Phrompo 250 mg filmom obložene tablete

Phrompo je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća ne-malih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (vidjeti dio 4.4).

Liječenje lijekom Phrompo mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Phrompo je jedna tableta od 250 mg jednom na dan. Propusti li bolesnik dozu, treba je uzeti čim se sjeti. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Phrompo u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nisu ustanovljene. Ne postoji relevantna primjena gefitiniba u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji raka pluća nemalih stanica (NSCLC).

Oštećenje jetre

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh B ili C) uslijed ciroze imaju povišene koncentracije gefitiniba u plazmi. Te bolesnike treba pomno nadzirati radi mogućih štetnih dogaĎaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene u bolesnika s povišenim vrijednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina uslijed metastaza u jetri (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije s klirensom kreatinina > 20 ml/min. Dostupni su samo ograničeni podaci u bolesnika s klirensom kreatinina ≤ 20 ml/min te se u tih bolesnika savjetuje oprez (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Spori metabolizatori CYP2D6

Nema posebnih preporuka za prilagodbu doze u bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori izoenzima CYP2D6, ali te bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih štetnih dogaĎaja (vidjeti dio 5.2).

Prilagodba doze zbog toksičnosti

Bolesnicima koji teško podnose proljev ili koţne nuspojave moţe se uspješno pomoći kratkotrajnim prekidom liječenja (do 14 dana) nakon čega slijedi ponovno uvoĎenje liječenja dozom od 250 mg (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji ni nakon ovog kratkotrajnog prekida ne podnose liječenje, treba ukinuti primjenu gefitiniba i razmotriti druge opcije liječenja.

Način primjene

Tableta se moţe uzimati na usta s ili bez hrane, otprilike u isto vrijeme svakoga dana. Tableta se moţe progutati cijela s malo vode ili, ako nije moguće uzeti cijelu tabletu, tablete se mogu primijeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Ne smiju se koristiti druge tekućine. Tableta se mora ubaciti u pola čaše pitke vode bez drobljenja. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta ne rastopi (to moţe potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripravljena (tj. unutar 60 minuta). Stijenke čaše treba isprati s pola čaše vode, koju takoĎer treba popiti. Disperzija se moţe primijeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Pri razmatranju primjene lijeka Phrompo za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a, vaţno je pokušati procijeniti status mutacije EGFR-a u tumorskom tkivu svakog bolesnika. Ako se uzorak tumorskog tkiva ne moţe procijeniti, moguće je upotrijebiti cirkulirajuću tumorsku DNA (ctDNA) dobivenu iz uzorka krvi (plazme).

Za odreĎivanje statusa mutacije EGFR-a tumorske ili ctDNA treba upotrebljavati samo robusnu, pouzdanu i osjetljivu pretragu ili pretrage kako bi se izbjegli laţno negativni ili laţno pozitivni rezultati

(vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD)

Intersticijska bolest pluća (ILD), koja moţe nastupiti u akutnom obliku, zabiljeţena je u 1,3 % bolesnika liječenih gefitinibom, a u nekim je slučajevima imala smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i vrućica, liječenje lijekom Phrompo treba prekinuti i bolesnik se mora odmah pregledati. Ako se potvrdi ILD, treba prekinuti liječenje lijekom Phrompo i bolesnika liječiti na odgovarajući način.

U farmakoepidemiološkom ispitivanju slučajeva s kontrolama provedenom u Japanu na 3159 bolesnika s NSCLC-om liječenih gefitinibom ili kemoterapijom koji su praćeni tijekom 12 tjedana, utvrĎeni su sljedeći čimbenici rizika za razvoj ILD-a (bez obzira jesu li bolesnici primali gefitinib ili kemoterapiju): pušenje, loše opće stanje (status izvedbe (engl. performance status, PS) ≥ 2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50 %), nedavno dijagnosticiran NSCLC (< 6 mjeseci), otprije postojeći ILD, starija dob (≥ 55 godina) te istodobna srčana bolest. Povećani rizik za ILD uz primjenu gefitiniba u odnosu na kemoterapiju uočen je uglavnom tijekom prva 4 tjedna liječenja (prilagoĎeni omjer izgleda (engl. odds ratio, OR) 3,8; 95 % CI 1,9 do 7,7); a nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagoĎeni OR 2,5; 95 % CI 1,1 do 5,8). Rizik smrtnosti bolesnika u kojih se razvio ILD tijekom liječenja gefitinibom ili kemoterapijom bio je veći u bolesnika sa sljedećim čimbenicima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50 %), otprije postojeći ILD, starija dob (≥ 65 godina) te opseţne pleuralne priraslice (≥ 50 %).

Hepatotoksičnost i oštećenje jetre

Primijećeni su poremećaji u testovima jetrene funkcije (uključujući povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koji su se manje često prikazivali kao hepatitis (vidjeti dio 4.8). Postoje izolirana izvješća o zatajenju jetre koje je u nekim slučajevima dovelo do smrtnih ishoda. Stoga se preporučuje periodički kontrolirati jetrenu funkciju. Gefitinib se mora primjenjivati uz oprez u slučaju blagih do umjerenih promjena jetrene funkcije. Ako su promjene teške, treba razmotriti prekid liječenja.

Pokazalo se da oštećena funkcija jetre uslijed ciroze dovodi do povišenja koncentracije gefitiniba u plazmi (vidjeti dio 5.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Induktori CYP3A4 mogu pojačati metabolizam gefitiniba i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi. Stoga istodobna primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, barbiturata ili biljnih pripravaka koji sadrţe gospinu travu/Hypericum perforatum) moţe smanjiti djelotvornost liječenja te je treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

U pojedinih bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori CYP2D6, liječenje snaţnim inhibitorom CYP3A4 moţe dovesti do porasta razine gefitiniba u plazmi. Na početku liječenja inhibitorom CYP3A4, bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava gefitiniba (vidjeti dio 4.5).

U nekih bolesnika koji su zajedno s gefitinibom uzimali varfarin zabiljeţen je porast meĎunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR) i/ili epizode krvarenja (vidjeti dio 4.5). Bolesnike koji istodobno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovito nadzirati kako bi se uočile promjene protrombinskog vremena (PV) ili INR-a.

Lijekovi koji uzrokuju značajno trajno povišenje ţelučanog pH, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu smanjiti bioraspoloţivost i plazmatske koncentracije gefitiniba te tako umanjiti njegovu djelotvornost. Antacidi mogu imati sličan učinak ako se redovito uzimaju u kratkom

vremenskom razmaku u odnosu na primjenu gefitiniba (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II u kojima su se istodobno primjenjivali gefitinib i vinorelbin ukazuju da gefitinib moţe pojačati neutropenijski učinak vinorelbina.

Dodatne mjere opreza pri primjeni

Bolesnike treba uputiti da odmah potraţe savjet liječnika ako imaju teţak ili uporan proljev, mučninu, povraćanje ili anoreksiju jer to moţe neizravno dovesti do dehidracije. Ove simptome treba liječiti kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike u kojih su prisutni akutni ili pogoršani znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis: upale očiju, suzenje, osjetljivost na svjetlost, zamućeni vid, bol i/ili crvenilo očiju, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu.

Ako je potvrĎena dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje gefitinibom treba prekinuti, a ako se simptomi ne povuku, ili se vrate nakon ponovnog uvoĎenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prestanak primjene gefitiniba.

U kliničkom ispitivanju faze I/II u kojem se ispitivala primjena gefitiniba i zračenja u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim gliomom moţdanog debla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u središnjem ţivčanom sustavu (SŢS) na 45 uključenih bolesnika. Dodatni slučaj krvarenja u SŢS-u prijavljen je u djeteta s ependimomom u ispitivanju u kojem se primjenjivao samo gefitinib. Nije utvrĎen povećani rizik od moţdanog krvarenja u odraslih bolesnika s NSCLC-om koji primaju gefitinib.

U bolesnika koji su uzimali gefitinib zabiljeţene su perforacije u gastrointestinalnom traktu. U većini slučajeva ovo je udruţeno s drugim poznatim čimbenicima rizika, uključujući istodobnu primjenu drugih lijekova kao što su steroidi ili NSAIL-ovi, postojeću anamnezu gastrointestinalnih ulceracija, dob, pušenje ili metastaze u crijevima na mjestima perforacije.

Phrompo sadrži laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Phrompo sadrži umreženi karmelozanatrij i natrijev laurilsulfat

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam gefitiniba odvija se putem izoenzima CYP3A4 citokroma P450 (predominantno) te putem izoenzima CYP2D6.

Djelatne tvari koje mogu povisiti koncentracije gefitiniba u plazmi

In vitro ispitivanja su pokazala da je gefitinib supstrat P-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na kliničke posljedice ovog in vitro nalaza.

Tvari koje inhibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istodobna primjena sa snaţnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima proteaze, klaritromicinom, telitromicinom) moţe povećati koncentracije gefitiniba u plazmi. Povećanje moţe biti klinički značajno, jer su nuspojave povezane s dozom i izloţenošću. Povećanje moţe biti veće u pojedinih bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori CYP2D6. Prethodno liječenje itrakonazolom

60492649815830

(snaţnim inhibitorom CYP3A4) u zdravih je dobrovoljaca izazvalo porast prosječnog AUC-a gefitiniba za 80 %. U slučaju istodobnog liječenja snaţnim inhibitorima CYP3A4 bolesnika treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava gefitiniba.

Nema podataka o istodobnom liječenju inhibitorom CYP2D6, ali snaţni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati pribliţno dvostruko povećanje plazmatske koncentracije gefitiniba u bolesnika koji su opseţni metabolizatori CYP2D6 (vidjeti dio 5.2). Ako se uvodi istodobno liječenje snaţnim inhibitorom CYP2D6, bolesnika treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi

Tvari koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi te time umanjiti djelotvornost gefitiniba. Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, barbiturata ili gospine trave/Hypericum perforatum). Prethodno liječenje rifampicinom (snaţnim induktorom CYP3A4) u zdravih je dobrovoljaca smanjilo prosječni AUC gefitiniba za 83 % (vidjeti dio 4.4).

Tvari koje uzrokuju značajno trajno povišenje ţelučanog pH mogu smanjiti plazmatske koncentracije gefitiniba te tako umanjiti djelotvornost gefitiniba. Visoke doze kratkodjelujućih antacida mogu imati sličan učinak ako se uzimaju redovito u kratkom vremenskom razmaku u odnosu na primjenu gefitiniba. Istodobna primjena gefitiniba s ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povišenje ţelučanog pH ≥5, u zdravih je dobrovoljaca uzrokovala smanjenje prosječnog AUC-a gefitiniba za 47 % (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Djelatne tvari čija se koncentracija u plazmi može promijeniti djelovanjem gefitiniba

Ispitivanja in vitro pokazala su da gefitinib ima ograničen potencijal za inhibiciju CYP2D6. U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika, gefitinib je primijenjen zajedno s metoprololom (supstratom CYP2D6). To je dovelo do 35 %-tnog povećanja izloţenosti metoprololu. Takav se porast moţe pokazati značajnim za supstrate CYP2D6 s uskim terapijskim indeksom. Kad se razmatra primjena supstrata CYP2D6 u kombinaciji s gefitinibom, mora se uzeti u obzir prilagodba doze supstrata CYP2D6, osobito za lijekove s uskim terapijskim rasponom.

Gefitinib inhibira transportni protein BCRP (protein rezistencije karcinoma dojke, engl. breast cancer resistance protein) in vitro, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Ostale moguće interakcije

U nekih bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin prijavljene su povišene INR vrijednosti i/ili krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ţene generativne dobi

Ţenama generativne dobi mora se savjetovati da tijekom liječenja ne smiju zatrudnjeti.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni gefitiniba u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Phrompo se ne smije primjenjivati

tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno.

Dojenje

5

Nije poznato izlučuje li se gefitinib u majčino mlijeko u ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Gefitinib je kontraindiciran tijekom dojenja te se stoga dojenje mora prekinuti tijekom liječenja gefitinibom (vidjeti dio 4.3).

Tijekom liječenja gefitinibom zabiljeţena je astenija. Stoga, bolesnici u kojih se pojavi taj simptom moraju biti oprezni ako upravljaju vozilom ili rade sa strojem.

Saţetak sigurnosnog profila

U zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 bolesnika liječena gefitinibom), najčešće prijavljene nuspojave, koje se javljaju u više od 20 % bolesnika, su proljev i koţne reakcije (uključujući osip, akne, suhu koţu i svrbeţ). Nuspojave se obično javljaju tijekom prvog mjeseca liječenja i općenito su reverzibilne. Pribliţno 8 % bolesnika imalo je teške nuspojave (stupnja 3 ili 4 prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Pribliţno 3 % bolesnika je zbog nuspojava prekinulo liječenje.

Intersticijska bolest pluća (ILD) se javila u 1,3 % bolesnika i često je bila teška (CTC stupanj 3 – 4). Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnosni profil prikazan u Tablici 1 temelji se na programu kliničkog razvoja gefitiniba i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet. U Tablici 1 nuspojave su rasporeĎene prema kategorijama učestalosti koje su odreĎene kad je to bilo moguće na temelju incidencije usporedivih prijava nuspojava u zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 bolesnika liječena gefitinibom).

Učestalosti nuspojava definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su prikazane padajućim nizom prema ozbiljnosti.

897940-682498Rijetko Hemoragijski cistitis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Astenija, preteţno blaga (CTC stupanj 1) Često Pireksija Učestalost nuspojava koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrijednosti temelji se na bolesnicima koji su imali promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC stupnjeva u odnosu na početne vrijednosti.

*Ova se nuspojava moţe pojaviti udruţeno s drugim stanjima u kojima je prisutna suhoća (uglavnom koţnim reakcijama) opaţenima uz primjenu gefitiniba.

**Ovo uključuje izolirana izvješća o zatajenju jetre koje je u nekim slučajevima imalo smrtni ishod.

Intersticijska bolest pluća (ILD)

U kliničkom ispitivanju INTEREST incidencija nuspojava tipa intersticijske bolesti pluća iznosila je 1,4 % (10) bolesnika u skupini liječenoj gefitinibom u odnosu na 1,1 % (8) bolesnika u skupini koja je primala docetaksel. Jedan slučaj tipa ILD-a imao je smrtni ishod, a radilo se o bolesniku koji je primao gefitinib.

U kliničkom ispitivanju ISEL incidencija nuspojava tipa ILD-a u ukupnoj populaciji iznosila je pribliţno 1 % u obje liječene skupine. Većina prijavljenih nuspojava tipa ILD-a javljala se u bolesnika azijskog etničkog podrijetla, pri čemu je incidencija ILD-a u bolesnika azijskog podrijetla koji su primali gefitinib iznosila oko 3 %, a u onih koji su primali placebo oko 4 %. Jedan slučaj tipa ILD-a imao je smrtni ishod, a radilo se o bolesniku koji je primao placebo.

U ispitivanju praćenja nakon stavljanja lijeka na trţište u Japanu (3350 bolesnika) zabiljeţena je stopa nuspojava tipa ILD-a od 5,8 % u bolesnika koji su primali gefitinib. Udio dogaĎaja tipa ILD-a sa smrtnim ishodom iznosio je 38,6 %.

U otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (IPASS) s 1217 bolesnika, u kojem se gefitinib usporeĎivao s dvostrukom kemoterapijom karboplatinom/paklitakselom u prvoj liniji liječenja u odabranih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om u Aziji, incidencija nuspojava tipa ILD-a iznosila je 2,6 % u skupini liječenoj gefitinibom u usporedbi s 1,4 % u skupini koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. MeĎutim, u kliničkom ispitivanju faze I ograničen broj bolesnika liječen je dnevnim dozama do 1000 mg. Opaţena je povećana učestalost i teţina nekih nuspojava, uglavnom proljeva i koţnih osipa. Nuspojave povezane s predoziranjem treba liječiti simptomatski; osobito se teški proljev mora liječiti kako je klinički indicirano. U jednom kliničkom ispitivanju ograničen broj bolesnika liječen je tjedno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U tom se ispitivanju izloţenost gefitinibu nije povećala s povećanjem doze, a nuspojave su uglavnom bile blage do umjereno teške i sukladne otprije poznatom sigurnosnom profilu gefitiniba.

8

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze; ATK oznaka: L01EB01

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

UtvrĎeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni čimbenici u procesu rasta i proliferacije normalnih stanica i stanica raka. Aktivirajuća mutacija EGFR-a unutar stanice raka vaţan je čimbenik u promociji rasta tumorske stanice, blokiranju apoptoze, povećanju stvaranja angiogenih faktora i olakšavanju procesa metastaziranja.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta te je učinkovit u liječenju bolesnika koji imaju tumor s aktivirajućim mutacijama na domeni tirozin kinaze EGFR-a, neovisno o liniji liječenja. Nije pokazano klinički značajno djelovanje u bolesnika s tumorima koji su negativni na mutaciju EGFR-a.

Uobičajene aktivirajuće mutacije EGFR-a (delecije u eksonu 19, L858R) imaju robusne podatke o odgovoru na liječenje koji podrţavaju osjetljivost na gefitinib, na primjer preţivljenje bez napredovanja bolesti s omjerom hazarda (engl. hazard ratio, HR) [95 %-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI)] od 0,489 (0,336, 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku kemoterapiju [WJTOG3405]. Podaci o odgovoru na liječenje oskudniji su u bolesnika čiji tumori sadrţe mutacije koje su manje česte; dostupni podaci ukazuju da su mutacije G719X, L861Q i S7681 senzitizirajuće, dok samostalna T790M mutacija ili samostalne insercije u eksonu 20 predstavljaju mehanizme otpornosti.

Rezistencija

Većina NSCLC tumora sa senzitizirajućim mutacijama EGFR kinaze naposljetku razvije rezistenciju na liječenje gefitinibom s medijanom do napredovanja bolesti od 1 godine. U otprilike 60 % slučajeva rezistencija je povezana sa sekundarnom mutacijom T790M uz koju mogućnost iduće linije liječenja predstavljaju TKI-ovi EGFR-a usmjereni na T790M. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su prijavljeni nakon liječenja lijekovima koji blokiraju signal EGFR-a uključuju premošavanje signalizacije poput genske amplifikacije za HER2 i MET i mutacije PIK3CA. Prijavljen je i fenotipski prijelaz na karcinom pluća malih stanica u 5 – 10 % slučajeva.

Cirkulirajuća tumorska DNA (ctDNA)

U ispitivanju IFUM status mutacija procijenjen je u uzorcima tumora i ctDNA dobivenim iz plazme koristeći Therascreen EGFR, RGQ PCR pribor (Qiagen). I uzorci ctDNA i uzorci tumora mogli su se procijeniti u 652 bolesnika od 1060 u probiru. Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) u bolesnika u kojih su tumorska i ctDNA bile pozitivne iznosila je 77 % (95 % CT: 66 % do 86 %), 60 % a u onih u kojih je bila pozitivna samo tumorska mutacija (95 % CI: 44 % do 74 %).

897940325956Mjera Definicija Stopa IFUM % (CI) IFUM N Osjetljivost Udio M+ tumora koji su M+ prema ctDNA 65,7 (55,8; 74,7) 105 Specifičnost Udio M- tumora koji su M- prema ctDNA 99,8 (99,0; 100,0) 547 Tablica 2 Saţetak početnog statusa mutacije za uzorke tumora i ctDNA u svih bolesnika u probiru kojima su se mogla procijeniti oba uzorka

604926471967H A L M 38350192079399 Ovi su podaci sukladni s unaprijed planiranom istraţivačkom analizom podskupine japanskih bolesnika u E D

8321045343525832104617588483210469927488321047808088

ispitivanju IPASS (Goto 2012.). U tom ispitivanju je za analizu mutacije EGFR-a korištena ctDNA dobivena iz seruma, a ne iz plazme koristeći pribor za ispitivanje mutacije EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). U tom ispitivanju, osjetljivost je bila 43,1 %, a specifičnost 100 %.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prva linija liječenja

Randomizirano kliničko ispitivanje faze III prve linije liječenja (IPASS) provedeno je u bolesnika u Aziji1 koji su imali uznapredovali NSCLC (stadij IIIB ili IV) s histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su pušiti prije > 15 godina, a pušili su < 10 kutija godišnje) ili nikada nisu pušili (vidjeti Tablicu 3).

1 Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.

832104326730Tablica 3 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u usporedbi s karboplatinom/paklitakselom u ispitivanju IPASS

Populacija N Stope objektivnog odgovora (ORR) i

95 % CI za razliku izmeĎu liječenja a

Primarna mjera Ukupno preţivljenje ishoda a,b

Preţivljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression free survival, PFS)a,b

Ukupno

Pozitivni na mutaciju EGFR-a

Negativni na mutaciju EGFR-a

Mutacija EGFR-a nije poznata

1217 43,0 % u odnosu na 32,2 % [5,3 %,

16,1 %]

261 71,2 % u odnosu na 47,3 % [12,0 %,

34,9 %]

176 1,1 % u odnosu na 23,5 %

[-32,5 %, -13,3 %]

780 43,3 % u odnosu na 29,2 % [7,3 %,

20,6 %]

HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m u odnosu na 5,8 m p < 0,0001 HR 0,48

[0,36, 0,64] 9,5 m u odnosu na 6,3 m p < 0,0001 HR 2,85

[2,05, 3,98] 1,5 m u odnosu na 5,5 m p < 0,0001 HR 0,68

[0,58 do 0,81] 6,6 m u odnosu na 5,8 m p < 0,0001

HR 0,90 [0,79, 1,02]

18,8 m u odnosu na 17, 4 m p = 0,1087

HR 1,00 [0,76, 1,33]

21,6 m u odnosu na 21,9 m

HR 1,18 [0,86, 1,63]

11,2 m u odnosu na 12,7 m

HR 0,82 [0,70 do 0,96]

18,9 m u odnosu na 17,2 m

822960-2868a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u odnosu na karboplatin/paklitaksel.

b „m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama su 95 %-tni intervali pouzdanosti za HR N Broj randomiziranih bolesnika.

HR Omjer hazarda (omjeri hazarda <1 daju prednost gefitinibu)

6049264438805Ishodi kvalitete ţivota razlikovali su se s obzirom na status mutacije EGFR-a. MeĎu bolesnicima pozitivnima na mutaciju EGFR-a, značajno veći broj bolesnika liječenih gefitinibom doţivio je poboljšanje kvalitete ţivota i simptoma raka pluća u odnosu na bolesnike liječene

832104292607983210432766018321043770758900988825461982296041121339009889073388

karboplatinom/paklitakselom (vidjeti Tablicu 4).

832104322452Tablica 4 Ishodi kvalitete ţivota za gefitinib u usporedbi s karboplatinom/paklitakselom u ispitivanju IPASS

Populacija

Ukupno

Pozitivni na mutaciji EGFR-a

Negativni na mutaciju EGFR-a

N Stopa poboljšanja kvalitete ţivota prema

FACT-L a

%

1151 (48,0 % u odnosu na 40,8 %) p = 0,0148

259 (70,2 % u odnosu na 44,5 %) p < 0,0001

169 (14,6 % u odnosu na 36,3 %) p = 0,0021

Stopa poboljšanja simptoma prema LCS a

%

(51,5 % u odnosu na 48,5 %) p = 0,3037 (75,6 % u odnosu na 53,9 %)

p = 0,0003 (20,2 % u odnosu na

47,5 %) p = 0,0002

Indeksirani ishodi ispitivanja podrţali su FACT-L i LCS rezultate

a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u odnosu na karboplatin/paklitaksel. N Broj bolesnika pogodnih za analizu kvalitete ţivota

QoL Kvaliteta ţivota (engl. Quality of life)

FACT-L Funkcionalna procjena terapije raka pluća (engl. Functional assessment of cancer therapy-lung) LCS Podljestvica za rak pluća (engl. Lung cancer subscale)

U ispitivanju IPASS gefitinib se pokazao boljim što se tiče preţivljenja bez progresije bolesti (PFS-a), stope objektivnog odgovora (ORR-a), kvalitete ţivota (QoL) i olakšanja simptoma, dok u ukupnom preţivljenju nije bilo značajne razlike u usporedbi s liječenjem karboplatinom/paklitakselom u prethodno neliječenih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji je imao aktivirajuću mutaciju tirozin kinaze EGFR-a.

Prethodno liječeni bolesnici

Randomizirano kliničko ispitivanje faze III INTEREST provedeno je u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su prethodno primali kemoterapiju temeljenu na platini. U ukupnoj populaciji nije zabiljeţena statistički značajna razlika izmeĎu gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preţivljenju, preţivljenju bez napredovanja bolesti i stopi objektivnog odgovora (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u odnosu na docetaksel u ispitivanju INTEREST

9009888854

Populacija N Stope objektivnog Preţivljenje bez napredovanja odgovora (ORR) i bolesti ab

95 % CI za razliku izmeĎu liječenja a

Primarna mjera ishoda ukupnog preţivljenja ab

Ukupno 1466 9,1 % u odnosu na 7,6 %

[-1,5 %, 4,5 %]

HR 1,04 [0,93, 1,18]

2,2 m u odnosu na 2,7 m p = 0,4658

HR 1,020 [0,905, 1,150] c

7,6 m u odnosu na 8,0 m

p = 0,7332

Pozitivni na mutaciju 44 EGFR-a

42,1 % u odnosu na 21,1 %

[-8,2 %, 46,0 %]

HR 0,16 [0,05, 0,49]

7,0 m u odnosu na 4,1 m p = 0,0012

HR 0,83 [0,41, 1,67]

14,2 m u odnosu na 16,6 m

p	= 0,6043	M E D
11	H A L 12 - 08 -

900988162001190098824338289009883249168

Negativni na mutaciju 253 6,6 % u odnosu na 9,8 EGFR-a %

[-10,5 %, 4,4 %]

HR 1,24 [0,94, 1,64]

1,7 m u odnosu na 2,6 m

HR 1,02 [0,78, 1,33]

6,4 m u odnosu na

Azijati c 323 19,7 % u odnosu na 8,7 %

[3,1 %, 19,2 %]

p = 0,1353

HR 0,83 [0,64, 1,08]

2,9 m u odnosu na 2,8 m p = 0,1746

6,0 m

p = 0,9131 HR 1,04 [0,80, 1,35]

10,4 m u odnosu na 12,2 m

p = 0,7711

Neazijati 1143 6,2 % u odnosu na 7,3

%

[-4,3 %, 2,0 %]

HR 1,12 [0,98, 1,28]

2,0 m u odnosu na 2,7 m p = 0,1041

HR 1,01 [0,89, 1,14]

6,9 m u odnosu na 6,9 m

p = 0,9259

89184418710a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u odnosu na docetaksel.

b „m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama su 96 %-tni intervali pouzdanosti za ukupno preţivljenje HR u ukupnoj populaciji, odnosno 95 %-tni intervali pouzdanosti za omjer hazarda

c Interval pouzdanosti je u cijelosti ispod granice neinferiornosti od 1,154 N Broj randomiziranih bolesnika.

HR Omjer hazarda (omjeri hazarda <1 daju prednost gefitinibu)

Slike 1 i 2 Ishodi djelotvornosti u podskupinama bolesnika koji nisu Azijati u ispitivanju INTEREST (N bolesnika = broj randomiziranih bolesnika)

Ukupno preţivljenje

N bolesnika

832104144198

1143 Ukupno

27 EGFR mutacija+

222 EGFR mutacija-

133 Nikad nisu pušili

1010 Nekad su pušili

600 Adenokarcinom

543 Neadenokarcinom 369 Ţensko 774 Muško

0,5

1,0 1,5 2,0

3870071169670 Omjer hazarda (gefitinib u odnosu na docetaksel) i 95 % CI

NeprilagoĎena analiza PP populacija za kliničke čimbenike ITT populacija za čimbenike biomarkera

36125152466085900988711619090098879254369009888613140

1629410282789 Preţivljenje bez napredovanja bolesti ORR (%)

N bolesnikaGefitinib u odnosu na docetaksel

83210429471143 6,2 v. 7,3 Ukupno

27 42,9 v. 20,0 222 5,5 v. 9,1 133 23,7v. 13,3

1010 3,9 v. 6,5 600 9,4 v. 9,4 543 2,8 v. 5,0 369 9,8 v. 13,1

774 4,4 v. 4,6

EGFR mutacija+ EGFR mutacija- Nikad nisu pušili Nekad su pušili Adenokarcinom Neadenokarcinom Ţensko

Muško

0 0,5 1,0 1,5 2,0

3870071125412 Omjer hazarda (gefitinib u odnosu na docetaksel) i 95 % CI

NeprilagoĎena analiza EFR populacija

Randomizirano kliničko ispitivanje faze III ISEL provedeno je u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno primili 1 ili 2 reţima kemoterapije te je njihova bolest bila refraktorna na posljednji reţim kemoterapije ili ga nisu podnosili. Gefitinib uz najbolju suportivnu njegu usporeĎen je s placebom uz najbolju suportivnu skrb. Gefitinib nije produljio preţivljenje u ukupnoj populaciji. Ishodi preţivljenja razlikovali su se prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u odnosu na placebo u ispitivanju ISEL

90098810658

Populacija

Ukupno

Pozitivni na mutaciju EGFR-a

Negativni na mutaciju EGFR-a

Stope objektivnog N odgovora

i 95 % CI za razliku izmeĎu liječenja a

1692 8,0 % u odnosu na 1,3 %

[4,7 %, 8,8 %]

26 37,5 % u odnosu na 0 %

[-15,1 %, 61,4 %]

189 2,6 % u odnosu na 0

%

[-5,6 %, 7,3 %]

Vrijeme do neuspjeha liječenja ab

HR 0,82 [0,73, 0,92]

3,0 m u odnosu na 2,6 m p = 0,0006

HR 0,79 [0,20, 3,12]

10,8 m u odnosu na 3,8 m p = 0,7382

HR 1,10 [0,78, 1,56]

2,0 m u odnosu na 2,6 m p = 0,5771

Primarna krajnja točka ukupnog preţivljenja abc

HR 0,89 [0,77, 1,02]

5,6 m u odnosu na 5,1 m

p = 0,0871 HR NI

ND u odnosu na 4,3 m

HR 1,16 [0,79, 1,72]

3,7 m u odnosu na 5,9 m

p = 0,4449

9009881620011900988240792190098832019249009883999358832104941628960492649815830H A L M

Nikad nisu pušili

Nekad su pušili

Azijatid

Neazijati

375 18,1 % u odnosu na 0 %

[12,3 %, 24,0 %]

1317 5,3 % u odnosu na 1,6 %

[1,4 %, 5,7 %]

342 12,4 % u odnosu na 2,1 %

[4,0 %, 15,8 %]

1350 6,8 % u odnosu na 1,0 %

[3,5 %, 7,9 %]

HR 0,55 [0,42, 0,72]

5,6 m u odnosu na 2,8 m p < 0,0001

HR 0,89 [0,78, 1,01]

2,7 m u odnosu na 2,6 m p = 0,0707

HR 0,69 [0,52, 0,91]

4,4 m u odnosu na 2,2 m p = 0,0084

HR 0,86 [0,76, 0,98]

2,9 m u odnosu na 2,7 m p = 0,0197

HR 0,67 [0,49, 0,92]

8,9 m u odnosu na 6,1 m

p = 0,0124 HR 0,92 [0,79, 1,06]

5,0 m u odnosu na 4,9 m

p = 0,2420 HR 0,66 [0,48, 0,91]

9,5 m u odnosu na 5,5 m

p = 0,0100 HR 0,92 [0,80, 1,07]

5,2 m u odnosu na 5,1 m

p = 0,2942

891844-25037a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u odnosu na placebo.

b „m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama su 95 %-tni intervali pouzdanosti za HR c Stratificirani log-rank test za ukupno; u protivnom Coxov model razmjernih rizika

d Azijatsko porijeklo isključuje bolesnike indijskog podrijetla i odnosi se na rasno podrijetlo skupine bolesnika, a ne nuţno na njihovo mjesto roĎenja

N Broj randomiziranih bolesnika

NI Nije izračunato za omjer hazarda za ukupno preţivljenje jer je broj dogaĎaja premali ND Nije dostignuto

HR Omjer hazarda (omjeri hazarda <1 daju prednost gefitinibu)

Multicentrično ispitivanje s jednom skupinom, IFUM, provedeno je na ispitanicima bijele rase (n=106) s NSCLS-om pozitivnim na aktivirajuću senzitizirajuću mutaciju EGFR-a s ciljem potvrde da je aktivnost gefitiniba slična u populaciji bijelaca i azijata. Stopa objektivnog odgovora (ORR) bila je prema ocjeni istraţivača 70 %, a medijan vremena do progresije bolesti (PFS-a) bio je 9,7 mjeseci. Ovi su podaci slični rezultatima prijavljenima u ispitivanju IPASS.

Status mutacije EGFR-a i klinička obilježja

Pokazalo se da su klinička obiljeţja da osoba nikada nije pušila, histologija adenokarcinoma i ţenski spol neovisni pretkazatelji pozitivnog statusa mutacije EGFR-a u multivarijatnoj analizi 786 bolesnika bijele rase iz ispitivanja s gefitinibom* (vidjeti Tablicu 7). Bolesnici azijskog podrijetla takoĎer imaju veću incidenciju tumora pozitivnih na mutaciju EGFR-a.

832104305752Tablica 7 Saţetak multivarijatne logističke regresijske analize za utvrĎivanje čimbenika koji su neovisno pretkazali prisutnost mutacije EGFR-a u 786 bolesnika bijele rase*

Čimbenici koji su pretkazali prisutnost mutacije EGFR-a

Pušački status

p-vrijednost

<0,0001

Izgledi za mutaciju EGFR-a

6,5 puta veći u osoba koje nikada nisu pušile u odnosu na osobe koje su

14

Pozitivna prediktivna vrijednost (9,5 % ukupne populacije je pozitivno na mutaciju EGFR-a (M+))

28/70 (40 %) osoba koje nikada nisu pušile su M+

47/716 (7 %) osoba koje su ikada nisu E D

8321041620011

Histologija

Spol

<0,0001

0,0397

ikada pušile 4,4 puta veći kod

adenokarcinoma u odnosu na neadenokarcinome

1,7 puta veći u ţena nego u muškaraca

pušile su M+

63/396 (16 %) osoba s histologijom adenokarcinoma su M+

12/390 (3 %) osoba s histologijom neadenokarcinoma su M+ 40/235 (17 %) ţena su M+ 35/551 (6 %) muškaraca su M+

82296019374*iz sljedećih ispitivanja: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, apsorpcija gefitiniba je umjereno spora te se vršne koncentracije gefitiniba u plazmi u pravilu postiţu 3 do 7 sati nakon primjene. Srednja apsolutna bioraspoloţivost iznosi 59 % u bolesnika s rakom. Hrana ne mijenja značajno izloţenost gefitinibu. U ispitivanju u zdravih dobrovoljaca u kojih se ţelučani pH odrţavao iznad pH 5, izloţenost gefitinibu smanjena je za 47 %, najvjerojatnije uslijed slabije topljivosti gefitiniba u ţelucu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Distribucija

Gefitinib ima srednji volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteţe od 1400 l, što ukazuje na opseţnu raspodjelu u tkivu. Vezanje na proteine u plazmi iznosi pribliţno 90 %. Gefitinib se veţe na serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Podaci dobiveni in vitro ukazuju da je gefitinib supstrat za membranski transportni protein P-gp.

Biotransformacija

Podaci dobiveni in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citokroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.

Ispitivanja in vitro pokazala su da gefitinib ima ograničen potencijal za inhibiciju CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje učinke indukcije enzima u ispitivanjima na ţivotinjama, kao ni značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kojeg drugog enzima citokroma P450.

Gefitinib se opseţno metabolizira u ljudi. U potpunosti je utvrĎeno pet metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni utvrĎeni metabolit je O-dezmetil gefitinib, koji inhibira stanični rast stimuliran EGFR-om 14 puta slabije od gefitiniba i nema inhibitornog djelovanja na rast tumorskih stanica u miševa. Stoga se ne smatra vjerojatnim da on doprinosi kliničkom djelovanju gefitiniba.

Kako je pokazano in vitro, nastajanje O-dezmetil gefitiniba odvija se putem CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitana je u kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima genotipiziranima radi odreĎivanja statusa CYP2D6. U sporih metabolizatora nisu nastajale mjerljive razine O-dezmetil gefitiniba. Razine izloţenosti gefitinibu postignute i u brzih i u sporih metabolizatora bile su široke i preklapale su se, ali je prosječna izloţenost gefitinibu bila 2 puta veća u skupini sporih metabolizatora. Više prosječne izloţenosti koje su se mogle postići u pojedinaca s neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne jer su nuspojave povezane s dozom i izloţenošću.

Eliminacija

6049264143868

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a eliminacija gefitiniba i metabolita putem bubrega iznosi manje od 4 % primijenjene doze.

Ukupan klirens gefitiniba iz plazme iznosi pribliţno 500 ml/min, a srednja vrijednost krajnjeg poluvijeka je 41 sat u bolesnika s rakom. Primjena gefitiniba jednom na dan dovodi do nakupljanja od 2 do 8 puta, a izloţenosti u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se nakon 7 do 10 doza. U stanju dinamičke ravnoteţe koncentracije koje cirkuliraju u plazmi su tijekom 24-satnog intervala doziranja u pravilu odrţane unutar dvostrukog do trostrukog raspona.

Posebne populacije

Iz analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici u bolesnika s rakom, nije utvrĎena povezanost izmeĎu predviĎene najniţe koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe i dobi bolesnika, tjelesne teţine, spola, etničke pripadnosti te klirensa kreatinina (iznad 20 ml/min).

Oštećenje jetre

U otvorenom kliničkom ispitivanju faze I u kojem se ispitivala primjena jednokratne doze gefitiniba od 250 mg u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije uslijed ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabiljeţena je povećana izloţenost u svim skupinama u odnosu na zdrave ispitanike u kontrolnoj skupini. U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre opaţen je porast izloţenosti gefitinibu za u prosjeku 3,1 put. Niti jedan bolesnik nije imao rak, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Taj porast izloţenosti moţe biti od kliničkog značaja, jer su nuspojave povezane s dozom i izloţenošću gefitinibu.

Gefitinib je ispitan u kliničkom ispitivanju provedenom u 41 bolesniku sa solidnim tumorom i normalnom funkcijom jetre, ili umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (klasificirano prema početnim stupnjevima općeg kriterija toksičnosti (CTC) za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin) uslijed metastaza u jetri. Pokazalo se da su nakon dnevne primjene doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme do postizanja stanja dinamičke ravnoteţe, ukupan klirens iz plazme (CmaxSS) i izloţenost u stanju dinamičke ravnoteţe (AUC24SS) bili slični u skupini s normalnom i onoj s umjereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije uslijed metastaza u jetri ukazuju da su i u tih bolesnika izloţenosti u stanju dinamičke ravnoteţe slične kao u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Nuspojave koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima, no koje su zabiljeţene u ţivotinja pri razinama izloţenosti sličnim kliničkim te s mogućim značajem za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

 Atrofija epitela roţnice i prozirnost roţnice  Bubreţna papilarna nekroza

 Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima

Podaci iz nekliničkih (in vitro) ispitivanja ukazuju da gefitinib ima potencijal za inhibiciju srčane repolarizacije (npr. QT-intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost izmeĎu produljenja QT-intervala i gefitiniba.

Opaţeno je smanjenje plodnosti ţenki štakora pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Objavljena ispitivanja su pokazala su da genetski modificirani miševi, kojima nedostaje izraţaj EGFR-a, pokazuju razvojne poremećaje povezane s nezrelošću epitela u nizu organa, uključujući koţu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kad je gefitinib primijenjen u štakora tijekom organogeneze, nije bilo

604926447712H A L 379996618368516 učinaka na razvoj embrija i fetusa pri najvišim dozama (30 mg/kg/dan). MeĎutim, u zečeva je došlo do M E D

60492649815830

smanjenja teţine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugih vrsta nisu zabiljeţene malformacije uzrokovane lijekom. Prilikom primjene u štakora tijekom gestacije i koćenja, došlo je do smanjenog preţivljenja mladunčadi pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Nakon peroralne primjene gefitiniba obiljeţenog s C-14 u štakorica u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mlijeku bile su 11 – 19 puta više nego u krvi.

Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti u štakora pokazalo je malo, ali statistički značajno, povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i u muţjaka i u ţenki te hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova u ţenki samo pri najvišoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi zabiljeţeni su i u 2-godišnjem ispitivanju karcinogenosti u miševa, u kojemu je ustanovljena malo povećana incidencija ovog nalaza u muţjaka pri srednjoj dozi, a pri najvišoj dozi i u muţjaka i u ţenki. Učinci su dosegli statističku značajnost za ţenke miševa, ali ne i za muţjake. Pri razinama bez učinka i u miševa i u štakora nije bilo granica kliničke izloţenosti. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Rezultati ispitivanja fototoksičnosti in vitro i pokazali su da gefitinib moţe imati fototoksični potencijal.

Jezgra tablete natrijev laurilsulfat laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična povidon

karmelozanatrij, umreţena magnezijev stearat

Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) makrogol 4000

talk

ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godina

17

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Phrompo tablete pakirane su u oPA/Al/PVC-Al perforirani ili neperforirani blister.

Dostupne su kutije koje sadrţe 30 tableta u blisterima ili 30x1 tableta u blisterima s jediničnom dozom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Phrompo sadrži djelatnu tvar gefitinib koja blokira protein zvan „receptor epidermalnog faktora rasta” (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Ovaj je protein uključen u rast i širenje stanica raka.

Phrompo se koristi za liječenje odraslih bolesnika s rakom pluća ne-malih stanica. To je bolest u kojoj se u tkivu pluća stvaraju zloćudne stanice (stanice raka).

Nemojte uzimati Phrompo

 ako ste alergični na gefitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6. „Što Phrompo sadrži”).

 ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Phrompo

 ako ste ikad imali drugih tegoba s plućima. Neke tegobe s plućima mogu se pogoršati tijekom liječenja lijekom Phrompo.

 ako ste nekad imali tegoba s jetrom.

Djeca i adolescenti

Phrompo nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Phrompo

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno je važno da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

 Fenitoin ili karbamazepin (za liječenje epilepsije).  Rifampicin (za liječenje tuberkuloze).

 Itrakonazol (za liječenje gljivičnih infekcija).

 Barbiturate (vrsta lijekova koji se koriste za liječenje poteškoća sa spavanjem).

 Biljne lijekove koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum, koja se koristi za liječenje depresije i tjeskobe).

 Inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora i antacide (za liječenje vrijedova, probavnih tegoba, žgaravice i smanjenje kiseline u želucu).

Ovi lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Phrompo.

 Varfarin (takozvani oralni antikoagulans, za sprječavanje stvaranja ugrušaka krvi). Ako uzimate lijek koji sadrži tu djelatnu tvar, liječnik će morati češće provoditi pretrage krvi.

Ako se bilo koje od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni u to), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Phrompo.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete ovaj lijek ako ste trudni, možete zatrudnjeti ili dojite. Preporučuje se da izbjegavate trudnoću tijekom liječenja lijekom Phrompo jer gefitinib može naškoditi Vašem djetetu.

Nemojte uzimati lijek Phrompo ako dojite. To je zbog sigurnosti Vašeg djeteta.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom liječenja lijekom Phrompo možete osjećati slabost. U tom slučaju nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve.

Phrompo sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Phrompo sadrži umreženu karmelozanatrij i natrijev laurilsulfat

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

 Preporučena doza je jedna tableta od 250 mg na dan.  Uzmite tabletu otprilike u isto vrijeme svakog dana.  Tabletu možete uzimati s hranom ili bez nje.

 Nemojte uzimati antacide (za smanjenje razine kiseline u želucu) 2 sata prije niti 1 sat poslije uzimanja lijeka Phrompo.

Ako imate teškoća s gutanjem tablete, rastopite je u pola čaše negazirane vode. Nemojte koristiti niti jednu drugu tekućinu. Nemojte drobiti tabletu. Miješajte vodu sve dok se tableta ne otopi. To može potrajati i do 20 minuta. Odmah popijte tekućinu. Kako biste bili sigurni da ste popili sav lijek, isperite stijenke čaše s pola čaše vode pa i to popijte.

Ako uzmete više lijeka Phrompo nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali, odmah se obratite liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Phrompo

Što ćete učiniti ako ste zaboravili uzeti tabletu ovisi o tome koliko je vremena preostalo do Vaše sljedeće doze.

 Ako je do sljedeće doze ostalo 12 sati ili više: uzmite propuštenu tabletu čim se sjetite. Zatim uzmite

sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

 Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati: preskočite propuštenu tabletu. Zatim uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije tablete u isto vrijeme), kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se javite liječniku ako primijetite neku od sljedećih nuspojava - možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

 Alergijska reakcija (često), osobito ako simptomi uključuju oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, osip, koprivnjaču i otežano disanje.

 Ozbiljni nedostatak daha ili nedostatak daha koji se iznenada pogoršava, uz moguć kašalj ili vrućicu. To može značiti da imate upalu pluća koja se zove „intersticijska bolest pluća”. Ona može nastupiti u približno 1 od 100 bolesnika koji uzimaju gefitinib i može biti opasna po život.

 Teške kožne reakcije (rijetko) koje zahvaćaju velike površine tijela. Znakovi mogu uključivati crvenilo, bol, vrijedove, mjehure i ljuštenje kože. Mogu biti zahvaćene i usne, nos, oči i spolovilo.

 Dehidracija (često) uzrokovana dugotrajnim ili teškim proljevom, povraćanje, mučnina ili gubitak apetita.

 Problemi s očima (manje često), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osjetljivost na svjetlost, promjene vida ili urastanje trepavica. To može značiti da imate vrijed na površini oka (rožnici).

Javite se liječniku što prije ako opazite neku od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba  Proljev

 Povraćanje  Mučnina

 Kožne reakcije kao što je osip u obliku akni, koji ponekad svrbi, a koža je suha i/ili napukla  Gubitak apetita

 Slabost

 Crvena ili upaljena usta

 Porast vrijednosti jetrenog enzima koji se zove alanin aminotransferaza u nalazima krvnih pretraga; ako su vrijednosti previsoke, liječnik Vam može reći da prestanete uzimati lijek Phrompo

Česte: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba  Suha usta

 Suhoća, crvenilo ili svrbež očiju  Crveni i bolni kapci

 Problemi s noktima  Gubitak kose

 Vrućica

 Krvarenje (poput krvarenja iz nosa ili krvi u mokraći)  Proteini u mokraći (u nalazima pretraga mokraće)

 Porast vrijednosti bilirubina i drugog jetrenog enzima koji se zove aspartat aminotransferaza u nalazima krvnih pretraga; ako su vrijednosti previsoke, liječnik Vam može reći da prestanete uzimati

lijek Phrompo

 Porast razine kreatinina u nalazima krvnih pretraga (ukazuju na funkciju bubrega)

 Cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja te učestala, hitna potreba za mokrenjem)

Manje česte: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

 Upala gušterače. Znakovi uključuju vrlo snažnu bol u gornjem dijelu trbuha te tešku mučninu i povraćanje.

 Upala jetre. Simptomi mogu obuhvaćati opće loše osjećanje sa ili bez prisutne žutice (žutilo kože i očiju). Ova nuspojava javlja se manje često; ipak neki su bolesnici umrli od nje.

 Perforacija u probavnom sustavu

 Kožna reakcija na dlanovima i tabanima, uključujući trnce, utrnulost, bol, oticanje ili crvenilo (zove se sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije ili sindrom šaka-stopalo).

Rijetke: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

 Upala krvnih žila u koži. Ona može imati izgled modrica ili područja osipa na koži koji ne blijedi.

 Hemoragijski cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja te učestala, hitna potreba za mokrenjem uz prisutnost krvi u mokraći).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Phrompo sadrži

 Djelatna tvar je gefitinib. Jedna tableta sadrži 250 mg gefitiniba.

 Drugi sastojci (pomoćne tvari) su: natrijev laurilsulfat, laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, povidon, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, poli(vinilni alkohol), makrogol 4000, crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172) i crni željezov oksid (E172).

Kako Phrompo izgleda i sadržaj pakiranja

Phrompo su smeĎe obojene, okrugle bikonveksne obložene tablete (promjera otprilike 11 mm), s utisnutom oznakom G9FB 250 na jednoj strani.

Phrompo je dostupan u blister pakiranjima od 30 tableta ili blisterima s jediničnom dozom od 30x1 tableta. Folija blistera može biti perforirana ili neperforirana.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Alkaloid-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana-Črnuče, Slovenia Tel.: + 386 1 300 42 90

Fax: + 386 1 300 42 91

email: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

tel: +385 1 6311 920 fax: +385 1 6311 922

e-mail: [email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima: Hrvatska Bugarska Rumunjska Slovenija

Phrompo 250 mg filmom obložene tablete Phrompo 250 mg film-coated tablets Phrompo 250 mg comprimate filmate Phrompo 250 mg filmsko obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2022.