Betmiga*

Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem indicirane su za liječenje neurogene prekomjerne aktivnosti detruzora (NDO) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina.

Doziranje

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 do manje od 18 godina s NDO mogu primiti Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem ili Betmiga tablete s produljenim oslobađanjem na temelju tjelesne težine bolesnika.

Preporučena doza Betmiga granula za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem određuje se na temelju tjelesne težine bolesnika i mora se primijeniti jednom dnevno s hranom. Liječenje treba započeti s preporučenom početnom dozom. Nakon toga, doza se može povećati do najniže djelotvorne doze. Maksimalna doza ne smije se prekoračiti. Bolesnici koji dosegnu 35 kg ili više tijekom liječenja mogu se prebaciti s oralne suspenzije na formulaciju tableta, ako mogu progutati tablete. Tijekom dugotrajne terapije, bolesnike je potrebno periodički procjenjivati radi nastavka liječenja i moguće prilagodbe doze, najmanje jednom godišnje ili češće ako je indicirano.

26

Sljedeća tablica prikazuje doze za oralnu suspenziju prema rasponu tjelesne težine.

Tablica 1:

Preporuke za dnevno doziranje oralne suspenzije za pedijatrijske NDO bolesnike u dobi od 3 do manje od 18 godina prema tjelesnoj težini bolesnika

Propuštena doza

Uputite bolesnike da uzmu sve propuštene doze, osim ako nije prošlo više od 12 sati od propuštene doze. Ako je prošlo više od 12 sati, propuštenu dozu možete preskočiti, a sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti (engl. estimated glomerular filtration rate, ESRD) (eGFR

< 15 ml/min/1,73 m2), bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza ili bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga ne preporučuje za primjenu u tim populacijama bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Sljedeća tablica navodi preporučene dnevne doze za pedijatrijske NDO bolesnike u dobi od 3 do manje od 18 godina s oštećenom bubrežnom ili jetrenom funkcijom na temelju tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Tablica 2:

Preporuke za dnevno doziranje oralne suspenzije za pedijatrijske NDO bolesnike u dobi od 3 do manje od 18 godina s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre prema tjelesnoj težini bolesnika

1176575-2963190Parametar Klasifikacija Raspon tjelesne težine (kg) Početna doza (ml) Maksimalna doza (ml) Oštećenje funkcije bubrega(1) Blago/umjereno* 11 do < 22 3 6 22 do < 35 4 8 ≥ 35 6 10 Teško** 11 do < 22 3 3 22 do < 35 4 4 ≥ 35 6 6 Završni stadij bubrežne bolesti (ESRD) Ne preporučuje se Oštećenje funkcije jetre(2) Blago* 11 do < 22 3 6 22 do < 35 4 8 ≥ 35 6 10 Umjereno** 11 do < 22 3 3 22 do < 35 4 4 ≥ 35 6 6 Teško Ne preporučuje se 1. Blago/umjereno: eGFR 30 do 89 ml/min/1,73 m2; Teško: eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2; Završni stadij bubrežne bolesti (ESRD): eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

2. Blago: Child-Pugh stadij A; Umjereno: Child-Pugh stadij B; Teško: Child-Pugh stadij C.

* U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim oštećenjem funkcije jetre koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A, preporučena doza je ne više od početne doze.

27

** Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A.

Spol

Nije potrebna prilagodba doze prema spolu.

Pedijatrijska populacija

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

Sigurnost i djelotvornost mirabegrona u djece mlađe od 18 godina s prekomjernom aktivnim mokraćnim mjehurom nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Neurogena prekomjerna aktivnost detruzora

Sigurnost i djelotvornost mirabegrona u djece mlađe od 3 godina nisu još ustanovljene. Način primjene

Mirabegron granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem namijenjene su za primjenu kroz usta i treba ih uzimati jednom dnevno s hranom.

Granule treba rekonstituirati sa 100 ml vode prije primjene. Ako je priložena mjerna čašica, treba je koristiti za mjerenje volumena vode za rekonstituciju. Upute za rekonstituciju lijeka prije primjene navedene su u dijelu 6.6. Nakon rekonstitucije, oralna suspenzija je blijedo smeđežuta suspenzija.

Za mjerenje i primjenu točne doze potrebno je koristiti štrcaljku za usta i adapter priložene uz Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Teška nekontrolirana hipertenzija definirana kao sistolički krvni tlak ≥ 180 mm Hg i/ili dijastolički krvni tlak ≥ 110 mm Hg.

Oštećenje funkcije bubrega

Mirabegron nije ispitivan u bolesnika sa ESRD-om (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), ili u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza te se stoga ne preporučuje za primjenu u tim populacijama bolesnika. Podaci su ograničeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15 do

29 ml/min/1,73 m2); na temelju farmakokinetičkog ispitivanja (vidjeti dio 5.2) u ovoj se populaciji ne preporučuje doza veća od početne. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Mirabegron nije ispitivan u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga ne preporučuje za primjenu u tim populacijama bolesnika. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Hipertenzija

Mirabegron može povisiti krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika. Povećanja krvnog tlaka mogu biti veća u djece (od 3 do manje od 12 godina) nego kod adolescenata (od 12 do manje od 18 godina). Krvni tlak se treba izmjeriti na početku liječenja te se redovito pratiti tijekom liječenja mirabegronom.

28

Bolesnici s urođenim ili stečenim produljenjem QT intervala

U kliničkim ispitivanjima mirabegron u terapijskim dozama nije pokazao klinički značajno produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). Međutim, budući da bolesnici s poznatom anamnezom produljenog QT intervala ili bolesnici koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval nisu bili uključeni u ova ispitivanja, djelovanje mirabegrona u tih bolesnika nije poznato. Potreban je oprez pri primjeni mirabegrona u tih bolesnika.

Bolesnici s opstrukcijom izlaznog dijela mokraćnog mjehura i bolesnici koji uzimaju antimuskarinske lijekove zbog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura (OAB, engl. overactive bladder)

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su uzimali mirabegron zabilježena je retencija urina u bolesnika s opstrukcijom izlaznog dijela mokraćnog mjehura (BOO, engl. bladder outlet opstruction) i u bolesnika koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje OAB-a. Kontrolirano kliničko ispitivanje sigurnosti u bolesnika s BOO nije pokazalo povećanu retenciju urina u bolesnika liječenih mirabegronom; međutim, potreban je oprez pri primjeni mirabegrona u bolesnika s kliničkim značajnim BOO. Mirabegron se također treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje OAB-a.

Pomoćne tvari

Mirabegron granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem sadrže etilparahidroksibenzoat (E214) i metilparahidroksibenzoat (E218). To može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 10 ml oralne suspenzije, tj. zanemarive količine natrija.

In vitro podaci

Mirabegron se transportira i metabolizira kroz više puteva. Mirabegron je supstrat citokroma P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilkolinesteraze, uridindifosfo-glukuronozil-transferaze (UGT), efluksnog transportera P-glikoprotein (P-gp) i influksne transportere organskih kationa (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Ispitivanja mirabegrona korištenjem mikrosoma ljudske jetre i rekombinantnih ljudskih CYP enzima pokazala su da je mirabegron umjereni i vremenski ovisan inhibitor CYP2D6 i slab inhibitor CYP3A. Mirabegron je u visokim koncentracijama inhibirao transport lijeka posredovan P-gp-om.

In vivo podaci

Interakcije s drugim lijekovima

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku mirabegrona i učinak mirabegrona na farmakokinetiku drugih lijekova ispitivan je primjenom pojedinačnih i višestrukih doza. Većina interakcija s drugim lijekovima ispitivana je primjenom doze od 100 mg mirabegrona u obliku tableta sistemom kontrolirane oralne apsorpcije (OCAS, engl. oral controlled absorption system). U ispitivanjima interakcija mirabegrona s metoprololom i metforminom korišten je mirabegron s trenutnim oslobađanjem (IR, engl. immediate release) od 160 mg.

Ne očekuju se klinički značajne interakcije između mirabegrona i lijekova koji inhibiraju, induciraju ili su supstrat za jedan od CYP izoenzima ili transportera, osim inhibicijskog učinka mirabegrona na metabolizam supstrata CYP2D6.

Učinak inhibitora enzima

Izloženost mirabegronu (AUC) porasla je 1,8 puta u prisutnosti snažnog inhibitora CYP3A/P-gp ketokonazola u zdravih dobrovoljaca. Nije potrebna prilagodba doze kada se mirabegron kombinira s

29

inhibitorima CYP3A i/ili P-gp. Međutim, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 do 89 ml/min/1,73 m2) ili blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A, kao što su itrakonazol, ketokonazol, ritonavir i klaritromicin, preporučena doza nije veća od početne doze (vidjeti dio 4.2). Ne preporučuje se primjena mirabegrona u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) ili u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Učinak induktora enzima

Tvari koje induciraju CYP3A ili P-gp snižavaju koncentraciju mirabegrona u plazmi. Nije potrebna prilagodba doze mirabegrona kada se primjenjuje s terapijskim dozama rifampicina ili drugih induktora CYP3A ili P-gp.

Učinak polimorfizma CYP2D6

Genetski polimorfizam CYP2D6 ima minimalan utjecaj na srednju izloženost mirabegronu u plazmi (vidjeti dio 5.2). Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorom CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nije potrebna prilagodba doze mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili u bolesnika koji slabo metaboliziraju CYP2D6.

Učinak mirabegrona na supstrate CYP2D6

U zdravih dobrovoljaca, inhibicijska snaga mirabegrona prema CYP2D6 je umjerena i aktivnost CYP2D6 oporavlja se unutar 15 dana nakon prekida primjene mirabegrona. Višestruko doziranje mirabegrona IR jednom dnevno rezultiralo je povećanjem Cmax od 90% i povećanjem AUC-a od 229% pojedinačne doze metoprolola. Višestruko doziranje mirabegrona IR jednom dnevno rezultiralo je povećanjem Cmax od 79% i povećanjem AUC-a od 241% nakon pojedinačne doze dezipramina.

Potreban je oprez ako se mirabegron primjenjuje istodobno s lijekovima s uskim terapeutskim indeksom i koji se značajno metaboliziraju putem CYP2D6, kao što su tioridazin, antiaritmici tipa 1C (npr. flekainid, propafenon) i triciklički antidepresivi (npr. imipramin, dezipramin). Također je potreban oprez ako se mirabegron primjenjuje istodobno sa supstratima CYP2D6 kojima se pojedinačno titrira doza.

Učinak mirabegrona na transportere

Mirabegron je slabi inhibitor P-gp. Mirabegron je povećao Cmax i AUC za 29%, odnosno 27%, za P-gp supstrat digoksina u zdravih dobrovoljaca. Bolesnicima koji započinju terapiju kombinacijom mirabegrona i digoksina, u početku treba propisati najnižu dozu digoksina. Koncentracije digoksina u serumu treba pratiti i koristiti za titraciju doze digoksina da bi se postigao željeni klinički učinak. Treba uzeti u obzir inhibirajući potencijal mirabegrona na P-gp kada se mirabegron kombinira s osjetljivim supstratima P-gp, npr. dabigatranom.

Druge interakcije

Nisu zabilježene klinički relevantne interakcije kada se mirabegron primjenjivao istodobno s terapijskim dozama solifenacina, tamsulozina, varfarina, metformina ili s kombiniranim oralnim kontracepcijskim lijekovima koji su sadržavali etinilestradiol i levonorgestrel. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.

Povećanje izloženosti mirabegronu zbog interakcije s drugim lijekovima može biti povezano s ubrzanjem pulsa.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedene su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi

30

Ne preporučuje se koristiti lijek Betmiga kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Betmiga u trudnica ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Betmiga tijekom trudnoće.

Dojenje

Mirabegron se izlučuje u mlijeko glodavaca i stoga se predviđa da će biti prisutan i u majčinom mlijeku u ljudi (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja radi procjene utjecaja mirabegrona na stvaranje majčinog mlijeka kod ljudi, njegove prisutnosti u majčinom mlijeku ili njegovu učinku na dojenu djecu.

Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem ne smiju se primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nije utvrđen učinak primjene mirabegrona na plodnost kod životinja (vidjeti dio 5.3). Učinak mirabegrona na plodnost ljudi još nije utvrđen.

Lijek Betmiga ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Sigurnost primjene tableta mirabegrona procijenjena je na 8433 bolesnika s OAB-om, od kojih je 5648 primilo najmanje jednu dozu mirabegrona u fazi 2/3 kliničkog programa, a 622 bolesnika je primalo mirabegron najmanje 1 godinu (365 dana). U 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, kod 88% bolesnika liječenje ovim lijekom provedeno je do kraja, a kod 4% bolesnika ono je prekinuto zbog nuspojava. Većina nuspojava bila je po težini blaga do umjerena.

Najčešće nuspojave prijavljene kod odraslih bolesnika koji su liječeni s 50 mg mirabegrona tijekom 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, bile su tahikardija i infekcije urinarnog trakta. Učestalost tahikardije bila je 1,2% kod bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Tahikardija je dovela do prekida liječenja kod 0,1% bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Učestalost infekcija urinarnog trakta bila je 2,9% kod bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Niti jedan od tih bolesnika nije morao prekinuti primanje 50 mg

mirabegron zbog infekcija urinarnog trakta. Ozbiljne nuspojave uključivale su fibrilaciju atrija (0,2%).

Nuspojave primijećene tijekom jednogodišnjeg (dugoročnog) aktivno kontroliranog (muskarinskim antagonistima) ispitivanja bile su po tipu i težini slične onima u tri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica u nastavku prikazuje nuspojave zabilježene tijekom primjene mirabegrona u odraslih u 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana.

Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne

31

može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog grupiranja po učestalosti, nuspojave se navode prema opadanju ozbiljnosti.

*primijećene nakon stavljanja lijeka u promet

Pedijatrijska populacija

32

Sigurnost oralne suspenzije i tableta mirabegrona procijenjena je u 86 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina s neurogenom prekomjernom aktivnosti detruzora 52-tjednom, otvorenom, početnom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju titracije doze. Najčešće prijavljene nuspojave primijećene u pedijatrijskoj populaciji bile su infekcije urinarnog trakta, konstipacija i mučnina.

U pedijatrijskih bolesnika s NDO nisu zabilježene teške nuspojave lijeka.

Sigurnost tableta i oralne suspenzije mirabegrona procijenjena je u 26 pedijatriijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina s prekomjerno aktivnim mokraćnim mjehurom u 12-tjednom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju sekvencijalne titracije doze na paralelnim skupinama. Najčešće prijavljene nuspojave primijećene u pedijatrijskoj populaciji bile su nazofaringitis, umor i promjena raspoloženja.

Općenito, sigurnosni profil u djece i adolescenata sličan je onom uočenom u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

58432783037821173708455725Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Mirabegron je primjenjivan zdravim dobrovoljcima u pojedinačnim dozama do 400 mg. U toj dozi prijavljene nuspojave uključivale su palpitacije (1 od 6 ispitanika) i ubrzanje pulsa preko 100 otkucaja u minuti (3 od 6 ispitanika). Višekratne doze mirabegrona do 300 mg na dan kroz 10 dana izazvale su ubrzanje pulsa i porast sistoličkog krvnog tlaka, kada je lijek primjenjivan zdravim dobrovoljcima.

Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko i potporno. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje brzine pulsa, krvnog tlaka i EKG-a.

Farmakoterapijska skupina: Urologici, lijekovi za učestalo mokrenje i inkontinenciju, ATK oznaka: G04BD12.

Mehanizam djelovanja

Mirabegron je snažan i selektivni agonist beta 3-adrenoreceptora. Mirabegron je izazvao opuštanje glatke muskulature mjehura u štakora i u izoliranom ljudskom tkivu, porast koncentracije cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP) u tkivu mjehura štakora i relaksirajući učinak na funkcionalnim modelima mjehura štakora. Mirabegron je na modelima hiperaktivnog mjehura štakora povećao srednju vrijednost volumena uriniranja po mikciji i smanjio učestalost kontrakcija bez uriniranja, bez djelovanja na tlak mokrenja ili rezidualni urin. Na modelu mjehura majmuna mirabegron je smanjio učestalost uriniranja. Ti rezultati ukazuju da mirabegron poboljšava funkciju zadržavanja urina stimuliranjem beta 3-adrenoreceptora u mjehuru.

Tijekom faze zadržavanja urina, kada se on akumulira u mjehuru, prevladava stimulacija simpatičkog živčanog sustava. Noradrenalin se oslobađa iz živčanih završetaka dovodeći do aktivacije pretežno beta adrenoreceptora u muskulaturi mjehura, i posljedične relaksacije glatke muskulature mjehura. Tijekom faze pražnjenja mjehura, mjehur je prvenstveno pod kontrolom parasimpatičkog živčanog sustava. Acetilkolin, otpušten iz zdjeličnih živčanih završetaka, stimulira M2 i M3 kolinergične

33

receptore potičući time kontrakciju mjehura. Aktivacija puta prijenosa živčanog impulsa preko M2-receptora također inhibira porast koncentracije cAMP induciranog stimulacijom beta 3-adrenoreceptora. Zato stimulacija beta 3-adrenoreceptora ne utječe na proces pražnjenja mjehura. To je potvrđeno na štakorima s parcijalnom opstrukcijom uretre, kod kojih je mirabegron smanjio učestalost kontrakcija mjehura bez pražnjenja mjehura, ne utječući na volumen pražnjenja mjehura po mikciji, tlak uriniranja ili volumen rezidualnog urina.

Farmakodinamički učinci

Urodinamika

Mirabegron primijenjen u muškaraca sa simptomima donjeg urinarnog trakta i opstrukcijom na izlazu iz mjehura u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan kroz 12 tjedana, nije imao utjecaja na parametre cistometrije i njegova je primjena bila sigurna i dobro tolerirana. Učinak mirabegrona na maksimalnu brzinu protoka i tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka procijenjen je u ispitivanju urodinamike na 200 muških bolesnika sa simptomima donjeg mokraćnog sustava i opstrukcijom na izlazu iz mjehura. Primjena mirabegrona u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan tijekom

12 tjedana nje imala neželjenog učinka na maksimalnu brzinu protoka ili tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka. U ovom ispitivanju na muškim bolesnicima sa simptomima donjeg urinarnog trakta/opstrukcije na izlazu iz mjehura, prilagođena srednja (SE) vrijednost razlike rezidualnog volumena (ml) nakon mokrenja, od polaznih vrijednosti do vrijednosti na kraju liječenja, iznosila je 0,55 (10,702), 17,89 (10,190) odnosno 30,77 (10,598) u skupini koja je primala placebo, odnosno u skupini liječenoj mirabegronom 50 mg i mirabegronom 100 mg.

Učinak na QT-interval

Mirabegron u dozama od 50 mg ili 100 mg nije imao učinka na QT-interval, pojedinačno korigiran prema frekvenciji srčanih otkucaja (QTcI interval) kada je bio procjenjivan bilo po spolu ili sveukupno po skupinama.

U temeljitom ispitivanju QT (TQT) (n=164 zdravih muških i n=153 zdravih ženskih ispitanika dobrovoljaca srednje dobi 33 godine) procjenjivao se učinak ponovljenih oralnih doza mirabegrona u indiciranoj dozi (50 mg jedanput na dan) i 2 supraterapijske doze (100 i 200 mg jedanput na dan) na QTcI interval. Supraterapijske doze predstavljale su oko 2,6 puta odnosno 6,5 puta veću izloženost od terapijske doze. Pojedinačna doza od 400 mg moksifloksacina korištena je kao pozitivna kontrola. Svaka razina doze mirabegrona i moksifloksacina ocjenjivana je odvojeno, svaka u svojoj terapijskoj skupini, s placebom kontrolnom skupinom (paralelno križno ispitivanje). Kod muškaraca i kod žena na kojima je primijenjen mirabegron u dozama od 50 i 100 mg najveća razlika u QTcI intervalu nije bila veća od 10 msek (gornja granica jednostranog 95% CI) u bilo kojem trenutku mjerenja u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Kod žena kojima je primijenjen mirabegron u dozi od 50 mg, razlika srednje vrijednosti naspram skupine za QTcI interval 5 sati nakon primjene doze, iznosila je 3,67 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 5,72 msek). Kod muškaraca razlika je iznosila

2,89 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 4,90 msek). U dozi od 200 mg mirabregona QTcI interval nije prelazio 10 msek u niti jednom trenutku kod muškaraca, dok je kod žena gornja granica jednostranog 95% CI prelazila 10 msek između 0,5–6 sati, s maksimalnom razlikom u skupini koja je primala placebo nakon 5 sati, dok je srednja vrijednost učinka bila 10,42 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 13,44 msek). Rezultati za QTcF i QTcIf bili su sukladni rezultatima za QTcI.

U ovom TQT ispitivanju mirabegron je ubrzao frekvenciju srca na EKG-u na način ovisno o dozi, u ispitivanom rasponu doza od 50 do 200 mg. Maksimalna srednja vrijednost razlike frekvencije srca u zdravih dobrovoljaca u odnosu na placebo kretala se između 6,7 otkucaja u minuti uz 50 mg mirabegrona, do 17,3 otkucaja u minuti uz 200 mg mirabegrona.

Učinak na frekvenciju pulsa i krvni tlak bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mjehura Kod bolesnika s OAB-om (srednje dobi od 59 godina) ispitivanih tijekom 12 tjedana dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 3, koji su primali 50 mg mirabegrona jedanput na dan, zabilježen je porast srednje vrijednosti razlike u odnosu na placebo u brzini pulsa od oko

1 otkucaj u minuti i sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od oko 1 mm Hg ili manje. Promjene u frekvenciji pulsa i krvnog tlaka bile su reverzibilne nakon prekida liječenja.

34

Učinci na krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika s NDO

Mirabegron može povisiti krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika. Povećanja krvnog tlaka mogu biti veća u djece (od 3 do manje od 12 godina) nego kod adolescenata (od 12 do manje od 18 godina). Krvni tlak se treba izmjeriti na početku liječenja te se redovito pratiti tijekom liječenja mirabegronom.

Učinak na intraokularni tlak (IOT)

Mirabegron primjenjivan kod zdravih ispitanika u dozi od 100 mg jedanput dnevno nakon 56 dana nije utjecao na porast IOT-a. U ispitivanju faze 1 procjene učinka mirabegrona na IOT korištenjem aplanacijskog tonometra po Goldmannu kod 310 zdravih ispitanika, doza mirabegrona od 100 mg nije bila inferiorna placebu za primarni ishod razlike liječenja u srednjoj vrijednosti promjene od početnih prosječnih vrijednosti IOT-a za ispitanike i vrijednosti nakon 56 dana liječenja; gornja granica dvostranog 95% CI razlike liječenja između 100 mg mirabegrona i placeba iznosila je 0,3 mm Hg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur u odraslih bolesnika

Djelotvornost mirabegrona ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura sa simptomima nagona na mokrenje i učestalog mokrenja s inkontinencijom ili bez inkontinencije. Ispitivanje je uključivalo ženske (72%) i muške (28%) bolesnike srednje dobi od 59 godina (u rasponu od 18 do 95 godina). Ispitivana populacija sastojala se od oko 48% bolesnika koji prethodno nisu primali antimuskarinsku terapiju, te oko 52% bolesnika koji su prethodno liječeni s antimuskarinskim lijekovima. U jednom ispitivanju 495 bolesnika primalo je aktivni kontrolni lijek (tolterodin u obliku pripravka s produljenim oslobađanjem).

Višestruki primarni ishodi djelotvornosti bili su (1) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata, te (2) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja mikcija tijekom 24 sata, na temelju vođenja dnevnika mikcije kroz 3 dana. Mirabegron je pokazao statistički značajno poboljšanje u usporedbi s placebom kako za višestruke primarne, tako i za sekundarne ishode ispitivanja (vidjeti Tablice 3 i 4).

Tablica 3:

Višestruki primarni i izabrani sekundarni ishodi djelotvornosti na kraju liječenja za objedinjene rezultate ispitivanja

35

Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).

* Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođeni za početnu vrijednost, spol i ispitivanje. † Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagođavanja zbog

multipliciteta.

† Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem zbog multipliciteta.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

CI: Interval pouzdanosti

36

Tablica 4: Višestruki primarni i izabrani sekundarni ishodi djelotvornosti na kraju liječenja u ispitivanjima 046, 047 i 074

37

38

* Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol i geografsku regiju. † Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagođavanja multipliciteta. ‡ Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem multipliciteta. § Nije statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem

multipliciteta.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

50 mg mirabegrona jedanput na dan bilo je djelotvorno u vrijeme prvog mjerenja rezultata nakon navršenih 4 tjedna liječenja, njegova djelotvornost je održana tijekom svih 12 tjedana liječenja. Randomizirano, aktivno kontrolirano dugoročno ispitivanje pokazalo je da je djelotvornost održana kroz jednogodišnje razdoblje liječenja.

Subjektivna poboljšanja na temelju mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju

U 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana, liječenje simptoma OAB-a primjenom mirabegrona jedanput na dan, rezultiralo je, u usporedbi s placebom, statistički značajnim poboljšanjem sljedećih parametara mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju: zadovoljstvo liječenjem i podnošenje simptoma.

Djelotvornost kod bolesnika sa ili bez prethodne terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima Djelotvornost je utvrđena u bolesnika s prethodnom ili bez prethodne terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima. Nadalje, mirabegron je bio djelotvoran kod bolesnika koji su prethodno prekinuli terapiju OAB-a antimuskarinskim lijekovima zbog nedovoljnog učinka (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5:

Višestruki primarni ishodi djelotvornosti kod bolesnika koji su prethodno primali antimuskarinske lijekove za OAB

39

Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).

* Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol, ispitivanje, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za objedinjena ispitivanja i najmanji kvadrat srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol, geografsku regiju, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za ispitivanje 046.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

Neurogena prekomjerna aktivnost detruzora u pedijatrijskih bolesnika

Djelotvornost oralne suspenzije i tableta mirabegrona procijenjena je u 52-tjednom, otvorenom, početno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju titracije doze za liječenje NDO-a u pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici su imali dijagnozu NDO s nevoljnim kontrakcijama detruzora s povećanjem tlaka detruzora većim od 15 cm H2O i izvršili su čistu intermitentnu kateterizaciju (CIC). Bolesnici ≥ 35 kg primali su tablete, a bolesnici < 35 kg (ili ≥ 35 kg, ali ne mogu tolerirati tablete) primali su oralnu suspenziju. Svim je bolesnicima mirabegron primjenjivan oralno jednom dnevno uz hranu. Početna doza bila je tableta od 25 mg ili između 3-6 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini bolesnika). Ova doza je titrirana na tabletu od 50 mg ili između 6-11 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini). Razdoblje titracije doze bilo je maksimalno 8 tjedana nakon čega je slijedilo razdoblje održavanja doze od najmanje 52 tjedna.

40

Ukupno 86 bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina primilo je mirabegron. Od toga je

71 bolesnik završio liječenje do 24. tjedna, a 70 je završilo 52 tjedna liječenja. Ukupno 68 bolesnika imalo je važeća urodinamička mjerenja za procjenu djelotvornosti. Ispitivana populacija uključivala je 39 (45,3%) muškaraca i 47 (54,7%) žena. Optimizirana doza održavanja unutar ove ispitivane populacije uključivala je 94% bolesnika s maksimalnom dozom i 6% bolesnika s početnom dozom.

Najčešća (u više od 10% svih bolesnika) osnovna zdravstvena stanja povezana s NDO u djece i adolescenata uključenih u ispitivanje bila su kongenitalne anomalije središnjeg živčanog sustava (54,5%, odnosno 48,4%), meningomijelocela (27,3%, odnosno 19,4%) i spina bifida (10,9%, odnosno 12,9%). U adolescenata 12,9% imalo je ozljedu leđne moždine.

Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena maksimalnog cistometrijskog kapaciteta (MCC) u odnosu na početnu vrijednost nakon 24 tjedna liječenja mirabegronom. Poboljšanja MCC-a primijećena su u svim skupinama bolesnika (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6: Primarni ishod djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s NDO

* N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u 24. tjednu.

Sekundarni ishodi djelotvornosti bili su promjena intravezikularnog pritiska u mjehuru u odnosu na početnu vrijednost, broj prekomjerno aktivnih kontrakcija detruzora, tlak detruzora na kraju punjenja mjehura, volumen mokraćnog mjehura prije prve kontrakcije detruzora, maksimalni volumen kateteriziranog urina po danu i broj epizoda curenja po danu nakon 24 tjedna liječenja mirabegronom (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7: Sekundarni ishodi djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s NDO

41

* N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u 24. tjednu.

† Broj bolesnika (djece/adolescenata) s dostupnim podacima za početnu vrijednost i za 24. tjedan; Intravezikularni pritisak u mjehuru: n=33/21; Broj prekomjerno aktivnih kontrakcija detruzora: n=36/22; Tlak detruzora na kraju punjenja mjehura: n=36/22; Volumen mokraćnog mjehura prije prve kontrakcije detruzora: n=38/24; Maksimalni kateterizirani dnevni volumen: n=41/23; Broj epizoda curenja po danu: n=26/21.

Krajnji ishodi upitnika koje su prijavili bolesnici ili liječnici uključivali su prihvatljivost, promjenu u odnosu na početnu vrijednost u Upitniku pedijatrijske inkontinencije (PIN-Q), promjenu u odnosu na početnu vrijednost na Ljestvici općeg dojma bolesnika o ozbiljnosti (PGI-S) i Kliničkom općem dojmu o promjenama (CGI-C) (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8:

Ishodi upitnika u pedijatrijskih bolesnika s NDO koji su prijavili bolesnici ili liječnici

42

* N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u 24. tjednu.

† Broj bolesnika (djece/adolescenata) s dostupnim podacima za početnu vrijednost i za 24. tjedan, rezultat PIN-Q: n=24/21, Ukupan rezultat PGI-S: n=25/22; Ukupan CGI-C u 24. tjednu: n=41/24.

Pedijatrijska populacija

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

Djelotvornost tableta i oralne suspenzije mirabegrona procijenjena je u 12-tjednom, dvostruko slijepom, randomiziranom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju sekvencijalne titracije doze na paralelnim skupinama za liječenje OAB-a u pedijatrijskih bolesnika (5 do manje od 18 godina). Bolesnici ≥ 35 kg primali su tablete, a bolesnici < 35 kg (ili ≥ 35 kg, ali ne mogu tolerirati tablete) primali su oralnu suspenziju. Svim je bolesnicima mirabegron primjenjivan oralno jednom dnevno uz hranu. Početna doza bila je tableta od 25 mg ili 3 do 6 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini bolesnika). Ova doza je titrirana na tabletu od 50 mg ili 6 do 11 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini).

Titracija doze na višu dozu izvodila se nakon 4 tjedna liječenja, osim ako je ispitivač odlučio drukčije.

Ukupno 23 djece (u dobi od 5 do manje od 12 godina) i 3 adolescenta (u dobi od 12 do manje od 18 godina) primilo je ispitivani lijek: 13 ispitanika primilo je placebo, 13 ispitanika primilo je

mirabegron. Deseto od 12 ispitanika u skupini koja je primala placebo i 9 od 11 ispitanika u skupini koja je primala mirabegron završilo je 12 tjedana liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena od početne vrijednosti u srednjoj vrijednosti broja mikcija tijekom 24 sata nakon 12 tjedana liječenja i procijenjen je samo u djece (u dobi od 5 do manje od 12 godina). Zbog malog broja ispitanika, nije bila moguća odgovarajuća procjena ishoda djelotvornosti, a opaženi rezultati bili su nepotpuni.

Prilagođena promjena srednje vrijednost najmanjih kvadrata (SEM) od početne vrijednosti do

12 tjedna / završetka liječenja i učestalost događaja mikcija tijekom 24 sata bila je -3,84 (0,89) u djece koja su primala placebo i -1,62 (0,89) u djece koja su primala mirabegron. Razlika srednje vrijednosti najmanjih kvadrata između liječenih skupina (placebo – mirabegron) nije statistički značajna:

2,22 (1,34) (90%CI: -0,15; 4,59; P = 0,121).

43

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Betmiga u svim podskupinama pedijatrijske populacije u “Liječenju idiopatskog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura” (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Tablete

Odrasli

Nakon peroralne primjene mirabegrona u zdravih dobrovoljaca vršna koncentracija mirabegrona u plazmi (Cmax) dostignuta je za 3 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost porasla je sa 29% pri dozi od 25 mg na 35% pri dozi od 50 mg. Srednja vrijednost Cmax i AUC porasli su više nego proporcionalno s dozom u rasponu primijenjenih doza. U sveukupnoj populaciji muškaraca i žena, udvostručavanjem doze s 50 mg na 100 mg mirabegrona njegova se Cmax i AUCtau povećavaju oko 2,9 odnosno 2,6 puta, dok se učetverostručenjem doze s 50 mg na 200 mg mirabegrona Cmax i AUCtau povećavaju oko

8,4 odnosno 6,5 puta. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 7 dana primjenom 1 doze mirabegrona dnevno. Nakon primjene mirabegrona jedanput dnevno izloženost u plazmi mirabegrona u stanju dinamičke ravnoteže je oko 2 puta veća od one nakon pojedinačne doze.

Tablete ili granule za oralnu suspenziju.

Pedijatrijska populacija

Medijan Tmax mirabegrona nakon oralne primjene jedne doze oralne suspenzije ili tableta mirabegrona kod bolesnika koji su bili nahranjeni bilo je 4–5 sati. Populacijska farmakokinetička analiza predvidjela je da je medijan Tmax mirabegron oralne suspenzije ili tableta u stanju dinamičke ravnoteže bio 3–4 sata.

Bioraspoloživost formulacije oralne suspenzije manja je od one tablete. Omjer srednje izloženosti populacije (AUCtau) oralnoj suspenziji prema tableti približno je 45%.

Učinak hrane na apsorpciju

Tablete

Odrasli

Istodobna primjena tablete od 50 mg s obrokom s visokim sadržajem masnoće smanjuje Cmax i AUC mirabegrona za 45% odnosno 17%. Obrok s niskim sadržajem masnoće smanjuje Cmax i AUC mirabegrona za 75% odnosno 51%. U fazi 3 ispitivanja u odraslih, mirabegron je davan s hranom ili bez nje i pokazao je sigurnost i djelotvornost. Stoga, mirabegron se može uzimati s hranom ili bez nje u preporučenoj dozi.

Tablete ili granule za oralnu suspenziju

Pedijatrijska populacija

Populacijski farmakokinetički model predviđa da će bolesnici koji primaju mirabegron nakon obroka imati 44,7% AUCtau u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na jednaku dozu primijenjenu natašte. Ta je vrijednost u skladu s rezultatima AUCinf viđenim u ispitivanjima učinaka hrane s jednom dozom mirabegrona. U fazi 3 pedijatrijskog ispitivanja, mirabegron je davan s hranom i pokazao je sigurnost i djelotvornost. Preporuke za doziranje temelje se na očekivanoj izloženosti nakon obroka. Stoga, u pedijatrijskih bolesnika, mirabegron treba uzimati s hranom u preporučenoj dozi.

44

Distribucija

Tablete

Odrasli

Distribucija mirabegrona je opsežna. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi oko 1670 l. Mirabegron se veže (oko 71%) na ljudske proteine plazme i pokazuje umjereni afinitet za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Mirabegron se distribuira u eritrocite. In vitro koncentracija 14C-mirabegrona u eritrocitima bila je oko 2 puta viša nego u plazmi.

Tablete ili granule za oralnu suspenziju

Pedijatrijska populacija

Volumen distribucije mirabegrona bio je relativno velik i povećavao se s povećanjem tjelesne težine u skladu s alometrijskim načelima temeljenim na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Dob, spol i populacija bolesnika nisu imali utjecaja na volumen distribucije nakon što su uzete u obzir potencijalne razlike u tjelesnoj težini.

Biotransformacija

Mirabegron se metabolizira višestrukim putevima uključujući dealkilaciju, oksidaciju, (izravnu) glukuronidaciju i hidrolizu amida. Mirabegron je glavna cirkulirajuća komponenta nakon jednostruke doze 14C-mirabegrona. U ljudskoj plazmi opažena su 2 glavna metabolita; oba pripadaju glukuronidima faze 2 i predstavljaju 16% i 11% od ukupne izloženosti. Ti metaboliti nisu farmakološki aktivni.

Temeljeno na ispitivanjima in vitro nije vjerojatno da mirabegron inhibira metabolizam istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem sljedećih enzima citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, budući da mirabegron nije inhibirao aktivnost tih enzima u klinički značajnim koncentracijama. Mirabegron nije inducirao CYP1A2 ili CYP3A. Ne očekuje se da će mirabegron izazvati klinički značajnu inhibiciju transporta lijeka pomoću sustava OCT.

Premda in vitro ispitivanja upućuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u oksidativnom metabolizmu mirabegrona, rezultati dobiveni in vivo indiciraju da ti izoenzimi imaju ograničenu ulogu u procesu sveukupne eliminacije. Ispitivanja in vitro i ex vivo pokazala su da uz CYP3A4 i CYP2D6 u metabolizmu mirabegrona sudjeluju i butirilkolinesteraza, UGT i vjerojatno alkoholna dehidrogenaza (ADH).

Polimorfizam CYP2D6

U zdravih odraslih osoba, koje po svom genotipu slabo metaboliziraju supstrate CYP2D6 (koji su korišteni kao surogati za inhibiciju CYP2D6), nakon primjene jednokratne doze mirabegrona od 160 mg u obliku pripravka s trenutnim oslobađanjem, srednja vrijednost Cmax i AUCinf bila je 14% odnosno 19% viša nego u osoba koje ekstenzivno metaboliziraju supstrat, indicirajući da genetski

polimorfizam CYP2D6 ima minimalan utjecaj na srednju vrijednost izloženosti mirabegronu u plazmi. Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorom CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nije potrebna prilagodba doze mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili u odraslih bolesnika koji slabo metaboliziraju CYP2D6.

45

Eliminacija

Tablete

Odrasli

Ukupni klirens (CLtot) iz plazme je oko 57 l/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je oko 50 sati. Bubrežni klirens (CLR) je oko 13 l/h, što odgovara gotovo 25% CLtot. Eliminacija mirabegrona bubregom odvija se prvenstveno aktivnom tubularnom sekrecijom zajedno s glomerularnom filtracijom. Izlučivanje urinom nepromijenjenog mirabegrona ovisi o dozi i kreće se od oko 6,0% nakon dnevne doze od

25 mg do 12,2% nakon dnevne doze od 100 mg. Nakon primjene 160 mg 14C-mirabegrona u zdravih dobrovoljaca, oko 55% radioaktivnog biljega ustanovljeno je u urinu i 34% u fecesu. Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za 45% urinarne radioaktivnosti, što ukazuje na prisutnost metabolita. Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za većinu fekalne radioaktivnosti.

Tablete ili granule za oralnu suspenziju

Pedijatrijska populacija

Predviđeno je povećanje klirensa mirabegrona s povećanjem tjelesne težine u skladu s alometrijskim načelima temeljenim na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Na parametar prividnog klirensa značajno su utjecali doza, formulacija i učinci hrane na relativnu bioraspoloživost. Vrijednosti prividnog klirensa bile su vrlo varijabilne, ali općenito slične između djece i adolescenata, unatoč razlikama u tjelesnoj težini, zbog ovih učinaka na bioraspoloživost.

Dob

Tablete

Odrasli

Nakon višekratnih oralnih doza u starijih dobrovoljaca (≥ 65 godina) Cmax i AUC mirabegrona i njegovih metabolita bili su slični onima u mlađih dobrovoljaca (18–45 godina).

Tablete ili granule za oralnu suspenziju

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina nije bilo predviđeno da dob ima bilo kakav utjecaj na ključne farmakokinetičke parametre mirabegrona nakon što su uzete u obzir razlike u tjelesnoj težini. Modeli koji uključuju dob nisu rezultirali značajnim poboljšanjima farmakokinetičkog modela pedijatrijske populacije, što ukazuje da je uključivanje tjelesne težine bilo dovoljno za rješavanje razlika u farmakokinetici mirabegrona uzrokovanih dobi.

Spol

Tablete

Odrasli

Cmax i AUC su oko 40% do 50% viši u žena nego u muškaraca. Razlike u Cmax i AUC prema spolu pripisuju se razlikama u tjelesnoj težini i bioraspoloživosti.

46

Tablete ili granule za oralnu suspenziju

Pedijatrijska populacija

Spol nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku mirabegrona u pedijatrijskoj populaciji od 3 do manje od 18 godina.

Rasa

Rasa ne utječe na farmakokinetiku mirabegrona.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg mirabegrona u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 60 do 89 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost Cmax i AUC mirabegrona povećana je za 6% odnosno 31%, prema dobrovoljcima s normalnom funkcijom bubrega. U odraslih dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 30 do

59 ml/min/1,73 m2), Cmax i AUC bile su povećane za 23% odnosno 66%. U odraslih dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 15 do 29 ml/min/1,73 m2), srednje vrijednosti Cmax i AUC bile su 92% odnosno 118% više. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), ili u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg mirabegrona u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A), srednja vrijednost Cmax i AUC mirabegrona povećana je za 9% odnosno 19%, u usporedbi s dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre. Kod odraslih dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), srednje vrijednosti Cmax i AUC bile su više za 175% odnosno 65%. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Pretklinička ispitivanja utvrdila su ciljne organe toksičnosti što se podudara s kliničkim zapažanjima. U štakora je primijećen prolazni porast jetrenih enzima i promjene u hepatocitima (nekroza i sniženje glikogenskih čestica). Porast otkucaja srca primijećen je u štakora, kunića, pasa i majmuna. Ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu pokazala genotoksični i kancerogeni potencijal in vivo.

Mirabegron nije imao zamjetan učinak na razine gonadotropnih ili spolnih steroidnih hormona. Nadalje, u subletalnim dozama nije primijećen učinak na plodnost (doza kod ljudi bila je 19 puta veća od maksimalno preporučene doze za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD). U ispitivanjima embriofetalnog razvoja na kunićima glavni nalazi uključivali su malformacije srca (dilatirana aorta, kardiomegalija) nakon sustavnog izlaganja 36 puta većem od onog primijećenog kod MHRD. Uz to utvrđene su malformacije pluća (nedostatak akcesornog lobusa pluća) te gubitak zametka nakon implantacije u kunića nakon sustavnog izlaganja 14 puta većeg od onog kod MHRD, dok su kod štakora zabilježeni reverzibilni učinci na osifikaciju (neravna rebra, zakašnjela osifikacija, smanjeni broj osificiranih sternebra, metakarpusa i metatarzusa) pri sustavnim izloženostima 22 puta većim od onih kod MHRD. Zabilježena embriofetalna toksičnost nastupila je pri dozama povezanim s toksičnošću za majku. Pokazalo se da su se u kunića primijećene kardiovaskularne malformacije odvijale preko aktivacije beta 1-adrenoreceptora.

Općenito, sigurnosni profil uočen u mladih štakora bio je usporediv s onim uočenim u odraslih životinja. Mladi štakori kojima je oralno primjenjivan mirabegron tijekom 13 dana imali su povišene jetrene enzime uz povećanu težinu jetre bez histopatoloških nalaza pri sustavnim izlaganjima približno 12 puta višim od projiciranog ljudskog sustavnog izlaganja u djece.

Ispitivanja sigurnosti ponovljenih doza provedena na mladim štakorima nisu pokazala učinak na fizički razvoj ili spolno sazrijevanje. Primjena mirabegrona od prestanka dojenja do spolnog

47

sazrijevanja nije imala utjecaja na sposobnost parenja, plodnost ili embriofetalni razvoj. Primjena mirabegrona povećala je lipolizu i hranjenje, a smanjila dobivanje na težini u mladih štakora.

Ispitivanja farmakokinetike provedena s radiološki obilježenim mirabegronom pokazala su da se ishodni spoj i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko štakora dostižući razine koje su otprilike 1,7 puta više od razina u plazmi 4 sata nakon primjene lijeka (vidjeti dio 4.6).

Natrijev polistirensulfonat Kloridna kiselina, razrijeđena Ksantanska guma Hipromeloza

Manitol (E421) Magnezijev stearat Acesulfamkalij

Metilparahidroksibenzoat (E218) Etilparahidroksibenzoat (E214) Simetikon

Silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

3 godine.

Nakon rekonstitucije

Čuvajte rekonstituiranu suspenziju na temperaturi ispod 25 °C do 28 dana nakon datuma pripreme suspenzije. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvajte bočicu u neotvorenoj vrećici radi zaštite od vlage do trenutka rekonstitucije.

Uvjete čuvanja nakon nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Postoje dva oblika Betmiga granula za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem, a obje se isporučuju kao nekoliko komponenti za rekonstituciju. Jedan oblik sadrži:

· U kutiji: vrećica, štrcaljka za usta od 5 ml, adapter i uputa o lijeku

· U vrećici: mjerna čašica, bočica od polietilen tereftalata (PET) boje jantara (100 ml) s čepom na odvrtanje od polipropilena (PP) i sredstvo za sušenje

Drugi oblik sadrži:

· U kutiji: vrećica, štrcaljka za usta od 5 ml, adapter i uputa o lijeku

48

· U vrećici: jantarna bočica od polietilen tereftalata (PET) (100 ml) s polipropilenskim (PP) čepom na navoj i sredstvom za sušenje

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Mjerna čašica ima oznake od 10 ml (maksimalno 60 ml), a štrcaljka za usta ima oznake od 0,1 ml i 0,5 ml (maksimalno 5 ml).

Čuvajte štrcaljku za usta i adapter u čistim i suhim uvjetima i zaštitite od sunčeve svjetlosti i topline.

Upotrijebite mjernu čašicu (ako je priložena) za rekonstituciju granula prije primjene (vidjeti u nastavku upute za rekonstituciji). Nakon rekonstitucije sa 100 ml vode, oralna suspenzija je blijedo smeđežuta suspenzija.

Nakon što su granule rekonstituirane, prije svake upotrebe snažno protresite bočicu 1 minutu. Štrcaljka za usta priložena uz Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem mora se koristiti s adapterom za mjerenje i primjenu točne doze.

Upute za rekonstituciju

1. Otvorite kutiju i uklonite vrećicu, štrcaljku i adapter. Čuvajte bočicu u neotvorenoj vrećici do trenutka rekonstitucije.

2. Kada ste spremni za rekonstituciju, otvorite vrećicu i uklonite bočicu i mjernu čašicu. 3. Bacite praznu vrećicu i sredstvo za sušenje. Nemojte progutati sredstvo za sušenje. 4. Nekoliko puta lupnite po vrhu zatvorene bočice da olabavite granule.

5. Stavite bočicu na ravnu površinu i uklonite čep.

6. Izmjerite ukupno 100 ml vode i ulijte je u bočicu. Ako je priložena mjerna čašica, njome najprije izmjerite 50 ml vode i ulijte je u bočicu. Ponovno upotrijebite mjernu čašicu da izmjerite još 50 ml vode i ulijte je u bočicu.

7. Vratite čep na bočicu. Odmah snažno protresite 1 minutu, zatim ostavite da odstoji 10 do 30 minuta. Ponovno snažno protresite 1 minutu.

8. Zabilježite 28 dana od datuma rekonstitucije na naljepnici bočice. 9. Stavite bočicu na ravnu površinu i uklonite čep.

10. Čvrsto pritisnite adapter u grlić bočice.

11. Provjerite je li vrh adaptera poravnat s vrhom grla bočice. Adapter treba ostati u grlu bočice do kraja roka valjanosti od 28 dana.

12. Vratite čep na bočicu.

Čišćenje štrcaljke za usta

Nakon upotrebe, očistite štrcaljku za usta toplom vodom.

Štrcaljka za usta može se koristiti tijekom roka trajanja od 28 dana nakon prvog otvaranja (vidjeti dio 6.3).

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Bacite sav preostali lijek 28 dana nakon rekonstitucije.

Betmiga sadrži djelatnu tvar mirabegron. To je tvar koja opušta mišiće mokraćnog mjehura (takozvani agonist beta 3-adrenoreceptora), koji smanjuje aktivnost prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura.

Betmiga se koristi za liječenje stanja koje se naziva neurogena prekomjerna aktivnost detruzora u djece u dobi od 3 do manje od 18 godina. Neurogena prekomjerna aktivnost detruzora je stanje u kojem dolazi do nevoljnih kontrakcija mjehura zbog stanja s kojim ste rođeni ili zbog ozljede živaca koji kontroliraju mjehur. Ako se ne liječi, neurogena prekomjerna aktivnost detruzora može dovesti do oštećenja mjehura i/ili bubrega. Betmiga se koristi za povećanje količine urina koju mjehur može zadržati i smanjenje istjecanja urina.

Nemojte uzimati lijek Betmiga:

- ako ste alergični na mirabegron ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.); - ako imate vrlo visok nekontrolirani krvni tlak.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Betmiga ako:

- imate problema s pražnjenjem mjehura ili imate slabiji mlaz urina ili ako uzimate ostale lijekove za liječenje sindroma prekomjerno aktivnog mjehura kao što su antikolinergički lijekovi.

- imate problema s bubrezima ili jetrom. Možda će Vam liječnik trebati smanjiti dozu ili će Vam možda reći da ne uzimate lijek Betmiga, naročito ako uzimate neke druge lijekove, poput itrakonazola, ketokonazola (gljivične infekcije), ritonavira (HIV/SIDA) ili klaritromicina (bakterijske infekcije). Recite svom liječniku koje lijekove uzimate.

- ako u EKG-u (na zapisu rada srca) imate nenormalan nalaz poznat pod nazivom produljenje QT-intervala ili uzimate lijekove za koje se zna da ga mogu uzrokovati:

o lijekovi koji se primjenjuju kod poremećaja srčanog ritma, poput kinidina, sotalola, prokainamida, ibutilida, flekainida, dofetilida i amiodarona;

o lijekovi koji se primjenjuju kod alergijskog rinitisa;

o antipsihotici (lijekovi za duševne bolesti) poput tioridazina, mezoridazina, haloperidola i klorpromazina;

o lijekovi protiv infekcija poput pentamidina, moksifloksacina, eritromicina i klaritromicina.

Betmiga može uzrokovati povišenje krvnog tlaka ili pogoršati krvni tlak ako imate visok krvni tlak u povijesti bolesti. Preporučuje se da Vam liječnik provjerava krvni tlak tijekom uzimanja ovog lijeka.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nemojte davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura jer sigurnost i djelotvornost lijeka Betmiga još nije utvrđena u ovoj dobnoj skupini.

Betmiga se ne smije koristiti u djece mlađe od 3 godine za liječenje neurogene prekomjerne aktivnosti detruzora.

Drugi lijekovi i Betmiga

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Betmiga može utjecati na način na koji drugi lijekovi djeluju, a drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje ovog lijeka.

- Obavijestite svog liječnika ako uzimate tioridazin (lijek za duševne bolesti), propafenon ili flekainid (lijekove za poremećaje srčanog ritma), imipramin ili dezipramin (lijekove koji se primjenjuju kod depresije). Ti specifični lijekovi mogu zahtijevati prilagodbu doze koju će izvršiti Vaš liječnik.

- Obavijestite svog liječnika ako uzimate digoksin (lijek kod zatajivanja srca ili poremećenog srčanog ritma). Razinu ovog lijeka u krvi izmjerit će Vaš liječnik. Ako je ona izvan dozvoljenih granica liječnik će možda trebati prilagoditi dozu digoksina.

- Obavijestite svog liječnika ako koristite dabigatran eteksilat (lijek koji se koristi za smanjenje rizika od začepljenja krvnih žila krvnim ugrušcima u mozgu ili tijelu, u bolesnika s abnormalnim otkucajima srca (fibrilacija atrija) te dodatnim čimbenicima rizika). Liječnik će možda trebati prilagoditi dozu ovog lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, ne smijete uzimati lijek Betmiga.

Ako dojite, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ovaj lijek vjerojatno prelazi u majčino mlijeko. Vi i Vaš liječnik ćete odlučiti hoćete li uzimati lijek Betmiga ili dojiti. Ne smijete činiti oboje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema podataka koji ukazuju da ovaj lijek utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili korištenje strojeva.

Betmiga sadrži etilparahidroksibenzoat (E214), metilparahidroksibenzoat (E218) i natrij.

Može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 10 ml oralne suspenzije, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzimajte ovaj lijek na usta jednom dnevno. Betmiga se mora uzimati s hranom. Vaš liječnik će Vam reći koju dozu Vi/Vaše dijete trebate uzeti. Vaš liječnik će izračunati točnu dozu za bolesnika ovisno o njegovoj ili njezinoj tjelesnoj težini. Trebate pažljivo slijediti njihove upute.

Kako uzimati lijek Betmiga štrcaljkom za usta

Rekonstituciju treba napraviti ljekarnik, osim u situacijama u kojima ljekarnici to nisu u mogućnosti učiniti. U situacijama u kojima ljekarnici ne mogu izvršiti rekonstituciju, upotrijebite priloženu mjernu čašicu za mjerenje količine vode korištene za rekonstituciju.

Za mjerenje točne doze potrebno upotrijebite štrcaljku za usta i adapter priložene uz Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem. Ako trebate uzeti dozu veću od 5 ml na dan, morat ćete upotrijebiti štrcaljku za usta dva puta kako biste primijenili ukupnu količinu svake doze. Pakiranje sadrži sljedeće predmete:

5 ml štrcaljka za usta Bočica

Adapter Sredstvo za sušenje

SREDSTVO ZA SUŠENJE NEMOJTE POJESTI

Uputa o lijeku Mjerna čašica (ako je priložena)

Kutija

Vrećica

Napomena: U vrećici se nalaze mjerna čašica (ako je priložena), bočica i sredstvo za sušenje. Vrećica se nalazi u kutiji zajedno sa štrcaljkom za usta, adapterom i uputom o lijeku.

Priprema za prvu upotrebu bočice Betmiga granula za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem (s mjernom čašicom)

Napomena: Ako je ljekarnik već izvršio rekonstituciju, preskočite ovaj dio i prijeđite na dio (Prije svake oralne primjene) u nastavku.

1. · Otvorite kutiju i uklonite vrećicu, štrcaljku i adapter.

· Čuvajte bočicu u neotvorenoj vrećici do trenutka rekonstitucije.

· Otvorite vrećicu i uklonite bočicu i mjernu čašicu.

Prije svake primjene kroz usta

Napomena: Svaki dan snažno protresite bočicu 1 minutu da biste bili sigurni da su granule suspendirane.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Ako uzmete više lijeka Betmiga nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše lijeka Betmiga ili ako je netko drugi slučajno uzeo lijek Betmiga, odmah se obratite svom liječniku, ljekarniku ili bolnici za savjet.

Simptomi predoziranja mogu uključivati snažno lupanje srca, ubrzan puls ili povišen krvni tlak.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Betmiga

Ako ste zaboravili uzeti lijek, uzmite propuštenu dozu osim ako je prošlo više od 12 sati od propuštene doze. Ako je prošlo više od 12 sati, preskočite dozu i nastavite uzimati lijek u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako ste preskočili nekoliko doza, obavijestite svog liječnika i slijedite dobivene upute.

Ako prestanete uzimati lijek Betmiga

Ako ne vidite neposredni učinak lijeka Betmiga, nemojte prerano prekinuti liječenje. Vašem je mjehuru možda potrebno neko vrijeme da se prilagodi. Trebate nastaviti s uzimanjem lijeka. Nemojte ih prestati uzimati nakon što se stanje Vašeg mjehura popravi. Prekidom liječenja mogu se povratiti simptomi neurogene prekomjerne aktivnosti detruzora.

Nemojte prestati uzimati lijek Betmiga bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom, jer se Vaša neurogena prekomjerna aktivnost detruzora može vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka obratite liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave mogu uključivati nepravilne otkucaje srca (fibrilacija atrija). To je manje česta nuspojava (može se javiti kod do 1 na 100 ljudi), ali ako se ta nuspojava pojavi, odmah prestanite uzimati lijek i hitno potražite savjet liječnika.

Ako osjetite glavobolje, osobito iznenadne glavobolje nalik migreni (pulsirajućeg karaktera), javite se Vašem liječniku. To mogu biti znakovi jakog povišenja krvnog tlaka.

Ostale nuspojave uključuju:

Često (mogu se pojaviti kod do 1 na 10 ljudi)

- Infekcija puteva kojima se provodi mokraća (infekcije mokraćnog sustava) - Glavobolja

- Omaglica

- Ubrzani otkucaji srca (tahikardija) - Mučnina

- Zatvor - Proljev

Manje često (mogu se pojaviti kod do 1 na 100 ljudi) - Vaginalna infekcija

- Infekcija mokraćnog mjehura (cistitis) - Osjećaj lupanja srca (palpitacije)

- Problemi u srčanom ritmu (srčane fibrilacije) - Probavne tegobe (dispepsija)

- Infekcija želuca (gastritis)

- Svrbež, osip ili koprivnjača (urtikarija, osip, makularni osip, papularni osip, pruritus) - Oteknuće zglobova

- Svrbež stidnice i rodnice (vulvovaginalni pruritus) - Povišeni krvni tlak

- Porast jetrenih enzima (GGT, AST i ALT).

Rijetko (mogu se pojaviti kod do 1 na 1000 ljudi) - Oticanje očnih kapaka (edem kapaka)

- Oticanje usana (edem usana)

- Upala malih krvnih žila prvenstveno u koži (leukocitoklastični vaskulitis). - Male ljubičaste točke po koži (purpura)

- Oticanje dubljih slojeva kože uzrokovano nakupljanjem tekućine, koje može zahvatiti bilo koji dio tijela uključujući lice, jezik ili grlo i može uzrokovati otežano disanje (angioedem)

- Nemogućnost potpunog pražnjenja mokraćnog mjehura (retencija urina)

Vrlo rijetko (mogu se pojaviti kod do 1 na 10 000 ljudi) - Jako visoki krvni tlak (hipertenzivna kriza)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - Nesanica

- Smetenost

Betmiga Vam može povećati vjerojatnost za nemogućnost pražnjenja mjehura ako imate opstrukciju izlaznog dijela mokraćnog mjehura ili ako uzimate lijekove za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura. Obavijestite svog liječnika odmah ako ne možete isprazniti svoj mjehur.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, vrećici ili bočici iza oznake „Rok valjanosti“ ili kratice “EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvajte bočicu u neotvorenoj vrećici radi zaštite od vlage do trenutka rekonstitucije.

Čuvajte štrcaljku za usta u čistim i suhim uvjetima i zaštitite od sunčeve svjetlosti i topline.

Čuvajte rekonstituiranu suspenziju na temperaturi ispod 25 °C do 28 dana nakon datuma pripreme suspenzije. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati. Bacite sav preostali lijek 28 dana nakon rekonstitucije.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Betmiga sadrži

- Djelatna tvar je mirabegron. Jedna bočica granula za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem sadrži 830 mg mirabegrona. Nakon rekonstitucije, jedna bočica sadrži 100 ml oralne suspenzije. Jedan ml oralne suspenzije sadrži 8 mg mirabegrona.

- Drugi sastojci su metilparahidroksibenzoat (E218); etilparahidroksibenzoat (E214); natrijev polistirensulfonat; kloridna kiselina, razrijeđena; ksantanska guma; hipromeloza; manitol (E421); magnezijev stearat; acesulfamkalij; simetikon; silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani. Pogledajte dio 2 „Betmiga sadrži etilparahidroksibenzoat (E214), metilparahidroksibenzoat (E218) i natrij”.

Kako Betmiga izgleda i sadržaj pakiranja

Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem su žućkasto bijele granule. Nakon rekonstitucije, oralna suspenzija je blijedo smeđežuta suspenzija.

Postoje dva oblika Betmiga granula za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem, a obje se isporučuju kao nekoliko komponenti za rekonstituciju. Jedan oblik sadrži:

· U kutiji: vrećica, štrcaljka za usta od 5 ml, adapter i uputa o lijeku

· U vrećici: mjerna čašica, bočica od polietilen tereftalata (PET) boje jantara (100 ml) s čepom na odvrtanje od polipropilena (PP) i sredstvo za sušenje

Drugi oblik sadrži:

· U kutiji: vrećica, štrcaljka za usta od 5 ml, adapter i uputa o lijeku

· U vrećici: jantarna bočica od polietilen tereftalata (PET) (100 ml) s polipropilenskim (PP) čepom na navoj i sredstvom za sušenje

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemska

Proizvođač

Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2

7942 JG Meppel Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Bъlgariя

Astelas Farma EOOD Tel.: +359 2 862 53 72

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500

Danmark

Astellas Pharma a/s Tlf: +45 43 430355

Deutschland

Astellas Pharma GmbH Tel.: +49 (0)89 454401

Lietuva

Astellas Pharma d.o.o. Tel.: +370 37 408 681

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Magyarország Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200

Malta

Astellas Pharmaceuticals AEBE Tel: +30 210 8189900

Nederland

Astellas Pharma B.V. Tel: +31 (0)71 5455745

Eesti

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +372 6 056 014

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

España

Astellas Pharma S.A. Tel: +34 91 4952700

France

Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500

Hrvatska Astellas d.o.o.

Tel: +385 1670 0102

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555

Ísland Vistor

Sími: +354 535 7000

Italia

Astellas Pharma S.p.A. Tel: +39 (0)2 921381

Κύπρος Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

Latvija

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +371 67 619365

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Norge

Astellas Pharma

Tlf: +47 66 76 46 00

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0)1 8772668

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: +48 225451 111

Portugal

Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401300

România

S.C.Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 14011400

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157

Suomi/Finland Astellas Pharma

Puh/Tel: +358 (0)9 85606000

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: +46 (0)40-650 15 00

United Kingdom (Northern Ireland) Astellas Pharma Co., Limited

Free call from Northern Ireland: 0800 783 5018 International number: +353 (0)1 4671555

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.