinama doze. Stoga, za ove opažene učinke NOAEL je bio <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 39 960 ng•h/ml (nanogram•sat/mililitri) pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 99 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kad su se liječeni mužjaci iz ovog ispitivanja parili s neliječenim ženkama, svi uterini parametri bili su usporedivi s kontrolama. Na temelju tih rezultata, opaženi učinci pripisani su liječenju ženki.

Embriofetalni razvoj

Otkriveno je da je pomalidomid teratogen i kod štakora i kod kunića kada se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze. U ispitivanju toksičnosti za embriofetalni razvoj kod štakora, opažene su malformacije u vidu odsutnosti mokraćnog mjehura, odsutnosti štitne žlijezde i fuzije i neporavnatosti lumbalnih i torakalnih kralježaka (centralni i/ili neuralni lukovi) pri primjeni svih razina doza (25, 250 i 1000 mg/kg na dan).

U tom ispitivanju nije opažena toksičnost za majku. Tako je NOAEL za majke iznosio 1000 mg/kg na dan, a NOAEL za razvojnu toksičnost <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 34 340 ng•h/ml 17. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 85 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kod kunića, pomalidomid je u dozama u rasponu od 10 do 250 mg/kg izazvao embriofetalne razvojne malformacije. Opažen je povećan broj srčanih anomalija pri svim dozama uz značajna povećanja pri dozi od 250 mg/kg na dan. Pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan, opaženo je blago povećanje postimplantacijskih gubitaka i blago sniženje fetalne tjelesne težine. Pri dozi od

250 mg/kg na dan, fetalne malformacije uključivale su anomalije udova (savijeni i/ili rotirani prednji i stražnji udovi, nespojeni ili odsutni prst) i s time povezane malformacije kostura (neosificirane metakarpalne kosti, neporavnate falangealne i metakarpalne kosti, odsutnost prsta, neosificirane falange i kratka neosificirana ili svijena tibija), umjereno proširena lateralna moždana komora; abnormalna lokalizacija desne arterije supklavije; odsutnost srednjeg režnja pluća; nisko postavljen bubreg; promijenjena morfologija jetre; nepotpuno osificirane ili neosificirane zdjelične kosti; povišen prosječni broj prekobrojnih torakalnih rebara i smanjen prosječni broj osificiranih tarzalnih kostiju. Blago smanjeno povećanje tjelesne težine majki, značajno sniženje razine triglicerida i značajno snižene apsolutne i relativne težine slezene bili su opaženi pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan. NOAEL majki bio je 10 mg/kg na dan, a razvojni NOAEL iznosio je <10 mg/kg na dan (AUC24h je bio 418 ng•h/ml 19. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, što je bilo slično onome koji se dobio pri kliničkoj dozi od 4 mg).

30

Sadržaj kapsule

izomalt

krospovidon (vrsta A) hidroksipropilceluloza, nisko supstituirana natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule

2373304-3200Pomalidomide Krka 1 mg tvrde kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) Indigo carmine (E132) tinta za označavanje:

šelak

željezov oksid, crni (E172) kalijev hidroksid

2373304-3506Pomalidomide Krka 2 mg tvrde kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) Indigo carmine (E132)

tinta za označavanje: šelak

titanijev dioksid (E171) kalijev hidroksid

2373304-3101Pomalidomide Krka 3 mg tvrde kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) Indigo carmine (E132) tinta za označavanje:

šelak

titanijev dioksid (E171) kalijev hidroksid

2373304-3389Pomalidomide Krka 4 mg tvrde kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) Indigo carmine (E132) tinta za označavanje:

šelak

titanijev dioksid (E171) kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

31

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Perforirani blister s jediničnim dozama koji se otvara odljepljivanjem, sa sigurnosnom zaštitom za djecu (OPA/Al/PVC//PET/Al), kalendarsko pakiranje: 14 x 1 ili 21 x 1 tvrda kapsula, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak pomalidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako pomalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, temeljito isperite vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se može nepropusno zatvoriti i zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljito oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 4.4).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Na kraju liječenja, neiskorišteni lijek treba vratiti ljekarniku.

Što je Pomalidomide Krka

Pomalidomide Krka sadrži djelatnu tvar „pomalidomid“. Ovaj je lijek srodan talidomidu i pripada skupini lijekova koji utječu na imunosni sustav (prirodna obrana organizma).

Za što se Pomalidomide Krka koristi

Pomalidomide Krka se koristi za liječenje odraslih s vrstom raka koji se naziva multipli mijelom.

Pomalidomide Krka se uzima:

- s dva druga lijeka od kojih se jedan naziva bortezomib (vrsta lijeka za kemoterapiju), a drugi deksametazon (lijek protiv upala); to vrijedi za bolesnike koji su prije liječeni bar jednom drugom terapijom - uključujući lenalidomid.

ili

- s jednim lijekom koji se naziva deksametazon; to vrijedi za bolesnike kojima se stanje mijeloma pogoršalo, iako su liječeni s najmanje dvije druge terapije -uključujući lijekove lenalidomid i bortezomib.

Što je multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određene vrste bijelih krvnih stanica (zvane „plazma stanice“). Te se stanice nekontrolirano dijele i nakupljaju u koštanoj srži. Posljedica je oštećenje kostiju i bubrega.

Multipli mijelom se uglavnom ne može izliječiti. Međutim, liječenje može smanjiti znakove i simptome bolesti i učiniti da oni na neko vrijeme nestanu. Kada se to dogodi, tada se to naziva „odgovorom na liječenje“.

Kako Pomalidomide Krka djeluje

Pomalidomide Krka djeluje na brojne različite načine: - zaustavljanjem razvoja stanica mijeloma

- poticanjem imunosnog sustava da napada stanice raka

- zaustavljanjem stvaranja krvnih žila koje hrane stanice raka.

Korist od primjene lijeka Pomalidomide Krka s bortezomibom i deksametazonom

Kada se Pomalidomide Krka primjenjuje s bortezomibom i deksametazonom u osoba koje su primile najmanje jednu drugu terapiju, može zaustaviti pogoršanje multiplog mijeloma:

- kada se Pomalidomide Krka primjenjivao s bortezomibom i deksametazonom u prosjeku je zaustavio povratak multiplog mijeloma do 11 mjeseci - u usporedbi sa 7 mjeseci u bolesnika koji su uzimali samo bortezomib i deksametazon.

Korist od primjene lijeka Pomalidomide Krka s deksametazonom

Kada se Pomalidomide Krka primjenjuje s deksametazonom u osoba koje su primile najmanje dvije druge terapije, može zaustaviti pogoršanje multiplog mijeloma:

- kada se pomalidomid primjenjivao s deksametazonom u prosjeku je zaustavio povratak multiplog mijeloma do 4 mjeseca - u usporedbi s 2 mjeseca u bolesnika koji su uzimali samo deksametazon.

Nemojte uzimati Pomalidomide Krka:

- ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete jer se očekuje da će Pomalidomide Krka štetno djelovati na nerođeno dijete. (Muškarci i žene koji uzimaju taj lijek moraju pročitati dio „Trudnoća, kontracepcija i dojenje - obavijesti za žene i muškarce“ u nastavku).

- ako možete zatrudnjeti, osim ako ste poduzeli sve potrebne mjere za sprječavanje trudnoće (vidjeti „Trudnoća, kontracepcija i dojenje - obavijesti za žene i muškarce“). Ako možete zatrudnjeti, Vaš liječnik će uz svaki recept zabilježiti da su poduzete potrebne mjere i dati Vam tu potvrdu.

- ako ste alergični na pomalidomid ili bilo koji drugi sastojak tog lijeka (navedeni u dijelu 6). Ako mislite da biste mogli biti alergični, obratite se liječniku za savjet.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedenoga na Vas, obratite se svojemu liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Pomalidomide Krka.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Pomalidomide Krka: - ako ste ikad prije imali krvne ugruške. Tijekom liječenja lijekom Pomalidomide Krka imate

povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama i arterijama. Liječnik Vam može preporučiti uzimanje dodatnih lijekova (npr. varfarin) ili sniženje doze lijeka Pomalidomide Krka kako bi se smanjila mogućnost nastanka krvnih ugrušaka.

- ako ste ikad imali alergijsku reakciju, kao što su osip, svrbež, oticanje, osjećaj omaglice i otežano disanje, dok ste uzimali slične lijekove koji se zovu „talidomid“ ili „lenalidomid“.

- ako ste imali srčani udar, imate zatajenje srca, otežano dišete ili ako pušite, imate povišeni krvni tlak ili visoke razine kolesterola.

- ako imate veliku ukupnu količinu tumora u tijelu, uključujući koštanu srž. To može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzročiti pojavu neuobičajenih razina kemikalija u krvi, što može dovesti do zatajenja bubrega. Možete osjetiti i neujednačene otkucaje srca. To se stanje naziva sindrom lize tumora.

- ako imate ili ste imali neuropatiju (oštećenje živca koje uzrokuje žarenje ili bol u šakama i stopalima).

- ako imate ili ste imali infekciju hepatitisom B. Liječenje lijekom Pomalidomide Krka može prouzročiti da virus hepatitisa B ponovno postane aktivan u bolesnika koji taj virus nose, a posljedica je povratak infekcije. Liječnik mora provjeriti jeste li ikada imali infekciju hepatitisom B.

- ako imate ili ste imali kombinaciju bilo kojih od sljedećih simptoma: osip na licu ili prošireni osip, crvenilo kože, visoku vrućicu, simptome nalik gripi, povećane limfne čvorove (znakove teške kožne reakcije koja se naziva „reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima“ (DRESS), poznata i kao sindrom preosjetljivosti na lijek, toksične epidermalne nekrolize (TEN) ili Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS). Pogledajte također dio

Pomalidomide Krka Vam mora propisati liječnik s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma.

Uvijek uzmite lijekove točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Kada uzeti Pomalidomide Krka s drugim lijekovima

Pomalidomide Krka s bortezomibom i deksametazonom

- Dodatne informacije o primjeni i učincima bortezomiba i deksametazona pogledajte u uputama o lijeku koje se uz njih dobiju.

- Pomalidomide Krka, bortezomib i deksametazon uzimaju se u „ciklusima liječenja“. Svaki ciklus traje 21 dan (3 tjedna).

- U tablici u nastavku pogledajte što morate uzeti svakog dana 3-tjednog ciklusa:

- Svaki dan pogledajte tablicu i potražite točan dan kako biste vidjeli koje lijekove morate uzeti.

- Nekih dana uzet ćete sva 3 lijeka, nekih dana samo 2 lijeka ili 1 lijek, a nekih dana nijedan.

POM: Pomalidomide Krka; BOR: bortezomib; DEX: deksametazon

Od 1. do 8. ciklusa

Od 9. ciklusa nadalje

- Nakon završetka svakog 3-tjednog ciklusa, započnite novi.

Pomalidomide Krka samo s deksametazonom

- Pročitajte uputu o lijeku priloženu uz deksametazon za dodatne informacije o njegovoj primjeni i učincima.

- Pomalidomide Krka i deksametazon uzimaju se u „ciklusima liječenja“. Svaki ciklus traje 28 dana (4 tjedna).

- U tablici u nastavku pogledajte što morate uzeti svakog dana 4-tjednog ciklusa:

- Svaki dan pogledajte tablicu i potražite točan dan kako biste vidjeli koje lijekove morate uzeti.

- Nekih dana uzet ćete oba lijeka, nekih dana samo 1 lijek, a nekih dana nijedan.

POM: Pomalidomide Krka; DEX: deksametazon

- Nakon završetka svakog 4-tjednog ciklusa, započnite novi.

Koliko lijeka Pomalidomide Krka uzeti s drugim lijekovima

Pomalidomide Krka s bortezomibom i deksametazonom

- Preporučena početna doza lijeka Pomalidomide Krka iznosi 4 mg na dan.

- Preporučenu početnu dozu bortezomiba odredit će Vam liječnik, a temeljit će se na Vašoj visini i težini (1,3 mg/m2 tjelesne površine).

- Preporučena početna doza deksametazona iznosi 20 mg na dan. Međutim, ako imate više od 75 godina, preporučena početna doza iznosi 10 mg na dan.

Pomalidomide Krka samo s deksametazonom

- Preporučena doza lijeka Pomalidomide Krka iznosi 4 mg na dan.

- Preporučena početna doza deksametazona iznosi 40 mg na dan. Međutim, ako imate više od 75 godina, preporučena početna doza iznosi 20 mg na dan.

Liječnik će Vam možda trebati smanjiti dozu lijeka Pomalidomide Krka, bortezomiba ili deksametazona ili prekinuti primjenu jednog ili više od tih lijekova na temelju rezultata Vaših pretraga krvi, općeg stanja, drugih lijekova koje možda uzimate (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) te ako Vam liječenje prouzroči nuspojave (posebice osip ili oticanje).

Ako imate tegobe s jetrom ili bubrezima, liječnik će vrlo pažljivo provjeravati Vaše stanje dok uzimate taj lijek.

Kako uzimati Pomalidomide Krka

- Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz razlomljene kapsule dođe u dodir s kožom, odmah temeljito isperite kožu vodom i sapunom.

- Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, njegovatelji i članovi obitelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se može nepropusno zatvoriti i zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljito oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama.

- Progutajte kapsule cijele, po mogućnosti s vodom. - Kapsule možete uzeti s hranom ili bez nje.

- Uzimajte kapsule otprilike u isto vrijeme svakoga dana.

Uzimanje lijeka

Ne pokušavajte gurnuti kapsule iz blistera.

Vađenje kapsule iz blistera:

1. Pridržite blister na rubu te nježnim povlačenjem duž linije perforacije izdvojite jedan odjeljak iz ostatka blistera.

2. Povucite rub folije i potpuno odlijepite foliju. 3. Izvadite kapsulu iz blistera u ruku.

4. Progutajte kapsulu cijelu, po mogućnosti s vodom.

Liječnik će Vam reći kako i kada morate uzimati Pomalidomide Krka ako imate tegoba s bubrezima i liječite se dijalizom.

Trajanje liječenja lijekom Pomalidomide Krka

Cikluse liječenja ponavljajte sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Ako uzmete više lijeka Pomalidomide Krka nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Pomalidomide Krka nego što ste trebali, odmah se obratite liječniku ili otiđite u bolnicu. Ponesite pakiranje lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Pomalidomide Krka

Ako ste zaboravili uzeti Pomalidomide Krka na dan kad ste to trebali učiniti, sljedeću kapsulu uzmite u uobičajeno vrijeme sljedećega dana. Nemojte povećati broj kapsula koje ćete uzeti kako biste nadoknadili dozu lijeka Pomalidomide Krka koju niste uzeli prethodnog dana.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Prestanite uzimati Pomalidomide Krka i odmah posjetite liječnika ako primijetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć:

- vrućicu, zimicu, bol u grlu, kašalj, afte u ustima ili bilo koje druge znakove infekcije (zbog sniženog broja bijelih krvnih stanica koje brane organizam od infekcije).

- krvarenje ili nastanak modrica bez uzroka, uključujući krvarenje iz nosa i krvarenje iz crijeva ili želuca (zbog učinaka na krvne pločice koje se zovu i „trombociti“).

- ubrzano disanje, ubrzan puls, vrućica i zimica, oskudno mokrenje ili nemogućnost mokrenja, mučnina i povraćanje, smetenost, besvjesno stanje (zbog infekcije krvi koja se naziva sepsa ili septički šok).

- težak, ustrajan ili krvav proljev (moguće s bolovima u trbuhu ili vrućicom) prouzročen bakterijom koja se naziva Clostridium difficile.

- bol u prsnom košu ili bolnost i oticanje nogu, osobito potkoljenica ili listova (prouzročeno krvnim ugrušcima).

- nedostatak zraka (zbog ozbiljne infekcije pluća, upale pluća, zatajenja srca ili krvnog ugruška). - oticanje lica, usana, jezika i grla, što može prouzročiti otežano disanje (zbog ozbiljnih

alergijskih reakcija pod nazivom angioedem i anafilaktička reakcija).

- neke vrste raka kože (karcinom pločastih stanica i karcinom bazalnih stanica), koji mogu prouzročiti promjene u izgledu kože ili pojavu izraslina na koži. Ako opazite bilo kakvu promjenu na koži dok uzimate Pomalidomide Krka, obratite se liječniku što prije.

- povratak infekcije hepatitisom B, što može prouzročiti žutu boju kože i očiju, tamno smeđu boju mokraće, bol na desnoj strani trbuha, vrućicu i osjećaj mučnine ili povraćanje. Ako opazite bilo koji od tih simptoma, odmah se obratite liječniku.

- široko rasprostranjen osip, visoka tjelesna temperatura, povećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih tjelesnih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) poznata i kao sindrom preosjetljivosti na lijek, toksična epidermalna nekroliza ili

Stevens-Johnsonov sindrom). Prestanite primjenjivati pomalidomid ako razvijete navedene simptome i obratite se liječniku ili odmah zatražite medicinsku pomoć. Pogledajte također dio 2.

Prestanite uzimati Pomalidomide Krka i odmah se obratite liječniku ako opazite neku od prethodno navedenih ozbiljnih nuspojava - možda Vam je potrebna hitna medicinska pomoć.

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba): - nedostatak zraka (otežano disanje)

- infekcija u plućima (upala pluća i bronhitis)

- infekcija nosa, sinusa i grla prouzročena bakterijama ili virusima - simptomi slični gripi (influenca)

- mali broj crvenih krvnih stanica što može prouzročiti slabokrvnost (anemiju) koja dovodi do umora i slabosti

- niske razine kalija u krvi (hipokalijemija) što može prouzročiti slabost, grčeve u mišićima, bolove u mišićima, osjećaj lupanja srca, trnce ili utrnulost, otežano disanje, promjene raspoloženja

- visoke razine šećera u krvi

- brzi i nepravilni srčani otkucaji (fibrilacija atrija) - gubitak apetita

- zatvor, proljev ili mučnina - povraćanje

- bol u trbuhu

- nedostatak energije

- teškoće s usnivanjem ili spavanjem - omaglica, nevoljno drhtanje

- grčevi u mišićima, slabost u mišićima - bol u kostima, bol u leđima

- utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože, bolovi u šakama ili stopalima (periferna senzorna neuropatija)

- oticanje tijela, uključujući oticanje ruku i nogu - osipi

- infekcija mokraćnog sustava koja može izazvati osjećaj žarenja pri mokrenju ili potrebu za učestalijim mokrenjem.

Često (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba): - pad

- krvarenje unutar lubanje

- smanjena sposobnost pomicanja ili gubitak osjeta u rukama, šakama, nogama i stopalima zbog oštećenja živca (periferna senzomotorna neuropatija)

- utrnulost, svrbež i osjećaj trnaca i bockanja u koži (parestezija)

- osjećaj vrtnje u glavi što stvara teškoće pri ustajanju i normalnom kretanju - oticanje zbog nakupljanja tekućine

- koprivnjača (urtikarija) - svrbež kože

- herpes zoster

- srčani udar (bol u prsnom košu koji se širi u ruke, vrat, čeljust, znojenje i nedostatak zraka, mučnina ili povraćanje)

- bol u prsnom košu, infekcija prsnog koša - povišen krvni tlak

- istodobno smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih stanica te krvnih pločica (pancitopenija) zbog čega ćete biti skloniji krvarenju i nastanku modrica. Možda ćete osjećati umor i slabost te nedostatak zraka i postojat će veća vjerojatnost da dobijete infekciju.

- smanjen broj limfocita (jedna vrsta bijelih krvnih stanica) što je često prouzročeno infekcijom (limfopenija)

- niske razine magnezija u krvi (hipomagnezijemija) što može prouzročiti umor, opću slabost, grčeve u mišićima i razdražljivost te može rezultirati niskim razinama kalcija (hipokalcijemija), što može prouzročiti utrnulost i trnce u šakama, stopalima ili usnama, grčeve u mišićima, slabost u mišićima, ošamućenost, smetenost

- niska razina fosfata u krvi (hipofosfatemija) što može prouzročiti slabost u mišićima i razdražljivost ili smetenost

- visoka razina kalcija u krvi (hiperkalcijemija) što može prouzročiti usporene reflekse i slabost mišića

- visoke razine kalija u krvi koje mogu prouzročiti abnormalan srčani ritam

- snižene razine natrija u krvi koje mogu prouzročiti umor i smetenost, trzanje mišića, napadaje (epileptične napadaje) ili komu

- visoke razine mokraćne kiseline u krvi, što može prouzročiti oblik artritisa pod nazivom giht - nizak krvni tlak što može prouzročiti omaglicu ili nesvjesticu

- bolna ili suha usta

- promjene osjeta okusa - otečen trbuh

- osjećaj smetenosti

- osjećaj potištenosti (depresivno raspoloženje) - gubitak svijesti, nesvjestica

- zamućenje oka (katarakta) - oštećenje bubrega

- nemogućnost mokrenja

- poremećeni nalazi jetrenih pretraga - bol u zdjelici

- gubitak tjelesne težine

Manje često (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba): - moždani udar

- upala jetre (hepatitis), što može prouzročiti svrbež kože, žutu boju kože i bjeloočnica (žutica), svijetlu boju stolice, tamnu boju mokraće i bol u trbuhu

- raspadanje stanica raka što ima za posljedicu oslobađanje toksičnih spojeva u krvotok (sindrom lize tumora). To može dovesti do tegoba s bubrezima.

- nedovoljno aktivna štitna žlijezda, što može prouzročiti simptome kao što su umor, letargija, slabost mišića, usporeni otkucaji srca, povećanje tjelesne težine.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- odbacivanje transplantiranog solidnog organa (primjerice srca ili jetre).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Sav neupotrijebljeni lijek trebate vratiti ljekarniku na kraju liječenja. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Pomalidomide Krka sadrži

- Djelatna tvar je pomalidomid.

- Drugi sastojci u sadržaju kapsule su izomalt, krospovidon (vrsta A), nisko supstituirana hidroksipropilceluloza i natrijev stearilfumarat.

Pomalidomide Krka 1 mg tvrde kapsule:

- Jedna tvrda kapsula sadrži 1 mg pomalidomida.

- Drugi sastojci u ovojnici kapsule su: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), Indigo carmine (E132) i tinta za označavanje (šelak, crni željezov oksid (E172), kalijev hidroksid).

Pomalidomide Krka 2 mg tvrde kapsule:

- Jedna tvrda kapsula sadrži 2 mg pomalidomida.

- Drugi sastojci u ovojnici kapsule su: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), Indigo carmine (E132) i tinta za označavanje (šelak, titanijev dioksid (E171), kalijev hidroksid).

Pomalidomide Krka 3 mg tvrde kapsule:

- Jedna tvrda kapsula sadrži 3 mg pomalidomida.

- Drugi sastojci u ovojnici kapsule su: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), Indigo carmine (E132) i tinta za označavanje (šelak, titanijev dioksid (E171), kalijev hidroksid).

Pomalidomide Krka 4 mg tvrde kapsule:

- Jedna tvrda kapsula sadrži 4 mg pomalidomida.

- Drugi sastojci u ovojnici kapsule su: želatina, titanijev dioksid (E171), Indigo carmine (E132) i

tinta za označavanje (šelak, titanijev dioksid (E171), kalijev hidroksid).

Pogledajte dio 2 „Pomalidomide Krka sadrži natrij i izomalt“.

Kako Pomalidomide Krka izgleda i sadržaj pakiranja Pomalidomide Krka 1 mg tvrde kapsule (kapsule):

Tvrde, želatinske kapsule, veličina 2. Duljina kapsule: 17,3±0,5 mm. Tijelo kapsule je svijetlo žuto do smeđe žuto s crnom oznakom 1. Kapica kapsule je plava. Sadržaj kapsule je svijetlo žuti do žuti prašak.

Pomalidomide Krka 2 mg tvrde kapsule (kapsule):

Tvrde, želatinske kapsule, veličina 2. Duljina kapsule: 17,3±0,5 mm. Tijelo kapsule je narančasto do smeđe narančasto s bijelom oznakom 2. Kapica kapsule je plava. Sadržaj kapsule je svijetlo žuti do žuti prašak.

Pomalidomide Krka 3 mg tvrde kapsule (kapsule):

Tvrde, želatinske kapsule, veličina 2. Duljina kapsule: 17,3±0,5 mm. Tijelo kapsule je plavkasto zeleno s bijelom oznakom 3. Kapica kapsule je plava. Sadržaj kapsule je svijetlo žuti do žuti prašak.

Pomalidomide Krka 4 mg tvrde kapsule (kapsule):

Tvrde, želatinske kapsule, veličina 2. Duljina kapsule: 17,3±0,5 mm. Tijelo kapsule je svijetloplave boje s bijelom oznakom 4. Kapica kapsule je plave boje. Sadržaj kapsule je svijetložuti do žuti prašak.

Pomalidomide Krka je dostupan u kutijama koje sadrže 14 x 1 ili 21 x 1 tvrdu kapsulu u perforiranom blisteru s jediničnim dozama koji se otvara odljepljivanjem, sa sigurnosnom zaštitom za djecu (kalendarsko pakiranje).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Proizvođač

KRKA – FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Hrvatska TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Bъlgariя

KRKA Bъlgariя EOOD Tel.: + 359 (02) 962 34 50

Česká republika KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf.: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Lietuva

UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 8009111

España

KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 101

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710

Ísland LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Κύπρος

KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Suomi/Finland KRKA Finland Oy

Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Ova uputa je posljednji put revidirana

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.