Minkonti 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Minkonti tablete s produljenim oslobađanjem indicirane su za simptomatsko liječenje urgencije, povećane učestalosti mokrenja i/ili urgentne inkontinencije koja se javlja u odraslih bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura.

Doziranje

Odrasli (uključujući starije bolesnike) Preporučena doza iznosi 50 mg jedanput na dan.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega i jetre

Mirabegron nije ispitivan u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), u bolesnika koji su zahtijevali hemodijalizu, ili bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), stoga se ne preporučuje njegova primjena u tim populacijama bolesnika (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Sljedeća tablica navodi preporučene dnevne doze za odrasle bolesnike s prekomjerno aktivnim mokraćnim mjehurom s oštećenom bubrežnom ili jetrenom funkcijom (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Tablica 1:

Preporuke za dnevno doziranje za odrasle bolesnike s preaktivnim mokraćnim mjehurom s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

60492649817100

829056-945515Parametar Klasifikacija Doza (mg) Oštećenje funkcije jetre(2) Blago* 50 Umjereno** 25 Teško Ne preporučuje se 1. Blago/umjereno: procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 do 89 ml/min/1,73 m2; Teško: eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2;

ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2.

2. Blago: Child-Pugh stadij A; Umjereno: Child-Pugh stadij B; Teško: Child-Pugh stadij C.

* U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim oštećenjem funkcije jetre koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A, preporučena doza je ne više od 25 mg.

** Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A.

Bolesnike liječene dozom od 25 mg treba savjetovati da koriste druge lijekove koji sadrže mirabegron od 25 mg, a koji su dostupni na tržištu. Tableta od 50 mg nije namijenjena za dijeljenje kako bi se dobila doza od 25 mg.

Spol

Dozu nije potrebno prilagođavati prema spolu bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost mirabegrona u djece mlađe od 18 godine još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tabletu treba uzeti s tekućinom, progutati je cijelu bez žvakanja, dijeljenja ili drobljenja jer to može utjecati na njezina svojstva. Minkonti se može uzeti s hranom ili bez nje.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Teška nekontrolirana hipertenzija definirana kao sistolički krvni tlak ≥ 180 mm Hg i /ili dijastolički krvni tlak ≥ 110 mm Hg.

Oštećenje bubrega

Mirabegron nije ispitivan kod bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) (eGFR

<15 ml/min/1,73 m2), ili bolesnicima koji zahtijevaju hemodijalizu te se stoga ne preporučuje njegova primjena u toj populaciji bolesnika. Podaci o primjeni su ograničeni kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2); na temelju podataka dobivenih u ispitivanjima farmakokinetike (vidjeti dio 5.2) kod ovih se bolesnika preporučuje doza od 25 mg jednom dnevno. Ovaj se lijek ne preporučuje za primjenu kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje jetre

Mirabegron nije ispitivana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga ne preporučuje njegova primjena u toj populaciji bolesnika. Ovaj se lijek ne preporučuje za primjenu i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) koji istodobno primaju snažne inhibitore

CYP3A (vidjeti dio 4.5).

2

Hipertenzija

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur u odraslih

Mirabegron može povisiti krvni tlak. Krvni tlak se treba izmjeriti na početku liječenja te se redovito pratiti tijekom liječenja mirabegronom, posebice u bolesnika s hipertenzijom.

Podaci o primjeni su ograničeni kod bolesnika s hipertenzijom stadija 2 (sistolički tlak ≥ 160 mm Hg ili dijastolički tlak ≥ 100 mm Hg).

Neurogena prekomjerna aktivnost detruzora (engl. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u pedijatrijskoj populaciji

Mirabegron može povisiti krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika. Povećanja krvnog tlaka mogu biti veća u djece (od 3 do manje od 12 godina) nego kod adolescenata (od 12 do manje od 18 godina). Potrebno je izmjeriti krvni tlak na početku liječenja te redovito pratiti tijekom liječenja mirabegronom.

Bolesnici s urođenim ili stečenim produljenjem QT intervala

U kliničkim ispitivanjima mirabegron u terapijskim dozama nije pokazao klinički relevantno produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). Međutim, budući da bolesnici, kod kojih je bilo poznato da imaju produljenje QT intervala ili bolesnici koji su uzimali lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval, nisu bili uključeni u ova ispitivanja, djelovanje mirabegrona na takve bolesnike nije poznato. Potreban je oprez kada se mirabegron primjenjuje kod ovih bolesnika.

Bolesnici s opstrukcijom izlaznog dijela mokraćnog mjehura i bolesnici koji uzimaju antimuskarinske lijekove zbog sindroma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura (OAB, engl. overactive bladder)

Zabilježena je retencija urina u bolesnika s opstukcijom izlaznog dijela mokraćnog mjehura (BOO, engl. bladder outlet opstruction) i u bolesnika koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje OAB-a u bolesnika koji su uzimali mirabegron, nakon stavljanja lijeka u promet. Kontrolirano kliničko ispitivanje vezano uz sigurnost u bolesnika s BOO nije pokazala povećanu učestalost retencije urina u bolesnika liječenih lijekom mirabegron; ipak, mirabegron se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s klinički značajnom BOO. Mirabegron se također treba primjenjivati s oprezom i u bolesnika koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje OAB-a.

Podaci in vitro

Mirabegron se transportira i metabolizira u organizmu putem nekoliko načina. Mirabegron je supstrat citokroma P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilholinesteraze, uridindifosfo-glukuronozil-transferaze (UGT), transporter staničnog efluksa P-glikoprotein (P-gp) i kationski organski transporteri staničnog influksa (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Ispitivanja mirabegrona na mikrosomima ljudske jetre i ljudskih rekombinantnih enzima CYP pokazala su da je mirabegron umjereni i vremensko ovisni inhibitor CYP2D6 i slab inhibitor CYP3A. Mirabegron je u visokim koncentracijama inhibirao transport lijeka posredovan P-gp-om.

Podaci in vivo

Interakcije s drugim lijekovima

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku mirabegrona i učinak mirabegrona na farmakokinetiku drugih lijekova ispitivan je primjenom jednostruke i višestruke doze. Najveći dio interakcija s drugim lijekovima ispitivan je primjenom doze od 100 mg mirabegrona danog kao tablete sa sistemom kontrolirane oralne apsorpcije (OCAS, engl. oral controlled absorption system). Ispitivanja interakcije mirabegrona s metoprololom i metforminom koristila su mirabegron s

Ne očekuje se klinički značajna interakcija između mirabegrona i lijekova koji inhibiraju, induciraju ili su supstrat u reakcijama za jedan od izoenzima CYP ili staničnim transporterima, osim inhibicijskog učinka mirabegrona na metabolizam supstrata CYP2D6.

Učinak inhibitora enzima

Ekspozicija mirabegronu (AUC) porasla je 1,8 puta u prisustvu snažnog inhibitora CYP3A/P-gp ketokonazola u zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se mirabegron kombinira s inhibitorima CYP3A i/ili P-gp. Ipak, kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR 30 do 89 ml/min/1,73 m2) ili blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A, poput itrakonazola, ketokonazola, ritonavira i klaritromicina, preporučena doza je 25 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2).

Mirabegron se ne preporučuje kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) ili kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Učinak induktora enzima

Tvari koje induciraju CYP3A ili P-gp snižavaju koncentraciju mirabegrona u plazmi. Nije potrebno prilagođavati dozu mirabegrona kada se primjenjuje s terapijskim dozama rifampicina ili drugih induktora CYP3A ili P-gp.

Učinak polimorfizma CYP2D6

Genetski polimorfizam CYP2D6 je imao minimalan učinak na srednju vrijednost ekspozicije plazme mirabegronu (vidjeti dio 5.2). Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorima CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nema potrebe prilagođavati dozu mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili kod bolesnika koji slabo metaboliziraju supstrat CYP2D6.

Učinak mirabegrona na supstrate CYP2D6

U zdravih dobrovoljaca, inhibitorni potencijal mirabegrona prema CYP2D6 je umjeren i aktivnost CYP2D6 se oporavlja unutar 15 dana nakon prekida primjene mirabegrona. Višekratno doziranje jednom dnevno mirabegrona IR rezultiralo je 90%-tnim povećanjem Cmax i 229%-tnim povećanjem AUC nakon jednokratne doze metoprolola. Višekratno dnevno doziranje mirabegrona rezultiralo je 79%-tnim povećanjem Cmax i 241%-tnim povećanjem AUC nakon jednokratne doze dezipramina.

Savjetuje se oprez ako se mirabegron istodobno primjenjuje s lijekovima koji imaju uski terapijski indeks i kada se metaboliziraju pomoću CYP2D6, kao što su tioridazin, antiaritmici tipa 1C (npr. flekainid, propafenon) i triciklički antidepresivi (npr. imipramin, dezipramin). Oprez se također savjetuje pri istodobnoj primjeni mirabegrona sa supstratima CYP2D6 kojima se individualno titrira doza.

Učinak mirabegrona na transportere

Mirabegron je slabi inhibitor P-gp. Mirabegron je povećao Cmax i AUC za 29% odnosno 27%, za P-gp supstrat digoksina u zdravih dobrovoljaca. Za bolesnike koji započinju liječenje kombinacijom mirabegrona i digoksina, potrebno je inicijalno propisati najnižu dozu digoksina. Potrebno je pratiti koncentraciju digoksina u serumu i dobivene rezultate koristiti za titraciju digoksina, da bi se postigao željeni klinički učinak. Inhibicijski potencijal mirabegrona na P-gp treba uzeti u obzir kada se mirabegron kombinira s osjetljivim supstratima P-gp, npr. dabigatranom.

Druge interakcije

Nisu zabilježene klinički relevantne interakcije kada se mirabegron primjenjivao istodobno s terapijskim dozama solifenacina, tamsulozina, varfarina, metformina ili s kombiniranim oralnim kontracepcijskim lijekovima koji su sadržavali etinilestradiol i levonorgestrel. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.

Povećanje ekspozicije mirabegronu zbog interakcije s drugim lijekovima može biti povezano s ubrzanjem pulsa.

604926499107

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se koristiti Minkonti kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni mirabegrona u trudnica ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Minkonti se ne preporučuje koristiti tijekom trudnoće.

Dojenje

Mirabegron se izlučuje u mlijeko glodavaca i stoga se predviđa da će biti prisutan i u majčinom mlijeku u ljudi (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja radi procjene utjecaja mirabegrona na stvaranje majčinog mlijeka kod ljudi, njegove prisutnosti u majčinom mlijeku ili njegovu učinku na dojenu djecu.

Minkonti se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nije utvrđen učinak primjene mirabegrona na plodnost kod životinja (vidjeti dio 5.3). Učinak mirabegrona na plodnost ljudi još nije utvrđen.

Minkonti ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Sigurnost primjene mirabegrona procijenjena je na 8433 odraslih bolesnika s OAB-om, od kojih je 5648 primilo najmanje jednu dozu mirabegrona u fazi 2/3 kliničkog programa, a 622 bolesnika je primalo mirabegron najmanje 1 godinu (365 dana). U 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, kod 88% bolesnika liječenje ovim lijekom provedeno je do kraja, a kod 4% bolesnika ono je prekinuto zbog nuspojava. Većina nuspojava bila je po težini blaga do umjerena.

Najčešće nuspojave prijavljene su kod odraslih bolesnika koji su liječeni s 50 mg mirabegrona tijekom 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, bile su tahikardija i infekcije urinarnog trakta. Učestalost tahikardije bila je 1,2% kod bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Tahikardija je dovela do prekida liječenja kod 0,1% bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Učestalost infekcija urinarnog trakta bila je 2,9% kod bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Niti jedan od tih bolesnika nije morao prekinuti primanje 50 mg mirabegrona zbog infekcija urinarnog trakta. Ozbiljne nuspojave uključivale su fibrilaciju atrija (0,2%).

Nuspojave primijećene tijekom jednogodišnjeg (dugoročnog) aktivno kontroliranog (muskarinskim antagonistima) ispitivanja bile su po tipu i težini slične onima u tri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana.

6049264104661

Tablični prikaz nuspojava

Tablica u nastavku prikazuje nuspojave zabilježene tijekom primjene mirabegrona u odraslih s OAB-om u 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze III u trajanju od 12 tjedana.

Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka). Unutar svakog grupiranja po učestalosti, nuspojave se navode prema opadanju ozbiljnosti.

832104156311MedDRA klasifikacija organskog sustava Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka) Infekcije i infestacije Infekcije urinarnog trakta Vaginalna infekcija Cistitis Psihijatrijski poremećaji Nesanica* Konfuzija* Poremećaji živčanog sustava Glavobolja* Omaglica* Poremećaji očiju Edem kapaka Srčani poremećaji Tahikardija Palpitacije Fibrilacija atrija Krvožilni poremećaji Hipertenzivna kriza* Poremećaji probavnog sustava Mučnina* Konstipacija * Proljev* Dispepsija Gastritis Edem usana Poremećaji jetre i žuči Porast GGT-a Porast AST-a Porast ALT-a Poremećaji kože i potkožnog tkiva Urtikarija Osip Makularni osip Papularni osip Pruritus Leukocitoklasti -čni vaskulitis Purpura Angioedem* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Oticanje zglobova Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Retencija urina* Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vulvovaginaln i svrbež Pretrage Porast krvnog tlaka

* primijećene nakon stavljanja lijeka u promet

Pedijatrijska populacija

Sigurnost tableta i oralne suspenzije mirabegrona procijenjena je u 86 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina s NDO u 52-tjednom, otvorenom, početno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju titracije doze. Najčešće prijavljene nuspojave primijećene u pedijatrijskoj populaciji bile su infekcije urinarnog trakta, konstipacija i mučnina.

U pedijatrijskih bolesnika s NDO nisu zabilježene teške nuspojave lijeka.

Općenito, sigurnosni profil u djece i adolescenata sličan je onom uočenom u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5790565321581900988486478Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Mirabegron je primjenjivan na zdravim odraslim dobrovoljcima u pojedinačnim dozama do 400 mg. U toj dozi prijavljene nuspojave uključivale su palpitacije (1 od 6 ispitanika) i ubrzanje pulsa preko 100 otkucaja u minuti (3 od 6 ispitanika). Višekratne doze mirabegrona do 300 mg na dan kroz 10 dana izazvale su ubrzanje pulsa i porast sistoličkog krvnog tlaka, kada je lijek primjenjivan na zdravim odraslim dobrovoljcima.

Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko i potporno. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje brzine pulsa, krvnog tlaka i EKG-a.

Farmakoterapijska skupina: Urologici, urinarni spazmolitici ATK oznaka: G04BD12.

Mehanizam djelovanja

Mirabegron je snažan i selektivni agonist beta 3-adrenoreceptora. Mirabegron je izazvao opuštanje glatke muskulature mjehura u štakora i u izoliranom humanom tkivu, porast koncentracije cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP) u tkivu mjehura štakora i relaksirajući učinak na funkcionalnim modelima mjehura štakora. Mirabegron je na modelima hiperaktivnog mjehura štakora povećao srednju vrijednost volumena uriniranja po mikciji i smanjio učestalost kontrakcija bez uriniranja, bez djelovanja na tlak mokrenja ili rezidualni urin. Na modelu mjehura majmuna mirabegron je smanjio učestalost uriniranja. Ovi rezultati ukazuju da mirabegron poboljšava funkciju zadržavanja urina stimuliranjem beta 3-adrenoreceptora u mjehuru.

Tijekom faze zadržavanja urina, kada se on akumulira u mjehuru, prevladava stimulacija simpatičkog živčanog sustava. Noradrenalin se oslobađa iz živčanih završetaka dovodeći do aktivacije pretežno beta adrenoreceptora u muskulaturi mjehura, i posljedične relaksacije glatke muskulature mjehura. Tijekom faze pražnjenja mjehura, mjehur je prvenstveno pod kontrolom parasimpatičkog živčanog sustava. Acetilkolin, otpušten iz zdjeličnih živčanih završetaka, stimulira M2 i M3 kolinergične receptore potičući time kontrakciju mjehura. Aktivacija puta prijenosa živčanog impulsa preko M2- receptora također inhibira porast koncentracije cAMP induciranog stimulacijom beta 3-adrenoreceptora. Zato stimulacija beta 3-adrenoreceptora ne utječe na proces pražnjenja mjehura. Ovo

6049264104862je potvrđeno na štakorima s parcijalnom opstrukcijom uretre, kod kojih je mirabegron smanjio

učestalost kontrakcija mjehura bez pražnjenja mjehura, ne utječući na volumen pražnjenja mjehura po mikciji, tlak uriniranja ili volumen rezidualnog urina.

Farmakodinamički učinci

Urodinamika

Mirabegron primijenjen u muškaraca sa simptomima donjeg urinarnog trakta i opstrukcijom na izlazu iz mjehura u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan kroz 12 tjedana, nije imao utjecaja na parametre cistometrije i njegova je primjena bila sigurna i dobro tolerirana. Učinak mirabegrona na maksimalnu brzinu protoka i tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka procijenjen je u ispitivanju urodinamike na 200 muških bolesnika sa simptomima donjeg mokraćnog sustava i opstrukcijom na izlazu iz mjehura. Primjena mirabegrona u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan tijekom 12 tjedana nje imala neželjenog učinka na maksimalnu brzinu protoka ili tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka. U ovom ispitivanju na muškim bolesnicima sa simptomima donjeg urinarnog trakta/opstrukcije na izlazu iz mjehura, prilagođena srednja (SE) vrijednost razlike rezidualnog volumena (ml) nakon mokrenja, od polaznih vrijednosti do vrijednosti na kraju liječenja, iznosila je 0,55 (10,702), 17,89 (10,190) odnosno 30,77 (10,598) za placebo skupinu, odnosno mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg liječenih skupina.

Učinak na QT-interval

Mirabegron u dozama od 50 mg ili 100 mg nije imao učinka na QT-interval, pojedinačno korigiran prema frekvenciji srčanih otkucaja (QTcI interval) kada je bio procjenjivan bilo po spolu ili sveukupno po skupinama.

U temeljitom ispitivanju QT (TQT) (n = 164 zdravih muških i n = 153 zdravih ženskih ispitanika dobrovoljaca srednje dobi 33 godine) procjenjivao se učinak ponovljenih oralnih doza mirabegrona u indiciranoj dozi (50 mg jedanput na dan) i 2 supraterapijske doze (100 i 200 mg jedanput na dan) na QTcI interval. Supraterapijske doze predstavljale su oko 2,6 puta odnosno 6,5 puta veću ekspoziciju od terapijske doze. Pojedinačna doza od 400 mg moksifloksacina korištena je kao pozitivna kontrola. Svaka razina doze mirabegrona i moksifloksacina ocjenjivana je odvojeno, svaka u svojoj terapijskoj skupini, s placebo-kontrolnom skupinom (paralelno križno ispitivanje). I kod muškaraca i kod žena na kojima je primjenjen mirabegron u dozama od 50 i 100 mg najveća razlika u QTcI intervalu nije bila veća od 10 msek (gornja granica jednostranog 95% CI) u bilo kojem trenutku mjerenja u usporedbi s placebo skupinom. Kod žena kojima je primjenjen mirabegron u dozi od 50 mg, razlika srednje vrijednosti naspram placebo skupine za QTcI interval 5 sati nakon primjene doze, iznosila je

3,67 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 5,72 msek). Kod muškaraca razlika je iznosila 2,89 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 4,90 msek). U dozi od 200 mg mirabregona QTcI

interval nije prelazio 10 msek u niti jednom trenutku kod muškaraca, dok je kod žena gornja granica jednostranog 95 % CI prelazila 10 msek između 0,5–6 sati, s maksimalnom razlikom u placebo skupini nakon 5 sati, dok je srednja vrijednost učinka bila 10,42 msek (gornja granica jednostranog 95 % CI 13,44 msek). Rezultati za QTcF i QTcIf bili su sukladni rezultatima za QTcI.

U ovom TQT ispitivanju mirabegron je ubrzao frekvenciju srca na EKG-u na način ovisno o dozi, u ispitivanom rasponu doza od 50 do 200 mg. Maksimalna srednja vrijednost razlike frekvencije srca u zdravih dobrovoljaca u odnosu na placebo kretala se između 6,7 otkucaja u minuti uz 50 mg mirabegrona, do 17,3 otkucaja u minuti uz 200 mg mirabegrona.

Učinak na frekvenciju pulsa i krvni tlak odraslih bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mjehura

Kod bolesnika s OAB-om (srednje dobi od 59 godina) ispitivanih tijekom 12 tjedana dvostruko slijepog, placebo kontroliranog ispitivanja faze 3, koji su primali 50 mg mirabegron jedanput na dan, zabilježen je porast srednje vrijednosti razlike u odnosu na placebo u brzini pulsa od oko

1 otkucaj u minuti i sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od oko 1 mm Hg ili manje. Promjene u frekvenciji pulsa i krvnog tlaka bile su reverzibilne nakon prekida liječenja.

Učinak na intraokularni tlak (IOT)

Mirabegron primjenjivan kod zdravih odraslih ispitanika u dozi od 100 mg jedanput dnevno nakon 56 dana nije utjecao na porast IOT-a. U ispitivanju faze 1 procjene učinka mirabegrona na IOT korištenjem aplanacijskog tonometra po Goldmannu kod 310 zdravih ispitanika, doza mirabegrona od 100 mg nije bila inferiorna placebu za primarni ishod razlike liječenja u srednjoj vrijednosti promjene od početnih prosječnih vrijednosti IOT-a za ispitanike i vrijednosti nakon 56 dana liječenja; gornja granica dvostranog 95% CI razlike liječenja između 100 mg mirabegrona i placeba iznosila je 0,3 mm Hg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost mirabegrona ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura sa simptomima nagona na mokrenje i učestalog mokrenja s inkontinencijom ili bez inkontinencije. Ispitivanje je uključivalo ženske (72%) i muške (28%) bolesnike srednje dobi od 59 godina (u rasponu od 18 do 95 godina). Ispitivana populacija sastojala se od oko 48% bolesnika koji prethodno nisu primali antimuskarinsku terapiju, te oko 52% bolesnika koji su ranije liječeni s antimuskarinskim lijekovima. U jednom ispitivanju 495 bolesnika primalo je aktivni kontrolni lijek (tolterodin u obliku pripravka s produljenim oslobađanjem).

Višestruki primarni ishodi djelotvornosti bili su (1) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata, te (2) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja mikcija tijekom 24 sata, na temelju vođenja dnevnika mikcije kroz 3 dana. Mirabegron je pokazao statistički značajno poboljšanje u usporedbi s placebom kako za višestruke primarne, tako i za sekundarne ishode ispitivanja (vidjeti Tablice 2 i 3).

Tablica 2:

Višestruki primarni i izabrani sekundarni ishodi djelotvornosti na kraju liječenja za objedinjene rezultate ispitivanja u odraslih

832104-5165725Parametar Objedinjena ispitivanja (046, 047, 074) Placebo Mirabegron 50 mg Srednja početna vrijednost 2,39 2,42 Srednja promjena od početne vrijednosti* -0,15 -0,26 Srednja razlika vrijednosti od placeba* (95% CI) -- -0,11 (-0,16, -0,07) p-vrijednost -- <0,001‡ Srednja vrijednost broja epizoda urgentne inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I) (Sekundarni) N 858 834 Srednja početna vrijednost 2,42 2,42 Srednja promjena od početne vrijednosti* -0,98 -1,38 Srednja razlika vrijednosti od placeba* (95% CI) -- -0,40 (-0,57, -0,23) p-vrijednost -- <0,001‡ Srednja vrijednost broja epizoda urgencije stupnja 3 ili 4 tijekom 24 sata (FAS) (Sekundarni) N 1324 1320 Srednja početna vrijednost 5,61 5,80 Srednja promjena od početne vrijednosti* -1,29 -1,93 Srednja razlika vrijednosti od placeba* (95% CI) -- -0,64 (-0,89, -0,39) p-vrijednost -- <0,001‡ Zadovoljstvo liječenjem – vizualna analogna skala (FAS) (Sekundarni) N 1195 1189 Srednja početna vrijednost 4,87 4,82 Srednja promjena od početne vrijednosti* 1,25 2,01 Srednja razlika vrijednosti od placeba* (95% CI) -- 0,76 (0,52, 1,01) p-vrijednost -- <0,001† Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).

* najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođeni za početnu vrijednost, spol i ispitivanje.

† Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagođavanja zbog multipliciteta. ‡ Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem zbog

multipliciteta.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

CI: Interval pouzdanosti

Tablica 3:

Višestruki primarni i izabrani sekundarni ishodi djelotvornosti na kraju liječenja u ispitivanjima 046, 047 i 074 u odraslih

832104-1767840Parametar Ispitivanje 046 Ispitivanje 047 Ispitivanje 074 Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodin ER 4 mg Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Srednja razlika od placeba* -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 95%-tni interval pouzdanosti -- (0,25, 1,07) (0,14, 0,95) -- (0,4, 1,3) -- (0,41, 1,25) p- vrijednost -- 0,001† 0,008† -- <0,001† -- <0,001† * najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol i geografsku regiju. † Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagođavanja multipliciteta. ‡ Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem multipliciteta.

§ Nije statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem multipliciteta. FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

50 mg mirabegrona jedanput na dan bilo je djelotvorno u vrijeme prvog mjerenja rezultata nakon navršenih 4 tjedna liječenja, njegova djelotvornost je održana tijekom svih 12 tjedana liječenja. Randomizirano, aktivno kontrolirano dugoročno ispitivanje pokazalo je da je djelotvornost održana kroz jednogodišnje razdoblje liječenja.

Subjektivna poboljšanja na temelju mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju

U 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana, liječenje simptoma OAB-a primjenom mirabegrona jedanput na dan, rezultiralo je, u usporedbi s placebom, statistički značajnim poboljšanjem sljedećih parametara mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju: zadovoljstvo liječenjem i podnošenje simptoma.

Djelotvornost kod bolesnika s ili bez ranije terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima Djelotvornost je utvrđena u bolesnika s ranijim ili bez ranije terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima. Nadalje, mirabegron je bio djelotvoran kod bolesnika koji su prethodno prekinuli terapiju OAB-a antimuskarinskim lijekovima radi nedovoljnog učinka (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4: Višestruki primarni ishodi djelotvornosti kod odraslih bolesnika koji su ranije primali antimuskarinske lijekove za OAB-a

832104-4388485Parametar Objedinjena ispitivanja (046, 047, 074) Ispitivanje 046 Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodin ER 4 mg Srednja promjena od početne vrijednosti* -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Srednja razlika od placeba* -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95%-tni interval pouzdanosti -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Bolesnici koji su ranije primali antimuskarinske lijekove za OAB-a, ali su liječenje prekinuli zbog nedovoljnog učinka Srednji broj epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I) N 336 335 112 105 102 Srednja početna vrijednost 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Srednja promjena od početne vrijednosti* -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Srednja razlika od placeba* -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95%-tni interval pouzdanosti -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Srednji broj mikcija u tijekom 24 sata (FAS) N 466 464 159 160 155 Srednja početna vrijednost 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Srednja promjena od početne vrijednosti* -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Srednja razlika od placeba* -- -0,67 -- -0.59 -0,08 95%-tni interval pouzdanosti -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47) Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).

* Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol, ispitivanje, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za objedinjena ispitivanja i najmanji kvadrat srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol, geografsku regiju, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za ispitivanje 046.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži mirabegron u svim podskupinama pedijatrijske populacije u “Liječenju idiopatskog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura” (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene mirabegrona u zdravih dobrovoljaca vršna koncentracija mirabegrona u plazmi (Cmax) dostignuta je za 3 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost porasla je s 29% pri dozi od

25 mg na 35% pri dozi od 50 mg. Srednja vrijednost Cmax i AUC porasli su više nego proporcionalno s dozom u rasponu primijenjenih doza. U sveukupnoj odrasloj populaciji muškaraca i žena, udvostručavanjem doze s 50 mg na 100 mg mirabegrona njegova se Cmax i AUCtau povećavaju oko 2,9 odnosno 2,6 puta, dok se učetverostručenjem doze s 50 mg na 200 mg mirabegrona Cmax i AUCtau povećavaju oko 8,4 odnosno 6,5 puta. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 7 dana primjenom 1 doze mirabegrona dnevno. Nakon primjene mirabegrona jedanput dnevno

ekspozicija u plazmi mirabegrona u stanju dinamičke ravnoteže je oko 2 puta veća od one nakon pojedinačne doze.

Učinak hrane na apsorpciju

Istodobna primjena tablete od 50 mg s obrokom s visokim sadržajem masnoće smanjuje Cmax i AUC mirabegrona za 45% odnosno 17%. Obrok s niskim sadržajem masnoće smanjuje Cmax i AUC mirabegrona za 75% odnosno 51%. U ispitivanju faze 3, mirabegron je primjenjivan s hranom ili bez nje, pokazao se sigurnim i djelotvornim. Stoga se mirabegron može primjenjivati u preporučenim dozama s hranom ili bez nje.

Distribucija

Distribucija mirabegrona je opsežna. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi oko 1670 l. Mirabegron se veže (oko 71%) na humane proteine plazme i pokazuje umjereni afinitet za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Mirabegron se distribuira u eritrocite. In vitro koncentracija 14C- mirabegrona u eritrocitima bila je oko 2 puta viša nego u plazmi.

Biotransformacija

Mirabegron se metabolizira višestrukim putevima uključujući dealkilaciju, oksidaciju, (izravnu) glukuronidaciju i hidrolizu amida. Mirabegron je glavna cirkulirajuća komponenta nakon jednostruke doze 14C-mirabegrona. U humanoj plazmi odraslih opažena su 2 glavna metabolita; oba pripadaju glukuronidima faze 2 i predstavljaju 16% i 11% od ukupne ekspozicije. Ovi metaboliti nisu farmakološki aktivni.

Temeljeno na ispitivanjima in vitro nije vjerojatno da mirabegron inhibira metabolizam istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem sljedećih enzima citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, budući da mirabegron nije inhibirao aktivnost ovih enzima u klinički značajnim koncentracijama. Mirabegron nije inducirao CYP1A2 ili CYP3A. Ne očekuje se da će mirabegron izazvati klinički značajnu inhibiciju transporta lijeka pomoću sustava OCT.

Premda in vitro ispitivanja upućuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u oksidativnom metabolizmu mirabegrona, rezultati dobiveni in vivo indiciraju da ovi izoenzimi imaju ograničenu ulogu u procesu sveukupne eliminacije. Ispitivanja in vitro i ex vivo pokazala su da uz CYP3A4 i CYP2D6 u metabolizmu mirabegrona sudjeluju i butirilholinesteraza, UGT i vjerojatno alkoholna dehidrogenaza (ADH).

Polimorfizam CYP2D6

U zdravih odraslih osoba, koje po svom genotipu slabo metaboliziraju supstrate CYP2D6 (koji su korišteni kao surogati za inhibiciju CYP2D6), nakon primjene jednokratne doze mirabegrona od 160 mg u obliku pripravka s trenutnim oslobađanjem, srednja vrijednost Cmax i AUCinf bila je 14 % odnosno 19 % viša nego u osoba koje ekstenzivno metaboliziraju supstrat, indicirajući da genetski polimorfizam CYP2D6 ima minimalan utjecaj na srednju vrijednost ekspozicije mirabegronu u plazmi. Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorima CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nema potrebe prilagođavanja doze mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili kod odraslih bolesnika koji slabo metaboliziraju supstrat CYP2D6.

Eliminacija

Ukupni klirens (CLtot) iz plazme je oko 57 l/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je oko 50 sati. Bubrežni klirens (CLR) je oko 13 l/h, što odgovara gotovo 25% CLtot. Eliminacija mirabegrona bubregom odvija se prvenstveno aktivnom tubularnom sekrecijom zajedno s glomerularnom filtracijom. Izlučivanje urinom nepromijenjenog mirabegrona ovisi o dozi i kreće se od oko 6,0 % nakon dnevne doze od 25 mg do 12,2% nakon dnevne doze od 100 mg. Nakon primjene 160 mg 14C-mirabegrona u zdravih dobrovoljaca, oko 55% radioaktivnog biljega ustanovljeno je u urinu i 34% u fecesu.

Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za 45% urinarne radioaktivnosti, što ukazuje na prisutnost metabolita. Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za većinu fekalne radioaktivnosti.

Dob

Nakon višekratnih oralnih doza u starijih dobrovoljaca (≥65 godina) Cmax i AUC mirabegrona i njegovih metabolita bili su slični onima u mlađih dobrovoljaca (18–45 godina).

Spol

Cmax i AUC su oko 40% do 50% viši u žena nego u muškaraca. Razlike u Cmax i AUC prema spolu pripisuju se razlikama u tjelesnoj težini i bioraspoloživosti.

Rasa

Rasa ne utječe na farmakokinetiku mirabegrona u odraslih.

Oštećenje bubrega

46932857869162 Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg mirabegrona u odraslih dobrovoljaca s blagim oštećenjem bubrega (eGFR-MDRD 60 do 89 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost Cmax i AUC mirabegrona povećana je za 6% odnosno 31%, prema odraslim dobrovoljcima s normalnom funkcijom bubrega. U odraslih dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR-MDRD 30 do 59 ml/min/1,73 m2), Cmax i AUC bile su povećane za 23% odnosno 66%. U odraslih dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (eGFR-MDRD 15 do 29 ml/min/1,73 m ), srednje vrijednosti Cmax i AUC bile su 92% odnosno 118% više. Mirabegron nije ispitivan kod bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) ili bolesnicima na hemodijalizi.

Oštećenje jetre

Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg mirabegrona u odraslih dobrovoljaca s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A), srednja vrijednost Cmax i AUC mirabegrona povećana je za 9% odnosno 19%, u usporedbi s odraslim dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre. Kod odraslih dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), srednje vrijednosti Cmax i AUC bile su više za 175% odnosno 65%. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Pretklinička ispitivanja utvrdila su ciljne organe toksičnosti što se podudara s kliničkim zapažanjima. U štakora je primijećen prolazni porast jetrenih enzima i promjene u hepatocitima (nekroza i sniženje glikogenskih čestica) te su zabilježene smanjene razine leptina u plazmi. Porast otkucaja srca primijećen je u štakora, kunića, pasa i majmuna. Ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu pokazala genotoksični i kancerogeni potencijal in vivo.

Mirabegron nije imao zamjetan učinak na razine gonadotropnih ili spolnih steroidnih hormona. Osim toga, u subletalnim dozama nije primijećen učinak na plodnost (doza kod ljudi bila je 19 puta veća od maksimalno preporučene doze za ljude (engl. maximum recommended human dose - MRHD). U ispitivanjima embriofetalnog razvoja na kunićima glavni nalazi uključivali su malformacije srca (dilatirana aorta, kardiomegalija) nakon sustavnog izlaganja 36 puta većem od onog primjećenog kod MHRD. Uz to utvrđene su malformacije pluća (nedostatak akcesornog lobusa pluća) te gubitak zametka nakon implantacije u kunića nakon sustavnog izlaganja 14 puta većeg od onog kod MHRD, dok su kod štakora, zabilježeni reverzibilni učinci osifikacija (neravna rebra i zakašnjela osifikacija sternebra, metakarpusa i metatarzusa) pri sustavnim izloženostima 22 puta većim od onih kod MHRD. Zabilježena embriofetalna toksičnost nastupila je pri dozama povezanim s toksičnošću za majku. Pokazalo se da su se u kunića primjećene kardiovaskularne malformacije odvijale preko aktivacije

6049264105224beta 1-adrenoreceptora.

Općenito, sigurnosni profil uočen u mladih štakora bio je usporediv s onim uočenim u odraslih životinja. Ispitivanja sigurnosti ponovljenih doza provedena na mladim štakorima nisu pokazala učinak na fizički razvoj ili spolno sazrijevanje. Primjena mirabegrona od prestanka dojenja do spolnog sazrijevanja nije imala utjecaja na sposobnost parenja, plodnost ili embriofetalni razvoj. Primjena mirabegrona povećala je lipolizu i hranjenje u mladih štakora.

Ispitivanja farmakokinetike provedena s radiološki obilježenim mirabegronom pokazala su da se ishodni spoj i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko štakora dostižući razine koje su otprilike 1,7 puta više od razina u plazmi 4 sata nakon primjene lijeka (vidjeti dio 4.6).

Jezgra tablete makrogol 2 000 000

celuloza, mikrokristalična (E460) hipromeloza tip 2 208, K100 (E464) hidroksipropilceluloza butilhidroksitoluen

magnezijev stearat (E572)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica poli(vinil alkohol) titanjev dioksid (E171) makrogol 3 350

talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Alu-OPA/Alu/PVC blisteri

Veličine pakiranja:

10, 30, 50, 90, 100 tableta s produljenim oslobađanjem

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6049264104825Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Minkonti sadrži djelatnu tvar mirabegron. To je tvar koja opušta mišiće mokraćnog mjehura (takozvani agonist beta 3-adrenoreceptora), koji smanjuje aktivnost prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura i liječi s time povezane simptome.

Minkonti se koristi za liječenje simptoma stanja koje se zove prekomjerno aktivan mokraćni mjehur u odraslih. Ti simptomi uključuju iznenadnu potrebu za pražnjenjem mokraćnog mjehura (nagon na mokrenje), potrebu za pražnjenjem mokraćnog mjehura češće nego li je to uobičajeno (povećana učestalost mokrenja), nemogućnost kontrole mokrenja (inkontinencija pri nagonu na mokrenje).

Nemojte uzimati Minkonti

- ako ste alergični na mirabegron ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate vrlo visok nekontrolirani krvni tlak.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Minkonti:

- ako imate problema s pražnjenjem svog mjehura ili imate slabiji mlaz urina

- ako uzimate ostale lijekove za liječenje sindroma prekomjerno aktivnog mjehura ili neurogenu prekomjernu aktivnost detruzora (stanje u kojem dolazi do nevoljnih kontrakcija mjehura zbog stanja s kojim ste rođeni ili ozljede živaca koji kontroliraju mjehur) kao što su antikolinergički lijekovi.

- ako imate problema s bubrezima ili jetrom. Možda će Vam liječnik trebati smanjiti dozu ili će Vam možda reći da ne uzimate Minkonti, naročito ako uzimate neke druge lijekove, poput itrakonazola, ketokonazola (za gljivične infekcije), ritonavira (za HIV/AIDS) ili klaritomicina (za bakterijske infekcije). Recite svom liječniku koje lijekove uzimate.

- ako u EKG-u (na zapisu rada srca) imate nenormalan nalaz poznat pod nazivom produženje QT- intervala ili uzimate lijekove za koje se zna da ga mogu uzrokovati:

o lijekovi koji se primjenjuju kod poremećaja srčanog ritma, poput kinidina, sotalola, prokainamida, ibutilida, flekainida, dofetilida i amiodarona;

o lijekovi koji se primjenjuju kod alergijskog rinitisa;

o antipsihotici (lijekovi za duševne bolesti) poput tioridazina, mezoridazina, haloperidola i klorpromazina;

o lijekovi protiv infekcija poput pentamidina, moksifloksacina, eritromicina i klaritromicina.

Minkonti može uzrokovati povišenje Vašeg krvnog tlaka ili pogoršati Vaš krvni tlak ako imate visok krvni tlak u povijesti bolesti. Preporučuje se da Vam liječnik provjerava krvni tlak tijekom uzimanja mirabegrona.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nemojte davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina starosti za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura jer sigurnost primjene i djelotvornost mirabegrona još nije utvrđena u ovoj populaciji.

Mikonti se ne smije koristiti u djece mlađe od 3 godine za liječenje neurogene prekomjerne aktivnosti detruzora.

Drugi lijekovi i Minkonti

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Minkonti može utjecati na način na koji drugi lijekovi djeluju, a drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje ovog lijeka.

- Obavijestite svog liječnika ako uzimate tioridazin (lijek za duševne bolesti), propafenon ili flekainid (lijekove za poremećaje srčanog ritma), imipramin ili dezipramin (lijekove koji se primjenjuju kod depresije). Ovi specifični lijekovi mogu zahtijevati prilagodbu doze koju će izvršiti Vaš liječnik.

- Obavijestite svog liječnika ako uzimate digoksin (lijek kod zatajivanja srca ili poremećenog srčanog ritma). Razinu ovog lijeka u krvi izmjerit će Vaš liječnik. Ako je ona izvan dozvoljenih granica liječnik će možda trebati prilagoditi dozu digoksina.

- Obavijestite svog liječnika ako koristite dabigatran eteksilat (lijek koji se koristi za smanjenje rizika od začepljenja krvnih žila krvnim ugrušcima u mozgu ili tijelu, u bolesnika s abnormalnim otkucajima srca (fibrilacija atrija) te dodatnim čimbenicima rizika). Liječnik će možda trebati prilagoditi dozu ovog lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, ne smijete uzimati Minkonti.

Ako dojite, upitajte svoga liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego li počnete uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek vjerojatno prelazi u majčino mlijeko. Vi i Vaš liječnik ćete odlučiti hoćete li uzimati Minkonti ili dojiti. Ne smijete činiti oboje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema podataka koji ukazuju da ovaj lijek utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili korištenje strojeva.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta od 50 mg na usta jedanput na dan. Imate li probleme s bubrezima i jetrom Vaš će liječnik možda trebati smanjiti dozu na jednu tabletu od 25 mg na usta jedanput na dan. U slučaju da Vaš liječnik preporuči da uzmete dozu 25 mg mirabegrona, potrebno je koristiti druge

lijekove dostupne na tržištu koji sadrže 25 mg mirabegrona. Tabletu od 50 mg nemojte dijeliti jer bi to moglo utjecati na način na koji ovaj lijek djeluje.

Ovaj lijek morate uzeti s tekućinom i tabletu progutati cijelu. Tabletu nemojte drobiti ili žvakati. Minkonti se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Minkonti nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je rečeno, ili netko drugi slučajno uzme Vaše tablete, odmah potražite savjet svoga liječnika, ljekarnika ili bolnice.

Simptomi predoziranja mogu uključivati snažno lupanje srca, ubrzani puls ili povišeni krvni tlak.

Ako ste zaboravili uzeti Minkonti

Ako ste zaboravili uzeti lijek, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite. Ako je to manje od 6 sati prije sljedeće redovite doze, preskočite ovu dozu i nastavite uzimati lijek u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako ste preskočili nekoliko doza, recite to svom liječniku i slijedite dobivene upute.

Ako prestanete uzimati Minkonti

Ako ne vidite neposredni učinak lijeka Minkonti, nemojte prerano prekinuti liječenje. Vašem je mjehuru možda potrebno neko vrijeme da se prilagodi. Trebate nastaviti s uzimanjem tableta. Nemojte ih prestati uzimati nakon što se stanje Vašeg mjehura popravi. Prekidom liječenja mogu se povratiti simptomi prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura.

Nemojte prestati uzimati Minkonti bez da ste se prethodno savjetovali sa svojim liječnikom, jer se simptomi prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura mogu vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave mogu uključivati nepravilne otkucaje srca (fibrilacija atrija). To je manje česta nuspojava (može se javiti kod do 1 na 100 ljudi), ali ako se ova nuspojava pojavi, odmah prestanite uzimati lijek i hitno potražite savjet liječnika.

Ako osjetite glavobolje, osobito iznenadne, glavobolje nalik migreni (pulsirajućeg karaktera), javite se Vašem liječniku. Ovo mogu biti znakovi jakog povišenja krvnog tlaka.

Ostale nuspojave uključuju:

Česte (mogu se pojaviti kod do 1 na 10 ljudi)

- Infekcija puteva kojima se provodi mokraća (infekcije mokraćnog sustava) - Glavobolja

- Omaglica

- Ubrzani otkucaji srca (tahikardija) - Mučnina

- Zatvor - Proljev

Manje česte (mogu se pojaviti kod do 1 na 100 ljudi) - Vaginalna infekcija

- Infekcija mokraćnog mjehura (cistitis) - Osjećaj lupanja srca (palpitacije)

- Problemi u srčanom ritmu (srčane fibrilacije) - Probavne tegobe (dispepsija)

- Infekcija želuca (gastritis)

- Svrbež, osip ili koprivnjača (urtikarija, osip, makularni osip, papularni osip, pruritus) - Oteknuće zglobova

- Svrbež stidnice i rodnice (vulvovaginalni pruritus) - Povišeni krvni tlak

- Porast jetrenih enzima (GGT, AST i ALT)

Rijetke (mogu se pojaviti kod do 1 na 1000 ljudi) - Oticanje očnih kapaka (edem kapaka)

- Oticanje usana (edem usana)

- Upala malih krvnih žila prvenstveno u koži (leukocitoklastični vaskulitis) - Male ljubičaste točke po koži (purpura)

- Oticanje dubljih slojeva kože uzrokovano nakupljanjem tekućine, koje može zahvatiti bilo koji dio tijela uključujući lice, jezik ili grlo i može uzrokovati otežano disanje (angioedem)

- Nemogućnost potpunog pražnjenja mokraćnog mjehura (retencija urina)

Vrlo rijetke (mogu se pojaviti kod do 1 na 10 000 ljudi) - Jako visoki krvni tlak (hipertenzivna kriza)

Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - Nesanica

- Smetenost

Minkonti Vam može povećati vjerojatnost za nemogućnost pražnjenja mjehura ako imate opstrukciju izlaznog dijela mokraćnog mjehura ili ako uzimate lijekove za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura. Obavijestite svog liječnika odmah ako ne možete isprazniti svoj mjehur.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Minkonti sadrži

- Djelatna tvar je mirabegron.

Jedna tableta sadrži 50 mg mirabegrona. - Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: makrogol 2 000 000; mikrokristalična celuloza (E460); hipromeloza 2 208, K100 (E464); hidrokspropilceluloza; butilhidroksitoluen; magnezijev stearat (E572); koloidni bezvodni silicijev dioksid

Film ovojnica: poli(vinil alkohol); titanijev dioksid (E171); makrogol 3 350; talk (E553b); žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172)

Kako Minkonti izgleda i sadržaj pakiranja

Minkonti 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem su svijetlo žute, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete, dimenzija otprilike 6 × 13 mm.

Minkonti je dostupan u Alu-OPA/Alu/PVC blisterima u kutiji.

Veličine pakiranja:

10, 30, 50, 90 ili 100 tableta s produljenim oslobađanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Teva GmbH

Graf-Arco-Str.3 89079 Ulm Njemačka

ProizvoĎač

Pharmadox Healthcare Limited Kw20a Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000

Malta

Adalvo Limited

Malta Life Sciences Park Building 1 Level 4 Sir Temi Zammit Buildings

San Gwann Industrial Estate San Gwann, SGN 3000 Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Island: Minkonti

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2025.