Gefitinib Pliva 250 mg filmom obložene tablete

Gefitinib Pliva je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća ne-malih stanica (non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (vidjeti dio 4.4).

Liječenje lijekom Gefitinib Pliva mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Gefitinib Pliva je jedna tableta od 250 mg jednom na dan. Propusti li bolesnik dozu, treba je uzeti čim se sjeti. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost gefitiniba u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene gefitiniba u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji raka pluća ne-malih stanica (NSCLC).

Oštećenje jetre

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh B ili C) uslijed ciroze imaju povišene koncentracije gefitiniba u plazmi. Te bolesnike treba pomno nadzirati radi mogućih štetnih dogaĎaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene u bolesnika s povišenim vrijednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina uslijed metastaza u jetri (vidjeti dio 5.2).

6049264103882

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije s klirensom kreatinina > 20 ml/min. Dostupni su samo ograničeni podaci u bolesnika s klirensom kreatinina ≤ 20 ml/min te se u tih bolesnika savjetuje oprez (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Spori metabolizatori CYP2D6

Nema posebnih preporuka za prilagodbu doze u bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori izoenzima CYP2D6, ali te bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih štetnih dogaĎaja (vidjeti dio 5.2).

Prilagodba doze zbog toksičnosti

Bolesnicima koji teško podnose proljev ili kožne nuspojave može se uspješno pomoći ako im se liječenje nakratko prekine (do 14 dana), a zatim ponovno počne davati doza od 250 mg (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji ni nakon ovog kratkotrajnog prekida ne podnose liječenje, treba ukinuti primjenu gefitiniba i razmotriti druge opcije liječenja.

Način primjene

Tableta se može uzimati kroz usta s ili bez hrane, otprilike u isto vrijeme svakoga dana. Tableta se može progutati cijela s malo vode ili, ako nije moguće uzeti cijelu tabletu, tablete se mogu primijeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Ne smiju se koristiti druge tekućine. Tabletu treba ubaciti cijelu, bez drobljenja, u pola čaše pitke vode. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta ne rastopi (to može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripravljena (tj. unutar 60 minuta). Stjenke čaše treba isprati s pola čaše vode, koju takoĎer treba popiti. Disperzija se može primijeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Kada se razmatra primjena Gefitiniba Pliva za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a, važno je pokušati procijeniti status mutacije EGFR-a u tumorskom tkivu kod svih bolesnika. Ako se uzorak tumora ne može ocijeniti, može se upotrijebiti cirkulirajuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobivena iz uzorka krvi (plazme).

Smiju se koristiti samo robusni, pouzdani i osjetljivi testovi koji su dokazano korisni za odreĎivanje statusa mutacije EGFR-a u tumorima ili ctDNK, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća (interstitial lung disease, ILD), koja može nastupiti u akutnom obliku, zabilježena je u 1,3% bolesnika liječenih gefitinibom, a u nekim je slučajevima imala smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i vrućica, liječenje gefitinibom treba prekinuti i bolesnik se mora odmah pregledati. Ako se potvrdi ILD, treba prekinuti liječenje Gefitinibom Pliva i bolesnika liječiti na odgovarajući način.

U farmakoepidemiološkom ispitivanju slučajeva s kontrolama provedenom u Japanu na 3159 bolesnika s NSCLC-om liječenih gefitinibom ili kemoterapijom koji su praćeni tijekom 12 tjedana, utvrĎeni su sljedeći čimbenici rizika za razvoj ILD-a (bez obzira jesu li bolesnici primali gefitinib ili kemoterapiju): pušenje, loše opće stanje (PS (performance status) ≥ 2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), nedavno dijagnosticiran NSCLC (< 6 mjeseci), otprije postojeći

6049264103855ILD, starija dob (≥ 55 godina) te istodobna srčana bolest. Povećani rizik za ILD uz primjenu gefitiniba

u odnosu na kemoterapiju uočen je uglavnom tijekom prva 4 tjedna liječenja (prilagoĎeni omjer izgleda (odds ratio, OR) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagoĎeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik smrtnosti bolesnika u kojih se razvio ILD tijekom liječenja gefitinib tabletama ili kemoterapijom bio je veći u bolesnika sa sljedećim čimbenicima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), otprije postojeći ILD-om, starija dob (≥ 65 godina) te opsežne pleuralne priraslice (≥ 50%).

Hepatotoksičnost i oštećenje jetre

Primijećeni su poremećaji u testovima jetrene funkcije (uključujući povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koji su se manje često manifestirali kao hepatitis (vidjeti dio 4.8). Postoje izolirana izvješća o zatajenju jetre koje je u nekim slučajevima imalo smrtni ishod. Stoga se preporučuje periodički kontrolirati jetrenu funkciju. Gefitinib se mora primjenjivati uz oprez u slučaju blagih do umjerenih promjena jetrene funkcije. Ako su promjene teške, treba razmotriti prekid liječenja.

Pokazalo se da oštećena funkcija jetre uslijed ciroze dovodi do povišenja koncentracije gefitiniba u plazmi (vidjeti dio 5.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Induktori izoenzima CYP3A4 mogu pojačati metabolizam gefitiniba i sniziti koncentracije gefitiniba u plazmi. Stoga istodobna primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni pripravci koji sadrže gospinu travu/Hypericum perforatum) može smanjiti djelotvornost liječenja te se treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

U pojedinih bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori CYP2D6, liječenje snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do porasta razine gefitiniba u plazmi. Na početku liječenja inhibitorom CYP3A4, bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava gefitiniba (vidjeti dio 4.5).

U nekih bolesnika koji su zajedno s gefitinibom uzimali varfarin zabilježen je porast meĎunarodnog normaliziranog omjera (international normalised ratio, INR) i/ili epizode krvarenja (vidjeti dio 4.5). Bolesnike koji istodobno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovito nadzirati kako bi se uočile promjene protrombinskog vremena (PV) ili INR-a.

Lijekovi koji uzrokuju značajno trajno povišenje želučanog pH, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu smanjiti bioraspoloživost i plazmatske koncentracije gefitiniba te tako umanjiti njegovu djelotvornost. Antacidi mogu imati sličan učinak ako se uzimaju redovito u kratkom vremenskom razmaku u odnosu na primjenu gefitiniba (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II, u kojima su se istodobno primjenjivali gefitinib i vinorelbin, ukazuju da gefitinib može pojačati neutropenijski učinak vinorelbina.

Dodatne mjere opreza pri primjeni

Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako iskuse teški ili perzistirajući proljev, mučninu, povraćanje ili anoreksiju jer to može neizravno dovesti do dehidracije. Ove simptome treba liječiti kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike u kojih su prisutni znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis, akutni ili pogoršani: upale očiju, suzenje, osjetljivost na svjetlost, zamućeni vid, bol i/ili crvenilo očiju, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu.

Ako je potvrĎena dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje gefitinibom treba prekinuti, a ako se simptomi ne povuku, ili se vrate nakon ponovnog uvoĎenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prestanak uzimanja gefitiniba.

U kliničkom ispitivanju faze I/II u kojem se ispitivala primjena gefitiniba i zračenja u pedijatrijskih

6049264103559bolesnika s novodijagnosticiranim gliomom moždanog debla ili nepotpuno reseciranim

supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u središnjem živčanom sustavu (SŽS) na 45 uključenih bolesnika. Još jedan slučaj krvarenja u SŽS-u prijavljen je u djeteta s ependimomom u ispitivanju u kojem se primjenjivao samo gefitinib. Nije utvrĎen povećani rizik od moždanog krvarenja u odraslih bolesnika s NSCLC-om koji primaju gefitinib.

U bolesnika koji su uzimali gefitinib zabilježene su perforacije u gastrointestinalnom traktu. Većinom je to udruženo s drugim poznatim čimbenicima rizika, uključujući istodobnu primjenu drugih lijekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalnih ulceracija, dob, pušenje ili metastaze u crijevima na mjestima perforacije.

Pomoćne tvari

Laktoza

Gefitinib Pliva sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Gefitinib Pliva sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citokroma P450 (predominantno) te putem izoenzima CYP2D6.

Djelatne tvari koje mogu povisiti koncentracije gefitiniba u plazmi

In vitro ispitivanja su pokazala da je gefitinib supstrat P-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na kliničke posljedice ovog in vitro nalaza.

Tvari koje inhibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istodobna primjena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može povećati koncentracije gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajano, jer su nuspojave povezane s dozom i izloženošću. Povećanje može biti veće u pojedinih bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori CYP2D6. Prethodno liječenje itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) u zdravih je dobrovoljaca izazvalo porast prosječnog AUC-a gefitiniba za 80%. U slučaju istodobnog liječenja snažnim inhibitorima CYP3A4 bolesnika treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava gefitiniba.

Nema podataka o istodobnom liječenju s inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje plazmatske koncentracije gefitiniba u bolesnika koji su opsežni metabolizatori CYP2D6 (vidjeti dio 5.2). Ako se uvodi istodobno liječenje snažnim inhibitorom CYP2D6, bolesnika treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava.

Djelatne tvari koje mogu sniziti koncentracije gefitiniba u plazmi

Tvari koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu pojačati metabolizam i sniziti koncentracije gefitiniba u plazmi te time umanjiti djelotvornost gefitiniba. Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili gospina trava/Hypericum perforatum). Prethodno liječenje rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) u zdravih je dobrovoljaca smanjilo prosječni AUC gefitiniba za 83% (vidjeti dio 4.4).

Tvari koje uzrokuju značajno trajno povišenje želučanog pH mogu smanjiti plazmatske koncentracije gefitiniba te tako umanjiti djelotvornost gefitiniba. Visoke doze kratkodjelujućih antacida mogu imati sličan učinak ako se uzimaju redovito u kratkom vremenskom razmaku u odnosu na primjenu gefitiniba. Istodobna primjena gefitiniba s ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povišenje želučanog pH ≥5, u zdravih je dobrovoljaca uzrokovala smanjenje prosječnog AUC-a gefitiniba za 47% (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

6049264103642

Djelatne tvari čija se koncentracija u plazmi može promijeniti djelovanjem gefitiniba

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničen potencijal za inhibiciju CYP2D6. U jednom je kliničkom ispitivanju gefitinib primijenjen bolesnicima zajedno s metoprololom (supstratom CYP2D6). To je rezultiralo 35%-tnim povećanjem izloženosti metoprololu. Takav porast se može pokazati značajnim za supstrate CYP2D6 s uskim terapijskim indeksom. Kad se razmatra primjena supstrata CYP2D6 u kombinaciji s gefitinibom, mora se uzeti u obzir prilagodba doze supstrata CYP2D6, osobito za lijekove s uskim terapijskim rasponom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (breast cancer resistance protein), no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Ostale moguće interakcije

U nekih bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin prijavljene su povišene INR vrijednosti i/ili krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Žene u generativnoj dobi

Ženama u generativnoj dobi mora se savjetovati da tijekom liječenja ne smiju zatrudnjeti.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni gefitiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Gefitinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se gefitinib u majčino mlijeko u ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Gefitinib je kontraindiciran tijekom dojenja te se stoga dojenje mora prekinuti tijekom liječenja gefitinibom (vidjeti dio 4.3).

Tijekom liječenja gefitinibom zabilježena je astenija. Stoga, bolesnici kod kojih se javi taj simptom trebaju biti oprezni ako upravljaju vozilom ili rade sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 bolesnika liječena gefitinibom), najčešće prijavljene nuspojave, koje se javljaju u više od 20% bolesnika, su proljev i kožne reakcije (uključujući osip, akne, suhu kožu i svrbež). Nuspojave se obično javljaju tijekom prvog mjeseca liječenja i općenito su reverzibilne. Približno 8% bolesnika imalo je teške nuspojave (stupnja 3 ili 4 prema općim kriterijima toksičnosti (common toxicity criteria, CTC)).

Približno 3% bolesnika je zbog nuspojava prekinulo liječenje.

Intersticijska bolest pluća (ILD) se javila u 1,3% bolesnika i često je bila teška (CTC stupanj 3-4). Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnosni profil prikazan u Tablici 1 temelji se na programu kliničkog razvoja gefitiniba i iskustvu nakon puštanja lijeka u promet. Nuspojavama su kategorije učestalosti u Tablici 1 odreĎene kad je to bilo moguće na temelju incidencije usporedivih prijava nuspojava u zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 bolesnika liječena gefitinibom).

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne

6049264103323može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave

Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	Anoreksija blaga ili umjerena (CTC stupanj 1 ili 2)
Poremećaji oka	Često	Konjunktivitis, blefaritis i suhoća oka*, uglavnom blagi (CTC stupanj 1)
	Manje često	Erozija rožnice, reverzibilna i ponekad udružena s aberantnim rastom trepavica
		Keratitis (0,12%)
Krvožilni poremećaji	Često	Krvarenje, kao što su epistaksa i hematurija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Često	Intersticijska bolest pluća (1,3%), često teška (CTC stupanj 3-4). Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo često	Proljev, većinom blag ili umjeren (CTC stupanj 1 ili 2)
		Povraćanje, većinom blago ili umjereno (CTC stupanj 1 ili 2)
		Mučnina, većinom blaga (CTC stupanj 1)
		Stomatitis, pretežno blag (CTC stupanj 1)
	Često	Dehidracija kao posljedica proljeva, mučnina, povraćanje ili anoreksija
		Suha usta*, pretežno blaga (CTC stupanj 1)
	Manje često	Pankreatitis
		Gastrointestinalna perforacija
Poremećaji jetre i žuči	Vrlo često	Povišenje vrijednosti alanin aminotransferaze, većinom blago do umjereno
	Često	Povišenje vrijednosti aspartat aminotransferaze, većinom blago do umjereno
		Povišenje vrijednosti ukupnog bilirubina, većinom blago do umjereno
	Manje često	Hepatitis**
6	H A L M E D 17 - 08 - 2023

929944-5489321Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Kožne reakcije, uglavnom blage ili umjerene (CTC stupanj 1 ili 2) pustulozni osip na eritematoznoj podlozi, ponekad uz svrbež i suhu kožu uključujući i fisure kože Često Poremećaj noktiju Alopecija Alergijske reakcije (1,1%), uključujući angioedem i urtikariju Manje često Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije Rijetko Bulozna stanja uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens- Johnsonov sindrom i eritema multiforme Kožni vaskulitis Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Asimptomatsko povišenje laboratorijskih vrijednosti kreatinina u krvi Proteinurija Cistitis Rijetko Hemoragijski cistitis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Astenija, pretežno blaga (CTC stupanj 1) Često Pireksija

Učestalost nuspojava koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrijednosti temelji se na bolesnicima koji su imali promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC stupnjeva u odnosu na početne vrijednosti.

* Ova nuspojava može biti udružena s drugim stanjima u kojima je prisutna suhoća (uglavnom kožnim reakcijama) opaženima uz primjenu gefitiniba.

** Ovo uključuje izolirana izvješća o zatajenju jetre koje je u nekim slučajevima imalo smrtni ishod.

Intersticijska bolest pluća (ILD)

U kliničkom ispitivanju INTEREST incidencija nuspojava tipa intersticijske bolesti pluća iznosila je 1,4% (10) bolesnika u skupini liječenoj gefitinibom u odnosu na 1,1% (8) bolesnika u skupini koja je primala docetaksel. Jedan slučaj tipa ILD-a imao je smrtni ishod, a radilo se o bolesniku koji je primao gefitinib.

U kliničkom ispitivanju ISEL incidencija nuspojava tipa ILD-a u ukupnoj populaciji iznosila je približno 1% u obje liječene skupine. Većina prijavljenih nuspojava tipa ILD-a javljala se u bolesnika azijskog etničkog podrijetla, pri čemu je incidencija ILD-a u bolesnika azijskog podrijetla koji su primali gefitinib iznosila oko 3%, a u onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa ILD-a imao je smrtni ishod, a radilo se o bolesniku koji je primao placebo.

6049264482156U ispitivanju praćenja nakon stavljanja lijeka na tržište u Japanu (3350 bolesnika) zabilježena je stopa nuspojava tipa ILD-a od 5,8% u bolesnika koji su primali gefitinib. Udio dogaĎaja tipa ILD-a sa smrtnim ishodom iznosio je 38,6%.

U otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (IPASS) s 1217 bolesnika, u kojem se usporeĎivao gefitinib s dvostrukom kemoterapijom karboplatinom/paklitakselom u prvoj liniji liječenja u odabranih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om u Aziji, incidencija nuspojava tipa ILD-a iznosila je 2,6% u skupini liječenoj gefitinibom u usporedbi s 1,4% u skupini koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. MeĎutim, u kliničkom ispitivanju faze I ograničen broj bolesnika liječen je dnevnim dozama do 1000 mg. Opažena je povećana učestalost i težina nekih nuspojava, uglavnom proljeva i osipa kože. Nuspojave povezane s predoziranjem treba liječiti simptomatski; osobito se teški proljev mora liječiti kako je klinički indicirano. U jednom kliničkom ispitivanju ograničen broj bolesnika liječen je tjedno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U tom se ispitivanju izloženost gefitinibu nije povećala s povećanjem doze, a nuspojave su uglavnom bile blage do umjereno teške i sukladne poznatom sigurnosnom profilu gefitiniba.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze; ATK oznaka: L01EB01

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

UtvrĎeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni čimbenici u procesu rasta i proliferacije normalnih stanica i stanica raka. Aktivirajuća mutacija EGFR-a unutar stanice raka je važan čimbenik u promociji rasta tumorske stanice, blokiranju apoptoze, povećanju stvaranja angiogenih faktora i omogućavanju procesa metastaziranja.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta te je učinkovit u liječenju bolesnika koji imaju tumor s aktivirajućom mutacijom na domeni tirozin kinaze EGFR-a, neovisno o liniji liječenja. Nije pokazano klinički značajno djelovanje u bolesnika s tumorom koji je negativan na mutaciju EGFR-a.

Postoje robusni podaci o odgovoru čestih mutacija koje aktiviraju EGFR (delecije u eksonu 19; L858R), koji potvrĎuju osjetljivost na gefitinib; primjerice, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) (95% CI) za preživljenje bez progresije bolesti iznosi 0,489 (0,336; 0,710) uz gefitinib naspram dvostruke kemoterapije [WJTOG3405]. Podaci o odgovoru na gefitinib su malobrojniji kod bolesnika s tumorima koji imaju manje česte mutacije; dostupni podaci upućuju na to da su mutacije G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće, dok samo mutacija T790M ili samo insercije u eksonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC-a sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze naposljetku razvije rezistenciju na liječenje gefitinibom, s medijanom vremena do progresije bolesti od 1 godine. U otprilike 60% slučajeva, rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin kinaze EGFR-a mogli razmotriti kao opcija sljedeće linije liječenja. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su zabilježeni nakon liječenja blokatorima signala EGFR-a uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacija HER2 i MET gena i PIK3CA mutacija. Fenotipska promjena u rak malih stanica pluća takoĎer je zabilježena u 5-10% slučajeva.

6049264103587

Cirkulirajuća tumorska DNK (ctDNK) 8321047341742832104865276583210493019888321048006207

U ispitivanju IFUM, status mutacije ocjenjivao se na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobivenima iz plazme, korištenjem kompleta testnih reagensa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorak ctDNK i uzorak tumora bilo je moguće ocijeniti kod 652 bolesnika od njih 1060 koji su pristupili probiru. Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) kod bolesnika kojima su i tumor i ctDNK bili pozitivni na mutaciju iznosila je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih kojima je samo tumor bio pozitivan na mutaciju 60% (95% CI: 44% do 74%).

Tablica 2 Saţetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod svih bolesnika koji su pristupili probiru i kod kojih su se mogla ocijeniti oba uzorka.

929944-1296338Mjerilo Definicija Stopa u ispitivanju IFUM % (CI) IFUM N Osjetljivost Udio M+ tumora kod kojih je ctDNK bio M+ 65,7 (55,8; 74,7) 105 Specifičnost Udio M- tumora kod kojih je ctDNK bio M- 99,8 (99,0; 100,0) 547

2766060172683 Ovi su podaci u skladu s unaprijed planiranom eksploracijskom analizom podskupine japanskih bolesnika iz ispitivanja IPASS (Goto 2012.). U tom se ispitivanju za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz seruma, a ne iz plazme, a provedena je uz pomoć kompleta testnih reagensa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). U tom je ispitivanju osjetljivost iznosila 43,1%, a specifičnost 100%.

Klinička djelotvornost i sigurnost Prva linija liječenja

Randomizirano kliničko ispitivanje faze III prve linije liječenja (IPASS) provedeno je u bolesnika u Aziji1 koji su imali uznapredovali NSCLC (stadij IIIB ili IV) s histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su pušiti prije 15 ili više godina, a pušili su < 10 kutija godišnje) ili nikada nisu pušili (vidjeti Tablicu 3).

1 Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.

832104326494Tablica 3 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u usporedbi s karboplatinom/paklitakselom u IPASS ispitivanju

Populacija

Ukupno

Pozitivni na mutaciju EGFR

Negativni na mutaciju EGFR

mutacija EGFR nepoznata

N Stope objektivnog

odgovora i 95% CI za razliku izmeĎu liječenja a

1217 43,0% vs 32,2% [5,3%, 16,1%]

261 71,2% vs 47,3% [12,0%, 34,9%]

176 1,1% vs 23,5% [-32,5%; -13,3%]

780 43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%]

Primarna mjera ishoda: Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS)a,b

HR 0,74 [0,65; 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,48 [0,36; 0,64]

9,5 m vs 6,3 m p<0,0001 HR 2,85 [2,05; 3,98]

1,5 m vs 5,5 m p<0,0001 HR 0,68

[0,58 do 0,81] 6,6 m vs 5,8 m

Ukupno preţivljenjea,b

HR 0,90 [0,79; 1,02]

18,8 m vs 17,4 m p<0,1087 HR 1,00 [0,76; 1,33]

21,6 m vs 21,9 m

HR 1,18 [0,86; 1,63]

11,2 m vs 12,7 m

HR 0,82 [0,70 do 0,96]

18.9 m vs 17,2 m

p<0,0001	H A L	M E D - 2023
9	17 - 08

a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u usporedbi s karboplatinom/paklitakselom. 83210435768288321043904869832104852017683210432461208321049186164

b “m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za omjer rizika (HR).

N Broj randomiziranih bolesnika.

HR Omjer hazarda (omjer hazarda < 1 ide u korist gefitiniba)

Ishodi kvalitete života razlikovali su se s obzirom na status mutacije EGFR-a. MeĎu bolesnicima pozitivnima na mutaciju EGFR-a, poboljšanje kvalitete života i simptoma raka pluća zabilježeno je u značajno većem broju onih liječenih gefitinibom u odnosu na one liječene karboplatinom/paklitakselom (vidjeti Tablicu 4).

832104325043Tablica 4 Ishodi kvalitete ţivota za gefitinib u usporedbi s karboplatinom/paklitakselom u ispitivanju IPASS

Populacija N

Ukupno 1151

Pozitivni na mutaciju 259 EGFR

Negativni na mutaciju 169 EGFR

Stopa poboljšanja kvalitete ţivota prema FACT-L a %

(48,0% vs 40,8%) p=0,0148

(70,2% vs 44,5%) p<0,0001

(14,6% vs 36,3%) p=0,0021

Stopa poboljšanja simptoma prema LCS a %

(51,5% vs 48,5%) p=0,3037

(75,6% vs 53,9%) p=0,0003

(20,2% vs 47,5%) p=0,0002

8229605638Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate

a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u usporedbi s karboplatinom/paklitakselom. N Broj bolesnika pogodnih za analizu kvalitete života

QoL kvaliteta života (Quality of life)

FACT-L Funkcionalna procjena terapije raka pluća (Functional assessment of cancer therapy-lung) LCS Podljestvica za rak pluća (Lung cancer subscale)

U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče preživljenja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvalitete života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju u usporedbi s liječenjem karboplatinom/paklitakselom u prethodno neliječenih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica, koji imaju tumor s aktivirajućom mutacijom tirozin kinaze EGFR-a.

Prethodno liječeni bolesnici

Randomizirano kliničko ispitivanje faze III (INTEREST) provedena je u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća ne-malih stanica koji su prethodno liječeni kemoterapijom temeljenom na platini. U ukupnoj populaciji nije zabilježena statistički značajna razlika izmeĎu gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljenju, preživljenju bez progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (vidjeti Tablicu 5).

832104325030Tablica 5 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u usporedbi s docetakselom u INTEREST ispitivanju

Populacija N

Ukupno 1466

Pozitivni na 44 mutaciju EGFR

Stope objektivnog odgovora i 95% CI za razliku izmeĎu liječenja a

9,1% vs 7,6% [-1,5%; 4,5%]

42,1% vs. 21,1% [-8,2%; 46,0%]

Preţivljenje bez progresije bolesti a,b

HR 1,04 [0,93; 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 HR 0,16 [0,05, 0,49]

Primarna mjera ishoda ukupno preţivljenje a,b

HR 1,020 [0,905; 1,150]c 7,6 m vs 8,0 m p=0,7332

HR 0,83 [0,41; 1,67]

7,0 m vs 4,1 m 14,2 m vs 16,6 m p=0,0012 p=0,6043

10

H A 17 -

L M E D 08 - 2023

83210471907483210413685528321042017776

Negativni na 253 mutaciju EGFR

Azijati c 323

Neazijati 1143

6,6% vs 9,8% [-10,5%; 4,4%]

19,7% vs 8,7% [3,1%, 19,2%]

6,2% vs 7,3% [-4,3%; 2,0%]

HR 1,24 [0,94; 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 HR 0,83 [0,64; 1,08]

2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 HR 1,12 [0,98; 1,28]

2,0 m vs 2,7 m p=0,1041

HR 1,02 [0,78; 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p=0,9131 HR 1,04 [0,80; 1,35]

10,4 m vs 12,2 m p=0,7711 HR 1,01 [0,89; 1,14]

6,9 m vs 6,9 m p=0,9259

82296010921a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u usporedbi s docetakselom.

b “m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za omjer rizika za ukupno preživljenje u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za omjer rizika

c Interval pouzdanosti je u cijelosti ispod granice neinferiornosti od 1,154 N Broj randomiziranih bolesnika.

HR Omjer hazarda (omjer hazarda < 1 ide u korist gefitiniba)

Slike 1 i 2 Ishodi djelotvornosti u podskupinama bolesnika koji nisu Azijati u INTEREST ispitivanju (N bolesnika = broj randomiziranih bolesnika)

1456054-2956677

8321045581269832104624446383210468921638321047541388832104819061283210488402178229609492437

832104-2783586

Randomizirano kliničko ispitivanje faze III (ISEL) provedeno je u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno primili 1 ili 2 režima kemoterapije te nisu odgovorili na posljednju kemoterapiju ili je nisu podnosili. Gefitinib uz najbolju suportivnu skrb usporeĎen je s placebom uz najbolju suportivnu skrb. Gefitinib nije produljio preživljenje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljenja razlikovali su se prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (vidjeti Tablicu 6).

832104164605Tablica 6 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u usporedbi s placebom u ispitivanju ISEL

Populacija

Ukupno

Pozitivni na mutaciju EGFR

Negativni na mutaciju EGFR

Nikad nisu pušili

Nekad pušili

Azijatid

N Stope objektivnog odgovora i 95%

CI za razliku izmeĎu liječenjaa

1692 8,0% vs 1,3% [4,7%, 8,8%]

26 37,5% vs 0%

[-15,1%, 61,4%]

189 2,6% vs 0% [-5,6%; 7,3%]

375 18,1% vs 0% [12,3%, 24,0%]

1317 5,3% vs 1,6% [1,4%, 5,7%]

342 12,4% vs 2,1% [4,0%, 15,8%]

Vrijeme do prestanka odgovora na liječenjea,b

HR 0,82 [0,73; 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 HR 0,79 [0,20, 3,12]

10,8 m vs 3,8 m p=0,7382 HR 1,10 [0,78; 1,56]

2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 HR 0,55 [0,42; 0,72]

5,6 m vs 2,8 m p<0,0001 HR 0,89 [0,78; 1,01]

2,7 m vs 2,6 m p=0,0707 HR 0,69 [0,52; 0,91]

4,4 m vs 2,2 m p=0,0084

Primarna mjera ishoda: ukupno preţivljenjea,b,c

HR 0,89 [0,77; 1,02] 5,6 m vs 5,1 m p=0,0871 HR NC

NR vs 4,3 m

HR 1,16 [0,79; 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 HR 0,67 [0,49; 0,92]

8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 HR 0,92 [0,79; 1,06]

5,0 m vs 4,9 m p=0,2420 HR 0,66 [0,48; 0,91]

9,5 m vs 5,5 m p=0,0100

832104719074832104608139583210467458598321047395083

Neazijati 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%, 7,9%]

HR 0,86 [0,76; 0,98] 2,9 m vs 2,7 m p=0,0197

HR 0,92 [0,80; 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p=0,2942

8229605143a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u usporedbi s placebom.

b “m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za omjer rizika

c Stratificirani log-rank test za ukupno; u prozivnom Coxov model razmjernih rizika

d Azijatsko porijeklo ne obuhvaća bolesnike indijskog podrijetla i odnosi se na rasno podrijetlo skupine bolesnika, a ne nužno na njihovo mjesto roĎenja

N Broj randomiziranih bolesnika

NI Nije izračunato za omjer rizika za ukupno preživljenje jer je premali broj dogaĎaja ND Nije dostignuto

HR Omjer hazarda (omjer hazarda <1 ide u korist gefitiniba)

Multicentrično ispitivanje s jednom skupinom, IFUM, provedeno je na ispitanicima bijele rase (n=106) s rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) s aktivirajućom senzibilizirajućom mutacijom EGFR s ciljem potvrde da je aktivnost gefitiniba jednaka u populaciji bijelaca i azijata. Stopa objektivnog odgovora bila je prema ocjeni istraživača 70%, a medijan vremena do progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bio je 9,7 mjeseci. Ovi su podaci jednaki rezultatima prijavljenima u IPASS ispitivanju.

Status mutacije EGFR-a i klinička obilježja

U multivarijatnoj analizi 786 bolesnika bijele rase iz ispitivanja s gefitinibom*, pokazalo se da su klinička obilježja da osoba nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog spola neovisni pretkazatelji pozitivnog statusa mutacije EGFR (vidjeti Tablicu 7). Bolesnici azijskog podrijetla takoĎer imaju veću incidenciju tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.

832104326798Tablica 7 Saţetak multivarijatne logističke regresijske analize za utvrĎivanje čimbenika koji su neovisno pretkazali prisutnost mutacije EGFR u 786 bolesnika bijele rase*

Čimbenici koji su pretkazali prisutnost mutacije EGFR Pušački status

Histologija

Spol

p-vrijednost

<0,0001

<0,0001

0,0397

Izgledi za mutaciju EGFR

6,5 puta veći u osoba koje nikada nisu pušile u odnosu na osobe koje su ikada pušile 4,4 puta veći kod adenokarcinoma u odnosu na ne-adenokarcinome

1,7 puta veći u žena nego u muškaraca

Pozitivna prediktivna vrijednost (9,5% ukupne populacije je pozitivno na mutaciju EGFR (M+))

28/70 (40%) osoba koje nikada nisu pušile su M+

47/716 (7%) osoba koje su ikada pušile su M+

63/396 (16%) osoba s histologijom adenokarcinoma su M+

12/390 (3%) osoba s histologijom neadenokarcinoma su M+ 40/235 (17%) žena su M+ 35/551 (6%) muškaraca su M+

8229603107* iz sljedećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, apsorpcija gefitiniba je umjereno spora te se vršne koncentracije gefitiniba u plazmi u pravilu postižu 3 do 7 sati nakon primjene. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 59% u bolesnika s rakom. Hrana ne mijenja značajno izloženost gefitinibu. U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca u kojih je želučani pH bio održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47%, najvjerojatnije uslijed slabije topljivosti gefitiniba u želucu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Distribucija

Gefitinib ima srednji volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže od 1400 l, što ukazuje na opsežnu raspodjelu u tkivu. Vezanje na proteine u plazmi iznosi približno 90%. Gefitinib se veže na serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Podaci dobiveni in vitro ukazuju da je gefitinib supstrat za membranski transportni protein Pg-p.

Biotransformacija

Podaci dobiveni in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citokroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.

In vitro ispitivanja su pokazala da gefitinib ima ograničeni potencijal za inhibiciju CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje učinke indukcije enzima u ispitivanjima na životinjama, kao ni značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kojeg drugog enzima citokroma P450.

Gefitinib se opsežno metabolizira u ljudi. U potpunosti je utvrĎeno 5 metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni utvrĎeni metabolit je O-demetil gefitinib, koji 14 puta slabije od gefitiniba inhibira stanični rast stimuliran EGFR-om i nema inhibitornog djelovanja na rast tumorskih stanica u miševa. Stoga se ne smatra vjerojatnim da on doprinosi kliničkom djelovanju gefitiniba.

Nastajanje O-demetil gefitiniba se odvija putem CYP2D6, kako je pokazano in vitro. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitana je u kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima genotipiziranima radi odreĎivanja statusa CYP2D6. U sporih metabolizatora nisu nastajale mjerljive razine O-demetil gefitiniba. Razine izloženosti gefitinibu postignute i u brzih i u sporih metabolizatora bile su široke i preklapale su se, ali je prosječna izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u skupini sporih metabolizatora. Više prosječne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca s neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su nuspojave povezane s dozom i izloženošću.

Eliminacija

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a eliminacija gefitiniba i metabolita putem bubrega iznosi manje od 4% primijenjene doze.

Ukupan klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 ml/min, a srednja vrijednost poluvijeka je 41 sat u bolesnika s rakom. Primjena gefitiniba jednom na dan dovodi do nakupljanja od 2 do 8 puta, a izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon 7 do 10 doza. U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije koje cirkuliraju u plazmi su tijekom 24-satnog intervala doziranja u pravilu održane unutar raspona od dvostruke do trostruke razine normalnih vrijednosti.

Posebne populacije

Iz analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici u bolesnika s rakom, nije utvrĎena povezanost izmeĎu predviĎene najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže i bolesnikove dobi, tjelesne težine, spola, etničke pripadnosti te klirensa kreatinina (iznad 20 ml/min).

Oštećenje jetre

U otvorenom kliničkom ispitivanju faze I u kojem se ispitivala primjena jednokratne doze gefitiniba od 250 mg bolesnicima s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije uslijed ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabilježena je povećana izloženost u svim skupinama u odnosu na zdrave ispitanike u kontrolnoj skupini. U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre opažen je porast izloženosti gefitinibu za prosječno 3,1 puta. Niti jedan bolesnik nije imao rak, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Taj porast izloženosti može biti od kliničkog značaja, jer su nuspojave povezane s dozom i izloženošću gefitinibu.

Gefitinib je ispitan u kliničkom ispitivanju provedenom u 41 bolesnika sa solidnim tumorom i normalnom funkcijom jetre, ili umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (klasificirano prema početnim stupnjevima općeg kriterija toksičnosti (CTC) za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin) uslijed metastaza u jetri. Pokazalo se da su nakon dnevne primjene doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, ukupan klirens iz plazme (CmaxSS) i izloženost u stanju

6049264103610dinamičke ravnoteže (AUC24SS) bili slični u skupini s normalnom i onoj s umjereno oštećenom

funkcijom jetre. Podaci o 4 bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije uslijed metastaza u jetri ukazuju da je i u tih bolesnika izloženost u stanju dinamičke ravnoteže slična kao u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. 60492649815830

Nuspojave koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima, no koje su zapažene u životinja pri razinama izloženosti sličnim kliničkim, i s mogućim značajem za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

- Atrofija epitela rožnice i prozirnost rožnice - Bubrežna papilarna nekroza

- Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima

Podaci iz nekliničkih (in vitro) ispitivanja ukazuju da gefitinib ima potencijal za inhibiciju procesa repolarizacije srčanog akcijskog potencijala (npr. QT-intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost izmeĎu QT produljenja i primjene gefitiniba.

Opaženo je smanjenje plodnosti ženki štakora pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Objavljene studije su pokazale su da genetski modificirani miševi, kojima manjka ekspresija EGFR-a, pokazuju razvojne poremećaje povezane s nezrelošću epitela u nizu organa, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kad je gefitinib primijenjen štakorima tijekom organogeneze, nije bilo učinaka na razvoj embrija i fetusa pri najvišim dozama (30 mg/kg/dan). MeĎutim, u zečeva je došlo do smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugih vrsta nisu zabilježene malformacije uzrokovane spojem. Prilikom primjene u štakora tijekom gestacije i okota, došlo je do smanjenog preživljenja mladunčadi pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Nakon peroralne primjene C-14 obilježenog gefitiniba u štakorica u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mlijeku bile su 11-19 puta više nego u krvi.

Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti u štakora pokazalo je malo, ali statistički značajno, povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i u mužjaka i u ženki te hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova u ženki samo pri najvišoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi opaženi su i u dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti u miševa, u kojemu je ustanovljena malo povećana incidencija ovog nalaza u mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvišoj dozi i u mužjaka i u ženki. Učinci su dosegli statističku značajnost za ženke miševa, ali ne i za mužjake. Pri razinama bez učinka i u miševa i u štakora nije bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Rezultati ispitivanja fototoksičnosti in vitro pokazali su da gefitinib može imati fototoksični potencijal.

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena natrijev laurilsulfat povidon

magnezijev stearat

Ovojnica tablete

Opadry II Brown 85F165081:

15

poli(vinilni alkohol) makrogol 3350

talk

željezov oksid, žuti željezov oksid, crveni titanijev dioksid

Nije primjenjivo.

27 mjeseci

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

OPA/Alu/PVC/Alu blisteri.

Veličine pakiranja od 30 filmom obloženih tableta u blisterima ili 30 x 1 filmom obložena tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Gefitinib Pliva sadrži djelatnu tvar gefitinib koja blokira protein zvan „receptor epidermalnog faktora rasta“ (EGFR, prema engl. epidermal growth factor receptor). Ovaj je protein uključen u rast i širenje stanica raka.

Gefitinib Pliva se koristi za liječenje odraslih bolesnika s rakom pluća ne-malih stanica. To je bolest u kojoj se u tkivu pluća stvaraju zloćudne stanice (stanice raka).

Nemojte uzimati Gefitinib Pliva

- ako ste alergični na gefitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (navedeni su u dijelu 6). - ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Gefitinib Pliva

- ako ste ikad imali drugih tegoba s plućima. Neke tegobe s plućima mogu se pogoršati tijekom liječenja Gefitinibom Pliva

- ako ste nekad imali tegoba s jetrom.

Djeca i adolescenti

Gefitinib Pliva nije namijenjena za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Gefitinib Pliva

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito, recite svom liječniku ili ljekarniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova: - Fenitoin ili karbamazepin (za liječenje epilepsije).

- Rifampicin (za liječenje tuberkuloze).

- Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (za liječenje gljivičnih infekcija). - Klaritromicin ili telitromicin (za bakterijske infekcije).

- Barbiturate (vrsta lijekova koji se koriste za liječenje poteškoća sa spavanjem).

- Biljne lijekove koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum, koja se koristi za liječenje depresije i tjeskobe).

- Inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora i antacide (za liječenje čira, probavnih tegoba, žgaravice i smanjenje kiseline u želucu).

Ovi lijekovi mogu utjecati na djelovanje Gefitiniba Pliva.

- Varfarin (takozvani oralni antikoagulans, za sprječavanje stvaranja ugrušaka krvi). Ako uzimate lijek koji sadrži tu djelatnu tvar, liječnik će morati češće obavljati pretrage krvi.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, ili niste sigurni, porazgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete Gefitinib Pliva.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete ovaj lijek ako ste trudni, možete zatrudnjeti ili dojite. Preporučuje se da izbjegavate trudnoću tijekom liječenja Gefitinibom Pliva jer Gefitinib Pliva može naškoditi Vašem djetetu.

Nemojte uzimati Gefitinib Pliva ako dojite zbog sigurnosti Vašeg djeteta.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom liječenja ovim lijekom možete osjećati slabost. U tom slučaju nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve.

Gefitinib Pliva sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Gefitinib Pliva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

- Preporučena doza je jedna tableta od 250 mg na dan. - Uzmite tabletu u približno isto vrijeme svakoga dana. - Tabletu možete uzeti s ili bez hrane.

- Nemojte uzimati antacide (za smanjenje kiseline u želucu) 2 sata prije niti 1 sat poslije uzimanja Gefitiniba Pliva.

Ako imate teškoća prilikom gutanja tablete, rastopite je u pola čaše negazirane vode. Nemojte koristiti niti jednu drugu tekućinu. Nemojte drobiti tabletu. Miješajte vodu sve dok se tableta ne otopi. To može potrajati i do 20 minuta. Odmah popijte tekućinu. Kako biste bili sigurni da ste popili sav lijek, isperite stjenke čaše s pola čaše vode pa i to popijte.

Ako uzmete više Gefitiniba Pliva nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali, odmah se obratite liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Gefitinib Pliva

Što ćete učiniti ako ste zaboravili uzeti tabletu, ovisi o tome koliko je vremena preostalo do Vaše sljedeće doze.

- Ako je do sljedeće doze ostalo 12 sati ili više: uzmite propuštenu tabletu čim se sjetite. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

- Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati: preskočite propuštenu tabletu. Zatim uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije tablete u isto vrijeme), kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se javite liječniku ako primijetite neku od sljedećih nuspojava - možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

- alergijska reakcija (često), osobito ako simptomi uključuju oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, koprivnjaču i otežano disanje.

- ozbiljni nedostatak daha ili nedostatak daha koji se iznenada pogoršava, uz moguć kašalj ili vrućicu. To može značiti da imate upalu pluća koja se zove "intersticijska bolest pluća". Ona može nastupiti u približno 1 od 100 bolesnika koji uzimaju Gefitinib Pliva i može biti opasna po život.

- teške kožne reakcije (rijetko) koje zahvaćaju velike površine tijela. Znakovi mogu uključivati crvenilo, bol, vrijedove, mjehure i guljenje kože. Usne, nos, oči i spolovilo također mogu biti zahvaćeni.

- dehidracija (često) uzrokovana dugotrajnim ili teškim proljevom, povraćanje, mučnina ili gubitak apetita.

- problemi s očima (manje često), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osjetljivost na svjetlost, promjene vida ili urastanje trepavica. To može značiti da imate vrijed na površini oka (rožnici).

Javite se liječniku što prije ako opazite neku od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - proljev

- povraćanje - mučnina

- kožne reakcije kao što je osip u obliku akni, koji ponekad svrbi, a koža je suha i/ili napukla - gubitak apetita

- slabost

- crvena ili bolna usta

- porast vrijednosti jetrenog enzima koji se zove alanin aminotransferaza u nalazima krvnih pretraga; ako su vrijednosti previsoke, liječnik Vam može reći da prestanete uzimati Gefitinib Pliva.

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - suha usta

- suhoća, crvenilo ili svrbež očiju - crveni i bolni kapci

- problemi s noktima - gubitak kose

- vrućica

- krvarenje (poput krvarenja iz nosa ili krvi u mokraći) - proteini u mokraći (u nalazima pretraga mokraće)

- porast vrijednosti bilirubina i drugog jetrenog enzima koji se zove aspartat aminotransferaza u nalazima krvnih pretraga; ako su vrijednosti previsoke, liječnik Vam može reći da prestanete uzimati Gefitinib Pliva

- porast razine kreatinina u nalazima krvnih pretraga (ukazuju na funkciju bubrega)

- cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja te učestala, hitna potreba za mokrenjem).

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- upala gušterače. Znakovi uključuju vrlo snažnu bol u gornjem dijelu trbuha te tešku mučninu i povraćanje.

- upala jetre. Simptomi mogu obuhvaćati opće loše osjećanje s ili bez prisutne žutice (žutilo kože i očiju). Ova nuspojava javlja se manje često; ipak neki su bolesnici umrli od nje.

- perforacija u probavnom sustavu.

- kožna reakcija na dlanovima i tabanima, uključujući trnce, utrnulost, bol, oticanje ili crvenilo (zove se sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije ili sindrom šaka-stopalo).

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- upala krvnih žila u koži. Ona može imati izgled modrica ili područja osipa na koži koji ne blijedi.

- hemoragijski cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja te učestala, hitna potreba za mokrenjem uz prisutnost krvi u mokraći).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisterima i kutiji iza EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Gefitinib Pliva sadrži

- Djelatna tvar je gefitinib. Jedna tableta sadrži 250 mg gefitiniba. - Drugi sastojci su:

Jezgra tablete:

laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, natrijev laurilsulfat, povidon i magnezijev stearat.

Ovojnica tablete:

poli(vinilni alkohol), makrogol 3350, talk, žuti željezov oksid, crveni željezov oksid i titanijev dioksid.

Kako Gefitinib Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Smeđa, okrugla, konveksna filmom obložena tableta promjera približno 11 mm, s utisnutom oznakom "250" na jednoj i bez oznaka na drugoj strani.

Veličine pakiranja:

30 filmom obloženih tableta u blisterima ili 30 x 1 filmom obložena tableta u perforiranim blisterima

djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

Teva Pharma S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica Zaragoza, 50016, Španjolska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren Baden-Wuerttemberg, 89143, Njemačka

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Balkanpharma - Dupnitsa AD 3 Samokovsko Shoose Str. 2600 Dupnitsa

Bugarska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Belgija: Gefitinib Teva 250 mg filmomhulde tabletten, comprimés

pelliculés, Filmtabletten

Bugarska: Njemačka:

Gefitinib Teva 250 mg film-coated tablets Gefitinib-ratiopharm 250 mg Filmtabletten

Španjolska: Gefitinib Teva 250 mg comprimidos recubiertos con película

EFG

Francuska: Géfitinib Teva 250 mg comprimé pelliculé

Mađarska: Italija:

Gefitinib Teva 250 mg filmtabletta Gefitinib Teva

Litva: Gefitinib Teva 250 mg plėvele dengtos tabletės Luksemburg: Gefitinib Teva 250 mg comprimés pelliculés Nizozemska: Gefitinib Teva 250 mg, filmomhulde tabletten

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova je uputa zadnji puta revidirana u srpnju 2024.