Articel-Am 10 mg/5 mg tablete

Articel-Am je indiciran kao zamjenska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne bolesti koronarnih arterija u bolesnika čija je bolest već dobro kontrolirana istodobnom primjenom perindoprila i amlodipina u istoj dozi koju sadrži i Articel-Am.

Doziranje

Jedna tableta jedanput na dan, najbolje uzeti ujutro i prije jela.

Kombinacija fiksnih doza nije prikladna za započinjanje liječenja.

Ako je potrebno promijeniti doziranje, dozu kombinacije perindoprila i amlodipina moguće je modificirati ili se može razmotriti individualno titriranje pojedinačnih komponenti.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega i stariji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata smanjena je u starijih i u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Stoga će uobičajeno medicinsko praćenje uključivati učestalije kontrole kreatinina i kalija.

Kombinacija perindoprila i amlodipina može se primijeniti u bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 60 ml/min, te nije prikladna u bolesnika s klirensom kreatinina < 60 ml/min. U tih se bolesnika preporučuje individualna titracija doze pojedinačnih komponenti ove fiksne kombinacije.

Stariji ili mlaĎi bolesnici jednako dobro podnose amlodipin primijenjen u sličnim dozama. Kod starijih se bolesnika preporučuje normalni režimi doziranja, ali je povećavanje doze potrebno provoditi s oprezom. Promjene plazmatskih koncentracija amlodipina ne koreliraju sa stupnjem oštećenja funkcije bubrega.

Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Preporuke o doziranju u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nisu utvrĎene. Stoga je dozu lijeka potrebno oprezno odabrati te liječenje započeti s nižom dozom (sa donjeg kraja raspona doziranja) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Za odreĎivanje optimalne početne doze i doze održavanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, pojedinačne komponente slobodne kombinacije amlodipina i perindoprila potrebno je titrirati u svakog pojedinog bolesnika. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre liječenje amlodipinom potrebno je započeti u najnižoj dozi te dozu polagano titrirati.

Pedijatrijska populacija

Kombinacija perindoprila i amlodipina ne smije se primjenjivati u djece i adolescenata jer djelotvornost i podnošljivost perindoprila i amlodipina, ili u kombinaciji, nisu dokazane kod djece i adolescenata.

Način primjene Peroralna primjena.

Povezano s perindoprilom

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koji drugi ACE-inhibitor

- Anamneza angioedema, povezanog s ranijim uzimanjem ACE-inhibitora (vidjeti dio 4.4) - Hereditarni ili idiopatski angioedem

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

- Istodobna primjena kombinacije perindoprila i amlodipina s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

- Istodobna primjena sa liječenjem sakubitrilom/valsartanom. Kombinaciju perindoprila i amlodipina se ne smije primijeniti ranije od 36 sati nakon primjene zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5)

- Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5)

- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Povezano s amlodipinom

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na dihidropiridinske derivate - Teška hipotenzija

- Šok, uključujući kardiogeni šok

- Opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja) - Hemodinamično nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Povezano s lijekom Articel-Am

Sve gore navedene kontraindikacije koje su povezane s bilo kojom pojedinom komponentom ovog lijeka, takoĎer se odnose i na fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina.

- Preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sva upozorenja navedena u nastavku teksta, a povezana s primjenom pojedinačnih komponenti ovoga lijeka, takoĎer se odnose i na fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina.

Povezano s perindoprilom

Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i /ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE-inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8.). On se može javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim je slučajevima primjenu kombinacije perindoprila i amlodipina potrebno odmah obustaviti te započeti odgovarajuće praćenje bolesnika sve do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima u kojima je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, općenito se povuklo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Ako oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova te je stoga potrebno odmah pružiti hitnu medicinsku pomoć. Ona može obuhvatiti primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik mora biti pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog i održivog nestanka simptoma.

Bolesnici s anamnezom angioedema koji nije povezan s ACE-inhibitorima mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka angioedema dok uzimaju ACE-inhibitore (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE-inhibitorima. Ti bolesnici se žale na bolove u abdomenu (s mučninom ili povraćanjem ili bez njih); u nekim slučajevima nije zabilježena prethodna pojava angioedema lica te su zabilježene normalne vrijednosti C-1 esteraze. Angioedem je dijagnosticiran postupcima koji uključuju CT abdomena, ultrazvuk ili kirurški zahvat, a simptomi su se povukli nakon prekida liječenja ACE-inhibitorom. Intestinalni angioedem potrebno je uključiti u diferencijalnu dijagnozu u bolesnika koji uzimaju ACE-inhibitore a žale se na bolove u abdomenu (vidjeti dio 4.8).

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanja nastanka angioedema npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan kad se počne s primjenom racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) u bolesnika koji već uzimaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL)

Rijetko su zabilježene anafilaktoidne reakcije opasne po život u bolesnika koji su primali ACE-inhibitore te bili na aferezi lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom. Te su reakcije izbjegnute privremenim prekidom uzimanja ACE-inhibitora prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije za vrijeme desenzibilizacije

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali ACE-inhibitore za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca, primjerice pčela i osa). U tih su bolesnika reakcije izbjegnute privremenom obustavom ACE-inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog uvoĎenja.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali ACE-inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril je potrebno primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsko liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih čimbenika rizika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se ozbiljne infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoji dokaz da istodobna primjena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija ACE-inhibitorima ne smije započeti za vrijeme trudnoće. Osim ako se daljnja primjena ACE-inhibitora smatra neophodnom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju ovo liječenje zamijeniti nekim drugim antihipertenzivnim liječenjem kojem je utvrĎen sigurnosni profil u trudnoći. U slučaju

trudnoće liječenje ACE-inhibitorom potrebno je prekinuti i, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju (vidjeti dio 4.3 i 4.6).

Mjere opreza pri uporabi

Hipotenzija

ACE-inhibitori mogu uzrokovati sniženje krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, vjerojatnija je u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, zbog ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva ili povraćanja te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). U bolesnika s visokim rizikom od simptomatske hipotenzije, potrebno je praćenje krvnog tlaka, funkcije bubrega i serumske koncentracije kalija za vrijeme liječenja kombinacijom perindoprila i amlodipina.

Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca ili s cerebrovaskularnom bolesti u kojih bi zbog pretjeranog sniženja krvnog tlaka mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, dati mu 9 mg/ml (0.9%) otopinu natrijeva klorida intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje idućih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE-inhibitore i perindopril je potrebno oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. stenozom aorte ili hipetrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećenje bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporučuje se primjena monokomponenti i individualna titracija doze (vidjeti dio 4.2).

U tih bolesnika rutinsko praćenje razine kalija i kreatinina je sastavni dio uobičajene medicinske prakse (vidjeti dio 4.8).

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE-inhibitorima uočen je porast vrijednosti uree i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećava se rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. U nekih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne postojeće bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, porasla je razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno, osobito ako je perindopril primjenjivan istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi.

Zatajenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE-inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka tog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE-inhibitore javi žutica ili značajan porast vrijednosti jetrenih enzima, potrebno je prekinuti liječenje ACE-inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Rasa

ACE-inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase negoli u bolesnika ostalih rasa. Kao i ostali ACE-inhibitori i perindopril se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Bilo je prijava kašlja pri uzimanju ACE-inhibitora. U karakterističnom slučaju, kašalj nije produktivan, traje i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE-inhibitora potrebno je uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Kirurški zahvat/anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, kombinacija perindoprila i amlodipina može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobaĎanja renina. Stoga je liječenje potrebno prekinuti dan prije kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se može korigirati povećanjem volumena.

Hiperkalemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterone. Taj učinak obično nije zanačajan kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Čimbenici rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentne dogaĎaje, posebno dehidrataciju, akutno srčano zatajenje, metaboličku acidozu, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij; ili obuhvaćaju bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) I osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija.

Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretike koji čuvaju kalij i blokatore angiotenzinskih receptora treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, te treba pratiti razinu serumskog kalija i bubrežnu funkciju. U slučaju da se smatra potrebnom istodobna primjena perindoprila s gore navedenim pripravcima, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom, koji uzimaju peroralne antidijabetike ili inzulin, potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze tijekom prvog mjeseca uzimanja ACE-inhibitora. (vidjeti dio 4.5).

Povezano s amlodipinom

Mjere opreza pri uporabi

Sigurnost i djelotvornost amlodipina nisu utvrĎene u hipertenzivnim krizama.

Zatajenje srca

U liječenju bolesnika sa zatajenjem srca neophodan je oprez.

U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u koje su uključeni bolesnici s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III. i IV.), prijavljena incidencija pulmonalnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini liječenoj placebom (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i mortaliteta.

Oštećenje jetre

Poluvrijeme amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre te još nisu utvrĎene preporuke za doziranje. Amlodipin je stoga potrebno uvoditi u dozi sa donjeg kraja raspona doziranja te uz oprez i kod samog uvoĎenja i kod povećavanja doze. Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre može biti potrebna polagana titracija doze i pažljivo praćenje.

Stariji

Prilikom povećanja doze u starijih bolesnika neophodan je oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Zatajenje bubrega

Amlodipin se može kod tih bolesnika primijeniti u normalnim dozama. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega.

Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Povezano s kombinacijom perindoprila i amlodipina

Sva ranije navedena upozorenja povezana s primjenom pojedinih komponenti ovog lijeka takoĎer se odnose na fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina.

Mjere opreza pri primjeni

Interakcije

Ne preporučuje se istodobna primjena kombinacije perindoprila i amlodipina s litijem, diureticima koji štede kalij ili dodacima kalija te dantrolenom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari:

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Izomalt

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Povezano s perindoprilom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji induciraju hiperkalijemiju

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih perindopril/amplodipinom može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuju pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizika nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena perindopril/amlodipina s gore navedenim lijekovima. U

slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3):

Aliskiren

Kod bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Aliskiren

Kod bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti na pojedinačne slučajeve s pomnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), soli kalija

Hiperkalijemija (moguće smrtonosna), osobito povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, ukoliko je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim odreĎivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti niže.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti (jake neurotoksičnosti) pri istodobnoj primjeni litija i ACE-inhibitora. Primjena perindoprila istodobno s litijem se ne preporučuje, no pokaže li se ta kombinacija potrebnom, potrebno je pomno pratiti razinu serumskog litija (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost

Antijabetici (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi)

Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) može pojačati učinak na sniženje razine glukoze te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalij

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućnost hipotenzijskog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij. Kod svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora. U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom < 40% kod bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova. Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega. Preporučuje se pomno praćenje kalijemije i kreatininemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) uključujući acetilsalicilatnu kiselinu ≥ 3 g/dan: Istodobna primjena ACE-inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatna

kiselina pri protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi) može dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka. Konkomitantna primjena ACE-inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubrežne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito kod bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primijeniti s oprezom, osobito kod starijih bolesnika. Bolesnike treba odgovarajuće hidrirati te se mora razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije nakon početka konkomitantne terapije i periodično tijekom liječenja.

Istodobna primjena koja se mora razmotriti

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE-inhibitora.

Soli zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE-inhibitora, uključujući i perindopril.

Povezano s amlodipinom

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Dantrolen (infuzija)

U životinja je zabilježena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin kod bolesnika sklonih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pažnju Lijekovi koji induciraju CYP3A4

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum)).

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj tih farmakokinetičkih varijacija može biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

Istodobna primjena koju je potrebno uzeti u obzir

Hipotenzivni učinci amlodipina su aditivni drugim lijekovima s antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi sa izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR)

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Budući je amlodipin slab inhibitor CYP3A, on može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a kod istodobne primjene.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu u odnosu na primjenu simvastatina u monoterapiji. Dozu simvastatina u bolesnika liječenih amlodipinom potrebno je ograničiti na 20 mg na dan.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bioraspoloživost može biti povećana u nekih bolesnika, što dovodi do pojačanog snižavanja krvnog tlaka.

Povezano s kombinacijom perindoprila i amlodipina

Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pažnju

Baklofen

Povećava antihipertenzivni učinak. Potrebna je kontrola krvnog tlaka te prilagodba doze antihipertenziva po potrebi.

Istodobna primjena koju je potrebno uzeti u obzir

Antihipertenzivni lijekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori

Istodobna primjena tih lijekova može pojačati hipotenzivne učinke perindoprila i amlodipina. Istodobna primjena s nitroglicerinom te drugim nitratima ili vazodilatatorima može još jače sniziti vrijednosti krvnog tlaka, i shodno tome, tu primjenu treba oprezno razmotriti.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje vode i soli zbog primjene korikosteroida)

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin) Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Može pojačati antihipertenzivni učinak amlodipina

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinačnih komponenti ove kombinacije na trudnoću i dojenje, ne preporučuje se primjena kombinacije perindoprila i amlodipina tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena kombinacije perindoprila i amlodipina kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće

Primjena kombinacije perindoprila i amlodipina ne preporučuje se tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku ili o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja kombinacijom perindoprila i amlodipina, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Povezano s perindoprilom

8275326907Ne preporučuje se primjena ACE-inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4). Njihova je primjena kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Na temelju epidemioloških dokaza koji se odnose na teratogeni rizik nakon izlaganja ACE-inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće, ne može se donijeti jasan zaključak, meĎutim, ne može se isključiti mali porast rizika. Osim u slučaju da je nastavak liječenja ACE-inhibitorom neophodan, bolesnice koji planiraju trudnoću trebaju ovo liječenje zamijeniti nekim drugim antihipertenzivnim liječenjem kojem je utvrĎen sigurnosni profil u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima potrebno je odmah obustaviti i, ako je prikladno, prijeći na liječenje drugim lijekom.

Poznato je da izloženost ACE-inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

U slučaju izloženosti ACE-inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje preporučuju se pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje.

60492649815830

Dojenčad čije su majke uzimale ACE-inhibitore potrebno je pažljivo pratiti radi pojave hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Povezano s amlodipinom

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrĎena.

U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako ne postoji sigurniji drugi lijek te kada sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Povezano s perindoprilom

Budući da nema podataka o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje lijekovima koji imaju ustanovljen sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod dojenja novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Povezano s amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Pri donošenju odluke o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku liječenja amlodipinom potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja amlodipinom za majku.

Plodnost

Povezano s perindoprilom

Nema učinka na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano s amlodipinom

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci o potencijalnom učinku amlodipina na plodnost su nedostatni. U jednoj studiji na štakorima zabilježeni su neželjeni učinci na plodnost kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Utjecaj kombinacije perindoprila i amlodipina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije ispitan.

Amlodipin može imati manji ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici osjete omaglicu, glavobolju, umor, iscrpljenost ili mučninu, njihova sposobnosti reagiranja može biti narušena. Preporučuje se oprez, osobito na početku liječenja.

a) Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene za perindopril i amlodipin odvojeno su: edem, somnolencija, omaglica, glavobolja (osobito na početku liječenja), disgeuzija, parestezija, poremećaji vida (uključujući diplopiju), tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija (i učinci koji su posljedica hipotenzije), dispneja, kašalj, bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje, dispepsija, poremećaji pražnjenja crijeva, proljev, konstipacija, pruritus, osip, egzantema, oticanje zglobova (oticanje gležnjeva), spazam mišića, umor, astenija.

b) Tablični prikaz nuspojava

12

Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet kod perindoprila ili amlodipina uzetih pojedinačno i klasificirane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema sljedećoj učestalosti:

vrlo često (≥1/10) ; često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100) ; rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) ; vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

830580-7139365Promjene boje kože Manje često Manje često Hiperhidroza Manje često Manje često Pruritus Manje često Često Osip, egzantema Manje često Često Urtikarija (vidjeti dio 4.4) Manje često Manje često Stevens-Johnsonov sindrom Vrlo rijetko - Toksična epidermalna nekroliza Nepoznato - Eksfolijativni dermatitis Vrlo rijetko - Fotoosjetljive reakcije Vrlo rijetko Manje često* Pogoršanje psorijaze - Rijetko Pemfigoid - Manje često* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Oticanje gležnjeva Često - Artralgija Manje često Manje često* Mialgija Manje često Manje često* Mišićni grčevi Često Često Bolovi u leĎima Manje često - Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji mokrenja, noćno mokrenje, polakiurija Manje često - Oštećenje bubrega - Manje često Anurija/Oligurija - Rijetko Akutno bubrežno zatajenje - Rijetko Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Ginekomastija Manje često - Erektilna disfunkcija Manje često Manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Edem Vrlo često - Periferni edem - Manje često Umor Često - Bolovi u prsištu Manje često Manje često* Astenija Često Često Bol Manje često - Malaksalost Manje često Manje često* Pireksija - Manje često* Pretrage Porast tjelesne težine, smanjenje tjelesne težine Manje često - Porast vrijednosti bilirubina Rijetko Porast jetrenih enzima - Rijetko Porast vrijednosti ureje - Manje često* Porast vrijednosti kreatinina Manje često* Sniženi hemoglobin i sniženi hematokrit - Vrlo rijetko Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Pad Manje često*

* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394327513899464495153Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o predoziranju kombinacijom perindoprila i amlodipina u ljudi.

Podaci o namjernom predoziranju amlodipinom su ograničeni.

Simptomi: postojeći podaci sugeriraju da bi predoziranje većim količinama lijeka moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju s posljedičnim refleksnom tahikardijom. Zabilježeni su slučajevi značajne i vjerojatno prolongirane sistemske hipotenzije što dovodi do i uključuje nastanak šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje: Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući učestalo nadziranje kardijalne i respiratorne funkcije, elevaciju ekstremiteta te praćenje cirkulirajućeg volumena tekućine i volumena izlučenog urina.

Primjena vazokonstriktora, ako nije kontraindicirana, može pomoći u očuvanju krvožilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata može biti korisno za sprječavanje učinka blokade kalcijevih kanala.

U pojedinim slučajevima je u liječenju predoziranja korisno ispiranje želuca. U zdravih dobrovoljaca upotreba medicinskog ugljena do 2 sata nakon primjene amlodipina u dozi od 10 mg smanjila je brzinu njegove apsorpcije. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna.

Za perindopril, podaci o predoziranju perindoprilom u ljudi su ograničeni.

MeĎu simptome povezane s predoziranjem ACE-inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija fiziološke otopine. Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u položaj predviĎen za stanje šoka. Ako je moguće, valja razmotriti davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba kontinuirano provjeravati vitalne znakove te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.

Farmakoterapijska skupina: ACE-inhibitori i blokatori kalcijevih kanala, ATK oznaka: C09BB04

Perindopril:

Mehanizam djelovanja

Perindopril je inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II (angiotenzin konvertaze, engl. Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Enzim konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava pretvorbu angiotenzina I u vazokonstrikcijski angiotenzin II, kao i pretvorbu vazodilatatora bradikinina u nedjelatni heptapeptid. Inhibicijom ACE smanjuje se razina angiotenzina

II u plazmi, zbog čega raste aktivnost renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege pri oslobaĎanju renina), a smanjuje se lučenje aldosterona. Budući da ACE inaktivira bradikinin, inhibicijom ACE povećava se i sistemska i lokalna aktivnost sustava kalikrein-kinin (a time i aktivacija prostaglandinskog sustava). Moguće je da taj mehanizam pridonosi djelovanju inhibitora ACE na snižavanje krvnog tlaka i da je djelomice odgovoran za neke od njihovih nuspojava (npr. kašalj).

Perindopril djeluje putem svog djelatnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju sposobnost inhibicije ACE in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Hipertenzija

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj, teškoj; primijećeno je sniženje i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnim položaju.

Perindopril smanjuje otpor u perifernim krvnim žilama, čime se snižava krvni tlak. Posljedica toga je pojačan protok krvi kroz periferne krvne žile, bez utjecaja na puls.

Protjecanje krvi kroz bubrege u pravilu se pojačava, pri čemu glomerularna filtracija (GFR) obično ostaje nepromijenjena.

Antihipertenzivna je aktivnost najveća 4-6 sati nakon jednokratne doze, a održava se tijekom najmanje 24 sata: najslabije djelovanje iznosi oko 87-100 % vršnog djelovanja.

Krvni se tlak snižava brzo. U bolesnika koji odgovaraju na liječenje, normalizacija se postiže unutar mjesec dana i održava se bez pojave tahifilakse.

Nakon obustave lijeka ne javlja se povratni („rebound“) učinak.

Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

PotvrĎeno je da perindopril u ljudi djeluje vazodilatacijski. Poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje omjer media:lumen malih arterija.

Stabilna koronarna bolest arterija

Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest tisuća dvjesto osamnaest (12 218) bolesnika starijih od 18 godina randomizirano je na dobivanje perindoprila tert-butilamina od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindoprilarginina) (n=6110) ili placeba (n=6108). Bolesnici ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez dokazanih kliničkih znakova zatajivanja srca. Ukupno je 90 % bolesnika prije preboljelo srčani infarkt i/ili se podvrglo koronarnoj revaskularizaciji. Većina bolesnika ispitivani lijek dobila je uz uobičajenu terapiju koja je uključivala antitrombocitne lijekove, hipolipemike i betablokatore. Glavni kriterij djelotvornosti obuhvaćao je kardiovaskularni mortalitet, nefatalni srčani infarkt i/ili srčani zastoj poslije kojeg je bolesnik uspješno oživljen. Liječenje perindopril tert-butilaminom u dozi od 8 mg (što odgovara 10 mg perindopril arginina) jedanput na dan dovelo je do značajnog apsolutnog smanjenja u pogledu primarnog ishoda od 1,9 % (smanjenje relativnog rizika za 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U bolesnika sa srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom u anamnezi, u pogledu primarnog ishoda zabilježeno je apsolutno smanjenje od 2,2 %, što odgovara RRR-u od 22,4 % (95 % CI [12,0; 31,6] – p<0,001) u usporedbi s placebom.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE-inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila.

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih žila. Točan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrĎen, meĎutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

 Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupan periferni otpor (tlačno opterećenje) koji srce mora svladavati pri radu. Kako srčana frekvencija ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kisikom.

 Mehanizam djelovanja amlodipina takoĎer vjerojatno uključuje širenje glavnih koronarnih arterija i arteriola i u normalnim i u ishemijskim područjima. Širenjem se povećava oslobaĎanje kisika u miokardu u bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).

Klinička djelotvornost i sigurnost

U bolesnika s hipertenzijom jedna doza na dan osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnom položaju tijekom razdoblja od 24 sata. Zbog polagana nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

U bolesnika s anginom pektoris primjena amlodipina jednom na dan produljuje ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine i vrijeme do razvoja depresije ST segmenta za 1 mm te smanjuje učestalost anginoznih napadaja kao i potrošnju tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan niti s kakvim nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme, pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Koronarna arterijska bolest (KAB)

Učinkovitost amlodipina u sprječavanju kliničkih dogaĎaja kod bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću (KAB-om) ispitivana je neovisnim, multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim,

placebom kontroliranim ispitivanjem na 1997 bolesnika; Usporedba amlodipina i enalaprila u smanjenju pojave tromboze (CAMELOT: Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis). Od 1997 bolesnika, 663 je liječeno amlodipinom 5 do 10 mg, 673 bolesnika je liječeno enalaprilom 10 do 20 mg, a 655 bolesnika je primalo placebo, dodatno uz standardnu terapiju statinima, beta blokatorima, diureticima i aspirinom tijekom dvije godine. Ključni rezultati učinkovitosti su prikazani u Tablici 1. Rezultati ukazuju da je liječenje amlodipinom povezano s manjim brojem hospitalizacija zbog angine kao i revaskularizacija kod bolesnika s KAB-om.

830580-4533057Tablica 1. Incidencija značajnih kliničkih ishoda iz ispitivanja CAMELOT Broj kardiovaskularnih dogaĎaja (%) Amlodipin naspram placebu Ishodi Amlodipin Placebo Enalapril Omjer rizika (95 % CI) P vrijednost Primarni ishod Neželjeni kardiovaskularni dogaĎaji 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54 – 0,88) 0,003 Pojedinačni ishodi Koronarna revaskularizacija Hospitalizacija zbog angine Nefatalni IM Moždani udar ili TIA Kardiovaskularna smrt Hospitalizacija zbog CHF Reanimacija nakon srčanog zastoja Novonastala periferna vaskularna bolest 78 (11,8) 51 (7,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8) 103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3) 95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2) 0,73 (0,54 – 0,98) 0,58 (0,41 – 0,82) 0,73 (0,37 – 1,46) 0,50 (0,19 –1,32) 2,46 (0,48 – 12,7) 0,59 (0,14 – 2,47) NP 2,6 (0,50 – 13,4) 0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24 Kratice: CHF – kongestivno zatajenje srca; CI – Interval pouzdanosti; IM – infarkt miokarda; TIA – prolazna ishemijska ataka;

Zatajenje srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti u bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovi mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničke simptomatologije.

U placebom kontroliranom ispitivanju (PRAISE) u kojemu su procjenjivani bolesnici sa srčanim zatajenjem NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE-inhibitore, pokazano je da amlodipin ne dovodi do porasta rizika od smrtnosti, odnosno kombinirane smrtnosti i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE-inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U tih bolesnika opažena je veća učestalost plućnog edema.

Ispitivanje liječenja u prevenciji infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je s ciljem usporedbe novijih terapija: amlodipin 2,5 – 10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10 - 40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapija prve linije naspram tiazidskom diuretiku, klortalidonu u dozi 12,5 - 25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije. Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 55 godina i starijih koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika od razvoja koronarne bolesti srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar > 6 mjeseci prije uključivanja ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5 %), šećernu bolest tipa II (36,1 %), HDL kolesterol < 35 mg/dL (11,6 %), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticirana hipertrofija lijevog ventrikula (20,9 %), aktivno pušenje (21,9 %).

Primarna mjera ishoda obuhvaćala je fatalnu koronarnu bolest srca ili ne-fatalni infarkt miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na klortalidonu: RR 0,98 (95 % CI (0,90-1,07) p=0,65). MeĎu sekundarnim ishodima, incidencija zatajivanja srca (komponenta kompozitnog kombiniranog kardiovaskularnog ishoda ispitivanja) bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom grupom (10,2 % prema 7,7 % RR 1,38 (95 % CI (1,25-1,52) p<0,001)). Ipak, nije bilo značajnije razlike u smrtnosti zbog svih uzoraka izmeĎu amlodipinske i klortalidonske skupine, RR 0,96 95 % CI (0,89-1,02) p=0,20.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 godina i više)

U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 268 djece u dobi od 6 do 17 godina s pretežno sekundarnom hipertenzijom, usporeĎivana je doza amlodipina od 2,5 i 5,0 mg s placebom. Pokazalo se da su obje doze snizile sistolički krvni tlak značajnije od placeba. Razlika izmeĎu dviju doza nije bila statistički značajna.

Brzina i veličina apsorpcije perindoprila i amlodipina iz kombinacije perindoprila i amlodipina bitno se ne razlikuju u odnosu na brzinu i veličinu apsorpcije perindoprila i amlodipina iz monokomponentnih formulacija tableta.

Perindopril

Apsorpcija

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiže za 1 sat. Poluvrijeme perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Perindopril je predlijek. 27 % ukupne količine primijenjenog perindoprila dospijeva u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Osim djelatnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su neaktivni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se unutar 3 do 4 sata.

Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril je potrebno peroralno uzimati jednom dnevno, ujutro prije jela.

Dokazana je linearna farmakokinetika doze perindoprila i izloženosti u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Na proteine plazme se veže 20 % perindoprilata, uglavnom na konvertazu angiotenzina, ali je ovisno o koncentraciji.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira urinom, a vrijeme poluživota nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže unutar 4 dana.

Posebne populacije

Eliminacija perindoprilata je smanjena u starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega (vidjeti dio 4.2). Stoga je potrebno redovito medicinsko praćenje koje uključuje češće kontroliranje vrijednosti kreatinina i kalija.

Oštećenje jetre

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika s cirozom: jetreni klirens matične molekule je prepolovljen. No količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Amlodipin

Apsorpcija, distribucija, vezanje na proteine plazme

Nakon peroralne primjene terapijske doze amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna biološka raspoloživost iznosi izmeĎu 64 % i 80 %. Volumen raspodjele je otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5 % cirkulirajućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladno je s doziranjem jednom na dan. Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u neaktivne metabolite, dok se 10 % matičnog spoja i 60 % metabolita izlučuje putem mokraće.

Stariji

Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a to uzrokuje povećanje AUC-a (površina ispod krivulje) i poluvremena eliminacije. Porasti AUC-a i poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bili su u skladu s očekivanjima za ispitivanu starosnu skupinu bolesnika.

Oštećenje jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s jetrenom insuficijencijom imaju snižen klirens amlodipina što dovodi do produljenja poluživota i porasta AUC-a od približno 40 – 60 %.

Perindopril

Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Nije uočena mutagenost ni u ispitivanjima in vitro niti in vivo.

Ispitivanja reprodukcijske toksikologije (štakori, miševi, kunići i majmuni) nisu uputila ni na kakav znak embriotoksičnosti ni teratogenosti. No pokazalo se da su inhibitori konvertaze angiotenzina, kao skupina, imali neželjenih učinaka na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i priroĎene promjene u

60492649815830

glodavaca i kunića: uočena je pojava lezija u bubregu i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost. Nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka niti ženke štakora.

Dugoročnim ispitivanjima nisu uočeni znaci kancerogenosti ni u štakora niti u miševa.

Amlodipin

Reproduktivna toksikologija

Reproduktivna ispitivanja na štakorima i miševima pokazala su produljeno trajanje skotnosti, produljeno vrijeme okota kao i smanjenje broja preživjele mladunčadi pri dozama otprilike 50 puta većima od maksimalne preporučene doze za čovjeka u mg/kg.

Učinak na plodnost

Nije bilo učinka na plodnost štakora tretiranih amlodipinom (mužjaci tijekom 64 dana i ženke tijekom 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za čovjeka od 10 mg izračunate na bazi mg/m2). U drugom ispitivanju na štakorima, mužjaci su tretirani amlodipinbesilatom tijekom 30 dana dozom koja je usporediva s ljudskom dozom, izračunatom na bazi mg/kg. Rezultati su pokazali smanjenje koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona i testosterona kao i smanjenje gustoće sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Kancerogenost, mutageneza

Ispitivanje na štakorima i miševima koji su tretirani amlodipinom u prehrani tijekom 2 godine, čije koncentracije su izračunate da osiguraju dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu pokazala kancerogenost. Najviša je doza (za miša slična, a za štakora 2 puta veća od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na bazi mg/m2) bila blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu pokazala djelovanje lijeka na gene ili kromosome.

*bazirano na težini bolesnika od 50 kg.

natrijev hidrogenkarbonat povidon K 30

izomalt

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat, vrsta A magnezijev stearat

24 mjeseca

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Spremnik čuvati čvrsto zatvoren.

22

Bijeli, neprozirni, polipropilenski spremnik i bijeli, neprozirni polietilenski zatvarač s umetnutim sredstvom za sušenje opremljen zaštitnim polietilenskim reduktorom protoka s evidencijom otvaranja.

Veličine pakiranja:

5 mg/ 5 mg: 10, 30 i višestruka pakiranja koja sadrže 90 (3 pakiranja od 30) tableta

5 mg/ 10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg: 30 i višestruka pakiranja koja sadrže 90 (3 pakiranja od 30) tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Articel-Am propisuje se za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) i/ili stabilne bolesti koronarnih arterija (stanja u kojem je opskrba srca krvlju smanjena ili blokirana).

Bolesnici koji već uzimaju perindopril i amlodipin u odvojenim tabletama mogu umjesto njih uzimati jednu tabletu lijeka Articel-Am koja sadrži oba sastojka.

Articel-Am je kombinacija dviju djelatnih tvari, perindoprila i amlodipina.

Perindopril je ACE-inhibitor (inhibitor konvertaze angiotenzina). Amlodipin je kalcijev antagonist koji pripada skupini lijekova zvanoj dihidropiridini. Djeluju zajedno tako što proširuju i opuštaju krvne žile pa krv kroz njih lakše prolazi i srce lakše održava dobar protok krvi.

Nemojte uzimati Articel-Am ako

 ste alergični na perindopril ili na bilo koji ACE-inhibitor ili na amlodipin ili bilo koji drugi antagonist kalcijevih kanala ili neki drugi sastojak ovoga lijeka (naveden u dijelu 6.).

 ste trudni više od 3 mjeseca (Articel-Am takoĎer je bolje izbjegavati u ranoj trudnoći – pogledajte dio 2. „Trudnoća i dojenje“).

 ste uočili simptome poput piskanja pri disanju, oticanja lica ili jezika, jakog svrbeža ili jakog kožnog osipa koji su povezani s prethodnim uzimanjem ACE-inhibitora ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji primijetili te simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem).

 imate suženje zaliska na aorti (stenoza aorte).

 imate kardiogeni šok (stanje u kojem srce ne može tijelo opskrbljivati dovoljnom količinom krvi).

 imate izrazito nizak krvni tlak (hipotenzija).

 bolujete od zatajenja srca nakon srčanog udara.

 imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

 ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajenja srca, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat). (pogledajte “Upozorenja i mjere opreza” i “Drugi lijekovi i Articel-Am”).

 ste na dijalizi ili ako dobivate neki drugi tip filtracije krvi. Ovisno o ureĎaju koji se koristi, primjena lijeka Articel-Am možda neće biti primjerena za Vas.

 imate problema s bubrezima sa smanjenim doticanjem krvi u bubrege (suženje bubrežne arterije).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete Articel-Am ako primijetite bilo što od sljedećeg:

 Hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubreg krvlju).

 Zatajenje srca.

 Izrazito povišenje krvnog tlaka (hipertenzivna kriza).  Bilo koje poteškoće sa srcem.

 Poteškoće s jetrom.

 Poteškoće s bubrezima ili ako ste na dijalizi.

 Imate u krvi abnormalno visoke razine hormona koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam).

 Kolagenu vaskularnu bolest (bolest vezivnog tkiva), kao što je sistemski eritemski lupus ili sklerodermija.

 Šećernu bolest.

 Ako ste na dijeti sa smanjenim unosom soli ili uzimate nadomjeske soli koji sadrže kalij (neophodna je dobro regulirana koncentracija kalija u krvi)

 Ako ste stariji i Vašu je dozu lijeka potrebno povisiti.

 Ako uzimate neki od sljedećih lijekova za liječenje povišenog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren.

Vaš liječnik će možda provjeravati vašu funkciju bubrega, krvni tlak, i vrijednosti elektrolita (npr. kalija) u vašoj krvi u pravilnim intervalima.

TakoĎer vidjeti informaciju pod naslovom „Nemojte uzimati Articel-Am“.

 Ako uzimate neki od sljedećih lijekova, može biti povećan rizik od angioedema: - racekadotril (koristi se za liječenje proljeva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i liječenje raka),

- sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca),

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa).

 Ako ste crne rase, ovaj lijek može povećati rizik od angioedema i može biti manje učinkovit u snižavanju Vašeg krvnog tlaka u usporedbi s ostalim bolesnicima.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla što može imati za posljedicu otežano gutanje ili disanje) zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključivši Articel-Am. Ovo se može javiti bilo kada tijekom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba

odmah prekinuti s uzimanjem ovog lijeka i odmah se javiti svom liječniku. Pogledajte takoĎer dio 4. Obavijestite svog liječnika ukoliko ste (ili možete ostati) trudni. Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje u ranoj trudnoći te se lijek ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće budući da može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu nakon trećeg mjeseca trudnoće (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate Articel-Am, morate takoĎer obavijestiti svog liječnika kao i druge medicinske djelatnike:

 Ako ćete primiti opću anesteziju i/ili se podvrgnuti većem kirurškom zahvatu.  Ako ste nedavno imali proljev ili ste povraćali (bili bolesni).

 Ako ćete biti podvrgnuti postupku afereze LDL-a (postupak uklanjanja kolesterola iz krvi mehaničkim putem).

 Ako se spremate na postupak desenzibilizacije radi ublažavanja alergijske reakcije na ubode pčela i osa.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Articel-Am u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Articel-Am

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Primjenu lijeka Articel-Am potrebno je izbjegavati uz:

 Litij (upotrebljava se za liječenje manije ili depresije).

 Estramustin (upotrebljava se u liječenju malignih bolesti).

 Nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij (triamteren, amilorid) i druge lijekove koji mogu povećati količinu kalija u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) za bakterijske infekcije;

 Lijekove koji štede kalij, a koji se koriste za liječenje zatajenja srca: eplerenon i spironolakton u dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg na dan.

Drugi lijekovi mogu utjecati na liječenje lijekom Articel-Am. Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova jer može biti potreban poseban oprez:

 Lijekove koji se najčešće koriste u liječenju proljeva (racekadotril) ili za izbjegavanje reakcije odbacivanja presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini lijekova koji se zovu mTor inhibitori, takrolimus i vildagliptin) budući da oni mogu povećati rizik za ozbiljne alergijske reakcije. Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“.

 Ostale lijekove za liječenje povišenog krvnog tlaka, uključujući blokatore angiotenzin II receptora (takoĎer poznati kao npr. sartani, valsartan, telmisartan, irbesasrtan), aliskiren ili diuretici (lijekovi koji povećavaju količinu mokraće koju stvaraju bubrezi).

 Nesteroidne protuupalne lijekove (npr. ibuprofen) za olakšavanje boli ili visoke doze acetilsalicilatne kiseline, tvari koja se nalazi u mnogim lijekovima za liječenje boli i sniženje vrućice, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi.

 Lijekove za liječenje dijabetesa (kao što je inzulin i gliptini npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

 Lijekove za liječenje mentalnih bolesti kao što su depresija, tjeskoba, shizofrenija (npr. triciklički antidepresivi, antipsihotici, imipraminu slični antidepresivi, neuroleptici).

 Imunosupresive (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam organizma) koji se upotrebljavaju za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin i takrolimus)

 Alopurinol (za liječenje gihta).

 Trimetoprim i kotrimoksazol (za liječenje infekcija).

 Prokainamid (za liječenje nepravilnih srčanih otkucaja).

 Vazodilatatore, uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile).

 Efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lijekovi koji se koriste u stanjima izrazito niskog tlaka, šoka ili astme).

 Baklofen ili dantrolen (infuzija) koji se oba upotrebljavaju za liječenje mišićne ukočenosti u bolestima kao što je multipla skleroza; dantrolen se takoĎer upotrebljava za liječenje maligne hipertermije za vrijeme anestezije (simptomi uključuju visoku temperaturu i ukočenost mišića).

 OdreĎene antibiotike za liječenje bakterijskih infekcija poput rifampicina, eritromicina i klaritromicina.

 Antiepileptike kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon.

 Itrakonazol, ketokonazol (lijekovi koji se upotrebljavaju za liječenje gljivičnih infekcija).  Alfa-blokatore koji se upotrebljavaju za liječenje povećane prostate kao što su prazosin,

alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin.

 Amifostin (upotrebljava se za prevenciju ili smanjivanje nuspojava koje mogu prouzročiti onkološki lijekovi ili zračenje).

 Kortikosteroide (upotrebljavaju se za liječenje različitih stanja, uključujući teški oblik astme i reumatoidni artritis).

 Soli zlata, posebno kod intravenske primjene (upotrebljavaju se za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa).

 Ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV-a).

 Simvastatin (koristi se za snižavanje razine kolesterola).

 Sakubitril (dostupan u kombinaciji fiksne doze s valsartanom) koji se koristi za liječenje kroničnog zatajenja srca.

 Hypericum perforatum (Gospina trava – biljni lijek za liječenje depresije).

Articel-Am s hranom i pićem

Preporuča se uzeti Articel-Am prije obroka.

Bolesnici koji uzimaju Articel-Am ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp jer oni mogu povećati koncentraciju djelatne tvari amlodipin u krvi, što može dovesti do nepredvidivog pojačanog učinka lijeka Articel-Am na sniženje krvnog tlaka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ako mislite da ste (ili biste mogli ostati) trudni, o tome morate obavijestiti svog liječnika. Liječnik će Vam obično savjetovati da prestanete uzimati Articel-Am ako želite zatrudnjeti ili čim saznate da ste trudni, te će Vam savjetovati da umjesto lijeka Articel-Am uzimate drugi lijek. Liječenje lijekom Articel-Am ne preporučuje se u ranoj trudnoći te se lijek ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu.

Dojenje

Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Obavijestite svog liječnika ako dojite ili ćete započeti s dojenjem. Ženama koje doje ne preporučuje se uzimanje lijeka Articel-Am te Vam liječnik može propisati neki drugi lijek ako želite nastaviti s dojenjem, osobito ako imate novoroĎenče ili nedonošče.

Upravljanje vozilima i strojevima

Articel-Am može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Ako zbog tableta osjećate mučninu ili osjetite omaglicu, slabost, umor ili glavobolju, nemojte voziti ili upravljati strojem već se odmah javite svom liječniku.

Articel-Am sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Articel-Am sadrži izomalt

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Progutajte tabletu s čašom vode, po mogućnosti u isto doba svakog dana, ujutro prije jela. Liječnik će odrediti točnu dozu lijeka za Vas, a to je obično jedna tableta na dan.

Articel-Am se uobičajeno prepisuje bolesnicima koji već uzimaju perindopril i amlodipin u odvojenim tabletama.

Primjena u djece i adolescenata

Ne preporučuje se primjena u djece i adolescenata.

Ako uzmete više lijeka Articel-Am nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše tableta, odmah se posavjetujte sa svojim liječnikom ili se javite u najbližu hitnu službu. Najčešći učinak predoziranja je sniženje krvnog tlaka, što može uzrokovati osjećaj omaglice ili nesvjestice. U tom slučaju, može Vam pomoći ako legnete na krevet s nogama na povišenom.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Articel-Am

Važno je lijek uzimati svaki dan jer se redovitim uzimanje postiže bolji učinak. Ipak, ako ste zaboravili uzeti Articel-Am, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Articel-Am

Budući da je liječenje lijekom Articel-Am obično dugotrajno, posavjetujte se s liječnikom prije nego što prestanete uzimati tablete.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo što od sljedeće navedenog, odmah prestanite uzimati lijek i obavijestite svog liječnika:

 Jaka omaglica ili nesvjestica radi pada krvnog tlaka.

 Iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsištu, nedostatak zraka ili otežano disanje.  Oticanje kapaka, lica ili usana.

 Oticanje jezika ili grla, što uzrokuje jako otežano disanje.

 Jake kožne reakcije uključujući jak kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože koje pokriva cijelo tijelo, jak svrbež, mjehuriće, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznica (Stevens Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu) ili druge alergijske reakcije.

 Slabost ruku ili nogu, ili problemi s govorom, što mogu biti znakovi mogućeg moždanog udara.

 Neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca, bol u prsištu (angina) ili srčani udar,

 Upala gušterače koja može uzrokovati jake bolove u trbuhu i leĎima praćene jako lošim osjećanjem.

 Žuta boja kože ili očiju (žutica) što može biti znak upale jetre (hepatitisa).

Sljedeće nuspojave su često zabilježene. Ako Vam nuspojava uzrokuje poteškoće ili traje dulje od jednog tjedna, morate se obratiti svom liječniku.

 Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): edem (zadržavanje vode)

 Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): glavobolja, omaglica, pospanost (osobito na početku liječenja), vrtoglavica, utrnulost ili osjećaj trnaca u rukama i nogama, poremećaji vida (uključujući i dvoslike), osjećaj zujanja u ušima (tinitus), osjećaj lupanja srca (palpitacije), crvenilo uz osjećaj vrućine, ošamućenost zbog niskog tlaka, kašalj, nedostatak zraka, mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, poremećaji okusa, loša probava ili poremećaj probave, poremećaj pražnjenja crijeva, proljev, zatvor, alergijske reakcije (kao što je kožni osip, svrbež), mišićni grčevi, osjećaj umora, slabost, oticanje gležnjeva (periferni edem).

Prijavljene su i ostale nuspojave niže navedene. Ako osjetite neku od niže navedenih ozbiljnih nuspojava ili ako imate bilo koju nuspojavu koja nije niže navedena, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.

 Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): poremećaji raspoloženja, tjeskoba, depresija, nesanica, poremećaj sna, drhtanje, gubitak svijesti, gubitak osjeta boli, začepljenje ili curenje nosa (rinitis), nepravilni otkucaji srca,gubitak kose, crvene mrlje po koži, promjena boje kože, bolovi u leĎima, mišićima ili zglobovima, bolovi u prsima, poremećaji u mokrenju, češće mokrenje noću, povećanje učestalosti mokrenja, bol, loše osjećanje, bronhospazam (osjećaj u prsima, zvučno disanje i kratkoća daha), suha usta, angioedem (simptomi poput piskanja, oticanja lica i jezika), stvaranje mjehura po koži, problemi s bubrezima, impotencija, pojačano znojenje, osjećaj nelagode ili povećanje dojki u muškaraca, povećanje ili smanjenje tjelesne težine, višak eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica), intenzivni svrbež ili jaki kožni osipi, ubrzani rad srca, vrućica, padovi, nesvjestica, upala krvnih žila (vaskulitis), osjetljivost na svjetlost (povećana osjetljivost kože na sunce), promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina kalija u krvi koja se vraća na normalu nakon prekida liječenja, niska razina natrija, hipoglikemija (vrlo niska razina šećera u krvi) kod bolesnika koji boluju od šećerne bolesti, povišene razine ureje i kreatinina u krvi.

 Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): smetenost, pogoršanje psorijaze, promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina jetrenih enzima, visoke razine bilirubina u serumu. Tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH), Smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja i akutno zatajenje bubrega.

 Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani i moždani udar), eozinofilna pneumonija (rijedak oblik upale pluća), oticanje očnih kapaka, lica ili usana, oticanje jezika i grla što dovodi do teških poteškoća s disanjem, teške kožne reakcije uključujući intenzivni kožni osip, koprivnjača, crvenilo kože po cijelom tijelu, teški svrbež, pojava mjehura, ljuštenje i oticanje kože, upala sluznica (Stevens.Johnsonov sindrom), kožni osip koji često započinje crvenim mrljama na koži lica, ruku i nogu koje svrbe (multiformni eritem), poremećaji krvnih parametara poput sniženja broja bijelih i crvenih krvnih stanica, sniženje vrijednosti hemoglobina, sniženje broja krvnih pločica, poremećaji krvi, upala gušterače koja može uzrokovati tešku bol u trbuhu i leĎima, poremećaj funkcije jetre, upala jetre (hepatitis), žuta boja kože (žutica), povišenje razine jetrenih enzima koji mogu utjecati na neke medicinske pretrage, nadutost trbuha

(gastritis), poremećaj živaca koji uzrokuje slabost, trnce ili utrnulost, pojačana mišićna napetost, oticanje zubnog mesa, povišena razina šećer u krvi (hiperglikemija).

 Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): ukočeno držanje, zamrznuti izraz lica, usporeni i tromi pokreti, neuravnotežen hod, promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen), vrlo teška kožna reakcija (toksična epidermalna nekroliza).

Ukoliko Vam se jave ovi simptomi, odmah se javite svom liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i spremniku za tablete iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Spremnik čuvati čvrsto zatvoren.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Articel-Am sadrži

- Djelatne tvari su perindopriltosilat i amlodipin.

Jedna tableta sadrži 5 mg perindopriltosilata što odgovara 3,4 mg perindoprila i 6,935 mg amlodipinbesilata što odgovara 5 mg amlodipina.

- Jedna tableta sadrži 5 mg perindopriltosilata što odgovara 3,4 mg perindoprila i 13,87 mg amlodipinbesilata što odgovara 10 mg amlodipina.

- Jedna tableta sadrži 10 mg perindopriltosilata što odgovara 6,8 mg perindoprila i 6,935 mg amlodipinbesilata što odgovara 5 mg amlodipina.

- Jedna tableta sadrži 10 mg perindopriltosilata što odgovara 6,8 mg perindoprila i 13,87 mg amlodipinbesilata što odgovara 10 mg amlodipina

- Drugi sastojci su natrijev hidrogenkarbonat, povidon K30, izomalt, mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat vrsta A, magnezijev stearat.

Kako Articel-Am izgleda i sadržaj pakiranja

Articel-Am 5 mg/5 mg tablete su bijele, ovalne, bikonveksne tablete, s utisnutom oznakom „5/5“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Articel-Am 5 mg/10 mg tablete su bijele, okrugle, bikonveksne tablete, s utisnutom oznakom „5/10“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Articel-Am 10 mg/5 mg tablete su bijele, ovalne, bikonveksne tablete, s utisnutom oznakom „10/5“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Articel-Am 10 mg/10 mg tablete su bijele, okrugle, bikonveksne tablete, s utisnutom oznakom „10/10“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Articel-Am, pohranjen u spremnicima za tablete (polipropilenske (PP) sa sredstvom za sušenje u poklopcu), dostupan je u veličinama pakiranja od:

5mg/5 mg: 10, 30 i višestruka pakiranja koja sadrže 90 (3 pakiranja od 30) tableta.

5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg i 10 mg/10 mg: 30 i višestruka pakiranja koja sadrže 90 (3 pakiranja od 30) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎač

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13

4042 Debrecen MaĎarska

Teva Operations Poland Sp z.o.o ul. Mogilska 80. 31-546 Krakow, Poljska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Belgija: Perindopril / Amlodipine Teva 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletten, comprimés,

Bugarska: Češka: Estonija: Irska:

Italija: Latvija:

Litva

Nizozemska:

Poljska: Portugal: Slovenija:

Tabletten

Zalpam 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg, 10 mg tablets Perindopril tosilate/amlodipine Teva B.V.

Perindopril/Amlodipine Actavis

Perindopril tosilate/Amlodipine Teva B.V. 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg Tablets

PERINDOPRIL E AMLODIPINA TEVA ITALIA

Perindopril tosilate/ Amlodipine Teva Pharma 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletės

Perindopril/Amlodipine Actavis 5 mg/ 5mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletes

Perindopril tosilaat/Amlodipine Teva mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletten

Vilpin Combi

Perindopril + Amlodipina ratiopharm Perodilam tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2023.