Norprexanil 5 mg/10 mg tablete

1

Norprexanil je indiciran kao zamjenska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne bolesti koronarnih arterija u bolesnika čija je bolest već dobro kontrolirana s istodobnom primjenom perindoprila i amlodipina u istoj dozi.

Doziranje

Jedna tableta jedanput na dan, najbolje ujutro prije jela.

Fiksna kombinacija doza lijeka nije prikladna za započinjanje terapije.

Ako je potrebna promjena doziranja, doza Norprexanila se moţe modificirati ili se moţe razmotriti individualno titriranje pojedinačnih komponenti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i starije osobe (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.)

Eliminacija perindoprilata je smanjena u starijih i u bolesnika sa zatajanjem bubrega. Stoga, uobičajeno medicinsko praćenje će uključivati učestalije kontrole kreatinina i kalija.

Norprexanil se moţe primijeniti u bolesnika s klirensom kreatinina  60 ml/min, a nije prikladan za bolesnike s klirensom kreatinina  60 ml/min. U tih bolesnika preporučuje se individualna titracija doze pojedinih komponenti ove fiksne kombinacije.

Amlodipin primijenjen u sličnim dozama kod starijih ili mlaĎih bolesnika se jednako dobro podnosi. Kod starijih bolesnika se preporučuju normalni reţimi doziranja, dok je kod primjene većih doza potrebno primijeniti oprez.

Promjene plazmatskih koncentracija amlodipina ne koreliraju sa stupnjem oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.)

Preporuke o doziranju u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nisu utvrĎene. Stoga se mora oprezno odabrati doza lijeka te započeti liječenje s najniţom dozom (na donjem kraju raspona doziranja) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza odrţavanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, bolesnici se moraju individualno tritrirati s pojedinim komponentama ove fiksne kombinacije, tj. pojedinačno amlodipinom i perindoprilom. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Kod bolesnika sa teškim oštećenjem jetre liječenje amlodipinom potrebno je započeti u najniţoj dozi te polagano titrirati dozu.

Pedijatrijska populacija

Norprexanil se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata jer djelotvornost i sigurnost perindoprila i amlodipina u kombinaciji nije dokazana u djece i adolescenata.

Način primjene Primjenjuje se kroz usta.

Povezano s perindoprilom

- preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koji drugi ACE inhibitor,

- povijest pojave angioedema, povezanog s ranijim uzimanjem ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4), - hereditarni ili idiopatski angioedem,

- drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.),

- istodobna primjena Norprexanila s lijekovima koji sadrţe aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1),

60492649815830

- istodobna primjena Norprexanila sa sakubitrilom/valsartanom. Primjena Norprexanila se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5),

- izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),

- značajna bilateralna stenoza bubreţne arterije ili stenoza bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Povezano s amlodipinom - teška hipotenzija

- preosjetljivost na djelatnu tvar ili na dihidropiridinske derivate, - šok, uključujući kardiogeni šok,

- opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja), - hemodinamsko nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Povezano s Norprexanilom

- sve gore navedene kontraindikacije koje su povezane s bilo kojom pojedinom komponentom ovog lijeka, takoĎer se odnose i na fiksnu kombinaciju Norprexanila,

- preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sva dolje navedena upozorenja povezana s primjenom pojedinih komponenti ovog lijeka, takoĎer se odnose i na fiksnu kombinaciju Norprexanila.

Povezano s perindoprilom Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i /ili grkljana rijetko je zabiljeţen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8.). On se moţe javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima Norprexanil se mora odmah obustaviti te započeti odgovarajuće praćenje bolesnika sve do potpunog povlačenja simptoma. U onim slučajevima gdje je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublaţavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana moţe imati smrtni ishod. Ako oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, stoga se mora odmah pruţiti prvu pomoć. Ona obuhvaća primjenu adrenalina i/ili odrţavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik mora biti pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog nestanka simptoma.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s ACE inhibitorima, mogu biti izloţeni povećanom riziku od nastanka angioedema dok uzimaju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.3.).

Intestinalni angioedem je rijetko zabiljeţen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Ti bolesnici se ţale na bolove u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnosticiran CT-om abdomena, ultrazvukom ili kirurškom operacijom i simptomima koji su nestali nakon prekida terapije s ACE inhibitorom. Intestinalni angioedem mora se uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, a ţale se na bolove u abdomenu (vidjetio dio 4.8).

Istodobna primjena Norprexanila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom moţe započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr.

sirolimus, everolimus,

temsirolimus) i gliptinima

3

(npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,

vildagliptin) moţe povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenje racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL)

Rijetko su zabiljeţene anafilaktoidne reakcije opasne po ţivot u bolesnika koji su primali ACE inhibitore te bili na aferezi lipoproteina niske gustoće. Ove reakcije su izbjegnute s privremenim prekidom uzimanja ACE inhbitora prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije za vrijeme desenzibilizacije

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca – pčela i osa). U tih su bolesnika reakcije izbjegnute privremenom obustavom ACE inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog kontakta s alergenom.

Neutropenija/Agranulocitoza/Trombocitopenija/Anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom jetre i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril se mora primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsko liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno postojeće oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se teške infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubreţne arterije ili stenozom bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika moţe biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se moţe pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod bolesnika s jednostranom stenozom bubreţne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz paţljivo praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija s ACE-inhibitorima se ne smije započinjati za vrijeme trudnoće. Osim kada se primjena

ACE-inhibitora smatra neophodnom, u bolesnica koje planiraju trudnoću preporučuje se primjena druge skupine antihipertenziva koji se mogu sigurno primjenjivati u trudnoći. U slučaju trudnoće liječenje ACE inhibitorom mora se prekinuti i započeti s drugom alternativnom terapijom (vidjeti dio 4.3 i 4.6).

Mjere opreza pri uporabi

Hipotenzija

ACE inhibitori mogu uzrokovati sniţenje krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, vjerojatnija je u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, zbog ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva i povraćanja, te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). U bolesnika s visokim rizikom simptomatske hipotenzije preporučuje se praćenje krvnog tlaka, renalne funkcije i serumske koncentracije kalija za vrijeme liječenja Norprexanilom.

Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca ili s cerebrovaskularnom bolesti, u kojih bi zbog pretjeranog sniţenja krvnog tlaka mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u leţeći poloţaj i, ako je potrebno, dati mu fiziološku otopinu (0,9% otopinu natrijeva klorida) intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje sljedećih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svaki ACE inhibitor, i perindopril se mora oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. aortnom stenozom ili hipetrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporuča se primjena monokomponenti i individualna titracija doze (vidjeti dio 4.2 ).

U tih bolesnika rutinsko praćenje razine kalija i kreatinina mora biti sastavni dio uobičajene medicinske prakse (vidjeti dio 4.8).

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubreţne arterije ili stenozom bubreţne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je porast vrijednosti uree i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećava se rizik od teške hipertenzije i insuficijencije bubrega. U nekih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne postojeće bolesti bubreţnih krvnih ţila u anamnezi, porasla je razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno, osobito ako se perindopril uzimao istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi.

Zatajenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom ţuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka tog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE inhibitore javi ţutica ili znatan porast vrijednosti jetrenih enzima, mora se prekinuti liječenje ACE inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Rasa

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase negoli u bolesnika ostalih rasa.

Kao i ostali ACE inhibitori, i perindopril se moţe pokazati manje učinkovitim u sniţavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, moţda zbog veće prevalencije niske

razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Bilo je prijava kašlja pri uzimanju ACE inhibitora. U karakterističnom slučaju, kašalj nije produktivan, traje i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Kirurški zahvat/anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije s anesteticima koji izazivaju hipotenziju, Norprexanil moţe blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobaĎanja renina. Stoga se liječenje mora prekinuti dan prije obavljanja kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se moţe riješiti povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabiljeţen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobaĎanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju: renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentni dogaĎaji: posebno dehidratacija, akutno srčano zatajenje, metabolička acidoza, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, takoĎer poznat kao trimetoprim/ sulfametoksazol) te osobito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega moţe uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija moţe uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubreţna funkcija. U slučaju da se smatra potrebnom istodobna primjena perindoprila s gore navedenim pripravcima, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom, koji uzimaju peroralne antidijabetike ili inzulin, treba pomno pratiti razinu glukoze tijekom prvog mjeseca uzimanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.5).

Povezano s amlodipinom

Mjere opreza pri uporabi

Sigurnost i djelotvornost amlodipina nije utvrĎena u hipertenzivnim krizama.

Bolesnici sa zatajenjem srca

U liječenju bolesnika sa zatajenjem srca neophodan je oprez.

U dugotrajnom placebo kontroliranom ispitivanju u koje su uključeni bolesnici s teškim popuštanjem srca (NYHA stupanj III i IV) prijavljena incidencija pulmonalnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini s placebom, meĎutim to nije ukazivalo na pogoršanje zatajenja srca (vidjeti dio 5.1). Antagonisti kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, moraju se primjeniti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i mortaliteta.

Oštećenje funkcije jetre

Poluvrijeme amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre te još nisu utvrĎene preporuke za doziranje. Stoga se amlodipin mora uvoditi s najniţom dozom te uz oprez i kod samog uvoĎenja, kao i kod povećavanja doze. Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre moţe biti potrebna polagana titracija doze i paţljivo praćenje.

Starije osobe

Prilikom povećanja doze u starijih bolesnika neophodan je oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Amlodipin se moţe kod tih bolesnika primijeniti u normalnim dozama. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega. Amlodipin se ne moţe dijalizirati.

Povezano s Norprexanilom

Sva gore navedena upozorenja povezana s primjenom pojedinih komponenti ovog lijeka takoĎer se odnose na fiksnu kombinaciju Norprexanila.

Pomoćne tvari

Zbog prisutnosti laktoze, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Interakcije

Ne preporučuje se istodobna primjena Norprexanila s litijem, diureticima koji čuvaju kalij, kao i nadomjescima soli koji sadrţavaju kalij te dantrolenom (vidjeti dio 4.5).

Povezano s perindoprilom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubreţna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema:

8811762042Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom moţe započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) moţe takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih Norprexanilom moţe se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuju pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim moţe ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizika nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena Norprexanila s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se

istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren

Kod bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Aliskiren

Kod bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti na pojedinačne slučajeve s pomnim praćenjem bubreţne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), soli kalija

Hiperkalijemija (moguće ţivotno ugroţavajuća), osobito povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, ukoliko je istodobna primjena nuţna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim odreĎivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti „Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pozornost‟.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti pri istodobnoj primjeni litija i ACE inhibitora. Primjena perindoprila istodobno s litijem se ne preporučuje, no pokaţe li se ta kombinacija potrebnom, potrebno je pomno pratiti razinu serumskog litija (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pažnju

Antijabetici (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi)

Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) moţe pojačati učinak na sniţenje razine glukoze te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalij

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom moţe prekomjerno sniziti. Mogućnost hipotenzijskog učinka moţe se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju moţe ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje niţom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

Kod svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora.

U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40% kod bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridrţavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pomno praćenje kalijemije i kreatininemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) uključujući acetilsalicilatnu kiselinu  3 g/dan

Istodobna primjena ACE-inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatna kiselina pri protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi) moţe dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka. Konkomitantna primjena ACE-inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubreţne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubreţne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito kod bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primijeniti s oprezom, osobito kod starijih bolesnika. Bolesnike treba odgovarajuće hidrirati te se mora razmotriti mogućnost praćenja bubreţne funkcije nakon početka konkomitantne terapije i periodično tijekom liječenja.

Istodobna primjena koja se mora razmotriti

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora.

Soli zlata

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabiljeţene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE-inhibitora, uključujući i perindopril).

Povezano s amlodipinom

60492649815830

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Dantrolen (infuzija)

U ţivotinja je zabiljeţena fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin kod bolesnika podloţnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Grejp ili sok od grejpa

Primjena amlodipina sa grejpom ili sokom od grejpa se ne preporučuje jer bioraspoloţivost moţe biti povećana u nekih bolesnika što ima za posljedicu pojačani antihipertenzivni učinak.

Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pažnju

Lijekovi koji induciraju CYP3A4

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi moţe se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do povećane izloţenosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija moţe biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga moţe biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Povećan je rizik od nastanka hipotenzije kod bolesnika koji istodobno uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se paţljivo praćenje bolesnika kod istodobne primjene amlodipina s klaritromicinom.

Istodobna primjena koja se mora razmotriti

Učinak amlodipina na sniţenje krvnog tlaka je aditivan drugim lijekovima s antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, kod istodobne primjene s amlodipinom, potrebno je pratiti razinu takrolimusa u krvi i ako je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR)

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a amlodipin moţe povećati izloţenost inhibitorima mTOR-a.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaţeno varijabilno povećanje najniţe koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti

dozu ciklosporina.

10

Simvastatin

Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloţenosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Povezano s perindoprilom i amlodipinom (Norprexanilom)

Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pažnju

Baklofen

Pojačan antihipertenzivni učinak. Pratiti vrijednost krvnog tlaka i uskladiti dozu antihipertenziva ukoliko je potrebno.

Istodobna primjena koja se mora razmotriti

Antihipertenzivni lijekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori

Istodobna primjena ovih lijekova moţe pojačati antihipertenzivne učinke perindoprila i amlodipina. Istodobna primjena s nitroglicerinom te drugih nitrata ili vazodilatatora mogu još jače sniziti vrijednosti krvnog tlaka, i shodno tome, lijek treba davati oprezno.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadrţavanje vode i soli zbog primjene korikosteroida).

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin) Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Amifostin moţe pojačati antihipertenzivni učinak amlodipina.

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinih komponenti ove fiksne kombinacije na trudnoću i dojenje, ne preporučuje se primjena lijeka Norprexanil tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena lijeka Norprexanil kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće

Primjena lijeka Norprexanil se ne preporučuje tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Norprexanil uzimajući u obzir vaţnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Povezano s perindoprilom

8244845063Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora u prvom tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Njihova je primjena kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološka ispitivanja teratogenosti kao posljedica izloţenosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu donijeli jasan zaključak, meĎutim, ne moţe se isključiti mali povišeni rizik.

Osim u slučaju da je liječenje ACE inhibitorom neophodno, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju liječenje zamijeniti drugim antihipertenzivom kojem je utvrĎen bolji sigurnosni profil u trudnoći. Ukoliko se utvrdi trudnoća, liječenje s ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ako je prikladno prijeći na liječenje alternativnim lijekom.

Poznato je da izloţenost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnoza, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloţenosti ACE inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje nuţni su pregledi ultrazvukom radi procjene bubreţne funkcije i stanja lubanje. Dojenčad čija je majka uzimala ACE inhibitore moraju se paţljivo pratiti za hipotenziju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Povezano s amlodipinom

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrĎena. U istraţivanjima na ţivotinjama opaţena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći se samo preporučuje ukoliko ne postoji sigurniji drugi lijek te kada sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Povezano s perindoprilom

Budući da ne postoje podaci o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poţeljno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Povezano s amlodipinom

8811763362Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih ţena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Prilikom donošenja odluke o prestanku dojenja ili prestanku liječenja s amlodipinom treba uzeti u obzir dobrobit dojenja za dijete i dobrobit liječenja amlodipinom za majku.

Plodnost

Povezano s perindoprilom

Nema učinka na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano s amlodipinom

U nekih bolesnika liječenih s blokatorima kalcijevih kanala zabiljeţene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermatozoa. Klinički podaci su nedostatni u vezi potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na štakorima zabiljeţeni su neţeljeni učinci na plodnost kod muţjaka (vidjeti dio 5.3).

Utjecaj Norprexanila na sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima nije ispitan. Amlodipin moţe imati mali ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ukoliko bolesnici boluju od omaglice, glavobolje, iscrpljenosti, umora ili mučnine, njihova sposobnosti reagiranja moţe biti oštećena. Preporučuje se oprez osobito na početku liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene za perindopril i amlodipin odvojeno su: somnolencija, omaglica, glavobolja (osobito na početku liječenja), disgeuzija, parestezija, poremećaji vida (uključujući

diplopiju), tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija (i učinci koji su posljedica hipotenzije), dispneja, kašalj, bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje, dispepsija, proljev, konstipacija, pruritus, osip, egzantema, oticanje zglobova (oticanje gleţnjeva), spazam mišića, periferni edemi, umor, astenija.

Tablični popis nuspojava

Niţe su navedene nuspojave uočene pri liječenju perindoprilom ili amlodipinom tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka na trţište, koje su prema učestalosti klasificirane na sljedeći način:

vrlo česte (1/10) ; česte (1/100 i <1/10); manje česte (1/1000 i <1/100) ; rijetke (1/10000 i <1/1000) ; vrlo rijetke (<1/10000) ; nepoznate (učestalost se ne moţe odrediti na temelju dostupnih podataka)

899464-1830959MEDRA Organski sustav Nuspojava Učestalost Amlodipin Perindopril bilirubina Porast vrijednosti jetrenih enzima - Rijetko Sniţena vrijednost hemoglobina i sniţena vrijednost hematokrita - Vrlo rijetko Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Padovi - Manje često* *Učestalost izračunata temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabiljeţene spontanim prijavljivanjem.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863717326389899464486409Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o predoziranju s Norprexanilom u ljudi.

Ograničeni su podaci o namjernom predoziranju amlodipinom.

Simptomi: postojeći podaci sugeriraju da bi predoziranje većim količinama lijeka moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju s posljedičnom refleksnom tahikardijom. Zabiljeţeni su slučajevi značajne i vjerojatno prolongirane sustavne hipotenzije što dovodi do i uključuje nastanak šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se moţe manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oţivljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi odrţavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje: Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu uključujući učestalo nadziranje kardijalne i respiratorne funkcije, elevaciju ekstremiteta, kao i praćenje cirkulirajućeg volumena tekućine i volumena izlučenog urina.

Primjena vazokonstriktora, ukoliko nije kontraindicirana, moţe pomoći u očuvanju krvoţilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata moţe biti korisno za sprječavanje učinka blokade kalcijevih kanala.

U pojedinim slučajevima je u liječenju predoziranja korisno ispiranje ţeluca. U zdravih dobrovoljaca upotreba medicinskog ugljena do 2 sata nakon administracije amlodipina u dozi od 10 mg pokazalo je smanjenje brzine njegove apsorpcije. S obzirom da je amlodipin u velikoj mjeri vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna.

Za perindopril, podaci o predoziranju u ljudi su ograničeni. MeĎu simptome povezane s predoziranjem ACE inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija fiziološke otopine. Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u poloţaj predviĎen za stanje šoka. Ako je moguće, valja razmotriti i davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog

krvotoka moţe ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba neprekidno provjeravati vitalne znakove, te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.

Farmakoterapijska skupina: ACE-inhibitori i blokatori kalcijevih kanala, ATK oznaka: C09BB04

Perindopril

Mehanizam djelovanja

Perindopril je inhibitor enzima koji katalizira pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Enzim konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava pretvorbu angiotenzina I u vazokonstrikcijski angiotenzin II, kao i pretvorbu vazodilatatora bradikinina u nedjelatni heptapeptid. Inhibicijom ACE smanjuje se razina angiotenzina II u plazmi, zbog čega raste aktivnost renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege pri oslobaĎanju renina), a smanjuje se lučenje aldosterona. Budući da ACE inaktivira bradikinin, inhibicijom ACE povećava se i sistemska i lokalna aktivnost sustava kalikrein-kinin (a time i aktivacija prostaglandinskog sustava). Moguće je da taj mehanizam pridonosi djelovanju inhibitora ACE na sniţavanje krvnog tlaka i da je djelomice odgovoran za neke od njihovih nuspojava (npr. kašalj).

Perindopril djeluje putem svog djelatnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju sposobnost inhibicije ACE in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Hipertenzija

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj, teškoj; dokazano je sniţenje i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka i u leţećem i u uspravnom poloţaju.

Perindopril smanjuje otpor u perifernim krvnim ţilama, čime se snizuje krvni tlak. Posljedica toga je pojačan protok krvi kroz periferne krvne ţile, bez utjecaja na puls.

Protjecanje krvi kroz bubrege u pravilu se pojačava, pri čemu glomerularna filtracija (GFR) u pravilu ostaje nepromijenjena.

Antihipertenzijska je aktivnost najveća 4-6 sati nakon jednokratne doze, a odrţava se tijekom 24 sata: najslabije djelovanje iznosi oko 87-100 % vršnog djelovanja.

Krvni se tlak snizuje brzo. U bolesnika koji odgovaraju na liječenje, normalizacija se postiţe unutar mjesec dana i odrţava se bez pojave tahifilakse.

Nakon obustave lijeka ne javlja se povratni („rebound“) učinak.

Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

PotvrĎeno je da perindopril u čovjeka djeluje vazodilatacijski. Poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje omjer tunica media:lumen malih arterija.

Bolesnici sa stabilnom koronarnom bolesti arterija

Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest tisuća dvjesto osamnaest (12.218) bolesnika starijih od 18 godina bilo je randomizirano na

dobivanje perindoprila tert-butilamina od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindoprilarginina) (n=6.110) ili placeba (n=6.108).

Bolesnici ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez dokazanih kliničkih znakova zatajivanja srca. Ukupno je 90% bolesnika prije preboljelo srčani infarkt i/ili se podvrglo koronarnoj revaskularizaciji. Većina bolesnika ispitivani lijek dobila je uz uobičajenu terapiju koja je uključivala antitrombocitne lijekove, hipolipemike i beta blokatore.

Glavni kriterij učinkovitosti bio je sastavljen od kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog srčanog infarkta i/ili srčanog zastoja poslije kojeg je bolesnik uspješno oţivljen. Liječenje perindoprilom u dozi od 8 mg jedanput na dan dovelo je do značajnog apsolutnog smanjenja u pogledu primarne krajnje točke od 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U bolesnika sa srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom u anamnezi u pogledu primarne krajnje točke zabiljeţeno je apsolutno smanjenje od 2,2%, što odgovara RRR-u od 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001) u usporedbi s placebom.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) bili su učestalije zabiljeţeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih ţila.

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih ţila. Točan mehanizam kojim amlodipin ublaţava anginu nije u potpunosti utvrĎen, meĎutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

- Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupan periferni otpor (tlačno opterećenje). Kako srčana frekvencija ostaje stabilna, odterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kisikom.

- Mehanizam djelovanja amlodipina takoĎer uključuje širenje glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u normalnim, tako i u ishemijskim područjima. Širenjem se povećava oslobaĎanje kisika u miokardu u bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).

Klinička djelotvornost i sigurnost

U bolesnika s hipertenzijom jedna doza na dan osigurava klinički značajno sniţenje krvnog tlaka i u leţećem i u uspravnom poloţaju tijekom 24-satnog razdoblja. Zbog polagana nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

U bolesnika s anginom pektoris primjena amlodipina jednom na dan produljuje ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine i vrijeme do razvoja depresije ST segmenta za 1 mm, te smanjuje učestalost anginoznih napadaja kao i potrošnju tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan s nikakvim nepoţeljnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme, pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Bolesnici s koronarnom arterijskom bolešću (KAB)

Učinkovitosti amlodipina u sprječavanju kliničkih dogaĎaja kod bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću (KAB-om) ispitivana je neovisnim, multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebo-kontroliranim ispitivanjem na 1997 bolesnika; Usporedba amlodipina i enalaprila u smanjenju pojave tromboze (CAMELOT: Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis). Od 1997 bolesnika, 663 je liječeno s amlodipinom 5 do 10 mg, 673 bolesnika je liječeno s enalaprilom 10 do 20 mg, a 655 bolesnika je primalo placebo, u sklopu standardne terapije statinima, beta blokatorima, diureticima i acetilsalicilatnom kiselinom tijekom dvije godine. Ključni rezultati učinkovitosti su prikazani u Tablici 1. Rezultati ukazuju da je liječenje s amlodipinom povezano s manjim brojem hospitalizacija zbog angine kao i revaskularizacija kod bolesnika s KAB.

Kratice: CHF – kongestivno zatajenje srca; CI – Interval pouzdanosti; IM – infarkt miokarda; TIA – prolazna ishemijska ataka;

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamska ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti u bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV, pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničke simptomatologije.

U placebom kontroliranom ispitivanju (PRAISE) u kojemu su procjenjivani bolesnici sa srčanim zatajenjem NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin ne dovodi do porasta rizika smrtnosti, odnosno kombinirane smrtnosti i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U nastavku tog ispitivanja (PRAISE-2), dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabiljeţen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U tih bolesnika opaţena je veća učestalost plućnog edema.

Ispitivanje liječenja za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je s ciljem usporedbe novijih lijekova: amlodipin 2,5 - 10 mg/dan (blokator kalcijskih kanala) ili lizinopril 10 - 40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapija prve linije s tiazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi 12,5 - 25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije. Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom starijih od 55 godina koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moţdani udar (> 6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5 %), šećernu bolest tipa II (36,1 %), HDL kolesterol < 35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticirana hipertrofija lijevog ventrikula (20,9 %), aktivno pušenje (21,9%).

Primarna mjera ishoda bila je sastavljena od fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na klortalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p=0,65). MeĎu sekundarnim ishodima, incidencija zatajivanja srca (komponenta udruţenog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7 % RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0,001). Ipak, nije bilo značajnije razlike u smrtnosti zbog svih uzoraka izmeĎu amlodipinske i klortalidonske skupine, RR 0,96 95% CI (0.89-1,02) p=0,20.

Brzina i omjer apsorpcije perindoprila i amlodipina iz Norprexanila se bitno ne razlikuje, u odnosu na

60492649815830

brzinu i omjer apsorpcije perindoprila i amlodipina iz pojedinačnih formulacija tableta.

Perindopril

Apsorpcija

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiţe za 1 sat. Poluvrijeme perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Perindopril je predlijek. Oko 27 % ukupne količine apsorbiranog perindoprila pretvara se u djelatni metabolit perindoprilat. Osim djelatnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su nedjelatni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiţe se unutar 3 do 4 sata.

Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloţivost, perindopril arginin treba peroralno uzimati u jednokratnoj dnevnoj dozi, ujutro prije jela.

Dokazana je linearna farmakokinetika perindoprila.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Vezanje na proteine je slabo (na konvertazu angiotenzina veţe se oko 20 % perindoprilata), ali je ovisno o koncentraciji.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira urinom, a vrijeme poluţivota nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje ravnoteţe postiţe unutar 4 dana.

Posebne populacije

Starije osobe i oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija perindoprilata je smanjena u starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega (vidjeti dio 4.2). Stoga je potrebno redovito medicinsko praćenje koje uključuje češće kontroliranje vrijednosti kreatinina i kalija.

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika s cirozom: jetreni klirens matične molekule je prepolovljen. No, količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Amlodipin

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijske doze, amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna biološka raspoloţivost iznosi izmeĎu 64% i 80%.

Distribucija

Volumen raspodjele je otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5 % cirkulirajućeg amlodipina vezano uz proteine plazme.

Unos hrane ne utječe na bioraspoloţivost amlodipina.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme izlučivanja iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladno je s doziranjem jednom na dan. Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u inaktivne metabolite, dok se 10% djelatne

tvari i 60% metabolita izlučuje putem mokraće.

Posebne populacije

21

Starije osobe

Vrijeme potrebno da se postignu vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a to uzrokuje povećanje AUC (površina ispod krivulje) i poluvrijeme izlučivanja. Preporučeno doziranje je jednako kod starijih osoba, iako se paţljivo treba povisivati doza. Porasti u AUC-u i poluvremenu izlučivanja u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bilo je kao očekivano za ispitivanu starosnu skupinu bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s jetrenom insuficijencijom imaju sniţen klirens amlodipina što rezultira produljenim poluţivotom i porastom AUC-a od pribliţno 40 – 60%.

Perindopril

Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Nije uočena mutagenost ni u ispitivanjima in vitro niti in vivo.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti (štakori, miševi, kunići i majmuni) nisu uputila ni na kakav znak embriotoksičnosti ni teratogenosti. No, pokazalo se da su inhibitori konvertaze angiotenzina, kao skupina, imali neţeljenih učinaka na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i priroĎene promjene u glodavaca i kunića: uočena je pojava lezija u bubregu i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost. Nije bilo utjecaja na plodnost muţjaka niti ţenke štakora.

Dugoročnim ispitivanjima nisu uočeni znakovi kancerogenosti u štakora ni u miševa.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja na štakorima i miševima pokazala su produljeno trajanje trudnoće, produljeno vrijeme raĎanja kao i smanjenje broja preţivjelih plodova pri dozama otprilike 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za čovjeka u mg/kg.

Učinak na plodnost

Nije bilo učinka na plodnost štakora tretiranih s amlodipinom (muţjaci tijekom 64 dana i ţenke tijekom 14 dana prije parenja) s dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za čovjeka od 10 mg izračun na bazi mg/m2). U drugom ispitivanju na štakorima, muţjaci su tretirani s amlodipinbesilatom tijekom 30 dana dozom koja je usporediva s ljudskom dozom, izračun na bazi mg/kg, rezultati su pokazali smanjenje koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona i testosterona kao i smanjenje gustoće sperme kao i smanjenje broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Kancerogenost i mutageneza

Ispitivanje na štakorima i miševima koji su tretirani s amlodipinom u prehrani tijekom 2 godine, čije koncentracije su izračunate da osiguraju dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazala kancerogenost. Najviša doza (za miša slična, i za štakora 2 puta veća od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na bazi mg/m2) je bila blizu maksimalne podnošljive doze za miša ali ne i za štakora.

Ispitivanja mutageneze nisu pokazala djelovanje lijeka na gene ili kromosome. *bazirano na teţini bolesnika od 50 kg.

60492649815830

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E470B)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Spremnik čuvati čvrsto zatvoren radi zaštite od vlage. Čuvati u originalnom pakiranju.

30 tableta u polipropilenskom spremniku za tablete, opremljenom s usporivačem protoka od polietilena niske gustoće i zatvaračem od polietilena niske gustoće koji sadrţi gel za sušenje. Kutija s 1 spremnikom s 30 tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

Norprexanil sadrži dvije djelatne tvari, perindopril i amlodipin. Ovaj lijek se propisuje za liječenje visokog tlaka (hipertenzije) i/ili stabilne koronarne bolesti (stanja kada je opskrba srca krvlju smanjena ili blokirana).

Bolesnici koji već uzimaju perindopril i amlodipin u razdvojenim tabletama mogu sada uzeti jednu tabletu Norprexanila koja će sadržavati oba sastojka.

Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor konvertaze angiotenzina). Amlodipin je antagonist kalcija (koji pripada dihidropiridinskoj skupini). Njihovo zajedničko djelovanje proširuje i opušta krvne žile što omogućuje lakši prolaz krvi kroz krvne žile i olakšava Vašem srcu održavanje dobrog protoka krvi.

Nemojte uzimati Norprexanil

 ako ste alergični na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor, ili na amlodipin ili neki drugi antagonist kalcija, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

 ako ste trudni više od 3 mjeseca (takoĎer je bolje ne uzimati ovaj lijek u ranoj trudnoći – vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“),

 ako ste doživjeli simptome poput piskanja pri disanju, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrbež ili teški kožni osip, a koji su povezani s prethodnim uzimanjem inhibitora konvertaze angiotenzina ili ukoliko ste Vi ili član Vaše obitelji doživjeli ove simptome pod bilo kakvim uvjetima (stanje koje se naziva angioedem - vrsta koprivnjače s naglim oticanjem lica i vrata),

 ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren,

 ako imate suženje zaliska na aorti (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje gdje Vam srce ne može opskrbljivati Vaše tijelo dovoljnom količinom krvi),

 ako Vam je krvni tlak izrazito nizak (hipotenzija),  ako bolujete od zatajenja srca nakon infarkta,

 ako primate dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, ovaj lijek možda nije prikladan za Vas,

 ako imate ozbiljnu bolest bubrega kada je smanjena njihova opskrba krvlju (stenoza bubrežne arterije),

 ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju zatajenja srca jer je povećan rizik za nastanak angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat) (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Norprexanil“)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Norprexanil ako imate ili ste imali bilo koje od sljedećih stanja:

- hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubreg krvlju)

- zatajenje srca

- teško povišenje krvnog tlaka (hipertenzivna kriza) - bilo kakve poteškoće sa srcem

- poteškoće s jetrom

- poteškoće s bubrezima i ako primate hemodijalizu

- ako imate povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),

- kolagenu vaskularnu bolest (bolest vezivnog tkiva) kao što je sistemski lupus eritematodes ili sklerodermija

- šećernu bolest

- ako ste na dijeti sa smanjenim unosom soli ili uzimate nadomjeske soli koji sadržavaju kalij (dobro regulirana koncentracija kalija u krvi je neophodna)

- ako ste stariji i Vašu dozu lijeka treba povisiti

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije u dijelu “Nemojte uzimati Norprexanil”

- ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema: - racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i liječenje raka),

- sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca),

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa).

- ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik za nastanak angioedema i ovaj lijek može biti manje učinkovit u smanjenju Vašeg krvnog tlaka nego u pripadnika drugih rasa.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla što može imati za posljedicu otežano gutanje ili disanje) zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključivši Norprexanil. Ovo se može javiti bilo kada tijekom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba odmah prekinuti s uzimanjem ovog lijeka i odmah se javiti svom liječniku. Pogledajte takoĎer dio 4.

Obavijestite svog liječnika ukoliko ste (ili možete ostati) trudni. Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje u ranoj trudnoći te se lijek ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće budući da može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu nakon trećeg mjeseca trudnoće (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“).

Ako uzimate ovaj lijek, svog liječnika kao i druge medicinske djelatnike morate takoĎer obavijestiti: - ako ćete primati anesteziju i/ili se podvrgnuti kirurškom zahvatu

- ako ste nedavno imali proljev ili ste povraćali (bili bolesni)

- ako ćete ići na postupak afereze LDL-a (postupak uklanjanja kolesterola iz krvi mehaničkim putem)

- ako se spremate na postupak desenzibilizacije radi ublažavanja alergijske reakcije na ubode pčela i osa

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije davati djeci i adolescentima.

Drugi lijekovi i Norprexanil

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Primjena ovog lijeka se mora izbjegavati ako uzimate:

- litij (upotrebljava se za liječenje manije ili depresije) - estramustin (upotrebljava se u liječenju tumora)

- lijekove koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini lijekova koja se naziva inhibitori mTOR-a). Vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”,

- lijekove koji štede kalij (triamteren, amilorid), nadomjeske kalija ili nadomjeske soli koji sadržavaju kalij, kao i druge lijekove koji mogu povisiti razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se upotrebljava za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznat još kao i trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcije uzrokovane bakterijama),

- druge lijekove za liječenje visokog krvnog tlaka, poput ACE inhibitora ili blokatora angiotenzinskih receptora,

- dantrolen u obliku infuzije (koristi se za liječenje mišićne ukočenosti u bolestima kao što je multipla skleroza te za liječenje maligne hipertermije tijekom anestezije (simptomi uključuju visoku temperaturu i ukočenost mišića).

Drugi lijekovi mogu utjecati na liječenje Norprexanilom. Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza. Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova:

- druge lijekove za liječenje visokog tlaka, uključujući neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije u dijelu “Nemojte uzimati Norprexanil” i “Upozorenja i mjere opreza”) ili diuretike (lijekovi koji povećavaju izlučivanje mokraće),

- lijekove koji štede kalij, a koriste se u liječenju zatajenja srca: eplerenon i spironolakton pri dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan,

- lijekove koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini lijekova koja se naziva inhibitori mTOR-a). Vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”,

- sakubitril/valsartan (primjenjuje se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Vidjeti dijelove „Nemojte uzimati Norprexanil“ i „Upozorenja i mjere opreza“,

- nesteroidne protuupalne lijekove (npr. ibuprofen) za olakšavanje boli ili visoke doze acetilsalicilatne kiseline, tvari prisutne u mnogim lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje vrućice, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi,

- lijekove za liječenje šećerne bolesti ( kao što je inzulin),

- lijekove za liječenje mentalnih bolesti kao što su depresija, tjeskoba, shizofrenija itd. (npr. triciklički antidepresivi, antipsihotici, neuroleptici, imipraminski antidepresivi),

- imunosupresivi (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam organizma) koji se upotrebljavaju za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije organa (npr. ciklosporin, takrolimus),

- trimetoprim (za liječenje infekcija), - alopurinol ( za liječenje gihta),

- prokainamid (za liječenje nepravilnih srčanih otkucaja),

- vazodilatatori, uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile),

- efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lijekovi koji se koriste u stanjima izrazito niskog tlaka, šoka ili astme),

- baklofen koji se upotrebljava za liječenje mišićne ukočenosti u bolestima kao što je multipla skleroza,

- neke antibiotike kao što je rifampicin, eritromicin, klaritromicin (za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijama),

- Hypericum perforatum ili gospina trava (biljni lijek koji se koristi u liječenju depresije),

- lijekove za liječenje epilepsije kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon,

- itrakonazol (upotrebljava se za liječenje gljivičnih infekcija), - ketokonazol (za liječenje Cushingovog sindroma)

- alfa-blokatore koji se upotrebljavaju za liječenje povećane prostate, kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin,

- amifostin (upotrebljava se za prevenciju ili smanjivanje nuspojava koje mogu prouzročiti lijekovi za liječenje raka ili zračenje),

- kortikosteroidi (upotrebljavaju se za liječenje ozbiljnih stanja uključujući teški oblik astme i reumatoidni artritis),

- soli zlata, posebno kod primjene u venu (upotrebljavaju se za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa),

- simvastatin (lijek za snižavanje kolesterola).

Norprexanil s hranom i pićem

Bolesnici koji uzimaju ovaj lijek ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp. To je zbog toga što grejp i sok od grejpa mogu pojačati učinak ovog lijeka na sniženje krvnog tlaka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ukoliko mislite da ste (ili da ćete ostati) trudni, o tome morate odmah obavijestiti svog liječnika. Vaš liječnik Vam može savjetovati da prestanete uzimati ovaj lijek ukoliko želite zatrudnjeti ili Vam može propisati drugi lijek čim saznate da ste trudni umjesto ovog lijeka. Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje u ranoj trudnoći te se ovaj lijek ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće budući da može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Obavijestite svog liječnika ukoliko dojite ili ćete započeti s dojenjem. Ženama koje doje se ne preporučuje uzimati Norprexanil te

Vam Vaš liječnik može propisati drugi lijek ukoliko želite nastaviti s dojenjem, osobito ako Vam je dijete novoroĎenče ili je roĎeno prerano.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može utjecati na Vašu pozornost. Ako Vam je zbog tableta zlo ili osjetite omaglicu, slabost ili umor ili glavobolju, nemojte voziti ili upravljati strojem već se odmah javite svom liječniku.

Norprexanil sadrži laktozu.

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Progutajte tabletu s čašom vode, po mogućnosti u isto doba dana, ujutro prije jela. Liječnik će Vam propisati točnu dozu lijeka, a to će biti jedna tableta dnevno.

Ovaj lijek se uobičajeno propisuje bolesnicima koji već uzimaju perindopril i amlodipin u odvojenim tabletama.

Primjena u djece i adolescenata

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata.

Ako uzmete više Norprexanila nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta, odmah se posavjetujte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ili se javite u najbližu hitnu službu. U slučaju predoziranja vjerojatno će doći do snižavanja krvnog tlaka, što može uzrokovati osjećaj omaglice ili nesvjestice. U tom slučaju, legnite u krevet s nogama na povišenom.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Norprexanil

Važno je uzimati lijek svaki dan. Ipak, ako ste zaboravili uzeti ovaj lijek, iduću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Norprexanil

S obzirom da je liječenje ovim lijekom doživotno, posavjetujte se s liječnikom prije nego što prestanete uzimati Vaše tablete.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ukoliko primijetite bilo koje od niže navedenih simptoma, odmah prestanite uzimati lijek i obavijestite svog liječnika:

- iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsima, nedostatak zraka ili otežano disanje (manje često - može se javiti u manje od 1 na 100 osoba),

- oticanje kapaka, lica ili usnica (manje često - može se javiti u manje od 1 na 100 osoba),

- oticanje jezika ili ždrijela što uzrokuje jako otežano disanje (manje često - može se javiti u manje od 1 na 100 osoba),

- teške kožne reakcije kao što su jaki kožni osip, koprivnjača, crvenilo kože koje pokriva cijelo tijelo, jak svrbež, mjehurići, ljuštenje i oticanje kože, upala sluznica (Stevens Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije (vrlo rijetko – može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba),

- tešku omaglicu (često - može se javiti u manje od 1 na 10 osoba) ili nesvjesticu (manje često - može se javiti u manje od 1 na 100 osoba),

- srčani udar, neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca (vrlo rijetko – može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba),

- moždani udar (vrlo rijetko – može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- upalu gušterače koja može uzrokovati snažne bolove u trbuhu i u leĎima praćene s mučninom i povraćanjem (vrlo rijetko – može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- akutno zatajenje bubrega (rijetko – može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

Prijavljene su i sljedeće nuspojave tijekom uzimanja ovog lijeka.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  oticanje dijelova tijela (edem)

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  glavobolja

 omaglica

 jaka pospanost (osobito na početku liječenja)  vrtoglavica

 utrnulost ili osjećaj trnaca u rukama i nogama  poremećaji vida (uključujući i dvoslike)

 zujanje u ušima

 osjećaj lupanja srca (palpitacije)  crvenilo uz osjećaj vrućine

 ošamućenost zbog niskog tlaka  kašalj

 nedostatak zraka  mučnina

 povraćanje

 bolovi u trbuhu  poremećaj okusa

 loša probava ili poremećaj probave  poremećaj pražnjenja crijeva

 proljev  zatvor

 alergijske reakcije (kao što je kožni osip, svrbež)  oticanje zglobova (oticanje gležnjeva)

 grčevi u mišićima  osjećaj umora

 slabost

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  poremećaji raspoloženja (uključujući tjeskobu)

 depresija  nesanica

 poremećaji sna

 drhtanje

 nesvjestica

 gubitak osjeta boli  nepravilan rad srca

 začepljenje ili curenje nosa (rinitis)  gubitak kose

 crvene mrlje po koži  promjena boje kože

 mjehuri na koži ispunjeni tekućinom koji svrbe (pemfigoid)  bolovi u leĎima

 bolovi u zglobovima (atralgija)  bolovi u mišićima (mijalgija)  oticanje nogu

 bolovi u prsima

 poremećaji u mokrenju

 povećana potreba za mokrenjem noću  češće mokrenje

 bol

 opće loše stanje  suha usta

 problemi s bubrezima

 poremećaj seksualne funkcije u muškaraca  pojačano znojenje

 povećani broj eozinofila (vrste bijelih krvnih stanica)

 osjećaj nelagode u dojkama ili povećanje dojki u muškaraca  povećanje ili smanjenje tjelesne težine

 ubrzani otkucaji srca (tahikardija)  upala krvnih žila kože (vaskulitis)

 povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost  vrućica

 padovi

 promjene u laboratorijskim nalazima: visoka razina kalija u krvi koja se vraća na normalne

vrijednosti nakon prekida liječenja, niske razine natrija, niska razina šećera u krvi (hipoglikemija),

povišena razina ureje u krvi, povišena razina kreatinina u krvi

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH).

 smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja  navale crvenila

 pogoršanje psorijaze

 povišena razina jetrenih enzima

 povišena razina bilirubina u serumu

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):  bol, stezanje i pritisak u prsima (angina pektoris)

 rijetki oblik upale pluća (eozinofilna pneumonija)

 područja crvene uzdignute kože s tamnim koncentričnim prstenovima koji izgledaju kao mete (multiformni eritem)

 jako crvenilo i ljuštenje kože (eksfolijativni dermatitis)

 poremećaji krvi poput sniženja broja bijelih i crvenih krvnih stanica, sniženi hemoglobin, sniženi broj trombocita (krvnih pločica)

 poremećaj krvi uzrokovan smanjenim brojem crvenih krvnih stanica u odreĎenih bolesnika (hemolitička anemija)

 upala jetre (hepatitis)

 žuta boja kože i bjeloočnica (žutica)

 povišenje razine enzima jetre koje mogu utjecati na neke pretrage  upala sluznice želuca (gastritis)

 poremećaj živaca koji uzrokuje slabost, trnce i utrnulost u rukama i nogama  pojačana mišićna napetost

 oticanje zubnog mesa

 visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija)

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti iz dostupnih podataka):

 drhtanje, ukočenost, ukočeno lice, spori pokreti i nesiguran hod (ekstrapiramidalni poremećaj)  promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen)

Ukoliko Vam se jave ovi simptomi, odmah se javite svom liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Spremnik čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Čuvati u originalnom pakiranju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Norprexanil sadrži

 Djelatne tvari su perindoprilarginin i amlodipin.

Norprexanil 5 mg/5 mg tablete: jedna tableta sadrži 5 mg perindoprilarginina i 5 mg amlodipina.

Norprexanil 5 mg/10 mg tablete: jedna tableta sadrži 5 mg perindoprilarginina i 10 mg

amlodipina.

Norprexanil 10 mg/5 mg tablete: jedna tableta sadrži 10 mg perindoprilarginina i 5 mg

amlodipina.

Norprexanil 10 mg/10 mg tablete: jedna tableta sadrži 10 mg perindoprilarginina i 10 mg

amlodipina.

 Pomoćne tvari su: laktoza hidrat; magnezijev stearat (E470B); celuloza, mikrokristalična (E460);

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Kako Norprexanil izgleda i sadržaj pakiranja

Norprexanil 5 mg/5 mg tablete su bijele tablete ovalnog oblika s utisnutim “5/5” na jednoj strani i na drugoj strani, dimenzija 8,5 mm x 4,5 mm.

Norprexanil 5 mg/10 mg tablete su bijele tablete četvrtastog oblika s utisnutim “5/10” na jednoj strani i na drugoj strani, dimenzija 8,0 mm x 8,0 mm.

Norprexanil 10 mg/5 mg tablete su bijele tablete trokutastog oblika s utisnutim “10/5” na jednoj strani i na drugoj strani, dimenzija 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm.

Norprexanil 10 mg/10 mg tablete su bijele tablete okruglog oblika s utisnutim “10/10” na jednoj strani i na drugoj strani, promjera 8,5 mm.

Tablete su dostupne u spremniku za tablete s 30 tableta, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

Servier Pharma d.o.o., Tuškanova 37, 10000 Zagreb

ProizvoĎači

Les Laboratoires Servier Industrie, 905 route de Saran, 45520 Gidy, Francuska

Servier (Ireland) Industries Ltd,

Gorey Road – Arklow, Co. Wicklow, Irska

„ANPHARM“ Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

ul. Annopol 6B – 03-236 Varšava, Poljska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u srpnju 2022.