Mysimba*

Lijek Mysimba je indiciran kao dodatak uz dijetu sa smanjenim unosom kalorija i povećanu tjelesnu aktivnost, za kontrolu tjelesne težine u odraslih bolesnika (≥18 godina) s početnim indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) od

· ≥ 30 kg/m2 (pretili), ili

· ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2 (prekomjerna tjelesna težina) u prisustvu jedne ili više bolesti povezane s težinom (npr. dijabetes tipa 2, dislipidemija, ili kontrolirana hipertenzija)

Liječenje lijekom Mysimba treba prekinuti nakon 16 tjedana ako bolesnik nije izgubio najmanje 5 % svoje početne tjelesne težine (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Nakon započinjanja liječenja, dozu treba povisivati tijekom razdoblja od 4 tjedna kako slijedi:

· 1. tjedan: jedna tableta ujutro

· 2. tjedan: jedna tableta ujutro i jedna tableta navečer

· 3. tjedan: dvije tablete ujutro i jedna tableta navečer

· 4. tjedan i nadalje: dvije tablete ujutro i dvije tablete navečer

Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka Mysimba je dvije tablete uzete dva puta na dan za ukupnu dozu od 32 mg naltreksonklorida i 360 mg bupropionklorida.

Potreba za nastavkom liječenja će biti procijenjena nakon 16 tjedana (vidjeti dio 4.1) a zatim ponovno procjenjivana godišnje. Kardiovaskularni rizici lijeka Mysimba pri primjeni duljoj od godinu dana

2

nisu u potpunosti poznati. Liječenje lijekom Mysimba treba prekinuti nakon godinu dana ako bolesnik nije uspio održati gubitak od barem 5 % početne tjelesne težine (vidjeti dio 4.1). Prije nastavka liječenja zdravstveni radnik, u suradnji s bolesnikom, treba provesti godišnju procjenu kako bi se osiguralo da nije došlo do negativnih promjena u kardiovaskularnom riziku (vidjeti dio 4.4) te da se gubitak težine održava u skladu s ovim dijelom.

Ako propustite dozu

Ako se propusti doza, bolesnici ne smiju uzeti dodatnu dozu, nego uzeti propisanu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (preko 65 godina)

Naltrekson/bupropion treba davati s oprezom bolesnicima preko 65 godina starosti, a ne preporučuje se davati taj lijek bolesnicima preko 75 godina starosti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Naltrekson/bupropion je kontraindiciran u bolesnika sa završnim stadijem zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna preporučena dnevna doza naltreksona/bupropiona iznosi dvije tablete (jedna tableta ujutro i jedna tableta uvečer) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2). Preporučuje se da bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega započnu liječenje jednom tabletom ujutro tijekom prvog tjedna liječenja, a zatim povećaju na jednu tabletu ujutro i jednu uvečer od drugog tjedna na dalje. Smanjenje doze nije potrebno za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Za osobe u kojih je rizik od oštećenja funkcije bubrega povećan, naročito u bolesnika s dijabetesom ili starijih osoba, procijenjena brzina glomerularne filtracije se mora utvrditi prije početka liječenja s naltrekson/bupropionom.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Naltrekson/bupropion je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Naltrekson/bupropion se ne preporučuje bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, najviša preporučena dnevna doza naltreksona/bupropiona je dvije tablete (jedna ujutro i jedna uvečer) (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se da bolesnici s blagim oštećenjem funkcije jetre započnu liječenje jednom tabletom ujutro tijekom prvog tjedna liječenja, a zatim povećaju na jednu tabletu ujutro i jednu uvečer od drugog tjedna nadalje. Stupanj oštećenja funkcije jetre mora se procijeniti pomoću Child-Pugh klasifikacije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost naltrekson/bupropiona u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti nisu još ustanovljene. Prema tome, naltrekson/bupropion se ne smije koristiti u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

Način primjene

Peroralna primjena. Tablete treba progutati cijele s malo vode. Tablete treba po mogućnosti uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete se ne smiju rezati, žvakati ili drobiti.

· Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4)

· Bolesnici s trenutnim poremećajem napadaja ili napadajima u anamnezi (vidjeti dio 4.4)

· Bolesnici s poznatim tumorom središnjeg živčanog sustava

· Bolesnici koji se podvrgavaju akutnom ustezanju od alkohola ili benzodiazepina

· Bolesnici s bipolarnim poremećajem u anamnezi

· Bolesnici koji dobivaju istodobno liječenje s bupropionom ili naltreksonom

· Bolesnici s trenutnom ili prethodnom dijagnozom bulimije ili anoreksije nervoze

3

· Bolesnici trenutno ovisni o primjeni opioida, uključujući lijekove koji sadrže opioide, bolesnici liječeni agonistima opioida koji se koriste kod ovisnosti o opioidima (npr. metadon, buprenorfin) ili bolesnici u akutnom ustezanju od opioida (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

· Bolesnici koji primaju istodobno inhibitore monoaminooksidaze (MAOI). Mora proći najmanje 14 dana između prekida MAOI-a i započinjanja liječenja s naltrekson/bupropionom (vidjeti dio 4.5)

· Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

· Bolesnici sa završnim stadijem zatajenja bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Sigurnost i podnošljivost naltrekson/bupropiona treba procijeniti u redovnim intervalima.

Liječenje treba prekinuti ako postoje zabrinutosti oko sigurnosti i podnošljivosti liječenja u tijeku, uključujući i zabrinutosti oko povećanog krvnog tlaka (vidjeti dio 4.8).

Samoubojstvo i suicidalno ponašanje

Naltrekson/bupropion sadrži bupropion. U nekim zemljama bupropion je indiciran za liječenje depresije. Meta analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih ispitanika s psihijatrijskim poremećajima su pokazala povećan rizik od suicidalnog ponašanja s antidepresivima u usporedbi s placebom u ispitanika mlađih od 25 godina.

Iako u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima s naltreksonom/bupropionom za liječenje pretilosti u odraslih ispitanika, nisu zabilježena samoubojstva ili pokušaji samoubojstva u ispitivanjima do 56 tjedana s naltreksonom/bupropionom, suicidalni događaji (uključujući suicidalne ideje) su prijavljeni u ispitanika svih dobnih skupina liječenih naltreksonom/bupropionom nakon stavljanja lijeka u promet.

Pažljivi nadzor bolesnika, posebno onih s visokim rizikom, je potreban uz liječenje naltrekson/bupropionom, osobito u ranom liječenju i nakon promjena doze. Bolesnici (i njegovatelji bolesnika) trebaju biti upozoreni o potrebi nadziranja bilo kojeg kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili misli i neobičnih promjena u ponašanju i odmah potražiti savjet liječnika ako primijete ove simptome.

Napadaji

Bupropion je povezan sa o dozi ovisnim rizikom od napadaja, sa procijenjenom incidencijom napadaja od 0,1 % za bupropion odgođenog oslobađanja (engl. sustained release, SR) od 300 mg. Koncentracije bupropiona i metabolita bupropiona u plazmi nakon primjene jedne doze od 180 mg bupropiona kao tablete naltrekson/bupropiona su usporedive s koncentracijama opaženim nakon primjene jedne doze bupropiona SR 150 mg; međutim, niti jedno ispitivanje nije provedeno koje bi odredilo koncentracije bupropiona i metabolita bupropiona nakon ponovljenog doziranja tableta naltrekson/bupropiona u odnosu na bupropion SR tablete. Kako nije poznato da li se rizik od napadaja s bupropionom odnosi na bupropion ili njegov metabolit, i nema podataka koji bi pokazali usporedivost koncentracija u plazmi nakon ponavljanog doziranja, neizvjesno je da li je primjena ponavljane doze naltrekson/bupropiona povezana sa sličnom stopom napadaja kao i bupropion SR 300 mg. Incidencija napadaja kod ispitanika koji su primali naltrekson/bupropion u kliničkim ispitivanjima bila je

Rizik od napadaja je također povezan sa čimbenicima bolesnika, kliničkoj situaciji i istodobnoj primjeni drugih lijekova, što se mora uzeti u obzir kod izbora bolesnika koji će biti liječeni

4

naltrekson/bupropionom. Naltrekson/bupropion se mora prekinuti i ne smije se ponovno započeti u bolesnika koji dožive napadaj dok se liječe lijekom. Treba biti oprezan kod propisivanja naltrekson/bupropiona bolesnicima sa predisponirajućim čimbenicima koji mogu povećati rizik od napadaja, uključujući:

· trauma glave u anamnezi,

· prekomjerna uporaba alkohola ili ovisnost o kokainu ili stimulansima

· kako liječenje s naltrekson/bupropionom može dovesti do sniženja glukoze u bolesnika s dijabetesom, dozu inzulina i/ili oralnih antidijabetika treba ocijeniti kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može predisponirati bolesnike na napadaj

· istodobna primjena lijekova koji mogu sniziti prag napadaja, uključujući antipsihotike, antidepresive, lijekove protiv malarije, tramadol, teofilin, sistemske steroide, kinolone i sedativne antihistaminike

Konzumaciju alkohola tijekom liječenja naltrekson/bupropionom treba svesti na minimum ili izbjeći.

Bolesnici koji primaju opioide

Potrebno je upozoriti bolesnike da ne koriste opioide tijekom liječenja naltrekson/bupropionom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Naltrekson/bupropion se ne smije davati bolesnicima koji su trenutno ovisni o primjeni opioida, uključujući lijekove koji sadrže opioide ili bolesnicima liječenim agonistima opioida korištenim kod ovisnosti o opioidima (npr. metadon, buprenorfin) ili bolesnicima u akutnom ustezanju od opioida (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Naltrekson/bupropion se može koristiti s oprezom nakon što je uporaba opioida prekinuta najmanje 7 do 10 dana kako bi se spriječila precipitacija simptoma ustezanja. Kada se sumnja na

uporabu opioida, može se obaviti test kako bi se potvrdio klirens opioidnih lijekova prije započinjanja liječenja naltrekson/bupropionom. Ako je potrebna terapija opioidima nakon započinjanja liječenja, liječenje s naltrekson/bupropionom se mora prekinuti. Nakon istodobne primjene naltrekson/bupropiona i opioida zabilježene su ozbiljne, po život opasne reakcije kao što su napadaj i serotoninski sindrom. Tijekom liječenja naltrekson/bupropionom prijavljena je nedovoljna intra/postoperativna analgezija opioidima.

U bolesnika kojima je potrebno povremeno liječenje opioidima (npr. zbog kirurškog postupka), liječenje naltrekson/bupropionom treba prekinuti najmanje 3 dana prije, a dozu opioida se ne smije povisiti iznad standardne doze. Tijekom kliničkih ispitivanja s naltrekson/bupropionom, istodobna uporaba opioida ili lijekova nalik opioidima, uključujući analgetike ili antitusike je bila isključena. Ipak, oko 12 % ispitanika je uzelo istodobno opioide ili lijekove nalik opioidima dok su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s naltrekson/bupropionom, od kojih je većina nastavila liječenje u ispitivanju bez prekida doze naltrekson/bupropiona i bez nepovoljnih posljedica.

5338572309091Blokada opioidnih receptora inducirana naltrekson/bupropionom ne smije se kompenzirati primjenom velikih količina egzogenih opioida jer to može dovesti do fatalnog predoziranja ili po život opasne intoksikacije opioidima (npr. respiratorni arest, cirkulatorni kolaps).

Nakon prekida liječenja naltrekson/bupropionom bolesnici mogu biti osjetljiviji na opioide zbog smanjene tolerancije pa će možda biti potrebne niže doze.

Alergijske reakcije

U kliničkim ispitivanjima s bupropionom su prijavljene anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije okarakterizirane simptomima kao što su pruritus, urtikarija, angioedem, i dispneja koji su zahtijevali liječenje. Osim toga, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je i rijetkih spontanih prijava multiformnog eritema i anafilaktičkog šoka povezanih s bupropionom. Bolesnik treba prestati uzimati naltrekson/bupropion i obratiti se liječniku ako tijekom liječenja razvije alergijske ili

5

anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije (npr. kožni osip, pruritus, koprivnjaču, bol u prsištu, edem, i nedostatak zraka).

Artralgija, mijalgija, i vrućica s osipom i drugim simptomima koji upućuju na odgođenu preosjetljivost zabilježene su u vezi s bupropionom. Ovi simptomi mogu sličiti serumskoj bolesti. Bolesnike treba savjetovati da obavijeste svoje nadležne liječnike ako dožive ove simptome. Ako se sumnja na serumsku bolest, treba prekinuti liječenje s naltrekson/bupropionom.

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave (engl. Severe cutaneous adverse reaction, SCAR) kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su u vezi s liječenjem naltreksonom/bupropionom. Bolesnike treba informirati o znakovima i simptomima te ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na te reakcije, odmah treba prekinuti primjenu naltreksona/bupropiona i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno). Ako se u bolesnika razvije ozbiljna reakcija poput SJS-a ili AGEP-a povezana s primjenom naltreksona/bupropiona, ta terapija se u tog bolesnika nikada ne smije ponovno započeti.

Povišenje krvnog tlaka

U kliničkim ispitivanjima faze 3 s naltrekson/bupropionom opaženo je rano, prolazno povišenje srednje vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti

do 1 mmHg. U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (CVOT) kod bolesnika s povećanim rizikom od kardiovaskularnog događaja, također je opaženo povišenje srednje vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti od oko 1 mmHg u usporedbi s placebom. U kliničkoj praksi s drugim lijekovima koji sadržavaju bupropion, prijavljena je hipertenzija, u nekim slučajevima i ozbiljna koja je zahtijevala akutno liječenje. Nadalje, slučajevi hipertenzivne krize nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su tijekom početne faze titracije s naltrekson/bupropionom.

Krvni tlak i puls treba mjeriti prije započinjanja terapije s naltrekson/bupropionom i mora ih se procjenjivati u redovnim intervalima u skladu s uobičajenom kliničkom praksom. Ako bolesnici doživljavaju klinički relevantno i produljeno povišenje krvnog tlaka ili brzine pulsa kao rezultat liječenja naltrekson/bupropionom, treba ga prekinuti.

Naltrekson/bupropion treba davati s oprezom bolesnicima s kontroliranom hipertenzijom i ne smije se davati bolesnicima s nekontroliranom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Bolesti srca i krvnih žila

Nema kliničkog iskustva koje bi ustanovilo sigurnost naltrekson/bupropiona u bolesnika s nedavnim infarktom miokarda u anamnezi, nestabilne bolesti srca ili kongestivnog zatajenja srca NYHA stupnja III ili IV. Naltrekson/bupropion treba koristiti s oprezom u bolesnika s aktivnom bolešću koronarnih arterija (npr. trenutna angina ili nedavni infarkt miokarda u anamnezi) ili s cerebrovaskularnom bolesti u anamnezi.

Brugadin sindrom

Bupropion može razotkriti Brugadin sindrom, rijetku nasljednu bolest srčanih natrijevih kanala s karakterističnim promjenama na EKG-u (blok desne grane i elevacija ST segmenta u desnim prekordijalnim odvodima) koja može dovesti do srčanog zastoja ili iznenadne smrti. Preporučuje se postupati uz oprez u bolesnika koji imaju Brugadin sindrom ili pozitivnu obiteljsku anamnezu srčanog zastoja ili iznenadne smrti.

Hepatotoksičnost

6

1578864322833U završenim kliničkim ispitivanjima s naltreksonom/bupropionom gdje su dnevne doze naltreksonklorida bile u rasponu od 16 mg do 48 mg, prijavljeno je oštećenje jetre uzrokovano lijekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI). Nakon stavljanja lijeka u promet, također su prijavljeni slučajevi povećanja razine jetrenih enzima. Bolesnik kod kojeg se sumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekovima mora prekinuti uzimati naltrekson/bupropion.

Stariji bolesnici

Klinička ispitivanja naltrekson/bupropiona nisu uključila dovoljan broj ispitanika u dobi od 65 godina i više kako bi se utvrdilo da li oni imaju drugačiji odgovor na lijek u odnosu na mlađe ispitanike. Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na nuspojave na naltrekson/bupropion u središnjem živčanom sustavu. Poznato je da se naltrekson i bupropion značajno izlučuju preko bubrega, pa rizik od nuspojava na naltrekson/bupropion može biti veći u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, stanje koje je učestalije u starijih osoba. Zbog tih razloga, naltrekson/bupropion treba koristiti s oprezom u bolesnika starijih od 65 godina, a ne preporučuje se u bolesnika starijih od 75 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Naltrekson/bupropion nije opsežno ocijenjen u ispitanika s insuficijencijom bubrega. Naltrekson/bupropion je kontraindiciran u bolesnika sa završnim stadijem zatajenja bubrega. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, maksimalnu preporučenu dnevnu dozu naltreksona/bupropiona potrebno je smanjiti jer ti bolesnici mogu imati povećane koncentracije lijeka što može dovesti do porasta nuspojava (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Za pojedince koji imaju povišen rizik od oštećenja funkcije bubrega, osobito osobe s dijabetesom ili starije osobe, treba se odrediti procijenjena glomerularna filtracija (eGFR) prije započinjanja liječenja s naltrekson/bupropionom.

Oštećenje funkcije jetre

Naltrekson/bupropion nije opsežno ispitan u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre. Naltrekson/bupropion je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, i 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, najviša preporučena dnevna doza za naltrekson/bupropion mora se smanjiti jer ti bolesnici mogu imati više koncentracije lijeka što bi moglo rezultirati povećanjem učestalosti nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Serotoninski sindrom

Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se naltrekson/bupropion istodobno davao sa serotonergičkim lijekom, poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (engl. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs), inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors, SNRI) i opioida (npr. tramadol, metadon) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim lijekovima, savjetuje se pažljivo promatranje bolesnika, posebno tijekom početka liječenja i povećanja doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardija, nestabilan krvni tlak, hipertermija), neuromuskularne abnormalnosti (npr. hiperrefleksija, nekoordiniranost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučnina, povraćanje, proljev). Ako se sumnja na serotoninski sindrom, mora se razmotriti prekid terapije.

Neuropsihijatrijski simptomi i aktivacija manije

Aktiviranje manije i hipomanije je prijavljeno u bolesnika s poremećajima raspoloženja, koji su liječeni s drugim sličnim lijekovima za veliki depresivni poremećaj. Nije bilo prijave aktiviranja manije ili hipomanije u kliničkim ispitivanjima u kojima se ocjenjivao učinak naltrekson/bupropiona u pretilih ispitanika, u koje nisu bili uključeni ispitanici koji su primali antidepresive. Naltrekson/bupropion treba koristiti oprezno u bolesnika s manijom u anamnezi.

7

Kod primjene naltreksona/bupropiona prijavljeni su napadaji panike, osobito u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi. Slučajevi su se uglavnom javljali tijekom početne faze titracije i nakon promjena doze. Naltrekson/bupropion treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom psihijatrijskih poremećaja.

Podaci u životinja ukazuju na potencijal zlouporabe bupropiona. Međutim, ispitivanja o odgovornosti zlouporabe u ljudi i opsežno kliničko iskustvo pokazuju da bupropion ima niski potencijal zlouporabe.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Primjena naltrekson/bupropiona povezana je sa somnolencijom i epizodama gubitka svijesti, ponekad uzrokovanih napadajima. Bolesnicima treba savjetovati oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima tijekom liječenja naltrekson/bupropionom, posebice na početku liječenja ili tijekom faze titracije. Bolesnicima koji dožive omaglicu, somnolenciju, gubitak svijesti ili napadaj treba savjetovati izbjegavanje upravljanja vozilima ili rada sa strojevima sve dok te nuspojave ne prestanu. Kao druga mogućnost, može se razmotriti prestanak liječenja (vidjeti dijelove 4.7 i 4.8).

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Edukativni materijali

Svi liječnici koji namjeravaju propisivati lijek Mysimba moraju se pobrinuti da su primili i da su upoznati s edukativnim materijalom za liječnike. Liječnici su dužni bolesniku objasniti i s njim raspraviti koristi i rizike terapije lijekom Mysimba, u skladu s informacijama navedenima u sažetku opisa svojstava lijeka i vodiču za propisivanje (kontrolni popis za liječnike).

Potrebno je savjetovati bolesnicima da uvijek nose karticu za bolesnika sa sobom. Kartica dolazi u svakom pakiranju lijeka Mysimba.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

Budući da inhibitori monoaminooksidaze A i B također olakšavaju katekolaminergične puteve mehanizmom koji je različit od bupropionovog, naltrekson/bupropion se ne smije uzimati s MAOI (vidjeti dio 4.3).

Opioidi

Naltrekson/bupropion je kontraindiciran u bolesnika trenutno ovisnih o primjeni opioida, uključujući lijekove koji sadrže opioide, bolesnika liječenih agonistima opioida koji se koriste kod ovisnosti o opioidima (npr. metadon, buprenorfin), ili u bolesnika u akutnom ustezanju od opioida (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Zbog antagonističkog učinka naltreksona na opioidni receptor, bolesnici koji uzimaju naltrekson/bupropion možda neće imati potpunu korist od liječenja s lijekovima koji sadrže opioide kao što su lijekovi protiv kašlja i prehlade, pripravci protiv proljeva i opioidni analgetici.

Lijekovi koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 (CYP)

Bupropion se metabolizira u svoj glavni aktivni metabolit hidroksibupropion prvenstveno putem citokroma P450 CYP2B6; stoga, postoji potencijal za interakcije prilikom primjene s lijekovima koji induciraju ili inhibiraju CYP2B6. Iako se ne metabolizira putem CYP2D6 izoenzima, bupropion i njegov glavni metabolit, hidroksibupropion, inhibiraju CYP2D6 put te postoji potencijal da se utječe na lijekove koji se metaboliziraju putem CYP2D6.

8

CYP2D6 supstrati

U kliničkom ispitivanju, naltrekson/bupropion (32 mg naltreksonklorida/360 mg bupropionklorida dnevno) se istodobno primjenjivao s dozom od 50 mg metoprolola (supstrata CYP2D6). Naltrekson/bupropion je povećao AUC i Cmax metoprolola za oko 4 odnosno 2 puta, u odnosu na sam metoprolol. Slične kliničke interakcije lijekova s posljedičnom povišenom farmakokinetičkom izloženošću supstrata CYP2D6, također su uočena s bupropionom kao jedinim lijekom uz desipramin i venlafaksin.

Istodobnoj primjeni bupropiona s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2D6 izoenzima uključujući određene antidepresive (selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina i mnoge tricikličke antidepresive, npr. dezipramin, imipramin, paroksetin), antipsihotike (npr. haloperidol, risperidon i tioridazin), beta blokatore (npr. metoprolol) i antiaritmike tipa 1C (npr. propafenon i flekainid), treba pristupiti s oprezom i treba ih započeti u nižim dozama raspona doze lijeka koji se daje istodobno. Iako se citalopram primarno ne metabolizira preko CYP2D6, u jednom ispitivanju, bupropion je povećao Cmax i AUC citaloprama za 30 % odnosno 40 %.

Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se naltrekson/bupropion istodobno davao sa serotonergičkim lijekom, poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRIs), inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) i opioida (npr. tramadol, metadon) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Lijekovi koji zahtijevaju metaboličku aktivaciju putem CYP2D6 kako bi bili učinkoviti, (npr. tamoksifen), mogu imati smanjenu djelotvornost kada se daju istodobno s inhibitorima CYP2D6, kao što je bupropion. Ako se naltrekson/bupropion dodaje režimu liječenja bolesnika koji već prima lijek metaboliziran putem CYP2D6, mora se razmotriti smanjenje doze prvotnog lijeka i to naročito za istodobno uzimane lijekove s uskim terapijskim indeksom. Kada je to moguće, treba razmotriti mogućnost terapijskog praćenja lijeka za lijekove s uskim terapijskim indeksom, kao što su triciklički antidepresivi.

CYP2B6 induktori, inhibitori i supstrati

Bupropion se metabolizira u svoj glavni aktivni metabolit hidroksibupropion prvenstveno preko CYP2B6 izoenzima. Postoji potencijal interakcije između naltrekson/bupropiona i lijekova koji induciraju ili su supstrati za CYP2B6 izoenzim.

Budući da se bupropion opsežno metabolizira, potreban je oprez kada se naltrekson/bupropion primjenjuju istodobno s lijekovima za koje se zna da induciraju CYP2B6 (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenz) jer mogu utjecati na kliničku djelotvornost naltrekson/bupropiona. U nizu ispitivanja u zdravih dobrovoljaca, ritonavir (100 mg dva puta dnevno ili 600 mg dva puta dnevno) ili ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg dva puta dnevno smanjili su izloženost bupropionu i njegovom glavnom metabolitu u ovisnosti o dozi od 20 do 80 %. Isto tako, efavirenz 600 mg jednom dnevno tijekom dva tjedna smanjio je izloženost bupropionu za oko 55 % u zdravih dobrovoljaca.

Istodobna primjena lijekova koji mogu inhibirati metabolizam bupropiona putem CYP2B6 izoenzima (npr. CYP2B6 supstrati: ciklofosfamid, ifosfamid i CYP2B6 inhibitori: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), mogu dovesti do povećanih razina bupropiona u plazmi i smanjenih razina aktivnog metabolita hidroksibupropiona. Kliničke posljedice inhibicije metabolizma bupropiona putem enzima CYP2B6 i posljedične promjene u omjeru bupropion-hidroksibupropion trenutno nisu poznate, ali mogu potencijalno dovesti do smanjenja djelotvornosti naltrekson/bupropiona.

OCT2 supstrati

Bupropion i njegovi metaboliti kompetitivno inhibiraju OCT2 u bazolateralnoj membrani bubrežnih tubula odgovornih za lučenje kreatinina, na način sličan OCT2 supstratu cimetidinu. Dakle, blaga povećanja kreatinina uočena nakon dugotrajnog liječenja s naltrekson/bupropionom su vjerojatno posljedica inhibicije OCT2 i ne ukazuju na promjene u klirensu kreatinina. Uporaba

9

naltrekson/bupropiona s drugim OCT2 supstratima (npr. metformin) u kliničkim ispitivanjima nisu ukazala na potrebu za prilagodbom doze ili drugim mjerama opreza.

Druge interakcije

Iako klinički podaci ne identificiraju farmakokinetičku interakciju između bupropiona i alkohola, bilo je rijetkih prijava štetnih neuropsihijatrijskih događaja ili smanjene tolerancije alkohola u bolesnika koji su pili alkohol tijekom liječenja bupropionom. Nema poznatih farmakokinetičkih interakcija između naltreksona i alkohola. Potrošnju alkohola tijekom liječenja naltrekson/bupropionom treba svesti na minimum ili izbjeći.

Potreban je oprez kod propisivanja naltrekson/bupropiona bolesnicima sa predisponirajućim čimbenicima koji mogu povećati rizik od napadaja, uključujući:

· kako liječenje s naltrekson/bupropionom može dovesti do sniženja glukoze u bolesnika s dijabetesom, dozu inzulina i/ili oralnih antidijabetika treba ocijeniti kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može predisponirati bolesnike na napadaj

· istodobna primjena lijekova koji mogu sniziti prag napadaja, uključujući antipsihotike, antidepresive, lijekove protiv malarije, tramadol, teofilin, sistemske steroide, kinolone i sedativne antihistaminike

Naltrekson/bupropion je kontraindiciran u bolesnika koji primaju istodobno liječenje s inhibitorima monoaminooksidaze, bupropionom ili naltreksonom, bolesnika koji trenutno prolaze kroz ustezanje od alkohola, opioida ili benzodiazepina, bolesnika trenutno ovisnih o primjeni opioida (vidjeti dio 4.3).

Primjenu naltrekson/bupropiona u bolesnika koji istodobno primaju ili levodopu ili amantadin treba provoditi s oprezom. Ograničeni klinički podaci ukazuju na veću incidenciju nuspojava (npr. mučnina, povraćanje, i neuropsihijatrijske nuspojave - vidjeti dio 4.8) u bolesnika koji primaju bupropion istodobno s bilo levodopom ili amantadinom.

Primjenu naltrekson/bupropiona s inhibitorima ili induktorima UGT 1A2 i 2B7 treba provoditi s oprezom, jer ti lijekovi mogu promijeniti izloženost naltreksonu.

Istodobna primjena naltreksona/bupropiona s digoksinom može smanjiti razine digoksina u plazmi. Pratite razine digoksina u plazmi u bolesnika koji se istodobno liječe naltreksonom/bupropionom i digoksinom. Liječnici trebaju biti svjesni da razine digoksina mogu porasti nakon prekida liječenja naltreksonom/bupropionom, a bolesnika treba nadzirati zbog moguće toksičnosti digoksina.

Naltrekson/bupropion nije ispitivan zajedno s alfa-adrenergičkim blokatorima ili klonidinom.

Budući da se bupropion opsežno metabolizira, potreban je oprez kada se naltrekson/bupropion primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da inhibiraju metabolizam (npr. valproat) jer mogu utjecati na kliničku djelotvornost i sigurnost.

Naltrekson/bupropion je bolje uzimati s hranom, jer je poznato da se koncentracije u plazmi i naltreksona i bupropiona povećavaju s hranom i jer se podaci o sigurnosti i djelotvornosti iz kliničkih ispitivanja temelje na doziranju s hranom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni naltrekson/bupropiona u trudnica ograničeni. Kombinacija nije ispitana u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Ispitivanja na životinjama s naltreksonom pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3); ispitivanja na životinjama s bupropionom ne daju jasan dokaz štetnog učinka na reprodukciju. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

10

Naltrekson/bupropion se ne smije koristiti tijekom trudnoće, ili u žena koje trenutno pokušavaju ostati trudne.

Dojenje

Naltrekson i bupropion i njihovi metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko.

Budući da su informacije o sistemskoj izloženosti naltreksonu i bupropionu u dojenčadi/novorođenčadi koja se doji ograničene, rizik za novorođenčad/dojenčad se ne može isključiti. Naltrekson/bupropion se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti s kombiniranom primjenom naltreksona i bupropiona. Nisu opaženi učinci bupropiona na plodnost u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Naltrekson primijenjen peroralno u štakora izazvao je značajno povećanje pseudotrudnoće i smanjenje stopa trudnoće pri otprilike 30 puta većoj dozi od doze naltreksona koja se nalazi u naltrekson/bupropionu. Relevantnost tih opažanja za ljudsku plodnost nije poznata (vidjeti dio 5.3).

Naltrekson/bupropion utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kad se upravlja vozilima ili se radi sa strojevima mora se uzeti u obzir da se tijekom liječenja može pojaviti omaglica, somnolencija, gubitak svijesti i napadaj.

Bolesnike treba upozoriti vezano uz upravljanje vozilima ili rad sa opasnim strojevima za slučaj da naltrekson/bupropion možda u njih bude utjecao na sposobnost sudjelovanja u takvim aktivnostima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima, 23,8 % ispitanika koji su primali naltrekson/bupropion i 11,9 % ispitanika koji su primali placebo, prekinulo je liječenje zbog nuspojava. Najčešće nuspojave za naltrekson/bupropion su mučnina (vrlo često), zatvor (vrlo često), povraćanje (vrlo često), omaglica (često) i suha usta (često). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja s naltrekson/bupropionom su mučnina (vrlo često), glavobolja (vrlo često), omaglica (često) i povraćanje (vrlo često).

Tablični popis nuspojava

Sigurnosni profil naltrekson/bupropiona (NB) sažet u tablici 1 u nastavku temelji se na kliničkim ispitivanjima provedenim s fiksnom kombinacijom doza (nuspojave s incidencijom od najmanje 0,1 % te dvostruko višom od one s placebom) i/ili izvorima podataka nakon stavljanja lijeka u promet. Popis pojmova u tablici 2 pruža informacije o nuspojavama pojedinačnih sastavnica naltreksona (N) i bupropiona (B) identificiranih u njihovim odobrenim sažecima opisa svojstava lijeka za različite indikacije.

Učestalosti nuspojava izražene su kako slijedi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Iskustvo predoziranja u ljudi

Nema kliničkih iskustava o predoziranju s kombiniranom uporabom bupropiona i naltreksona. Maksimalna dnevna doza kombinirane uporabe bupropiona i naltreksona primijenjena u kliničkim ispitivanjima je sadržavala 50 mg naltreksonklorida i 400 mg bupropionklorida. Najozbiljnije kliničke implikacije kombinirane uporabe prekomjerne doze bupropiona i naltreksona vjerojatno su povezane s bupropionom.

16

Bupropion

Prijavljeno je akutno uzimanje doza 10 puta većih u odnosu na maksimalnu terapijsku dozu bupropiona (što odgovara otprilike 8 puta većoj od dnevne preporučene doze naltrekson/bupropiona). Napadaji su prijavljeni u oko jedne trećine ovih prijavljenih slučajeva predoziranja. Ostale ozbiljne reakcije zabilježene s predoziranjem samim bupropionom uključile su halucinacije, gubitak svijesti, sinusnu tahikardiju i EKG promjene, kao što su poremećaji provođenja (uključujući QRS produljenje) ili aritmije. Vrućica, ukočenost mišića, rabdomioliza, hipotenzija, stupor, koma, i respiratorno zatajenje su prijavljeni uglavnom kad je bupropion bio dio predoziranja s više lijekova.

Iako se većina ispitanika oporavila bez posljedica, smrti povezane s predoziranjem samo bupropionom su prijavljene u ispitanika koji su uzeli velike doze lijeka. Također je prijavljen serotoninski sindrom.

Naltrekson

Postoji ograničeno iskustvo s predoziranjem monoterapijom naltreksona kod ljudi. U jednom ispitivanju ispitanici su dobili 800 mg naltreksonklorida dnevno (što odgovara 25 puta većoj dozi od preporučene dnevne doze naltrekson/bupropiona) do jednog tjedna i nisu pokazali znakove toksičnosti.

Liječenje predoziranja

Treba osigurati odgovarajuću prohodnost, oksigenaciju i ventilaciju dišnih putova. Treba nadzirati srčani ritam i vitalne znakove. Preporučuje se također nadziranje EKG prvih 48 sati poslije ingestije. Također su preporučene opće potporne i simptomatske mjere. Indukcija povraćanja se ne preporučuje.

Treba se primijeniti aktivni ugljen. Nema iskustva s primjenom prisilne diureze, dijalize, hemoperfuzije ili zamjenske transfuzije u liječenju predoziranja kombinirane uporabe bupropiona i naltreksona. Nisu poznati specifični antidoti kombinirane uporabe bupropiona i naltreksona.

Zbog rizika od napadaja ovisnog o dozi s bupropionom, mora se razmotriti hospitalizacija nakon sumnje na predoziranje s naltrekson/bupropionom. Na temelju ispitivanja na životinjama, preporučuje se da se napadaji liječe s intravenskom primjenom benzodiazepina i po potrebi s drugim potpornim mjerama.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi protiv pretilosti osim dijetetskih proizvoda, lijekovi protiv pretilosti koji djeluju centralno, ATK oznaka: A08AA62.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Točni neurokemijski učinci naltrekson/bupropiona na suzbijanje apetita nisu u potpunosti

razjašnjeni. Lijek ima dvije sastavnice: naltrekson, mu-opioidni antagonist i bupropion, slabi inhibitor ponovne pohrane dopamina i norepinefrina u neuronima. Ove sastavnice utječu na dva glavna područja u mozgu, a posebno na arkuatnu jezgru hipotalamusa i mezolimbički dopaminergički sustav nagrade.

U arkuatnoj jezgri hipotalamusa, bupropion stimulira neurone pro-opiomelanokortina (engl.

pro-opiomelanocortin, POMC) koji otpuštaju alfa-hormon koji stimulira melanocite (engl. alpha melanocyte stimulating hormone, α-MSH), koji se zatim veže na i potiče melanokortin 4 receptore (engl. melanocortin 4 receptors, MC4-R). Kad se α-MSH otpušta, POMC neuroni istodobno otpuštaju β-endorfin, koji je endogeni agonist mu-opioidnih receptora. Vezanje β-endorfina na mu-opioidne receptore na POMC neuronima posreduje negativnom povratnom spregom na POMC neurone i dovodi do smanjenja otpuštanja α-MSH. Smatra se da blokiranje ove inhibitorne povratne sprege s naltreksonom omogućava potentniju i dugotrajniju aktivaciju POMC neurona, čime se pojačava

17

učinak bupropiona na energetsku bilancu. Pretklinički podaci ukazuju da naltrekson i bupropion imaju više nego aditivni učinak na ovom području na smanjenje unosa hrane kada se daju zajedno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci naltrekson/bupropiona na gubitak težine, održavanje težine, opseg struka, sastav tijela, markere povezane s pretilosti za kardiovaskularne i metaboličke parametre i procjene koje izvještavaju bolesnici su ispitani u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju pretilosti faze 2 i

faze 3 (BMI raspon 27-45 kg/m2) s trajanjem ispitivanja od 16 do 56 tjedna, randomizirano na naltreksonklorid (16 do 50 mg/dan) i/ili bupropionklorid (300 do 400 mg/dan) ili placebo.

Učinak na gubitak težine i održavanje težine

Četiri multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja pretilosti faze 3 (NB-301, NB-302, NB-303 i NB-304) su provedena kako bi se procijenio učinak naltrekson/bupropiona uz promjene stila života u 4536 ispitanika randomiziranih na naltrekson/bupropion ili placebo. Liječenje je započeto s razdobljem eskalacije doze. Tri od tih ispitivanja (NB-301, NB-302 i NB-304) odredila su primarni ishod u 56. tjednu, a 1 ispitivanje (NB-303) odredilo je primarni ishod u 28. tjednu, ali je nastavilo tijekom 56 tjedana. Ispitivanja NB-301, NB-303, i NB-304 periodički su uključivala naputak iz ispitnog centra o smanjenju unosa kalorija i povećanju fizičke aktivnosti, a NB-302 je uključivao program intenzivne promjene ponašanja koji se sastojao od 28 sesija grupnog savjetovanja

tijekom 56 tjedana, kao i propisane rigorozne dijete i režima vježbanja. NB-304 je procijenio ispitanike s dijabetesom tipa 2 koji nisu postigli glikemijski cilj od HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) s oralnim antidijabeticima ili samo dijetom ili vježbama. NB-303 je uključio ponovnu randomizaciju na slijepi način i dodatak više doze naltreksona (naltreksonklorida 48 mg/bupropionklorida 360 mg) u 28. tjednu polovici kohorte ispitanika u skupini koja se aktivno liječila a koji nisu odgovarali na liječenje na odgovarajući način, te je primarni ishod koji uspoređuje promjenu težine s 32 mg naltreksonklorida/360 mg bupropionklorida naspram placeba procijenjen u 28. tjednu.

Od ukupne populacije od 4536 ispitanika u ispitivanju faze 3 s naltrekson/bupropionom, 25 % je imalo hipertenziju, 33 % je imalo razinu glukoze na tašte ≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) na početku, 54 % je imalo dislipidemiju pri uključivanju u ispitivanje, i 11 % je imalo dijabetes tipa 2.

U kombiniranim ispitivanjima faze 3, prosječna dob je bila 46 godina, 83 % su bile žene, a 77 % su bili bijelci, 18 % su bili crnci i 5 % su bili drugih rasa. Srednja vrijednost početnog BMI je

bila 36 kg/m2, a srednja vrijednost opsega struka je bila 110 cm. Dva koprimarna ishoda su bili postotak promjene od početne tjelesne težine i udio ispitanika koji su postigli ukupno smanjenu tjelesnu težinu od ≥ 5 %. Sažeci podataka za srednje vrijednosti promjene tjelesne težine odražavaju populaciju s namjerom liječenja (engl. Intent-to-Treat, ITT), definiranu kao ispitanici koji su bili randomizirani i imali su mjerenje tjelesne težine na početku te barem jedno mjerenje tjelesne težine nakon početnog tijekom definirane faze liječenja, pomoću analize zadnjeg zapažanja prenesenog dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) kao i analizu ispitanika koji su završili ispitivanje. Sažeci udjela ispitanika koji su postigli ≥ 5 % ili ≥ 10 % smanjenje tjelesne težine koriste analizu početnog zapažanja prenesenog dalje (engl. baseline observation carried forward, BOCF) svih randomiziranih ispitanika. Sveukupno pridržavanje je bilo slično između ispitivanja i slično između liječenih skupina. Stope pridržavanja liječenja za integrirana ispitivanja faze 3 su bile: 67 % NB naspram 74 % placebo 16. tjedan, 63 % NB naspram 65 % placebo 26. tjedan, 55 % NB naspram 55 % placebo 52. tjedan.

Kao što se vidi u Tablici 2, ispitanici ispitivanja NB-301 imali su srednju vrijednost gubitka tjelesne težine -5,4 %, dok su primali naltrekson/bupropion u odnosu na -1,3 % u ispitanika koji su primali placebo. Gubitak težine od najmanje 5 % od početne tjelesne težine opažen je učestalije u ispitanika liječenih s naltrekson/bupropionom (31 %) u usporedbi s placebom (12 %) (Tablica 3). Izraženiji gubitak težine opažen je u kohorti ispitanika koji su završili 56 tjedna liječenja s naltrekson/bupropionom (-8,1 %) u odnosu na placebo (-1,8 %). Usporedivi rezultati su viđeni u ispitivanju NB-303, koji je bio sličnog dizajna, sa značajnim gubitkom težine opaženim u ispitanika liječenih naltrekson/bupropionom u usporedbi s placebom za primarni ishod 28. tjedna, a održao se tijekom 56 tjedana od početka ispitivanja (Tablica 3).

18

Naltrekson/bupropion također je procijenjen u kombinaciji s intenzivnim savjetovanjem promjene ponašanja u ispitivanju NB-302. Sukladno tome, došlo je do veće srednje vrijednosti gubitka težine od početne vrijednosti za liječenje s naltrekson/bupropionom (-8.1 %) u usporedbi s ispitivanjem

NB-301 (-5,4 %) 56. tjedan, a za placebo (-4,9 %) u usporedbi s ispitivanjem NB-301 (-1.3 %).

Učinci liječenja uočeni u pretilih ispitanika i ispitanika s prekomjernom težinom i s dijabetes melitusom tipa 2 (ispitivanje NB-304) bili su nešto manje izraženi od onih uočenih u drugim ispitivanjima faze 3. Naltrekson/bupropion (-3,7 %) je bio značajno (p < 0,001) djelotvorniji u te populacije nego placebo (-1,7 %).

Rezultati ispitivanja relativne bioraspoloživosti jedne doze u zdravih ispitanika pokazali su da su tablete naltrekson/bupropiona, kada su doze prilagođene, bioekvivalentne na temelju srednje vrijednosti omjera AUC0-∞ i 90 % intervala pouzdanosti, s naltreksonom s trenutnim oslobađanjem (engl. immediate release, IR) ili bupropionom s produljenim oslobađanjem (engl. prolonged release, PR) primijenjenih samostalno.

Apsorpcija

Nakon jedne peroralne primjene tableta naltrekson/bupropiona u zdravih ispitanika, vršne koncentracije naltreksona i bupropiona su postignute oko 2 odnosno 3 sata nakon primjene naltreksona/bupropiona. Nije bilo razlike u bioraspoloživosti, mjerene kao AUC, naltreksona ili bupropiona kada su primijenjeni u kombinaciji u usporedbi kada su primijenjeni pojedinačno. Međutim, s obzirom na prirodu produljenog oslobađanja lijeka za naltrekson/bupropion, Cmax za naltrekson je bio značajno smanjen u odnosu na 50 mg naltreksonklorida IR primijenjenog samostalno (nakon prilagodbe doze razlika je bila dvostruka). Cmax bupropiona iz naltrekson/bupropion (180 mg bupropionklorida) je odgovarao Cmax bupropiona PR (150 mg bupropionklorida), pokazujući da je Cmax bupropiona postignut s naltrekson/bupropionom (360 mg bupropionklorida/dan) usporediv s postignutom s komercijalno dostupnim bupropionom PR (300 mg bupropionklorida/dan) primijenjenim samostalno.

Naltrekson i bupropion se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog sustava (> 90 % apsorbirani), međutim, naltrekson ima značajan učinak prvog prolaska čime se ograničava sistemska bioraspoloživost, sa samo 5-6 % u sistemskoj cirkulaciji u nepromijenjenom obliku.

Učinak hrane

Kada je naltrekson/bupropion dan uz obrok s visokim udjelom masti, AUC i Cmax za naltrekson su se povisili 2,1 puta odnosno 3,7 puta a AUC i Cmax za bupropion su se povisili 1,4 puta odnosno 1,8 puta. U stanju dinamičke ravnoteže je učinak hrane rezultirao u povišenjima AUC i Cmax

od 1,7 odnosno 1,9 puta za naltrekson, i od 1,1 odnosno 1,3 puta za bupropion. Kliničko iskustvo uključuje različite uvjete obroka i podupiru uporabu tableta naltrekson/bupropiona s hranom.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže oralnog naltreksona i bupropiona danih kao naltrekson/bupropion, Vss/F, bila je 5697 litara odnosno 880 litara.

Vezanje na proteine plazme nije opsežno za naltrekson (21 %) ili bupropion (84 %) što ukazuje na niski potencijal za interakcije lijeka zamjenom.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon jednokratne peroralne primjene tableta naltrekson/bupropiona zdravim ispitanicima, srednja vrijednost poluvijeka eliminacije T½ je bila oko 5 sati za naltrekson i 21 sat za bupropion.

Naltrekson

Glavni metabolit naltreksona je 6-beta-naltreksol. Iako slabije djelotvoran od naltreksona,

6-beta-naltreksol se eliminira sporije i stoga cirkulira pri puno višim koncentracijama od naltreksona. Naltrekson i 6-beta-naltreksol se ne metaboliziraju putem enzima citokroma P450 i in vitro ispitivanja

22

pokazuju da ne postoji mogućnost za inhibiciju ili indukciju važnih izoenzima. Naltrekson se prvenstveno metabolizira u 6-beta-naltreksol pomoću dihidrodiol dehidrogenaza (DD1, DD2 i DD4). Drugi glavni metabolitički putevi su stvaranje metabolita 2-hidroksi-3-O-metil naltreksona

i 2-hidroksi-3-O-metil-6-beta-naltreksola, vjerojatno posredstvom katekol-O-metill transferaze (COMT), i glukuronidacijom vjerojatno posredstvom UGT1A1 i UGT2B7.

Naltrekson i njegovi metaboliti izlučuju se prvenstveno putem bubrega (37 do 60 % doze). Izvedena vrijednost za izlučivanje naltreksona preko bubrega nakon peroralne primjene, uz korekciju vezanja na proteine plazme iznosi 89 mL/min. Enzim koji je odgovoran za glavni put eliminacije nije poznat. Fekalno izlučivanje je manji eliminacijski put.

Bupropion

Bupropion se opsežno metabolizira u tri aktivna metabolita: hidroksibupropion, treohidrobupropion i eritrohidrobupropion. Metaboliti imaju duži poluvijek eliminacije od bupropiona i akumuliraju se u većoj mjeri. In vitro rezultati sugeriraju da je CYP2B6 glavni izoenzim koji sudjeluje u stvaranju hidroksibupropiona, a CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 su manje uključeni. Nasuprot tome, stvaranje treohidrobupropiona je prikazano u literaturi kao posredovano 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenazom 1. Metabolički put odgovoran za stvaranje eritrohidrobupropiona je nepoznat.

Bupropion i njegovi metaboliti inhibiraju CYP2D6. Vezanje hidroksibupropiona na plazma proteine je slično vezanju bupropiona (84 %) dok druga dva metabolita imaju otprilike polovicu vezanja.

Nakon peroralne primjene 200 mg 14C-bupropionklorida u ljudi, 87 % i 10 % radioaktivne doze su pronađene u urinu odnosno fecesu. Frakcija oralne doze bupropiona od 0,5 % izlučuje se nepromijenjeno, što je u skladu s opsežnim metabolizmom bupropiona.

Akumulacija

Nakon primjene naltrekson/bupropiona dva puta dnevno, naltrekson se ne nakuplja dok se 6-beta-naltreksol nakuplja tijekom vremena. Na temelju svog poluvijeka, procjenjuje se da 6-beta-naltreksol dostiže svoju koncentraciju stanja dinamičke ravnoteže za oko 3 dana. Metaboliti bupropiona (i u manjoj mjeri nemetaboliziran bupropion) se akumuliraju i dostižu koncentraciju stanja dinamičke ravnoteže za oko tjedan dana. Nije provedeno ispitivanje koje uspoređuje AUC ili Cmax tableta naltrekson/bupropiona s produljenim oslobađanjem i bupropiona PR ili naltreksona IR primijenjenih samostalno, u okviru višestruke doze (tj., pod uvjetima stanja dinamičke ravnoteže).

Posebne populacije

Spol i rasa

Skupne analize podataka naltrekson/bupropiona su pokazale da nema značajnih razlika vezanih za spol ili rasu u farmakokinetičkim parametrima bupropiona ili naltreksona. Međutim, samo su bijeli i crni ispitanici ispitani u značajnoj mjeri. Nije potrebna prilagodba doze na temelju spola ili rase.

Starije osobe

Farmakokinetika naltrekson/bupropiona nije procijenjena u starijoj populaciji. Budući da se metabolički produkti naltreksona i bupropiona izlučuju u urinu a stariji ljudi su skloniji smanjenju funkcije bubrega, treba pažljivo odabrati dozu, a može biti korisno motriti bubrežnu funkciju. Ne preporučuje se davati naltrekson/bupropion bolesnicima preko 75 godina starosti.

Pušači

Skupne analize podataka naltrekson/bupropiona nisu otkrile značajne razlike u koncentracijama u plazmi bupropiona ili naltreksona u pušača u usporedbi s nepušačima. Učinci pušenja cigareta na farmakokinetiku bupropiona su ispitivani u 34 zdravih ženskih i muških dobrovoljaca; 17 su bili kronični pušači cigareta a nepušača je bilo 17. Nakon peroralne primjene jedne doze od 150 mg bupropionklorida, nije bilo statistički značajne razlike u Cmax, poluvijeku, Tmax, AUC ili klirensu bupropiona ili njegovih aktivnih metabolitima između pušača i nepušača.

23

Oštećenje funkcije jetre

Provedena su farmakokinetička ispitivanja jedne doze naltreksona/bupropiona u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-6 [stadij A]) postojao blagi porast koncentracija naltreksona, dok su koncentracije bupropiona i većine ostalih metabolita uglavnom su bile usporedive i ne više nego dvostruke u odnosu na one kod bolesnika s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 7-9 [stadij B]) i teškim oštećenjem funkcije jetre

(Child-Pugh rezultat 10 ili viši [stadij C]), porast maksimalne koncentracije naltreksona od ~6 i ~30 puta uočen je u bolesnika s umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, dok je porast

koncentracije bupropiona bio ~2 puta u obje skupine. Porast od ~2 i ~4 puta za područje ispod krivulje za bupropion uočen je u bolesnika s umjerenim odnosno teškim oštećenjem. Nije bilo konzistentnih promjena metabolita naltreksona ili bupropiona povezanih s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre. Naltrekson/bupropion je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre preporučena najviša dnevna doza naltreksona/bupropiona mora se smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje jedne doze provedeno je za naltrekson/bupropion u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je površina ispod krivulje za naltrekson i metabolite u plazmi te za bupropion i metabolite u plazmi bila povećana za manje od dva puta u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, a manja povećanja opažena su u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Na temelju ovih rezultata, ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, maksimalnu preporučenu dnevnu dozu naltreksona/bupropiona potrebno je smanjiti (vidjeti dio 4.2). Naltrekson/bupropion je kontraindiciran u bolesnika sa završnim stadijem zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.3).

Učinci kombinirane uporabe bupropiona i naltreksona nisu ispitivane u životinja.

Neklinički podaci o pojedinim sastavnicama ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosti, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. Bilo koji učinci u nekliničkim ispitivanjima uočeni su samo pri izloženostima lijeka za koje se smatra da su dovoljno veći od maksimalne izloženosti u ljudi, ukazujući na malu važnost za kliničku uporabu. Međutim, postoje neki dokazi o hepatotoksičnosti s povećanjem doze, budući da su nađeni reverzibilni porasti jetrenih enzima kod ljudi s terapijskim i višim dozama (vidjeti

dijelove 4.4 i 4.8). Promjene jetre su opažene u životinjskim ispitivanjima s bupropionom, ali one odražavaju djelovanje induktora jetrenih enzima. U preporučenim dozama kod ljudi, bupropion ne inducira vlastiti metabolizam. To ukazuje na to da jetreni nalazi u laboratorijskih životinja imaju samo ograničenu važnost u procjeni i ocjeni rizika bupropiona.

Reproduktivna toksičnost

Naltrekson (100 mg/kg/dan, otprilike 30 puta veća doza od doze naltreksona u naltrekson/bupropionu na temelju mg/m2) uzrokuje značajno povećanje pseudotrudnoće u ženki štakora. Smanjenje stope trudnoće parenih ženki štakora se također dogodilo. Nije bilo učinka na mušku plodnost kod te razine doza. Važnost tih opažanja za ljudsku plodnost nije poznata.

Pokazano je da naltrekson ima embriocidalni učinak u štakora doziranih sa 100 mg/kg/dan naltreksona (30 puta veća doza od doze naltrekson/bupropiona) prije i tijekom trudnoće, i u kunića liječenih

sa 60 mg/kg/dan naltreksona (36 puta veća doza od doze naltrekson/bupropion) tijekom razdoblja organogeneze.

24

Ispitivanje plodnosti bupropiona u štakora pri dozama do 300 mg/kg/dan, ili 8 puta veće doze od doze bupropiona iz naltrekson/bupropiona nije utvrdila dokaz smanjenja plodnosti.

Genotoksičnost

Naltrekson je bio negativan u sljedećim ispitivanjima genotoksičnosti in vitro: test bakterijskih povratnih mutacija (Amesov test), test nasljedne translokacije, test izmjene sestrinskih kromatida u stanicama jajnika kineskog hrčka, test mutacije gena mišjeg limfoma. Naltrekson je bio negativan u in vivo testu mišjeg mikronukleusa. Nasuprot tome, naltrekson je bio pozitivan u sljedećim testovima: test učestalosti recesivne smrtnosti u vinske mušice, nespecifična DNA oštećenja u testovima popravka s E. coli i WI-38 stanica, i analiza urina na ostatke metiliranog histidina. Klinički značaj ovih dvosmislenih nalaza je nepoznat.

Podaci genotoksičnosti ukazuju na to da je bupropion slab bakterijski mutagen, ali nije mutagen sisavaca, te stoga nema zabrinutosti da je gentotoksičan za ljude. Ispitivanja u miševa i štakora potvrđuju odsutnost kancerogenosti u ovih vrsta.

Jezgra tablete:

cisteinklorid

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza magnezijev stearat laktoza, bezvodna

laktoza hidrat krosprovidon vrste A

indigo carmine aluminium lake (E132) hipromeloza

dinatrijev edetat

silicijev dioksid, koloidni

Filmska ovojnica:

poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol (3350)

talk

indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenjivo.

30 mjeseci

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

25

PVC/PCTFE/PVC/aluminij blisteri. Veličina pakiranja: 28, 112 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Lijek Mysimba sadrži 2 djelatne tvari: naltreksonklorid i bupropionklorid i koristi se u odraslih osoba koje su pretile ili prekomjerne težine za kontrolu njihove težine zajedno uz dijetu sa smanjenim unosom kalorija i tjelovježbu. Ovaj lijek djeluje na područje mozga uključeno u kontrolu unosa hrane i potrošnju energije.

Pretilost u odraslih iznad 18 godina je definirana kao indeks tjelesne mase veći od ili jednak 30, a prekomjerna težina u odraslih iznad 18 godina je definirana kao indeks tjelesne mase veći ili jednak 27 i manji od 30. Indeks tjelesne mase izračunava se kao izmjerena tjelesna težina (kg) podijeljena sa izmjerenim kvadratom visine (m2).

Lijek Mysimba je odobren za uporabu u bolesnika s početnim indeksom tjelesne mase od 30 ili većim; također se može dati onima s indeksom tjelesne mase između 27 i 30, ako imaju dodatna stanja povezana s težinom, kao što su kontrolirani povišeni krvni tlak (hipertenzija), dijabetes tipa 2 ili visoke razine lipida (masnoće) u krvi.

Lijek Mysimba se može obustaviti od strane liječnika nakon 16 tjedana, ako niste izgubili

barem 5 posto svoje početne tjelesne težine. Vaš liječnik može preporučiti prestanak liječenja i ako niste održali gubitak od najmanje 5 % svoje početne tjelesne težine nakon godine dana liječenja ili ako postoji zabrinutost oko povišenog krvnog tlaka, ili druge zabrinutosti oko sigurnosti i podnošljivosti ovog lijeka.

Nemojte uzimati lijek Mysimba:

- ako ste alergični na naltrekson, na bupropion ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

- ako imate abnormalno povišeni krvni tlak (hipertenziju) koji nije pod kontrolom pomoću lijeka;

- ako imate stanje koje uzrokuje napadaje ili ako imate povijest napadaja; - ako imate tumor na mozgu;

- ako ste osoba koja obično konzumira puno alkohola, a upravo ste prestali piti alkohol, ili ćete prestati dok uzimate lijek Mysimba;

- ako ste nedavno prestali uzimati sedative ili lijekove za liječenje tjeskobe (naročito benzodiazepine), ili ako ćete ih prestati uzimati dok uzimate lijek Mysimba;

- ako imate ili ste imali bipolarni poremećaj (ekstremne promjene raspoloženja); - ako koristite neke druge lijekove koji sadrže bupropion ili naltrekson;

- ako imate poremećaj hranjenja ili ste imali jedan u prošlosti (primjerice, bulimija ili anoreksija nervoza);

- ako ste trenutno ovisni o primjeni opioida ili uzimate opioide za liječenje ovisnosti (na primjer metadon ili buprenorfin), ili prolazite kroz akutno ustezanje;

- ako uzimate lijekove za depresiju ili Parkinsonovu bolest pod nazivom inhibitori monoaminooksidaze (MAOI), ili ste ih uzeli u posljednjih 14 dana;

- ako imate tešku bolest jetre;

- ako imate završni stadij bolesti bubrega.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Mysimba.

To je važno jer neka stanja čine pojavu nuspojava vjerojatnijom (pogledajte također dio 4).

Ako se osjećate depresivno, razmišljate o samoubojstvu, imate povijest pokušaja samoubojstva, napadaje panike ili imate neki drugi problem mentalnog zdravlja, morate obavijestiti svog liječnika prije nego uzmete ovaj lijek.

Napadaji

Pokazalo se da lijek Mysimba uzrokuje napadaje u do 1 na 1000 bolesnika (pogledajte također dio 4). Trebate obavijestiti svog liječnika prije uzimanja ovog lijeka:

· ako ste imali ozbiljnu ozljedu glave ili traumu glave;

· ako redovito pijete alkohol (pogledajte „Lijek Mysimba s alkoholom”);

· ako redovito koristite lijekove koji Vam pomažu spavati (sedative);

· ako ste trenutno ovisni ili ste ovisnik o kokainu ili drugim stimulativnim lijekovima;

· ako imate dijabetes za koji koristite inzulin ili oralne lijekove koji mogu uzrokovati niske razine šećera u krvi (hipoglikemija); ili

· ako uzimate lijekove koji mogu povećati rizik od napadaja (pogledajte „Drugi lijekovi i lijek Mysimba”).

Ako imate napadaje, morate prestati uzimati lijek Mysimba i odmah se obratiti liječniku.

Reakcije preosjetljivosti

Morate odmah prestati uzimati lijek Mysimba i savjetovati se sa svojim liječnikom ako nakon uzimanja ovog lijeka (pogledajte također dio 4) imate bilo kakve simptome alergijske reakcije kao što su oticanje grla, jezika, usana ili lica, poteškoća s gutanjem ili disanjem, omaglicu, vrućicu, osip, bol u zglobovima ili u mišićima, svrbež ili koprivnjaču.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su u vezi s liječenjem lijekom Mysimba. Prestanite uzimati lijek Mysimba i odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koje od simptoma povezanih s tim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Morate razgovarati sa svojim liječnikom naročito ako:

· imate povišeni krvni tlak prije uzimanja lijeka Mysimba, jer se može pogoršati. Prije nego što počnete uzimati lijek Mysimba i dok ga uzimate mjerit će Vam se krvni tlak i puls. Ako se Vaš krvni tlak ili puls znatno povećaju, možda ćete morati prestati uzimati lijek Mysimba.

· ako imate nekontroliranu bolest koronarnih arterija (bolest srca uzrokovana lošim protokom krvi u krvnim žilama srca) sa simptomima kao što su angina (karakterizirana bolom u prsištu) ili nedavni srčani udar.

· već imate ili ste imali stanje koje utječe na cirkulaciju krvi u mozgu (cerebrovaskularne bolesti).

· imate bilo kakvih problema s jetrom prije nego što počnete uzimati lijek Mysimba.

· imate bilo kakvih problema s bubrezima prije nego što počnete uzimati lijek Mysimba.

· imate povijest manije (osjećaj euforije ili pretjerane uzbuđenosti što uzrokuje neuobičajeno ponašanje)

· Ako uzimate lijekove protiv depresije, primjena ovih lijekova zajedno s lijekom Mysimba može dovesti do serotoninskog sindroma, stanja potencijalno opasnog po život (pogledajte „Drugi lijekovi i lijek Mysimba“ u ovom dijelu i dijelu 4.)

Brugadin sindrom

- ako imate stanje koje se zove Brugadin sindrom (rijedak nasljedni sindrom koji utječe na srčani ritam) ili ako je netko u Vašoj obitelji doživio srčani zastoj ili iznenadnu smrt

Starije osobe

Budite oprezni prilikom uzimanja lijeka Mysimba, ako imate 65 godina ili više. Lijek Mysimba se ne preporučuje ako ste stariji od 75 godina.

Djeca i adolescenti

Ispitivanja u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti nisu provedena. Prema tome, lijek Mysimba se ne smije koristiti u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

Drugi lijekovi i lijek Mysimba

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati lijek Mysimba s:

· Inhibitorima monoaminooksidaze (lijekovi za liječenje depresije ili Parkinsonove bolesti) kao što su fenelzin, selegilin ili rasagilin. Morate prestati uzimati te lijekove najmanje 14 dana prije početka uzimanja lijeka Mysimba (pogledajte „Nemojte uzimati lijek Mysimba”).

· Lijekovima koji sadrže opioide, na primjer za liječenje kašlja i prehlade (kao što su smjese koje sadrže dekstrometorfan ili kodein), ovisnosti o primjeni opioida (kao što je metadon ili buprenorfin), boli (na primjer, tramadol, morfin ili kodein), proljeva (na primjer, paregorik). Morate prestali uzimati bilo koje opioidne lijekove najmanje 7-10 dana prije početka uzimanja lijeka Mysimba. Vaš liječnik može obaviti testove kako bi osigurao da se Vaše tijelo očistilo od tih lijekova prije nego počnete liječenje.

Ako Vam je potrebna terapija opioidima (na primjer tijekom operacije) dok uzimate lijek Mysimba, morate prestati uzimati lijek Mysimba najmanje 3 dana prije započinjanja terapije opioidima ili kirurškog postupka. Naltrekson koji je sadržan u lijeku Mysimba blokira djelovanje opioida nekoliko dana nakon što prestanete uzimati lijek Mysimba.

Uzimanje lijeka Mysimba zajedno s lijekovima za liječenje depresije i opioidima može uzrokovati ozbiljne, po život opasne reakcije poput serotoninskog sindroma i napadaja (pogledajte dio 2. Obavijestite svog liječnika ako…), (pogledajte „Moguće nuspojave“). Ako uzmete veće doze opioida za prevladavanje tih učinaka naltreksona, možete doživjeti

akutnu intoksikaciju opioidima koja može biti opasna za život. Nakon što prestanete liječenje lijekom Mysimba možete biti osjetljiviji na niske doze opioida (pogledajte „Nemojte uzimati lijek Mysimba”).

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer će Vas liječnik pažljivo pratiti na nuspojave:

· Lijekovi koji mogu, kada se koriste sami ili u kombinaciji s naltrekson/bupropionom, povećati rizik od napadaja, kao što su:

· lijekovi za depresiju i druge probleme mentalnog zdravlja;

· steroidi (osim kapi, krema, ili losiona za oči i stanja kože ili inhalatori za poremećaje disanja poput astme);

· lijekovi koji se koriste za sprječavanje malarije;

· kinoloni (antibiotici poput ciprofloksacina za liječenje infekcija);

· teofilin (koristi se u liječenju astme);

· antihistaminici (lijekovi za liječenje peludne groznice, svrbeži i drugih alergijskih reakcija) koji uzrokuju pospanost (npr. klorfenamin);

· lijekovi za smanjenje razine šećera u krvi (kao što su inzulin, sulfonilureje, kao što su gliburid ili gilbenklamid i meglitinidi poput nateglinida ili repaglinida);

· lijekovi koji Vam pomažu spavati (sedativi, kao što je diazepam).

· lijekovi za liječenje depresije (kao što su amitriptilin, desipramin, imipramin, venlafaksin, paroksetin, fluoksetin, citalopram, escitalopram) ili drugih problema mentalnog zdravlja (kao što su risperidon, haloperidol, tioridazin). Mysimba može uzajamno djelovati s nekim lijekovima koji se koriste za liječenje depresije, a vi možete osjetiti takozvani serotoninski sindrom. Simptomi su promjene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma) i drugi učinci, poput tjelesne temperature iznad 38 °C, porasta broja otkucaja srca, nestabilnog krvnog tlaka i pretjerani refleksi, mišićna ukočenost, nedostatak koordinacije i/ili gastrointestinalni simptomi (npr. mučnina, povraćanje, proljev) (pogledajte dio 4.)

· neki lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka (beta-blokatori, kao što su metoprolol i klonidin, antihipertenziv koji djeluje centralno);

· neki lijekovi koji se koriste u liječenju nepravilnog srčanog ritma (kao što je propafenon, flekainid);

· neki lijekovi koji se koriste u liječenju raka (kao što su ciklofosfamid, ifosfamid, tamoksifen);

· neki lijekovi protiv Parkinsonove bolesti (kao što su levodopa, amantadin i orfenadrin);

· tiklopidin i klopidogrel, koji se uglavnom koriste u liječenju srčanih bolesti ili moždanog udara;

· lijekovi koji se koriste u liječenju HIV infekcije i SIDA-e, kao što su efavirenz i ritonavir;

· lijekovi koji se koriste u liječenju epilepsije, kao što su valproat, karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital.

Vaš liječnik će Vas pozorno pratiti na nuspojave i/ili možda morati prilagoditi dozu drugog lijeka ili lijeka Mysimba.

Lijek Mysimba može smanjiti učinkovitost drugih lijekova kada se uzima istodobno:

· ako uzimate digoksin za srce

Ako se ovo odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika. Vaš liječnik može razmotriti prilagodbu doze digoksina.

Lijek Mysimba s alkoholom

Pretjerana uporaba alkohola, dok se liječite s lijekom Mysimba može povećati rizik od napadaja, događaja mentalnih poremećaja ili možda smanjiti toleranciju alkohola. Vaš liječnik može predložiti da ne pijete alkohol dok uzimate lijek Mysimba, ili da pokušate piti što je manje moguće. Ako sada pijete puno, nemojte naglo prestati, jer to može dovesti do rizika od napadaja.

Trudnoća i dojenje

Lijek Mysimba se ne smije koristiti tijekom trudnoće ilini u žena koje trenutačno planiraju zatrudnjeti ni tijekom dojenja.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Obratite se svom liječniku za savjet prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima jer lijek Mysimba može uzrokovati omaglicu i pospanost što može oslabjeti Vašu sposobnost koncentracije i reagiranja.

Nemojte upravljati vozilima, raditi s alatima ili strojevima, ili obavljati opasne aktivnosti sve dok ne saznate kako ovaj lijek utječe na Vas.

Ako doživite nesvjesticu, mišićnu slabost ili napadaje tijekom liječenja, nemojte upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

U slučaju sumnje, provjerite sa svojim liječnikom koji može razmotriti prekid liječenja, ovisno o Vašoj situaciji.

Lijek Mysimba sadrži laktozu (vrsta šećera)

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Početna doza je obično jedna tableta (8 mg naltreksonklorida/90 mg bupropionklorida) jedanput na dan ujutro. Doza će se postepeno prilagođavati kako slijedi:

· 1. tjedan: jedna tableta jedanput na dan ujutro

· 2. tjedan: dvije tablete svaki dan, jedna ujutro i jedna navečer

· 3. tjedan: tri tablete svaki dan, dvije ujutro i jedna navečer

· 4. tjedan i nadalje: četiri tablete svaki dan, dvije ujutro i dvije navečer

Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka Mysimba su dvije tablete uzete dva puta na dan. Nakon 16 tjedana i svake godine nakon početka Vašeg liječenja, Vaš liječnik će procijeniti da li trebate nastaviti uzimati lijek Mysimba.

Ako imate problema s jetrom ili bubrezima, ili ako ste stariji od 65 godina, a ovisno o težini Vaših problema, Vaš liječnik mora pažljivo razmotriti je li ovaj lijek prikladan za Vas ili preporučiti uzimanje drugačije doze i pratiti Vas pobliže na moguće nuspojave. Vaš liječnik može testirati Vašu krv prije početka liječenja s lijekom Mysimba ako imate visoku razinu šećera u krvi (dijabetes), ili ako ste stariji od 65 godina, tako da Vaš liječnik može odlučiti trebate li uzimati ovaj lijek ili trebate li uzimati drugačiju dozu.

Ovaj lijek je za primjenu kroz usta. Progutajte cijele tablete. Ne smijete ih rezati, žvakati, ili drobiti. Tablete treba po mogućnosti uzeti sa hranom.

Ako uzmete više lijeka Mysimba nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta, vjerojatnije je da ćete imati napadaj ili druge nuspojave slične onima koje su opisane u dijelu 4 u nastavku. Nemojte odgađati, odmah se javite liječniku ili u najbliži odjel hitne pomoći u bolnici.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Mysimba

Preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu u sljedeće uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Mysimba

Trebali bi uzimati lijek Mysimba najmanje 16 tjedana kako biste osjetili njen potpuni učinak. Nemojte prestati uzimati lijek Mysimba bez da se najprije savjetujete s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah se obratite svojem liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

- Suicidalne misli i osjećaj depresije

Učestalost nuspojava pokušaja samoubojstva, suicidalnog ponašanja i suicidalnih misli te osjećaja depresije nije poznata i ne može se procijeniti iz dostupnih podataka kod osoba koje uzimaju lijek Mysimba.

Prijavljeni su slučajevi depresije, suicidalnih misli, i pokušaja samoubojstva tijekom liječenja lijekom Mysimba. Ako razmišljate o samoozljeđivanju ili imate uznemirujuće misli, ili ako ste deprimirani i osjećajte se lošije ili su se pojavili novi simptomi, odmah se obratite svom liječniku ili se javite u bolnicu

- Napadaji:

Rijetko - mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba koje uzimaju lijek Mysimba s rizikom od napadaja.

Simptomi napadaja su konvulzije i obično gubitak svijesti. Netko tko je imao napadaj može biti zbunjen nakon toga i možda se neće sjećati što se dogodilo. Napadaji će se vjerojatnije dogoditi ako se uzme previše lijeka, ako uzimate neke druge lijekove ili imate veći rizik od uobičajenog od napadaja (pogledajte dio 2).

- Multiformni eritem i Stevens-Johnsonov sindrom

Nepoznato – učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka kod osoba koje uzimaju lijek Mysimba.

Multiformni eritem je teško stanje kože koje može zahvatiti usta i druge dijelove tijela, s crvenim područjima koja često svrbe i koja počinju na udovima. Stevens-Johnsonov sindrom je rijetko stanje kože s teškim mjehurićima i krvarenjem na usnama, očima, ustima, nosu i genitalijama.

- Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

Nije poznato - učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka kod osoba koji uzimaju lijek Mysimba. Crveni, ljuskasti široko rasprostranjen osip s izbočinama ispod kože i mjehurićima praćen vrućicom. Simptomi se obično pojavljuju na početku liječenja.

- Rabdomioliza

Nepoznato - učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka kod osoba koje uzimaju lijek Mysimba.

Rabdomioliza je abnormalni raspad mišićnog tkiva koji može dovesti do problema s bubrezima. Simptomi uključuju teške grčeve u mišićima, bol u mišićima ili mišićnu slabost.

- Kožni osip kod lupusa ili pogoršanje simptoma lupusa

Nepoznato - učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka kod osoba koje uzimaju lijek Mysimba.

Lupus je poremećaj imunološkog sustava koji utječe na kožu i druge organe. Ako tijekom uzimanja lijeka Mysimba dođe do rasplamsavanja lupusa, pojave kožnog osipa ili lezija (posebno na mjestima izloženim suncu), odmah se obratite svom liječniku jer će možda biti potrebno prekinuti liječenje.

- Serotoninski sindrom, koji se može očitovati promjenama mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma) i drugim učincima, poput tjelesne temperature iznad 38 °C, porasta broja otkucaja srca, nestabilnog krvnog tlaka i pretjeranih refleksa, mišićne ukočenosti, nedostatka koordinacije i/ili gastrointestinalnih simptoma (npr. mučnina, povraćanje, proljev), dok uzimate Mysimbu zajedno s lijekovima koji se koriste za liječenje depresije (poput paroksetina, citaloprama, escitaloprama, fluoksetina, venlafaksina i opioida (pogledajte dio 2.).

Nepoznato - učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka kod ljudi koji uzimaju Mysimbu)

Druge nuspojave uključuju:

Vrlo česte nuspojave (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba): - mučnina, povraćanje

- zatvor

- glavobolja

Česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba): - tjeskoba

- omaglica, osjećaj omaglice ili “vrtnje” (vrtoglavica) - osjećaj nevoljnog drhtanja (tremor)

- poteškoće sa spavanjem (pazite da ne uzmete lijek Mysimba prije spavanja) - promjena osjeta okusa (disgeuzija), suha usta

- teškoće u koncentraciji

- osjećaj umora (zamor i pospanosti), omamljenosti ili nedostatka energije (letargija) - zujanje u ušima (tinitus)

- brzi ili nepravilni otkucaji srca - navala vrućine

- povećan krvni pritisak (ponekad težak) - bol u gornjem dijelu trbuha

- bol u trbuhu

- prekomjerno znojenje (hiperhidroza) - osip, svrbež (pruritus)

- gubitak kose (alopecija) - razdražljivost

- osjećaj nervoze

Manje česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba): - koprivnjača (urtikarija)

- preosjetljivost

- abnormalni snovi

- osjećaj živčanosti, osjećaj odvojenosti, napetost, uznemirenost, promjene raspoloženja

- nevoljno drhtanje glave ili uda koje se povećava kada pokušavate izvršiti određenu funkciju (intencijski tremor)

- poremećaj ravnoteže

- gubitak pamćenja (amnezija)

- trnci ili obamrlost šaka i stopala - bolest kretanja

- podrigivanje

- neugoda u trbuhu - probavne smetnje

- upala žučnog mjehura (kolecistitis)

- povećana razina kreatinina u krvi (što znači gubitak funkcije bubrega) - povećane razine jetrenih enzima i bilirubina, poremećaji jetre

- poteškoće postizanja ili održavanja erekcije - osjećaj abnormalnosti, slabost (astenija)

- žeđ, osjećaj vrućine - bol u prsnom košu

- povećani tek, dobitavanje na težini

Rijetke nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba):

- niska količina određenih bijelih krvnih stanica (smanjeni broj limfocita)

- niski hematokrit (ukazuje na smanjenje volumena crvenih krvnih stanica)

- otekle vjeđe, lice, usne, jezik ili grlo što može uzrokovati velike poteškoće u disanju (angioedem)

- pretjerani gubitak vode u tijelu (dehidracija) - halucinacije

- nesvjestica, gotovo nesvjestica (presinkopa), gubitak svijesti - napadaji

- prolaz svježe krvi kroz anus obično u ili sa stolicom (hematohezija)

- ispupčenje organa ili tkiva koja okružuju organ kroz stijenku šupljine u kojoj se nalazi (kila) - zubobolja

- zubni karijes, karijes

- bol u donjem dijelu trbuha

- oštećenje jetre radi toksičnosti lijeka - bol u čeljusti

- poremećaj karakteriziran naglim neodgodivim nagonom za mokrenjem (hitnost mokrenja) - neredovit menstrualni ciklus, vaginalno krvarenje, suhoća ženske stidnice i rodnice

- hladnoća u ekstremitetima (šake, stopala)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

- otekle žlijezde na vratu, ispod pazuha ili u preponama (limfadenopatija) - poremećaj raspoloženja

- iracionalne ideje (deluzije) - psihoza

- osjećaj akutne i onesposobljujuće anksioznosti (napadaj panike) - gubitak seksualne želje

- osjećaj neprijateljskog raspoloženja - teška sumnjičavost (paranoja)

- agresija

- poremećaj pažnje - noćne more

- smetenost, dezorijentiranost - poremećaj pamćenja

- nemir

- ukočenost mišića, nekontrolirani pokreti, problemi s hodanjem ili koordinacijom

- zamućeni vid, bol u oku, nadražaj oka, oticanje oka, vlažne oči, osjetljivost na svjetlo (fotofobija))

- bol u uhu, neugoda u uhu - poteškoće u disanju,

- neugoda u nosu, začepljenje nosa, curenje nosa, kihanje, poremećaj sinusa - grlobolja, poremećaj glasa, kašalj, zijevanje

- hemoroidi, čirevi - proljev

- vjetrovi (flatulencija) - hepatitis

- akne

- bol u preponama - bol u mišićima

- bol u zglobovima

- abnormalno učestalo mokrenje, bolno mokrenje - zimica

- povećana energija

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji ili blisteru iza “EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što lijek Mysimba sadrži

- Djelatne tvari su naltreksonklorid i bupropionklorid. Jedna tableta sadrži 8 miligrama naltreksonklorida, što odgovara 7,2 miligrama naltreksona i 90 miligrama bupropionklorida, što odgovara 78 miligrama bupropiona.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, hidroksipropilceluloza, bezvodna laktoza, laktoza hidrat (pogledajte dio 2. „Lijek Mysimba sadrži laktozu”), cisteinklorid, krospovidon tipa A, magnezijev stearat, hipromeloza, dinatrijev edetat, koloidni silicijev dioksid i indigo carmine aluminium lake (E132). Filmska ovojnica: poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol (3350), talk i indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako lijek Mysimba izgleda i sadržaj pakiranja

Lijek Mysimba tablete s produljenim oslobađanjem su plave, bikonveksne, okrugle tablete s utisnutim “NB-890” na jednoj strani. Lijek Mysimba je dostupan u pakiranju koje sadrži 28 ili 112 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kartica za bolesnika: upute za uporabu

Uz pakiranje lijeka Mysimba dobit ćete karticu za bolesnika koja sadrži važne sigurnosne informacije za Vas i Vašeg liječnika. Karticu za bolesnika uvijek nosite sa sobom.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Orexigen Therapeutics Ireland Limited 9-10 Fenian Street,

Dublin 2, D02 RX24 Irska

MIAS Pharma Ltd

Suite 1 Stafford House, Strand Road, Portmarnock, Co. Dublin, Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Belgique/België/Belgien GOODLIFE Pharma SA/NV Tel. +3280079510 Bъlgariя

PharmaSwiss EOOD Tel.: 08002100278 Česká republika

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Tel: +420 800202135

Danmark Navamedic AB Tel. +4580253432 Deutschland

Orexigen Therapeutics Ireland Limited Tel. +44 1223771222

Eesti

B-LINK PHARMA UAB Tel: 8000112023

Lietuva

B-LINK PHARMA UAB Tel: 0880033407 Luxembourg/Luxemburg GOODLIFE Pharma SA/NV Tel. +352 800 23603 Magyarország

Bausch Health Magyarország Kft. Tel: +36 80014337

Malta

Vivian Corporation Limited Tel. +356 80062176 Nederland

Goodlife Pharma B.V Tel. +31 8000200800 Norge

Navamedic AB Tel. 800 315 11

Ελλάδα

Win Medica Pharmaceutical S.A. Τηλ: +30 8003252735

España

Orexigen Therapeutics Ireland Limited Tel. +34 900 808 093

France

Orexigen Therapeutics Ireland Limited Tel. +33 805543871

Hrvatska

Orexigen Therapeutics Ireland Limited Tel. 0800200448

Ireland

Consilient Health Limited Tel. +3531800849099 Ísland

Navamedic AB Tel. 8004383 Italia

Bruno Farmaceutici S.p.A. Tel. +39800187271 Κύπρος

C.G.Papaloisou Ltd Tel: +35780091128 Latvija

B-LINK PHARMA UAB Tel: 80005400 Liechtenstein

Orexigen Therapeutics Ireland Limited Tel. +49 89121409178

Ova uputa je zadnji puta revidirana u .

Ostali izvori i informacija

Österreich

Kwizda Pharma GmbH Tel. +43800232905

Polska

Bausch Health Poland sp. z o.o. Tel.: +48 800999969

Portugal

Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel. +351800509600

România

Orexigen Therapeutics Ireland Limited Tel. 0040800896562

Slovenija

Orexigen Therapeutics Ireland Limited Tel. +44 1223771222

Slovenská republika Bausch Health Slovakia s.r.o. Tel: +38680083132 Suomi/Finland

Navamedic AB Puh. 0800416203 Sverige Navamedic AB Tel. +46200336733

United Kingdom (Northern Ireland) Orexigen Therapeutics Ireland Limited Tel. +44 20 3966 0116

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Prilog IV.

Znanstveni zaključci i razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za naltrekson/bupropion, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o riziku od neadekvatne analgezije uzrokovane interakcijama s opioidima iz spontanih prijava, kao i zahtjeve Modula XVI (Rev. 3) smjernica o dobroj

praksi na području farmakovigilancije, PRAC je zaključio da informacije o lijeku za lijekove koji sadrže naltrekson/bupropion treba izmijeniti kako bi se uključila izjava o dostupnosti i pristupačnosti kartice za bolesnika za lijek Mysimba.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za naltrekson/bupropion, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) naltrekson/bupropion nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.