Neurontin 400 mg tvrde kapsule

Epilepsija

Neurontin je indiciran kao dodatna terapija kod liječenja parcijalnih napadaja s i bez sekundarne generalizacije u odraslih i djece u dobi od 6 godina i starije (vidjeti dio 5.1.).

Neurontin je indiciran kao monoterapija kod liječenja parcijalnih napadaja s i bez sekundarne generalizacije u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih.

Liječenje periferne neuropatske boli

Neurontin je indiciran za liječenje periferne neuropatske boli poput bolne dijabetičke neuropatije i post-herpetične neuralgije u odraslih.

Doziranje

U Tablici 1. navedena je titracijska shema početka liječenja za sve indikacije koja se preporučuje u liječenju odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih. Upute za doziranje za djecu mlaĎu od 12 godina navedene su u zasebnom podnaslovu dalje u ovom

1434338-735443Tablica 1. TABLICA DOZIRANJA – POČETNA TITRACIJA 1. dan 2. dan 3. dan 300 mg jednom na dan 300 mg dva puta na dan 300 mg tri puta na dan

Prekid liječenja lijekom Neurontin

Skladno vaţećoj kliničkoj praksi, ako je liječenje gabapentinom potrebno prekinuti, preporuča se to učiniti postupno tijekom najmanje tjedan dana, neovisno o indikaciji.

Epilepsija

Epilepsija uobičajeno iziskuje dugotrajno liječenje. Doziranje odreĎuje nadleţni liječnik na temelju individualne podnošljivosti i djelotvornosti.

Odrasli i adolescenti:

U kliničkim ispitivanjima, učinkovito doziranje bilo je u rasponu od 900 do 3600 mg/dan. Liječenje moţe započeti titriranjem doze prema Tablici 1 ili primjenom doze od 300 mg tri puta na dan prvog dana. Potom, na temelju individualnog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka, doza se moţe povećati za 300 mg/dan svaka 2 - 3 dana do najveće moguće doze od 3600 mg/dan. Za pojedine bolesnike je prikladnija sporija titracija doze gabapentina. Najkraće vrijeme postizanja doze od 1800 mg/dan je tjedan dana, za postizanje doze od 2400 mg/dan je dva tjedna, a za postizanje doze od 3600 mg/dan je tri tjedna. Doze do 4800 mg/dan dobro su se podnosile u dugotrajnim otvorenim kliničkim ispitivanjima. Ukupna dnevna doza mora biti podijeljena u tri pojedinačne doze, a maksimalno vremensko razdoblje izmeĎu doza ne smije premašiti 12 sati, kako bi se spriječila pojava probojnih konvulzija.

Djeca u dobi od 6 godina i starija:

Početna bi se doza trebala kretati izmeĎu 10 i 15 mg/kg/dan, a učinkovita doza se postiţe titracijom na veće doze tijekom otprilike tri dana. Učinkovita doza gabapentina u djece u dobi od 6 godina i starije je 25 do 35 mg/kg/dan. Doze do 50 mg/kg/dan dobro su se podnosile u dugotrajnim kliničkim ispitivanjima. Ukupna dnevna doza trebala bi biti podijeljena u tri pojedinačne doze, a maksimalno vremensko razdoblje izmeĎu doza ne smije premašiti 12 sati.

Za optimizaciju liječenja gabapentinom nije potrebno pratiti koncentracije gabapentina u plazmi. Nadalje, gabapentin se moţe koristiti u kombinaciji s ostalim antiepileptičkim lijekovima bez promjene koncentracija gabapentina u plazmi ili serumskih koncentracija ostalih antiepileptičkih lijekova.

Periferna neuropatska bol

Odrasli:

Liječenje se moţe započeti titriranjem doze prema Tablici 1. Alternativno, početna doza je 900 mg/dan podijeljena u tri jednake doze. Potom, na temelju individualnog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka, doza se moţe povećati za 300 mg/dan svaka 2 - 3 dana do najveće moguće doze od 3600 mg/dan. Za pojedine bolesnike je prikladnija sporija titracija doze gabapentina.

Najkraće vrijeme postizanja doze od 1800 mg/dan je tjedan dana, za postizanje doze od 2400 mg/dan je dva tjedna, a za postizanje doze od 3600 mg/dan je tri tjedna.

Kod liječenja periferne neuropatske boli poput bolne dijabetičke neuropatije i post-herpetičke neuralgije, djelotvornost i sigurnost nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima za liječenje dulje od 5 mjeseci. Ako je za liječenje periferne neuropatske boli potrebno više od 5 mjeseci,

60492648491H A 38776911707062 nadleţni liječnik mora izvršiti procjenu kliničkog statusa bolesnika i odrediti je li potrebna L M E D

dodatna terapija.

Upute za sve indikacije

U bolesnika s lošim općim zdravstvenim stanjem, tj. sa smanjenom tjelesnom teţinom, nakon presaĎivanja organa i sl., dozu treba titrirati sporije, bilo primjenom manjih jačina doza ili duljim intervalima izmeĎu povećanja doza.

Stariji bolesnici (iznad 65 godina starosti)

Starijim bolesnicima će moţda trebati prilagoditi dozu zbog slabljenja bubreţne funkcije s dobi (vidjeti Tablicu 2). Somnolencija, periferni edem i astenija mogu se učestalije pojavljivati u starijih bolesnika.

Oštećenje bubreţne funkcije

U bolesnika s oštećenom bubreţnom funkcijom uključivo s bolesnicima koji su na hemodijalizi preporuča se prilagodba doze, kako je prikazano u Tablici 2.

a Ukupna dnevna doza treba biti podijeljena u tri jednake doze. Smanjene doze su namijenjene bolesnicima s oštećenom bubreţnom funkcijom (klirens kreatinina < 79 ml/min).

b Dnevna doza 150 mg uzima se kao 300 mg svaki drugi dan.

c

U bolesnika s klirensom kreatinina <15 ml/min dnevna doza bi trebala biti smanjena proporcionalno klirensu kreatinina (npr. bolesnici s klirensom kreatinina od 7,5 ml/min trebaju uzimati polovicu dnevne doze u odnosu na dozu koju uzimaju bolesnici s klirensom kreatinina od 15 ml/min).

Primjena u bolesnika na hemodijalizi

U bolesnika s anurijom koji su na hemodijalizi, a koji nisu nikad uzimali gabapentin, preporuča se udarna doza od 300 do 400 mg, a potom 200 do 300 mg gabapentina nakon svake 4-satne hemodijalize. U dane kada nisu na dijalizi, bolesnici ne bi smjeli uzimati gabapentin.

U bolesnika s oštećenom bubreţnom funkcijom koji su na hemodijalizi, odrţavanje doze gabapentina potrebno je provoditi prema preporučenim dozama koje se mogu pronaći u Tablici 2. Uz dozu odrţavanja, preporučuje se i dodatna doza od 200 do 300 mg nakon svake 4-satne hemodijalize.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

6049264161836Gabapentin se uzima s ili bez hrane te se mora u cijelosti progutati, s dovoljnom količinom

3

tekućine (npr. čaša vode).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Teške koţne nuspojave (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i koţni osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne, prijavljene su povezano s liječenjem gabapentinom. U trenutku propisivanja bolesnike je potrebno savjetovati o tim znakovima i simptomima te pomno pratiti moguće koţne reakcije. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje gabapentinom potrebno je odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno).

Ako je bolesnik uz primjenu gabapentina razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a, TEN-a ili DRESS-a, taj se bolesnik više nikada ne smije ponovno liječiti gabapentinom.

Anafilaksija

Gabapentin moţe uzrokovati anafilaksiju. Znakovi i simptomi u prijavljenim slučajevima uključivali su oteţano disanje, oticanje usana, grla i jezika i hipotenziju koji su zahtijevali hitno liječenje. Bolesnike treba uputiti da prekinu terapiju gabapentinom i odmah potraţe medicinsku skrb ako osjete znakove ili simptome anafilaksije (vidjeti dio 4.8.).

Suicidalne misli i ponašanje

U bolesnika koji su liječeni antiepilepticima u nekoliko indikacija, prijavljena je pojava suicidalnih misli i ponašanja. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih, kliničkih ispitivanja antiepileptika pokazala je malo povećanje rizika od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat. Zabiljeţeni su slučajevi suicidalnih misli i ponašanja u bolesnika liječenih gabapentinom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) potrebno je uputiti na liječničku pomoć u slučaju pojave znakova suicidalnih misli i ponašanja. U bolesnika se mora pratiti pojava suicidalnih misli i ponašanja te u slučaju njihove pojave razmotriti prikladno liječenje. Potrebno je razmotriti prekid terapije gabapentinom u slučaju suicidalnih misli i ponašanja.

Akutni pankreatitis

Ako bolesnik tijekom liječenja oboli od akutnog pankreatitisa, liječenje gabapentinom potrebno je prekinuti (vidjeti dio 4.8.).

Napadaji

Iako nema podataka koji bi ukazivali na povratne (engl. rebound) napadaje nakon prekida primjene gabapentina, nagli prekid liječenja antikonvulzivima u bolesnika s epilepsijom moţe dovesti do epileptičkog statusa (vidjeti dio 4.2.).

Kao i kod ostalih antiepileptičkih lijekova tijekom primjene gabapentina u nekih bolesnika moţe doći do učestalijih napadaja ili pojave nove vrste napadaja.

Kao i kod ostalih antiepileptika, u bolesnika koji su otporni na liječenje, a koji uzimaju više

604926459010H 38776912212264 od jednog antiepileptika, pokušaji ukidanja antiepileptika u istodobnoj primjeni u svrhu A L M E D

postizanja monoterapije gabapentinom, pokazali su nisku stopu uspjeha.

Gabapentin se ne smatra učinkovitim kod primarnih generaliziranih napada kao što su mali napadi (tzv. „apsans“) i u nekih bolesnika moţe pogoršati ovakve napade. Stoga, gabapentin treba primjenjivati paţljivo u bolesnika s mješovitim napadima uključujući i male napade.

Liječenje gabapentinom povezano je s omaglicom i somnolencijom (izrazitom pospanošću), što moţe dovesti do slučajnih ozljeda (pad). TakoĎer, nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi konfuzije, gubitka svijesti i umanjenja mentalnih sposobnosti. Prema tome, bolesnike je potrebno upozoriti na oprez sve dok ne budu upoznati s potencijalnim učincima liječenja gabapentinom.

Istodobna primjena s opioidima i drugim depresorima središnjeg ţivčanog sustava (SŢS)

Bolesnike koji trebaju istodobno liječenje depresorima SŢS-a, uključujući opioide, potrebno je paţljivo pratiti radi znakova depresije SŢS-a kao što su somnolencija, sedacija i respiratorna depresija. Kod bolesnika koji istovremeno uzimaju gabapentin i morfij moţe doći do povećanja koncentracije gabapentina. Dozu gabapentina ili istodobno korištene terapije depresorima SŢS-a, uključujući opioide, potrebno je smanjiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.5.).

Potreban je oprez kada se propisuje istodobna primjena gabapentina s opioidima zbog rizika od pojave depresije SŢS-a. U opservacijskom, ugnijeţĎenom ispitivanju slučajeva i kontrola, temeljenom na populaciji korisnika opioida, istodobno propisivanje opioida i gabapentina bilo je povezano s povećanim rizikom od smrti povezane s primjenom opioida, u usporedbi s propisivanjem primjene samih opioida (prilagoĎen omjer izgleda, 1,49 [95% CI, 1,18 do 1,88, p < 0,001]).

Respiratorna depresija

Gabapentin je povezan s teškom respiratornom depresijom. Bolesnici s ugroţenom respiratornom funkcijom, respiratornim ili neurološkim bolestima, oštećenjem bubrega, istodobnom primjenom depresora SŢS-a i starije osobe mogu imati veći rizik od te teške nuspojave. U tih bolesnika moţda će trebati prilagoditi dozu.

Stariji bolesnici (stariji od 65 godina)

Nisu provedena sistematska ispitivanja s gabapentinom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih. U jednom dvostruko slijepom ispitivanju, u bolesnika koji pate od neuropatske boli došlo je do pojava somnolencije, perifernog edema i astenije u nešto višem postotku u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, nego u mlaĎih bolesnika. Osim navedenih rezultata, klinička ispitivanja u ovoj dobnoj skupini ne ukazuju na profil nuspojava koji bi bio drugačiji od onog koji je primijećen u mlaĎih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Učinci dugotrajnog liječenja (dulje od 36 tjedana) gabapentinom na učenje, inteligenciju i razvoj u djece i adolescenata nisu dostatno ispitani. Korisni učinci produljenog liječenja moraju se stoga procijeniti u odnosu na moguće rizike.

Pogrešna primjena, mogućnost zlouporabe i ovisnost

Gabapentin moţe izazvati ovisnost o lijeku čak i pri terapijskim dozama. Prijavljeni su slučajevi zlouporabe i pogrešne primjene lijeka. Bolesnici s anamnezom zlouporabe sredstava ovisnosti mogu biti izloţeni većem riziku od pogrešne primjene, zlouporabe i ovisnosti o gabapentinu te je potreban oprez kod primjene gabapentina u takvih bolesnika. Potrebno je paţljivo procijeniti rizik od pogrešne primjene, zlouporabe ili ovisnosti u bolesnika prije

Bolesnike liječene gabapentinom potrebno je nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi pogrešne primjene, zlouporabe ili ovisnosti o gabapentinu, primjerice razvoj tolerancije, povećanje doze i zahtijevanje lijeka.

Simptomi ustezanja

Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja gabapentinom opaţeni su simptomi ustezanja. Simptomi ustezanja mogu se pojaviti ubrzo nakon prekida liječenja, obično unutar 48 sati. Najčešće prijavljivani simptomi obuhvaćaju anksioznost, nesanicu, mučninu, bolove, znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, neuobičajen osjećaj, omaglicu i malaksalost. Pojava simptoma ustezanja nakon prekida liječenja gabapentinom moţe upućivati na ovisnost o lijeku (vidjeti dio 4.8). Bolesnika je o tome potrebno obavijestiti na početku liječenja. Ako je potrebno prekinuti liječenje gabapentinom, preporučuje se postupno prekidanje tijekom najmanje tjedan dana neovisno o indikacijama (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijski testovi

Laţno pozitivni nalazi mogu se dobiti u semi-kvantitativnom odreĎivanju ukupne količine proteina u urinu korištenjem test-traka. Stoga se tako dobivene pozitivne rezultate preporučuje provjeriti metodama koje se temelje na drugačijem analitičkom načelu kao što je Biuret-ova metoda, turbidimetrijska ili kolorimetrijska metoda ili primijeniti ove alternativne metode od samog početka.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Neurontin sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Neurontin 300 mg i 400 mg tvrde kapsule sadrţe manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli. Bolesnici na prehrani sa smanjenim unosom natrija mogu se obavijestiti da ovaj lijek sadrţi zanemarive količine natrija.

Postoje spontane prijave i prikazi slučajeva iz literature o respiratornoj depresiji, sedaciji i smrti povezanoj s primjenom gabapentina kada se istodobno primjenjivao s depresorima SŢS-a, uključujući opioide. U nekima od tih izvješća, autori su smatrali da je kombinirana primjena gabapentina i opioida osobito zabrinjavajuća u neotpornih bolesnika, starijih osoba, bolesnika s ozbiljnom osnovnom respiratornom bolešću, bolesnika s polipragmazijom i bolesnika s poremećajima uzrokovanim zlouporabom tvari.

U ispitivanju koje je uključivalo zdrave ispitanike (N=12), pri primjeni 60 mg morfija u obliku kapsula s kontroliranim otpuštanjem 2 sata prije primjene 600 mg gabapentin kapsula, površina ispod krivulje (AUC) se povećala za 44 % u usporedbi s gabapentinom primijenjenim bez morfija. Stoga je bolesnike kojima je potrebno istodobno liječenje opioidima potrebno paţljivo promatrati zbog mogućih simptoma depresije središnjeg ţivčanog sustava poput somnolencije, sedacije i respiratorne depresije te je potrebno dozu gabapentina ili opioida smanjiti na odgovarajući način.

Nisu primijećene interakcije izmeĎu gabapentina i fenobarbitala, fenitoina, valproične kiseline ili karbamazepina.

6049264308007Farmakokinetika gabapentina u stanju dinamičke ravnoteţe slična je u zdravih ispitanika i bolesnika koji boluju od epilepsije, a koji uzimaju druge antiepileptičke lijekove.

6

Istodobna primjena gabapentina s oralnim kontraceptivima koji sadrţe noretindron i/ili etinil estradiol ne utječe na farmakokinetiku u stanju dinamičke ravnoteţe bilo kojeg od ovih sastojaka.

Istodobna primjena gabapentina s antacidima koji sadrţe aluminij i magnezij, smanjuje bioraspoloţivost gabapentina do 24 %. Preporučuje se uzimanje gabapentina najmanje dva sata nakon uzimanja antacida.

Izlučivanje gabapentina putem bubrega ostaje nepromijenjeno uz probenecid.

Ne očekuje se da je neznatno smanjenje u izlučivanju gabapentina bubrezima koje je primijećeno pri istodobnoj primjeni s cimetidinom od kliničkog značaja.

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptičkim lijekovima općenito

Ţenama koje su u reproduktivnoj dobi i posebno ţenama koje planiraju trudnoću ili su trudne potrebno je dati stručni savjet o potencijalnom riziku za fetus kako uzrokovanom s napadajima, tako i s liječenjem antiepilepticima. Ako ţena namjerava zatrudnjeti, potrebno je preispitati potrebu liječenja antiepilepticima. Liječenje antiepilepticima kod ţena koje liječe epilepsiju se ne smije naglo prekinuti jer to moţe dovesti do niza napadaja koji bi mogli imati ozbiljne posljedice za majku i dijete. Monoterapija se treba primjenjivati kad god je to moguće jer istovremeno liječenje s više različitih antiepileptika moţe biti povezano s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, ovisno o korištenim antiepilepticima.

Rizik povezan s gabapentinom

Gabapentin prolazi kroz posteljicu u ljudi.

Podaci iz nordijskog opservacijskog ispitivanja koje je obuhvatilo više od 1700 trudnoća izloţenih gabapentinu u prvom tromjesečju nisu pokazali veći rizik od većih kongenitalnih malformacija meĎu djecom koja su bila izloţena gabapentinu u usporedbi s djecom koja nisu bila izloţena i u usporedbi s djecom koja su bila izloţena pregabalinu, lamotriginu i pregabalinu ili lamotriginu. TakoĎer, nije primijećen povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja kod djece koja su bila izloţena gabapentinu tijekom trudnoće.

Postojali su ograničeni dokazi o većem riziku za malu poroĎajnu teţinu i prijevremeni porod, ali ne i od mrtvoroĎenja, za smanjenu gestacijsku dob, niski Apgar rezultat nakon 5 minuta i mikrocefaliju u novoroĎenčadi ţena koje su bile izloţene gabapentinu.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Gabapentin se moţe koristiti tijekom prvog tromjesečja trudnoće ako je klinički potrebno.

Sindrom ustezanja u novoroĎenčadi (engl. neonatal withdrawal syndrome) prijavljen je u novoroĎenčadi izloţene gabapentinu in utero. Istodobna izloţenost gabapentinu i opioidima tijekom trudnoće moţe povisiti rizik od sindroma ustezanja u novoroĎenčadi. Potrebno je paţljivo nadzirati novoroĎenčad.

6049264431416

7

Dojenje 60492649815830

Gabapentin se izlučuje u majčino mlijeko. Obzirom da učinak na dojenče nije poznat, potreban je oprez prilikom primjene gabapentina u majke koja doji. Gabapentin se smije koristiti u dojilja samo ako mogući korisni učinci jasno nadmašuju potencijalne rizike.

Plodnost

Nema učinka na plodnost u ispitivanjima na ţivotinjama (vidjeti dio 5.3.).

Gabapentin moţe imati manji ili umjeren učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Gabapentin djeluje na središnji ţivčani sustav te moţe uzrokovati omaglice, pospanost ili slične simptome. Čak i ako su samo blagog ili umjerenog stupnja, ove nuspojave mogu biti opasne u bolesnika koji voze ili upravljaju strojevima. Ovo posebno vrijedi na početku liječenja te nakon povećanja doze.

Nuspojave koje su primijećene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u epilepsiji (dodatna i monoterapija) i neuropatskoj boli navedene su na donjoj listi prema organskim sustavima i učestalosti (vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100; <1/10), manje često (≥1/1000; <1/100), rijetko (≥1/10000; <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10000). U slučajevima gdje je u kliničkim ispitivanjima primijećena različita učestalost neke nuspojave, navedena je najveća registrirana.

Dodatne nuspojave koje su prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka na trţište uključene su u kategoriju nuspojava nepoznate učestalosti (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane od najozbiljnije prema najmanje ozbiljnoj.

Infekcije i infestacije

Vrlo često: Često:

virusna infekcija

upala pluća, upale dišnog sustava, upale mokraćnog sustava, infekcija, upala srednjeg uha

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: Nepoznato:

leukopenija trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često: alergijske reakcije (npr. urtikarija)

Nepoznato: sindrom preosjetljivosti, sistemska reakcija varijabilne prezentacije koja moţe uključivati povišenu temperaturu, osip, hepatitis, limfadenopatiju, eozinofiliju i neke druge simptome, anafilaksija (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji metabolizma i prehrane Često: anoreksija, povećan apetit

Manje često: hiperglikemija (najčešće opaţena u bolesnika s dijabetesom) Rijetko: hipoglikemija (najčešće opaţena u bolesnika s dijabetesom)

Nepoznato: hiponatrijemija

8

Psihijatrijski poremećaji

Često: neprijateljstvo, konfuzija i emocionalna nestabilnost, depresija, tjeskoba, nervoza, abnormalno razmišljanje

Manje često: agitacija

Nepoznato: halucinacije, suicidalne misli, ovisnost o lijeku

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: somnolencija, omaglica, ataksija

Često: konvulzije, hiperkinezije, dizartrija, amnezija, tremor, nesanica, glavobolja, osjet sličan paresteziji, hipoestezije, loša koordinacija, nistagmus, pojačani, smanjeni refleksi ili nedostatak refleksa

Manje često: hipokinezija, psihička oštećenja

Rijetko: Nepoznato :

gubitak svijesti

ostali poremećaji kretanja (npr. koreoatetoza, diskinezija, distonija)

Poremećaji oka

Često: poremećaji vida poput ambliopije, diplopije

Poremećaji uha i labirinta

Često: Nepoznato :

vrtoglavica tinitus

Srčani poremećaji Manje često: palpitacije

Krvožilni poremećaji

Često: hipertenzija, vazodilatacija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: Rijetko:

dispneja, bronhitis, faringitis, kašalj, rinitis

respiratorna depresija

Poremećaji probavnog sustava

Često: povraćanje, mučnina, abnormalnosti zubi, upala desni, proljev, bol u abdomenu, dispepsija, konstipacija, suhoća usta ili grla, nadutost

Manje često: disfagija Nepoznato : pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči Nepoznato: hepatitis, ţutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: edem lica, purpura najčešće opisana kao masnice koje nastaju kao rezultat fizičke traume, osip, svrbeţ, akne

Nepoznato: Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, DRESS sindrom (vidjeti dio 4.4.), multiformni eritem, angioedem, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: artralgija, mialgija, bol u leĎima, trzanje Nepoznato: rabdomioliza, mioklonus

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nepoznato: akutno zatajenje bubrega, inkontinencija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Često: impotencija

604926496228H A L 38776912584449 Manje često: seksualna disfunkcija (uključujući promjene libida, poremećaje ejakulacije i M E D

anorgazmiju) 60492649815830

Nepoznato: hipertrofija dojki, ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: umor, vrućica

Često: periferni edem, abnormalan hod, astenija, bol, slabost, sindrom gripe Manje često: generalizirani edem

Nepoznato: sindrom ustezanja*, bol u prsima. Nagle neobjašnjive smrti uočene su u

Pretrage Često:

slučajevima gdje nije utvrĎena uzročno-posljedična veza s liječenjem gabapentinom.

smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, povećanje tjelesne teţine

Manje često: povišene vrijednosti u testovima jetrene funkcije AST, ALT i bilirubina Nepoznato: povišena razina kreatin fosfokinaze

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: slučajne ozljede, prijelomi, ogrebotine Manje često: pad

* Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja gabapentinom opaţeni su simptomi ustezanja. Simptomi ustezanja mogu se pojaviti ubrzo nakon prekida liječenja, obično unutar 48 sati. Najčešće prijavljivani simptomi obuhvaćaju anksioznost, nesanicu, mučninu, bolove, znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, neuobičajen osjećaj, omaglicu i malaksalost (vidjeti dio 4.4). Pojava simptoma ustezanja nakon prekida liječenja gabapentinom moţe upućivati na ovisnost o lijeku (vidjeti dio 4.8). Bolesnika je o tome potrebno obavijestiti na početku liječenja. Ako je potrebno prekinuti liječenje gabapentinom, preporučuje se postupno prekidanje tijekom najmanje tjedan dana neovisno o indikacijama (vidjeti dio 4.2).

Kod liječenja gabapentinom primijećeni su slučajevi akutnog pankreatitisa. Uzročno-posljedična veza s gabapentinom nije jasna (vidjeti dio 4.4.).

U bolesnika koji su na hemodijalizi zbog terminalne faze zatajivanja bubrega, prijavljena je miopatija s povećanom razinom kreatin kinaze.

Upale dišnog sustava, upala srednjeg uha, konvulzije i bronhitis primijećeni su samo u kliničkim ispitivanjima u djece. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima u djece, često je primijećeno agresivno ponašanje i hiperkinezija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

2039366498820Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Akutna, po ţivot opasna toksičnost nije zabiljeţena u slučajevima predoziranja gabapentinom do doze od 49 grama.

Simptomi predoziranja uključuju omaglicu, dvoslike, smetnje govora, omamljenost, gubitak svijesti, letargiju i blagi proljev. Svi su se bolesnici oporavili uz suportivnu skrb. Smanjena apsorpcija gabapentina pri većim dozama moţe ograničiti apsorpciju lijeka prilikom predoziranja i tako smanjiti toksičnost predoziranja.

Predoziranje gabapentinom, osobito u kombinaciji s drugim lijekovima s učinkom na središnji ţivčani sustav, moţe rezultirati komom.

10

Iako se gabapentin moţe ukloniti hemodijalizom, iskustvo je pokazalo da to najčešće nije potrebno. MeĎutim, hemodijaliza moţe biti indicirana u bolesnika s teţim stupnjem zatajenja bubrega.

Oralna smrtonosna doza gabapentina nije utvrĎena u miševa i štakora kojima su dane doze u visini od 8000 mg/kg. Znakovi akutne toksičnosti u ţivotinja uključivali su ataksiju, oteţano disanje, ptozu, hipoaktivnost ili ekscitiranost.

Farmakoterapijska skupina: Ostali analgetici i antipiretici, ATK oznaka: N02BF01

Mehanizam djelovanja

Gabapentin brzo ulazi u mozak i sprječava napadaje u više ţivotinjskih modela epilepsije. Gabapentin nema afinitet za GABAA ili GABAB receptor niti mijenja metabolizam GABA-e (gama-aminomaslačna kiselina). Ne veţe se na receptore ostalih neurotransmitera u mozgu i ne ulazi u interakcije s natrijevim kanalima. Gabapentin se veţe visokim afinitetom na α2δ (alfa-2-delta) podjedinicu naponom kontroliranih kalcijevih kanala te je predloţeno da je vezanje na α2δ podjedinicu moguće povezano s antikonvulzivnim učinkom gabapentina u ţivotinja. Široki probir (eng. broad panel screening) ne ukazuje na dodatne ciljane molekule osim α2δ.

Dokazi iz nekoliko nekliničkih modela ukazuju da je farmakološka aktivnost gabapentina moguće posredovana vezanjem na α2δ putem redukcije u otpuštanju ekscitirajućih neurotransmitera u regijama središnjeg ţivčanog sustava. Takva aktivnost moţe biti temelj antikonvulzivne aktivnosti gabapentina. Još je potrebno utvrditi vaţnost ovih aktivnosti gabapentina za njegov antikonvulzivni učinak u ljudi.

Gabapentin takoĎer pokazuje djelotvornost u nekoliko ţivotinjskih nekliničkih modela boli. Predlaţe se da specifično vezanje gabapentina na α2δ podjedinicu rezultira u više različitih djelovanja koja mogu biti odgovorna za analgetsku aktivnost u ţivotinjskim modelima. Analgetska aktivnost gabapentina moţe nastupiti u leĎnoj moţdini kao i u višim centrima mozga putem interakcija s descendentnim putevima koji inhibiraju bol. Vaţnost ovih nekliničkih svojstava za kliničku aktivnost u ljudi je nepoznata.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kliničko ispitivanje dodatnog liječenja parcijalnih napadaja u pedijatrijskih bolesnika, u dobi od 3 do 12 godina, pokazalo je numeričku, ali ne statistički bitnu razliku u 50 % stopi odgovora u korist skupine koja je dobivala gabapentin u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo. Dodatne post-hoc analize stope odgovora prema dobi nisu otkrile statistički bitan učinak dobi, bilo kao kontinuirana ili dihotomna varijabla (starosne skupine 3 - 5 i 6 - 12 godina). Podaci iz ove dodatne post-hoc analize su saţeti u tablici ispod:

*Modificirana ITT (eng. Intention-to treat) populacija (MITT) definira se kao svi bolesnici koji su randomizirani na ispitivani lijek, a koji su imali dnevnike o napadajima dostupnim za procjenu tijekom 28 dana osnovne i dvostruko slijepe faze. 14419584418458

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, vršne koncentracije gabapentina u plazmi primjećuju se u roku od 2 do 3 sata. Bioraspoloţivost gabapentina (dio apsorbirane doze) smanjuje se s povećanjem doze. Apsolutna bioraspoloţivost za 300 mg kapsule jest otprilike 60 %. Hrana, uključujući i prehranu s visokim unosom masnoća, nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku gabapentina.

Farmakokinetika gabapentina ne mijenja se ponovljenom primjenom. Iako su koncentracije gabapentina u plazmi uobičajeno izmeĎu 2 µg/ml i 20 µg/ml u kliničkim ispitivanjima, takve koncentracije nisu predznak sigurnosti ili djelotvornosti. Farmakokinetički parametri su prikazani u Tablici 3.

Tablica 3. Saţetak srednjih vrijednosti (%CV) farmakokinetičkih parametara gabapentina u stanju dinamičke ravnoteţe nakon svakih osam sati primjene

Farmakokinetički parametar

Cmax (µg/ml) tmax (h) T1/2 (h) AUC (0 - 8) µg•hr/ml) Ae % (%)

300 mg (N = 7)

Srednja 4,02 2,7

5,2 24,8

NA

400 mg

(N = 14) %CV Srednja %CV (24) 5,74 (38) (18) 2,1 (54) (12) 10,8 (89) (24) 34,5 (34)

NA 47,2 (25)

800 mg (N= 14)

Srednja %CV 8,71 (29) 1,6 (76) 10,6 (41) 51,4 (27)

34,4 (37)

14328141396Cmax = maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe tmax = vrijeme za Cmax

T1/2 = poluvijek eliminacije

AUC(0 - 8) = površina ispod krivulje „koncentracija u plazmi – vrijeme“ od 0 do 8 sati nakon doziranja

Ae% = postotak doze koja se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom od 0 do 8 sati nakon doziranja

NA = Nije poznato

Distribucija

Gabapentin se ne veţe za proteine plazme i ima volumen raspodjele od 57,7 litara. U bolesnika s epilepsijom, koncentracije gabapentina u cerebrospinalnoj tekućini (CSL) su otprilike 20 % odgovarajućih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe. Gabapentin je prisutan u majčinom mlijeku dojilja.

Biotransformacija

Nema podataka o metabolizmu gabapentina u ljudi. Gabapentin ne inducira hepatalne oksidaze, enzime mješovitih funkcija koji su odgovorni za metabolizam lijeka.

Eliminacija

Gabapentin se eliminira nepromijenjen samo putem renalnog izlučivanja. Poluvijek eliminacije gabapentina ne ovisi o dozi i traje u prosjeku od 5 do 7 sati.

U starijih bolesnika te u bolesnika s oštećenom bubreţnom funkcijom, klirens gabapentina iz plazme je smanjen. Konstanta stope eliminacije gabapentina, klirens iz plazme i bubreţni klirens su direktno proporcionalni s klirensom kreatinina.

Gabapentin se otklanja iz plazme putem hemodijalize. Preporučuje se prilagodba doze u

604926460872H A 383959122308712 bolesnika s oštećenom bubreţnom funkcijom ili koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2.). L M E D

Farmakokinetika gabapentina u djece odreĎena je u 50 zdravih ispitanika u dobi izmeĎu 1 mjesec i 12 godina. Općenito, koncentracije gabapentina u plazmi u djece > 5 godina starosti su slične kao i u odraslih kada se primjenjuje doziranje na osnovi mg/kg. U farmakokinetičkoj studiji na 24 zdrava ispitanika pedijatrijske populacije u starosti izmeĎu 1 i 48 mjeseci, zamijećeni su za oko 30% smanjeni AUC, smanjeni Cmax i povišeni klirens po tjelesnoj teţini, u usporedbi s podacima dostupnima u djece starije od 5 godina.

Linearnost / nelinearnost

Bioraspoloţivost gabapentina (dio apsorbirane doze) smanjuje se s povećanjem doze što uzrokuje nelinearnost sa farmakokinetičkim parametrima koji uključuju parametar bioraspoloţivosti (F) npr. Ae%, CL/F, Vd/F. Farmakokinetika eliminacije (farmakokinetički parametri koji ne uključuju F poput CLr i T1/2) najbolje je prikazana putem linearne farmakokinetike. Koncentracije gabapentina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe mogu se predvidjeti iz podataka dobivenih nakon primjene jedne doze.

Kancerogeneza

Gabapentin je putem hrane primjenjivan u miševa u dozama od 200, 600 i 2000 mg/kg/dan te štakora u dozama od 250, 1000 i 2000 mg/kg/dan tijekom dvije godine. Statistički značajno povećanje pojave tumora acinarnih stanica gušterače primijećeno je samo u muških štakora pri najvišim dozama. Vršne koncentracije lijeka u plazmi u štakora pri dozi od 2000 mg/kg/dan su 10 puta više od koncentracija u plazmi u ljudi pri dozi od 3600 mg/dan. Tumori acinarnih stanica gušterače u muških štakora su tumori niskog stupnja zloćudnosti, nisu utjecali na preţivljenje, nisu metastazirali ili invadirali u okolno tkivo te su bili slični onima koji su primijećeni u kontrolnim skupinama. Nije jasna povezanost ovih tumora acinarnih stanica gušterače u muških štakora s kancerogenim rizikom u ljudi.

Mutageneza

Gabapentin nije pokazao genotoksični potencijal. Nije bio mutagen in vitro u standardnim testovima u kojima se koriste stanice bakterija ili sisavaca. Gabapentin nije inducirao nikakva odstupanja u strukturama kromosoma sisavaca in vitro ili in vivo te nije inducirao stvaranje mikronukleusa u koštanoj srţi hrčaka.

Utjecaj na plodnost

Nisu uočene nikakve nuspojave u svezi s plodnošću ili reprodukcijom u štakora pri dozama od 2000 mg/kg (otprilike pet puta maksimalna dnevna doza u ljudi na osnovi mg/m2 površine tijela).

Teratogeneza

Gabapentin nije povećao pojavu malformacija, u usporedbi s kontrolama, kod potomaka miševa, štakora ili kunića pri dozama do 50, 30 i 25 puta višim od doze od 3600 mg u ljudi, (četiri, pet ili osam puta, doza u ljudi, na mg/m2 osnovi).

Gabapentin je izazvao zakašnjelo okoštavanje na lubanji, kraljeţnici, prednjim i straţnjim udovima kod glodavaca, što ukazuje na zastoj u rastu fetusa. Ovi su se učinci pojavili kada su se gravidnim miševima davale oralne doze od 1000 ili 3000 mg/kg/dan tijekom organogeneze te u štakora kojima je dana doza od 2000 mg/kg prije ili za vrijeme parenja i tijekom gestacije. Ove su doze otprilike 1 do 5 puta veće od doze 3600 mg u ljudi na mg/m2 osnovi.

604926449642H 383959121185813 Nisu uočene nikakve nuspojave u gravidnih miševa kojima je primijenjena doza od 500 A L M E D

mg/kg/dan (otprilike 1/2 dnevne doze u ljudi, na mg/m2 osnovi). 60492649815830

Povećana pojava hidrouretera i/ili hidronefroze je primijećena u štakora kojima je primijenjeno 2000 mg/kg/dan tijekom studije fertilnosti i opće reproduktivne studije, 1500 mg/kg/dan u ispitivanjima teratogeneze i 500, 1000 te 2000 mg/kg/dan u studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja. Značaj ovih nalaza je nepoznat, ali ih se povezuje sa zastojem u razvoju. Ove su doze takoĎer otprilike 1 do 5 puta veće od doze od 3600 mg u ljudi, na mg/m2 osnovi.

U ispitivanjima teratogeneze u kunića, došlo je do pojave post-implantacijskog gubitka fetusa u gravidnih ţenki kunića pri dozama od 60, 300 i 1500 mg/kg/dan za vrijeme organogeneze. Te doze su otprilike 0,3 do 8 puta veće od dnevne doze od 3600 mg u ljudi, na mg/m2 osnovi. Granice sigurnosti nisu dovoljne kako bi se isključili rizici tih učinaka u ljudi.

Laktoza hidrat Kukuruzni škrob Talk

Sastav tvrde kapsule: Ţelatina

Voda

Natrijev laurilsulfat

Boje:

Neurontin 300 mg tvrde kapsule sadrţe titanijev dioksid (E171) i ţeljezov oksid, ţuti (E172). Neurontin 400 mg tvrde kapsule sadrţe titanijev dioksid (E171), ţeljezov oksid, ţuti (E172) i ţeljezov oksid, crveni (E172)

Tinta: šelak

indigo karmin aluminij (E132) titanijev dioksid (E171)

Nisu poznate.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neurontin 300 mg tvrde kapsule: 50 (5x10) kapsula u (PVC/PVDC/Al) blisteru. Neurontin 400 mg tvrde kapsule: 50 (5x10) kapsula u (PVC/PVDC/Al) blisteru.

14

Nema posebnih zahtjeva. 60492649815830