Normabel 10 mg/2 ml otopina za injekciju

Diazepam se koristi u liječenju:

- akutnog anksioznog stanja ili agitacije, stanja delirium tremens kod odraslih osoba - akutnog spazma mišića, tetanusa kod odraslih osoba i djece

- akutnih konvulzija uključujući status epilepticus, konvulzija uzrokovanih trovanjem i febrilnih konvulzija kod odraslih osoba i djece.

TakoĎer, koristi se kao sedativ kod manjih kirurških i stomatoloških zahvata (premedikacija) kod odraslih osoba i djece.

Uobičajeno doziranje

Za optimalan učinak, doziranje treba biti prilagoĎeno individualno te u skladu s težinom kliničke slike. Trajanje liječenja treba biti što kraće ovisno o indikaciji.

Odrasli

Akutna anksioznost ili agitacija i akutni mišićni spazmi

Diazepam 10 mg može se davati intravenski ili intramuskularno. Po potrebi doza se može ponoviti nakon najmanje 4 sata.

Tetanus

0,1 mg do 0,3 mg po kg tjelesne težine, polako intravenski u razmacima od 1 do 4 sata ili u kontinuiranoj intravenskoj infuziji od 3 do 10 mg po kg tjelesne težine tijekom 24 sata.

Status epilepticus ili epileptične konvulzije, konvulzije uzrokovane trovanjem

0,15 mg do 0,25 mg na kg tjelesne težine intravenski (uobičajeno 10 – 20 mg). Po potrebi doza se može ponoviti nakon 30 do 60 minuta. Kada bolesnik bude pod kontrolom, ponovna pojava konvulzija se može spriječiti pomoću kontinuirane infuzije (najveća je doza 3 mg po kg tjelesne težine tijekom 24 sata). 60507889812655

Preoperativna medikacija ili premedikacija

0,2 mg/kg tjelesne mase. Uobičajena doza za odrasle je 10 do 20 mg, ali mogu biti potrebne i veće doze sukladno kliničkom odgovoru na terapiju.

Starije ili nemoćne osobe

Primjenjuje se polovica uobičajene doze. Ovi bolesnici trebali bi se redovito kontrolirati na početku liječenja u cilju smanjenja doze i/ili učestalosti primjene zbog prevencije predoziranja uzrokovanog akumulacijom lijeka.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena benzodiazepina u djece bez temeljite procjene potrebe za ovakvom terapijom.

Status epilepticus, konvulzije uzrokovane trovanjem, febrilne konvulzije

0,2 do 0,3 mg po kg tjelesne težine intravenski primijenjeno (ili 1 mg po godini starosti).

Preoperativna medikacija ili premedikacija

Parenteralno se može dati do 0,2 mg po kg tjelesne težine.

Ne preporučuje se primjena u novoroĎenčadi jer Normabel otopina za injekcije sadrži benzilni alkohol, koji može izazvati oštećenja u novoroĎenčadi (vidjeti dio 4.4.). TakoĎer, sigurnost i djelotvornost primjene u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 6 mjeseci nije utvrĎena.

Oštećenje funkcije jetre/bubrega

Smanjenje doze takoĎer može biti potrebno u bolesnika s poremećajem funkcije jetre ili bubrega.

Način primjene

Diazepam injekcije namijenjene su za intravensku i intramuskularnu primjenu, odnosno primjenu intravenskom infuzijom.

Intravensku injekciju treba davati polako (0,5 ml otopine u jednoj minuti) kako bi se smanjila mogućnost nuspojava. Osim u slučaju hitnosti, za vrijeme intravenske primjene diazepama uvijek treba biti prisutna i druga osoba, a pribor za oživljavanje mora uvijek biti dostupan. Preporučuje se da bolesnik ostane pod medicinskim nadzorom najmanje još jedan sat nakon davanja injekcije. Bolesnika uvijek treba otpratiti kući odgovorna odrasla osoba i treba ga se upozoriti da ne vozi niti upravlja strojevima sljedeća 24 sata. Intravenska injekcija može biti povezana s lokalnim reakcijama i tromboflebitisom, te može doći do pojave venske tromboze. Kako bi se vjerojatnost za takve učinke svela na minimum, intravenske injekcije diazepama treba dati u veliku venu fossae antecubitalis.

Apsorpcija intramuskularno primijenjenog diazepama može biti varijabilna, osobito u području glutealnog mišića. Ovaj put primjene je preporučljiv jedino ako nije moguća intravenska primjena.

Za upute o načinu pripreme i primjeni intravenske infuzije, vidjeti dio 6.6.

Uz pridržavanje navedenih uputa, mogućnost pojave hipotenzije i apneje bit će značajno smanjena.

- preosjetljivost na djelatnu tvar, druge benzodiazepine ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- teška respiratorna insuficijencija - sindrom apneje u snu

- teška jetrena insuficijencija - fobična ili opsesivna stanja - kronična psihoza

2

- miastenia gravis. 60507889812655

Intramuskularna primjena diazepama može izazvati porast razine kreatin fosfokinaze u serumu, uz najveće postignute vrijednosti 12-24 sata nakon primjene injekcije. Ova činjenica mora se imati u vidu kao diferencijalna dijagnoza pri sumnji na infarkt miokarda.

Istodobna primjena alkohola/tvari sa sedacijskim učinkom na središnji živčani sustav (SŽS)

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu diazepama s alkoholom i/ili lijekovima sa sedacijskim učinkom na SŽS. Ovakva kombinacija može povećati kliničke učinke diazepama s mogućom pojavom teške sedacije te kliničkom manifestacijom depresije disanja i negativnog učinka na kardiovaskularni sustav (vidjeti dio 4.5.).

Pozitivna anamneza za ovisnost o alkoholu, lijekovima ili drugim tvarima

Diazepam bi trebalo uz izuzetni oprez primjenjivati u bolesnika s anamnestičkim podatkom za ovisnost o alkoholu, lijekovima ili drugim tvarima.

Primjenu diazepama potrebno je izbjegavati u bolesnika koji su ovisni o tvarima koje depresivno djeluju na SŽS, uključujući alkohol. Iznimka od ovoga je liječenje akutnog apstinencijskog sindroma.

Razvoj tolerancije

OdreĎeni gubitak učinkovitosti hipnotičkog djelovanja benzodiazepina može se razviti nakon kontinuirane primjene tijekom nekoliko tjedana.

Razvoj ovisnosti

Primjena benzodiazepina može dovesti do razvoja fizičke i psihičke ovisnosti. Rizik od ovisnosti raste s dozom i trajanjem liječenja. To se osobito odnosi na bolesnike sklone zlouporabi alkohola ili lijekova ili na bolesnike sa značajnim poremećajima osobnosti. Ključne su redovite kontrole tih bolesnika, pri čemu treba izbjegavati rutinsko propisivanje lijeka, a liječenje treba prekidati postupno.

Rizik kod istodobne primjene opioida

Istodobna primjena diazepama i opioida može rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog ovih rizika, istodobno propisivanje opioida sa sedativnim lijekovima kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, kao što je diazepam, mora biti ograničeno za bolesnike za koje zamjenske mogućnosti liječenja nisu moguće. Ako se diazepam odluči propisati istodobno s opioidima, mora se primijeniti najniža učinkovita doza i trajanje liječenja mora biti što je kraće moguće (takoĎer vidjeti opće preporuke o doziranju u dijelu 4.2.).

Bolesnike se mora pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. Zbog toga se strogo preporuča obavijestiti bolesnike i njihove njegovatelje (gdje je primjenjivo) kako bi bili svjesni navedenih simptoma (vidjeti dio 4.5.).

Simptomi ustezanja

Jednom kada se razvije fizička ovisnost, nagli prekid liječenja biti će popraćen simptomima ustezanja koji uključuju glavobolju, bolove u mišićima, izrazitu anksioznost, napetost, nemir, smetenost i razdražljivost. U teškim slučajevima mogu se pojaviti sljedeći simptomi: derealizacija, depersonalizacija, hiperakuzija, ukočenost i drhtanje ekstremiteta, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički dodir, halucinacije i epileptički napadaji.

Povratna nesanica i anksioznost

Tijekom prekida liječenja može se pojaviti prolazni sindrom sa simptomima koji su bili uzrokom

liječenja diazepamom, a vraćaju se u pojačanom intenzitetom. Ovakvi simptomi mogu biti popraćeni drugim reakcijama uključujući promjene raspoloženja, anksioznost ili poremećaj spavanja i nemir. Budući da je rizik za pojavu fenomena ustezanja/fenomena povratka simptoma veći nakon iznenadnog

prekida liječenja, preporučuje se postupno smanjivanje doze lijeka.

3

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja treba biti što kraće (vidjeti dio 4.2.), ovisno o indikaciji.

Amnezija

Treba imati na umu da benzodiazepini mogu izazvati anterogradnu amneziju. Anterogradna amnezija može se pojaviti pri primjeni terapijskih doza, a rizik se povećava primjenom većih doza. Amnestički učinak može biti povezan s neprikladnim ponašanjem. Ovo stanje obično se javlja nekoliko sati nakon uzimanja lijeka te bi zbog smanjivanja rizika bolesnik trebao biti siguran da će imati 7 – 8 sati neprekinutog sna (vidjeti dio 4.8.).

Psihijatrijske i „paradoksalne˝ reakcije

Pri primjeni benzodiazepina mogu se javiti paradoksalne reakcije kao što su nemir, agitacija, razdražljivost, agresivnost, obmana, bijes, noćne more, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje, kao i ostali poremećaji ponašanja. Vjerojatnije je da će se pojaviti u djece i starijih bolesnika. Ako se pojave spomenuti simptomi, treba prekinuti primjenu lijeka.

Posebne skupine bolesnika

Ne preporučuje se primjena benzodiazepina u djece bez temeljite procjene potrebe za ovakvom terapijom. Trajanje liječenja mora biti svedeno na minimum.

Budući da sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 6 mjeseci nije utvrĎena, diazepam se može primjenjivati u ovoj dobnoj skupini s krajnjim oprezom i samo onda kada druge moguće terapije nisu dostupne.

Starije i drugim bolestima oslabljene osobe moraju uzimati manje doze lijeka (vidjeti dio 4.2.). Zbog miorelaksirajućeg učinka u starijih osoba postoji rizik od padova te posljedičnog prijeloma vrata bedrene kosti.

Preporučuje se primjena manjih doza u bolesnika s kroničnom respiratornom insuficijencijom zbog rizika za pojavu depresije disanja.

Benzodiazepini nisu indicirani u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre jer mogu ubrzati nastanak encefalopatije. U bolesnika s kroničnom bolešću jetre doziranje lijeka mora biti smanjeno.

Potrebno je pridržavati se uobičajenih mjera opreza u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. U bolesnika sa zatajenjem bubrežne funkcije poluvijek diazepama ostaje nepromijenjen, pa nije potrebna prilagodba doze.

Ne preporučuje se primjena benzodiazepina kao primarne terapije psihoza.

Ne smije se koristiti kao monoterapija pri liječenju depresije ili anksioznosti povezane s depresijom (u takvih bolesnika ovi lijekovi mogu potaknuti suicid).

Benzodiazepini mogu otežati psihološku prilagodbu u slučaju gubitka ili smrti osobe.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 0,25 vol % etanola (alkohola) tj. 198 mg po ampuli, što odgovara 5 ml piva ili 2,1 ml vina po dozi te može biti štetno za alkoholičare. Treba uzeti u obzir kod primjene u trudnica ili dojilja, djece i u bolesnika s visokim rizikom, kao što su bolesnici s oštećenjem jetre ili epileptičari.

Ovaj lijek sadrži 15 mg/ml benzilnog alkohola. Ne smije se davati nedonoščadi i novoroĎenčadi. Zbog opasnosti od fatalne toksične reakcije uslijed izlaganja benzilnom alkoholu u dozi koja prelazi 90 mg/kg/dan ovaj lijek se ne treba davati dojenčadi i maloj djeci do 3. godine.

Veliki volumeni trebaju se primjenjivati s oprezom i samo ako je neophodno, osobito u osoba s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).

Treba uzeti u obzir da doze od 2,95 ml ili više sadrže više od 1 mmol (23 mg) natrija. O tomu treba voditi računa u bolesnika s ograničenim unosom natrija.

Diazepam u obliku otopine za injekciju sadrži propilenglikol. Postoje rijetki dokazi o toksičnosti propilenglikola u bolesnika koji su liječeni kontinuiranom infuzijom diazepama (npr. porast anionskog procjepa, metabolička acidoza, hiperosmolalnost, renalna insuficijencija) s potencijalnim otkazivanjem vitalnih funkcija i cirkulacijskim šokom. Toksični učinci propilenglikola takoĎer se mogu odraziti na središnji živčani sustav, primjerice kao epileptički napadaji, nereaktivnost na vanjski podražaj, tahipneja, tahikardija i dijaforeza. Vjerojatnost nastupa ovakvih simptoma veća je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, kao i u pedijatrijskoj populaciji.

Farmakokinetičke interakcije

Oksidativni metabolizam diazepama posredovan je CYP3A i CYP2C19 izoenzimima. Oksazepam i temazepam su dodatno konjugirani s glukuronskom kiselinom. Posljedično ovome, supstrati koji su modulatori CYP3A i CYP2C19, mogu potencijalno promijeniti farmakokinetiku diazepama. Lijekovi kao cimetidin, ketokonazol, fluvoksamin, fluoksetin i omeprazol, koji su inhibitori CYP3A ili CYP2C19, mogu izazvati pojačanu i produljenu sedaciju. TakoĎer postoje podaci da diazepam utječe na metaboličko izlučivanje fenitoina.

Cisaprid može rezultirati privremenim povećanjem sedacijskih učinaka peroralno primijenjenih benzodiazepina zbog njihove ubrzane apsorpcije.

Farmakodinamičke interakcije

Pojačano djelovanje na sedaciju, respiraciju i hemodinamiku može nastupiti u slučaju istodobne primjene diazepama s tvarima koje imaju sedacijski učinak na SŽS kao što su antipsihotici, anksiolitici/sedativi, antidepresivi, hipnotici, antiepileptici, narkotički analgetici, anestetici, sedacijski antihistaminici i alkohol.

Bolesnici koji uzimaju diazepam moraju izbjegavati alkoholna pića (vidjeti dio 4.4.).

Pogledajte dio 4.9. s upozorenjima za druge tvari koje imaju sedacijski učinak na SŽS, uključujući alkohol.

Opioidi

Istodobna primjena opioida sa sedativnim lijekovima kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, kao što je lijek diazepam, povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresijskog učinka na SŽS. Doza i trajanje istodobne primjene mora biti ograničena (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama otkrivaju neznatne učinke na fetus, dok je nekoliko ispitivanja zabilježilo kasnije poremećaje u ponašanju mladunčadi zbog intrauterine izloženosti.

Ne preporučuje se primjena diazepama u trudnoći, osobito tijekom prvog i posljednjeg tromjesečja osim u strogoj indikaciji. Ukoliko se diazepam koristi tijekom prvog tromjesečja trudnoće može doći do blagog porasta rizika od priroĎenih anomalija, posebno rascjepa nepca, ali uzročna povezanost nije sa sigurnošću dokazana.

Ako se lijek propisuje ženi u fertilnoj dobi, treba je upozoriti da se obrati svom liječniku radi prekida terapije ako planira trudnoću ili sumnja da je zatrudnjela.

Ako se zbog odreĎene indikacije lijek mora primijeniti tijekom zadnje faze trudnoće ili tijekom poroda,

605078899247H A L M 38334951642325 zbog farmakološkog djelovanja diazepama mogu se očekivati odreĎeni učinci na novoroĎenče kao što su E D

hipotermija, hipotonija, nepravilnosti srčanog ritma, smetnje sisanja i umjerena depresija disanja. Treba naglasiti da u novoroĎenčadi još nije u potpunosti razvijen enzimski sustav koji sudjeluje u metabolizmu i eliminaciji lijeka (osobito kod nedonoščadi). 60507889812655

Nadalje, djeca majki koje su kontinuirano uzimale benzodiazepine tijekom posljednjeg razdoblja trudnoće mogu razviti fizičku ovisnost, a postoji i rizik od razvoja simptoma ustezanja u postnatalnom razdoblju.

Dojenje

Budući da se benzodiazepini izlučuju u majčino mlijeko, benzodiazepini se ne bi smjeli primjenjivati tijekom dojenja.

Diazepam snažno utječe na psihofizičke sposobnosti bolesnika i smanjuje sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima.

Sedacija, amnezija, poremećena koncentracija i nedovoljna mišićna funkcija mogu nepovoljno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Ako doĎe do skraćenja duljine sna, povećava se vjerojatnost smanjene budnosti (vidjeti dio 4.5.).

Slabost psihofizičkih sposobnosti i sedacija mogu se javiti ujutro nakon uzimanja lijeka i mogu trajati nekoliko dana. Bolesnike treba upozoriti da učinci lijeka na središnji živčani sustav mogu perzistirati dan nakon uzimanja lijeka, čak i nakon samo jedne doze.

Nadalje, bolesnike treba upozoriti da alkohol može intenzivirati svaki poremećaj i zato ga treba izbjegavati za vrijeme liječenja (vidjeti dio 4.5.).

Najčešće nuspojave su umor, omamljenost i mišićna slabost. Ove nuspojave su ovisne o dozi i mogu potrajati do sljedećeg dana nakon primjene lijeka.

Psihijatrijski poremećaji

Paradoksalne reakcije kao što su nemir, agitacija, iritabilnost, agresivnost, obmana, bijes, noćne more, halucinacije, psihoze, poremećeno ponašanje i ostali poremećaji ponašanja mogu se pojaviti pri primjeni benzodiazepina. U slučaju pojave ovakvih nuspojava, liječenje se mora prekinuti. Uglavnom se pojavljuju u djece i u starijih osoba.

Konfuzija, emocionalna tupost, smanjena budnost, depresija, povećanje ili smanjenje libida.

Dugotrajna primjena (čak i u terapijskim dozama) može dovesti do razvoja fizičke i psihičke ovisnosti. Prekid liječenja može imati za posljedicu simptome ustezanja ili povratni (˝rebound˝) učinak (vidjeti dio 4.4.).

Zabilježeni su slučajevi zlouporabe benzodiazepina (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji živčanog sustava

Ataksija, dizartrija, otežan govor, glavobolja, tremor, omaglica. Primjenom terapijskih doza može se pojaviti anterogradna amnezija, iako se rizik povećava uz primjenu većih doza lijeka. Amnestički učinak može biti povezan s neprikladnim ponašanjem.

Poremećaji oka Diplopija, zamagljen vid.

Poremećaji uha i labirinta Vrtoglavica.

Srčani poremećaji

Zatajenje srca, uključujući srčani zastoj.

6

Krvožilni poremećaji

Hipotenzija, oslabljena cirkulacija.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Depresija disanja, uključujući respiratorno zatajenje.

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina, suha usta ili hipersalivacija, konstipacija i ostale probavne tegobe.

Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetko žutica.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Kožne reakcije.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Inkontinencija, retencija urina.

Pretrage

Nepravilan rad srca, vrlo rijetko porast transaminaza, porast alkalne fosfataze u krvi.

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Zabilježen je povećan rizik od padova i prijeloma u osoba koji uzimaju benzodiazepine. Rizik je povećan u osoba koji istodobno uzimaju sedative (uključujući alkoholna pića) i u starijih osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5591302326012900988486337Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u*

Simptomi

Benzodiazepini uglavnom uzrokuju omamljenost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje samim diazepamom rijetko kada dovodi do životne ugroženosti, premda on može izazvati arefleksiju, apneju, hipotenziju, kardiorespiratornu depresiju i komu. Eventualna pojava kome obično traje nekoliko sati, ali može biti produljenog i cikličkog karaktera, osobito u starijih osoba. Respiratorna depresija, koja se može pojaviti uz benzodiazepine, ozbiljnija je u bolesnika s respiratornom bolešću.

Benzodiazepini pojačavaju učinke ostalih tvari sa sedacijskim učinkom na SŽS, uključujući alkohol.

Liječenje

Nadzor vitalnih funkcija i provedba suportivnih mjera liječenja ovisno o kliničkom stanju bolesnika. Iznimno je potrebno simptomatsko liječenje kardiorespiratornih učinaka diazepama ili njegovih neželjenih učinaka na SŽS.

Daljnja apsorpcija trebala bi se spriječiti primjenom odgovarajućih metoda, npr. primjenom aktivnog ugljena unutar 1 – 2 sata od ingestije. U slučaju primjene aktivnog ugljena potrebno je zaštititi dišne puteve u bolesnika s poremećajem svijesti. U slučaju istodobne ingestije i drugih lijekova, može se razmotriti gastrička lavaža, iako ovo nije rutinska mjera liječenja.

Ako nastupi teška depresija SŽS-a, potrebno je razmotriti primjenu flumazenila koji je antagonist benzodiazepina. Njegova primjena provodi se isključivo u strogo kontroliranim uvjetima. Flumazenil ima kratki poluvijek (oko 1 sat), pa je nakon prestanka njegovog djelovanja bolesnika potrebno nadzirati. Flumazenil se primjenjuje uz poseban oprez u slučaju istodobne ingestije diazepama i lijekova koji smanjuju epileptogeni prag (npr. triciklički antidepresivi). Za detaljnije informacije o primjeni

Ako se pojavi ekscitacija, barbiturate ne bi trebalo primjenjivati.

Farmakoterapijska skupina: derivati benzodiazepina. ATK oznaka: N05BA01

Diazepam je benzodiazepinski anksiolitik s anksiolitičkim, sedativnim, mišićno-relaksirajućim i antikonvulzivnim djelovanjem.

Apsorpcija

Nakon primjene odgovarajuće intravenske doze diazepama, učinkovite koncentracije u plazmi obično se postižu unutar 5 minuta (približno 150-400 ng/ml).

Apsorpcija nakon intramuskularne primjene je nepredvidljiva, te je moguće da se postignu vršne koncentracije u plazmi koje su niže od onih nakon peroralne primjene.

Distribucija

Diazepam i njegovi metaboliti u visokom se postotku vežu za bjelančevine plazme (diazepam 98%). Diazepam je visoko solubilan u lipidima i prelazi krvno-moždanu barijeru. Ova svojstva ga čine pogodnim za intravensku primjenu u kratkotrajnim anestetskim postupcima jer brzo djeluje na mozak i jer se njegovi inicijalni učinci brzo smanjuju, s obzirom da se raspodjeljuje u masna tkiva.

Diazepam i njegovi metaboliti prolaze i placentarnu barijeru i mogu se takoĎer naći u majčinu mlijeku u koncentracijama približnim jednoj desetini onih u majčinoj plazmi (vidjeti dio 4.6.).

Prividni volumen distribucije je 1 – 2 l/kg.

Biotransformacija

Diazepam se uglavnom metabolizira u farmakološki aktivne metabolite kao što su N-desmetildiazepam, temazepam i oksazepam. Oksidativni metabolizam diazepama je posredovan CYP3A i CYP2C19 izoenzimima. Oksazepam i temazepam su dodatno konjugirani s glukuronskom kiselinom.

Eliminacija

Smanjenje koncentracije u plazmi nakon peroralne primjene odvija se u dvije faze. Nakon početne brze i opsežne distribucijske faze slijedi produljena završna faza izlučivanja (poluvijek do 48 sati). Terminalni poluvijek eliminacije aktivnog metabolita N-desmetildiazepama iznosi do 100 sati. Diazepam i njegovi metaboliti izlučuju se uglavnom urinom, pretežno u konjugiranim oblicima.

Klirens diazepama je 20 – 30 ml/min. Višekratno doziranje dovest će do akumulacije lijeka i njegovih metabolita. Potrebna su 2 tjedna za postizanje dinamičke ravnoteže, a koncentracije metabolita mogu biti veće od koncentracija samog diazepama.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Poluvijek eliminacije može biti produljen u novoroĎenčadi, starijih osoba te bolesnika s bolešću jetre. Kod poremećene funkcije bubrega poluvijek eliminacije diazepama je promijenjen. Nije utvrĎena jasna povezanost izmeĎu razine diazepama u krvi i njegovih kliničkih učinaka.

Utjecaj na plodnost

U toksikološkim ispitivanjima utjecaja diazepama na reprodukciju uočeno je smanjenje broja graviditeta, kao i broja preživjelih legla, nakon primjene oralnih doza 100 mg/kg/dan, prije i tijekom razdoblja parenja te tijekom graviditeta i laktacije.

Teratogenost 60507889812655

UtvrĎeno je da diazepam pokazuje teratogeni učinak u miševa pri dozama od 45–50 mg/kg/dan, 100 mg/kg/dan i 140 mg/kg/dan, kao i u hrčaka kod 280 mg/kg/dan. Obrnuto, diazepam nije pokazao teratogeni učinak kod doza 80 i 300 mg/kg/dan u štakora, te kod doza 20 i 50 mg/kg/dan u kunića.

Mutagenost

U brojnim ispitivanjima došlo se do slabih dokaza mutagenog potencijala diazepama kod velikih koncentracija, koje su meĎutim, daleko iznad terapijskih doza za ljude.

Kancerogenost

Kancerogeni potencijal diazepama u oralnoj primjeni ispitan je u nekoliko vrsta glodavaca. Uočen je porast učestalosti hepatocelularnih tumora u mužjaka miša, dok u ženki miša, u štakora, hrčaka ili skočimiša nije bilo signifikantnog porasta učestalosti pojave tumora.

benzilni alkohol natrijev benzoat benzoatna kiselina propilenglikol etanol (96 postotni) voda za injekcije

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi ispod 25C, zaštićeno od svjetlosti.

10 ampula od smeĎeg stakla sa po 2 ml otopine.

Normabel injekcije u pravilu nije potrebno razrjeĎivati. Iznimka je kada ih treba primijeniti polako, u obliku velikih intravenskih infuzija u fiziološkoj otopini ili dekstrozi, kao što je to slučaj u liječenju tetanusa ili status epilepticus-a. U 500 ml infuzijske otopine treba dodati najviše 40 mg diazepama (8 ml otopine za injekcije ili 4 ampule Normabela). Otopina treba biti svježe pripremljena i mora se primijeniti u razdoblju od šest sati.

Plastični spremnici za infuzijske otopine ne bi se smjeli upotrebljavati za otopine diazepama zbog toga jer se više od 50% diazepama iz otopine može istaložiti na stjenke plastičnih spremnika. Brzinu istjecanja infuzijske otopine iz sustava za infuziju potrebno je češće titrirati, u skladu sa stanjem bolesnika.

Bolus injekcija omogućava puno točnije i brže titriranje doze u odnosu na sporu intravensku infuziju. Zbog toga je ona primjerenija pri liječenju akutnih stanja.

Normabel injekcije ne treba miješati s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj otopini ili u istoj injekcijskoj

štrcaljki.

Održavanje stabilnosti pripravka ne može se jamčiti ako se ne slijede ove upute. Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

NORMABEL otopina za injekcije sadrži kao djelatnu tvar diazepam koji pripada skupini lijekova pod nazivom benzodiazepini.

Koristi se u liječenju:

- akutne tjeskobe ili uznemirenosti te napada delirija u odraslih

- mišićnog spazma (grča), tetanusa te napadaja uzrokovanih epilepsijom, trovanjem ili izrazito

povišenom tjelesnom temperaturom u odraslih i djece.

Također se koristi i za sedaciju kod manjih dijagnostičkih i terapijskih postupaka.

NORMABEL otopina za injekcije Vam se ne smije dati ako:

- ste alergični na diazepam, druge lijekove iz skupine benzodiazepina ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- imate tešku bolest pluća ili usporeno i otežano disanje

- imate sindrom apneje u snu (kratkotrajni prestanak disanja tijekom spavanja) - imate tešku bolest jetre

- imate fobije (intenzivne strahove) ili opsesije (uznemiravajuće, neželjene i ponavljane misli, ideje ili osjećaje)

- bolujete od duševne bolesti (psihoze) s pojavom zbunjenosti, gubitkom veze sa stvarnošću ili nemogućnošću za jasnim razmišljanjem i prosudbom

- bolujete od miastenije gravis (bolest sa slabošću mišića i brzim umaranjem).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku prije nego Vam se primijeni NORMABEL otopina za injekciju.

Budite oprezni s primjenom ovog lijeka i recite medicinskoj sestri ili liječniku ako:

- imate problema s jetrom, bubrezima ili plućima

- ste doživjeli nedavni gubitak ili smrt bliske osobe

- redovno uzimate alkoholna pića

- ste liječeni zbog depresije ili poremećaja osobnosti

- uzimate druge lijekove koji imaju sličan smirujući učinak na funkciju mozga (vidjeti Drugi lijekovi i NORMABEL)

- ste bili ovisnik o alkoholu, lijekovima ili drugim tvarima

- ste trudni, planirate trudnoću ili dojite (vidjeti Trudnoća, dojenje i plodnost) - ste starija osoba jer postoji rizik od padova i prijeloma kostiju.

Oprez je potreban pri primjeni u djece i u starijih osoba (iznad 65 godina) zbog češće pojave određenih neželjenih reakcija na lijek (vidjeti Moguće nuspojave).

Ne preporučuje se nagli prestanak primjene ovog lijeka radi mogućnosti razvoja simptoma apstinencije (ustezanja) te se zbog toga preporučuje postupno smanjenje doze. Ovi simptomi uključuju glavobolju, bolove u mišićima, jaku tjeskobu, napetost, nemir, smetenost i razdražljivost. U težim slučajevima može se javiti gubitak svijesti o sebi (depersonalizacija), gubitak osjećaja stvarnosti (derealizacija), halucinacije i epileptički napadaji.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, javite se Vašem liječniku.

Djeca

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 6 mjeseci osim ako ne postoji druga opcija liječenja.

Drugi lijekovi i NORMABEL

Obavijestite Vašeg liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Ako ste zaprimljeni u bolnicu, obavijestite nadležnog liječnika da primate ovaj lijek kao i o bilo kojim drugim lijekovima koje uzimate. U slučaju da ćete biti podvrgnuti kirurškom ili stomatološkom zahvatu pod anestezijom, važno je obavijestiti liječnika ili stomatologa da uzimate ovaj lijek.

Istodobna primjena NORMABEL otopine za injekcije i opioida (lijekovi s jakim djelovanjem na liječenje boli, lijekovi za zamjensko liječenje i neki lijekovi protiv kašlja) povećava rizik od omamljenosti, poteškoća u disanju (depresija disanja), kome te može biti životno ugrožavajuća. Zbog toga, istodobna primjena mora se razmotriti samo kada ostale mogućnosti liječenja nisu moguće.

Međutim, ako Vaš liječnik propiše NORMABEL otopinu za injekcije s opioidima, doza i trajanje istodobnog liječenja moraju biti ograničeni od strane Vašeg liječnika.

Obavijestite Vašeg liječnika o svim opioidnim lijekovima koje uzimate i pažljivo pratite preporuke Vašeg liječnika. Korisno je obavijestiti prijatelje ili rođake o gore navedenim znakovima i simptomima kako bi mogli biti svjesni istih. Javite se Vašem liječniku ukoliko razvijete takve simptome.

Obavijestite Vašeg liječnika ako uzimate sljedeće lijekove: - za liječenje depresije (npr. fluvoksamin, fluoksetin)

- za liječenje nesanice

- za liječenje tjeskobe i za smirenje

- za liječenje alergije (antihistaminici) - za liječenje epilepsije (npr. fenitoin)

- za liječenje žgaravice, gastritisa, čira na želucu ili dvanaesniku (npr. cimetidin, omeprazol,

cisaprid)

- za liječenje gljivičnih infekcija kože (npr. ketokonazol) - za ublažavanje jakih bolova (npr. morfin).

NORMABEL s hranom, pićem i alkoholom

Ne uzimajte alkoholna pića tijekom liječenja ovim lijekom jer možete osjećati pospanost, imati smetnje koncentracije ili možete pasti u duboki san s poremećajem disanja ili nepravilnim radom srca.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku za savjet prije primjene ovog lijeka.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u trudnica i dojilja, osim kada, prema procjeni liječnika, moguća korist za trudnicu prevladava moguće rizike za fetus.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek ima utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima jer može izazvati pospanost, oslabiti koncentraciju i usporiti reflekse. Naročito su ove smetnje izražene u slučaju nedovoljnog sna, kao i uz istodobnu konzumaciju alkoholnih pića (vidjeti NORMABEL s hranom, pićem i alkoholom).

NORMABEL sadrži etanol

Ovaj lijek sadrži 0,25 vol % etanola (alkohola) tj. 198 mg po ampuli, što odgovara 5 ml piva ili 2,1 ml vina po dozi te može biti štetno za alkoholičare. Treba uzeti u obzir kod primjene u trudnica ili dojilja, djece i u bolesnika s visokim rizikom, kao što su bolesnici s oštećenjem jetre ili epileptičari.

NORMABEL sadrži benzoatnu kiselinu i natrijev benzoat

Ovaj lijek sadrži 6 mg benzoatne kiseline i 98 mg natrijevog benzoata u jednoj ampuli, što odgovara 6 mg benzoatne kiseline i 98 mg natrijevog benzoata u 2 ml otopine.

Mogu pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna starosti).

Ovaj lijek sadrži 15,6 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj ampuli. To odgovara 0.78% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

NORMABEL sadrži benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 30 mg benzilnog alkohola u jednoj ampuli, što odgovara 30 mg u 2 ml otopine. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Benzilni alkohol povezan je s rizikom od teških nuspojava, uključujući poteškoće s disanjem (zvane „sindrom dahtanja“) u male djece. Nemojte davati svom novorođenčetu (do 4 tjedna starosti), osim ako Vam je to preporučio liječnik. Nemojte koristiti dulje od tjedan dana u male djece (mlađe od 3 godine), osim ako Vam je to preporučio liječnik ili ljekarnik.

Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet ako ste trudni ili dojite, jer se velike količine benzilnog alkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati nuspojave (zvane „metabolička acidoza“). Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet ako imate bolest jetre ili bubrega, jer se velike količine benzilnog alkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati nuspojave (zvane „metabolička acidoza“).

NORMABEL sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 850 mg propilenglikola u jednoj ampuli, što odgovara 850 mg u 2 ml otopine.

Ako je Vaše dijete mlađe od 4 tjedna, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego mu date ovaj lijek, osobito ako dijete prima i druge lijekove koji sadrže propilenglikol ili alkohol.

Može uzrokovati alkoholu slične simptome.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doziranje mora biti prilagođeno svakoj pojedinoj osobi, te samoj bolesti.

Odrasli

Uobičajena početna doza u liječenju napadaja tjeskobe i uznemirenosti iznosi 10 mg, daje se u venu ili mišić, a ponavlja se nakon četiri sata.

Uobičajena doza u odraslih u liječenju tetanusa iznosi 0,1 mg do 0,3 mg na kg tjelesne težine i daje se u venu svakih jedan do četiri sata ili 3 do 10 mg na kg tjelesne težine putem kontinuirane infuzije. Uobičajena doza u odraslih za kontrolu epileptičnih napadaja iznosi 0,15 do 0,25 mg na kg (obično 10-20 mg) i daje se polako u venu. Ova doza se može ponoviti, ukoliko je neophodno, nakon 30 do 60 minuta.

Uobičajena doza u odraslih za smirenje prije manjih kirurških ili stomatoloških zahvata iznosi 0,1 do 0,2 mg na kg (obično 10-20 mg).

Starije ili drugim bolestima oslabljene osobe

U pravilu se preporučuje primjena polovice uobičajene doze. Ovi bolesnici trebali bi se redovito kontrolirati na početku liječenja u cilju smanjenja doze i/ili učestalosti primjene zbog sprečavanja predoziranja uzrokovanog nakupljanjem lijeka u organizmu.

Primjena u djece

Uobičajena doza u djece za kontrolu epileptičnih napadaja i febrilinih konvulzija iznosi 0,2 do 0,3 mg na kg tjelesne težine, ili 1 mg za svaku godinu starosti i daje se u venu. Ova doza se može ponoviti, ukoliko je neophodno, nakon 30 do 60 minuta.

Uobičajena doza u djece za smirenje prije kirurških zahvata i ublažavanje grčeva mišića iznosi 0,2 mg na kg tjelesne težine i daje se injekcijom.

Ovaj lijek se ne smije davati novorođenčadi.

Način primjene

Ovaj lijek se polagano primjenjuje u venu ili mišić, odnosno za vensku infuziju.

Za vrijeme venske primjene ovog lijek uvijek treba biti prisutna i druga osoba, a pribor za oživljavanje mora uvijek biti dostupan. Preporučuje se da bolesnik ostane pod medicinskim nadzorom najmanje još jedan sat nakon davanja injekcije. Bolesnika uvijek treba otpratiti kući odgovorna odrasla osoba i treba ga upozoriti da ne vozi niti upravlja strojevima sljedeća 24 sata.

Ako se primjeni više lijeka NORMABEL nego što je trebalo

U blagim slučajevima simptomi predoziranja uključuju omamljenost, zbunjenost i pospanost. U težim slučajevima simptomi mogu uključivati poremećaj ravnoteže i koordinaciju pokreta, slabost mišića, pad krvnog tlaka, depresiju disanja, komu, a vrlo rijetko predoziranje može rezultirati smrtnim ishodom.

Ako je zaboravljena primjena lijeka NORMABEL

U slučaju da je preskočena doza lijeka, treba ju potpuno izostaviti, a sljedeću dozu lijeka primijeniti u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako se prestaje s primjenom lijeka NORMABEL

Pri produljenoj infuziji ovog lijeka, nagli prekid terapije može biti popraćen simptomima apstinencije (ustezanja) te se zbog toga preporučuje postupno smanjenje doze. Ovi simptomi uključuju glavobolju, bolove u mišićima, jaku tjeskobu, napetost, nemir, smetenost i razdražljivost. U težim slučajevima može se javiti gubitak svijesti o sebi (depersonalizacija), gubitak osjećaja stvarnosti (derealizacija), halucinacije i epileptički napadaji (vidjeti Moguće nuspojave).

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Prestanite s primjenom ovog lijeka i uputite se liječniku ako primijetite sljedeće nuspojave koje zahtijevaju hitno liječenje:

- bol u prsima koja se širi u vrat i ramena te niže u lijevu ruku (mogući znakovi infarkta srca)

- otežano, glasno i neujednačeno disanje s pojavom plave boje kože (znakovi depresije disanja)

- osjećaj punoće mokraćnog mjehura s podražajem za mokrenjem, ali s otežanim izmokravanjem - nemir, agresivnost, bijes, razdražljivost i pretjerana uzbuđenost

- noćne more, vidne i slušne halucinacije (priviđenja)

- deluzije (vjerovanje u stvari koje ne postoje), gubitak osjećaja za stvarnost - promjene u ponašanju, neprikladno ponašanje.

Na početku primjene ovog lijeka možete primijetiti nuspojave poput osjećaja umora i mišićne slabosti. Ovi učinci uglavnom nestaju tijekom nekog vremena. Ako ste zabrinuti ili niste sigurni, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom.

Sljedeće nuspojave mogu se pojaviti bilo kada tijekom terapije ovim lijekom: - slaba koordinacija, smetnje ravnoteže pri hodu

- usporen ili otežan govor - glavobolja

- vrtoglavica

- nevoljno drhtanje, primjerice drhtanje ruku - otežano pamćenje novih stvari

- zbunjenost - depresija

- smanjena budnost

- pojačan ili smanjen libido - emocionalna tupost

- euforija

- promjene apetita

- poremećaji spavanja

- promjene u nalazima testova jetrene funkcije - nekontrolirano mokrenje (inkontinencija)

- žuta boja kože i bjeloočnica (žutica)

- mučnina, zatvor stolice, suhoća usta, pojačano lučenje sline - niski krvni tlak s pojavom omaglice i ošamućenosti

- nepravilan rad srca

- dvoslike ili zamućen vid - kožni osip.

Tijekom primjene ovog lijeka moguć je razvoj ovisnosti (vidjeti dio Ako se prestaje s primjenom lijeka NORMABEL).

Nagli prekid primjene ovog lijeka ili naglo smanjenje njegove doze, može izazvati sljedeće simptome apstinencije (ustezanja) poput glavobolje, bolova u mišićima, nemira, pojačanog osjećaja zabrinutosti, napetosti, zbunjenosti ili neraspoloženja (vidjeti dio Upozorenja i mjere opreza).

Kod bolesnika koji uzimaju ovaj lijek postoji rizik pada i loma kosti. Rizik je veći kod bolesnika starijih od 65 godina.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava:

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek čuvajte na temperaturi ispod 25°C, zaštićeno od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što NORMABEL otopina za injekcije sadrži? Djelatna tvar je diazepam.

Jedna ampula s 2 ml otopine za injekciju sadrži 10 mg diazepama. Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 5 mg diazepama.

Drugi sastojci su: benzilni alkohol; natrijev benzoat; benzoatna kiselina; propilenglikol; etanol (96 postotni); voda za injekcije.

Kako NORMABEL otopina za injekcije izgleda i sadržaj pakiranja? Otopina za injekciju je bistra, bezbojna do zelenkastožute boje.

10 ampula od smeđeg stakla sa po 2 ml otopine, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5

48 000 Koprivnica

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u listopadu 2018.