Melfalan Pliva 50 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju/infuziju

Melfalan Pliva, primjenjen putem regionalne arterijske perfuzije, namjenjen je za liječenje: - lokaliziranih malignih melanoma ektremiteta;

- lokaliziranih sarkoma mekih tkiva ekstremiteta.

Melfalan Pliva, u uobičajenoj intravenskoj dozi, primjenjuje se za liječenje:

- multiplog mijeloma: ili kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima; - uznapredovalog raka jajnika kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim

lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Melfalan Pliva primjenjuje se u visokoj intravenskoj dozi za liječenje: - multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.1);

- uznapredovalog neuroblastoma u djece (vidjeti dio 5.1).

Općenito

Budući da melfalan moţe ozbiljno inhibirati koštanu srţ, potrebno je provoditi česte provjere krvne slike tijekom liječenja (odreĎivanje hemoglobina, broja leukocita i broja trombocita), a dozu treba odgoditi ili smanjiti ako je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolijske komplikacije

Profilaksa tromboze mora se primjenjivati tijekom najmanje prvih 5 mjeseci liječenja, posebice u

6049264105157bolesnika u kojih postoji veći rizik od tromboze. Odluku o poduzimanju antitrombotskih profilaktičkih

mjera potrebno je donijeti nakon temeljite procjene osnovnih rizika za svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ako se u bolesnika pojave tromboembolijske komplikacije, liječenje se mora zaustaviti i mora se započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Čim se bolesnik stabilizira antikoagulantnom terapijom, a komplikacije izazvane tromboembolijskim incidentom budu pod kontrolom, moţe se primijeniti melfalan u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom, ili se primjena talidomida i prednizona ili deksametazona moţe nastaviti u izvornoj dozi ovisno o procjeni omjera koristi i rizika. Bolesnik mora nastaviti s antikoagulantnom terapijom tijekom liječenja melfalanom.

Doziranje

Parenteralna primjena

Melfalan Pliva je namjenjen isključivo za intravensku primjenu i regionalnu arterijsku perfuziju. Melfalan Pliva se ne smije davati u dozama većim od 140 mg/m2 ukoliko se ne radi očuvanje hematopoetskih matičnih stanica.

Za rekonstituciju i moguće razrjeĎivanje vidjeti dio 6.6.

Multipli mijelom

Melfalan Pliva se primjenjuje intermitentno kao monoterapija ili u kombinaciji s

drugim citotoksičnim lijekovima s reţimom doziranja od 8-30 mg/m2 površine tijela primjenjeno u intervalima od dva do šest tjedana. Primjena prednizona je takoĎer uključena u veliki broj reţima liječenja. Za više detalja, molimo pogledati literaturu.

Kada se koristi kao monoterapija, uobičajena intravenska doza Melfalana Pliva je 0,4 mg/kg tjelesne teţine (16 mg/m2 površine tijela) uz ponavljanje u odgovarajućim intervalima (npr. jednom svaka 4 tjedna), pod uvjetom da je za vrijeme tog perioda došlo do obnavljanja broja stanica periferne krvi.

Kod terapija visokim dozama obično se koriste pojedinačne intravenske doze izmeĎu 100 i 200 mg/m2 površine tijela (pribliţno 2,5 do 5,0 mg/kg tjelesne teţine), meĎutim, neophodno je očuvanje hematopoetskih matičnih stanica kod doza iznad 140 mg/m2 površine tijela. TakoĎer se preporučuje hidratacija i namjerno izazivanje diureze.

U slučaju oštećenja bubrega, dozu treba smanjiti za 50% (vidjeti pod oštećenje funkcije bubrega).

S obzirom na tešku mijelosupresiju uzrokovanu visokom dozom injekcije melfalana, ovo liječenje smiju provoditi samo iskusni stručnjaci, u odgovarajuće opremljenim ustanovama (vidjeti dio 4.4.).

Adenokarcinom jajnika

Kada se koristi intravenski kao monoterapija, često se daje doza od 1 mg/kg tjelesne teţine (pribliţno 40 mg/m2 površine tijela) svaka 4 tjedna.

Kada se daje u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima, koriste se intravenske doze od 0,3 do 0,4 mg/kg tjelesne teţine (12 do 16 mg/m2 površine tijela) svakih 4 do 6 tjedana.

Maligni melanom

Hipertermijska regionalna perfuzija melfalanom se koristi kao adjuvantna terapija pri kirurškoj intervenciji kod ranog malignog melanoma i kao palijativni način liječenja uznapredovale, ali lokalizirane bolesti.

Nuţno je pregledati znanstvenu literaturu radi detalja o tehnici perfuzije i doziranju.

Uobičajen raspon doze za perfuziju gornjih ekstremiteta je 0,6 - 1,0 mg/kg tjelesne teţine, a za perfuziju donjih ekstremiteta 0,8 - 1,5 mg/kg tjelesne teţine.

Sarkom mekog tkiva

Hipertermijska regionalna perfuzija melfalanom se koristi u zbrinjavanju svih stadija lokaliziranog

6049264104362sarkoma mekog tkiva, obično u kombinaciji s kirurškom intervencijom.

Uobičajeni raspon doze kod perfuzije gornjih ekstremiteta je 0,6 - 1,0 mg/kg tjelesne teţine, a kod donjih ektremiteta 1 - 1,4 mg/kg tjelesne teţine.

Melfalan Pliva za otopinu za infuziju takoĎer se daje s daktinomicinom. Za reţime doziranja, pogledajte literaturu.

Pedijatrijska populacija

Iskustva primjene kod djece su ograničena. Kod djece je melfalan rijetko indiciran u uobičajenoj dozi i nije moguće navesti upute zadoziranje.

Uznapredovali neuroblastom u dječjoj dobi

Doze izmeĎu 100 i 240 mg/m2 površine tijela (ponekad podijeljene u jednake doze tijekom 3 uzastopna dana) uz očuvanje hematopoetskih matičnih stanica koriste se ili kao monoterapija ili u kombinaciji s radioterapijom i/ili drugim citotoksičnim lijekovima.

Stariji bolesnici

Iako se melfalan često primjenjuje u bolesnika starije ţivotne dobi u uobičajenim dozama, nema posebnih informacija o primjeni lijeka u ovoj podskupini bolesnika.

Iskustvo u davanju visokih doza melfalana bolesnicima starije ţivotne dobi je ograničeno. Zato se prije primjene visokih doza Melfalana Pliva u bolesnika starije ţivotne dobi mora paţljivo razmisliti kako bi se osiguralo adekvatno funkcionalno stanje i funkcioniranje organa.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens melfalana, iako promjenjiv, moţe biti smanjen kod oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Kada se Melfalan Pliva koristi intravenski u uobičajenoj dozi (8-40 mg/m2 površine tijela) preporučuje se početnu dozu smanjiti za 50% u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, a sljedeće doze se odreĎuju ovisno o stupnju hematološke supresije.

Kod visokih intravenskih doza melfalana (100 do 240 mg/m2 površine tijela), potreba za smanjivanjem doze ovisi o stupnju oštećenja funkcije bubrega, o tome jesu li hematopoetske matične stanice vraćene i o terapijskim potrebama. Melfalan Pliva se ne smije davati u dozama većim od 140 mg/m2 bez očuvanja hematopoetskih matičnih stanica.

Kao smjernica kod liječenja visokim dozama melfalana bez očuvanja hematopoetskih matičnih stanica u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (gdje je klirens kreatinina 30 do 50 mL/min) uobičajeno je smanjenje doze za 50%. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ne smiju se primjenjivati visoke doze melfalana (veće od 140 mg/m2) bez očuvanja hematopoetskih matičnih stanica.

Visoke doze melfalana uz očuvanje hematopoetskih matičnih stanica se uspješno koriste čak i u bolesnika na dijalizi s terminalnom bubreţnom insuficijencijom (eng. „End-stage Renal Disease“; ESRD). Za detaljnije informacije se mora provjeriti relevantnu stručnu literaturu.

Bolesnike sa smanjenom bubreţnom funkcijom treba pomno nadzirati jer oni takoĎer mogu imati depresiju koštane srţi zbog uremije. Tada moţe biti potrebno smanjenje doze.

Prolazno značajno povećanje ureje u krvi primijećeno je u bolesnika s mijelomom s oštećenjem bubrega na početku liječenja melfalanom.

Način primjene

Potreban je oprez pri primjeni Melfalan Pliva otopine za infuziju kako bi se spriječila moguća ekstravaskularna primjena jer to moţe uzrokovati lokalno oštećenje tkiva (vidjeti dio 4.4). Iz tog

6049264105335razloga lijek se ne smije ubrizgavati izravno u perifernu ţilu.

Kod intravenske primjene se preporučuje polagano ubrizgavanje otopine Melfalana Pliva u brzu infuziju kroz sterilni ulaz za injekciju.

Ukoliko direktno ubrizgavanje u brzu infuziju nije prikladno, otopina Melfalana Pliva se moţe primjeniti razrijeĎena u vrećicu s infuzijom.

U slučaju neadekvatnog venskog pristupa na periferiji, treba razmotriti korištenje centralne venske linije (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Melfalan Pliva nije kompatibilan s otopinama infuzije koji sadrţe dekstrozu i preporučuje se upotreba isključivo intravenske infuzije s 0,9% tnom otopinom natrij klorida. Upute o razrjeĎivanju prije primjene vidjeti u dijelu 6.6.

Kada se dodatno razrijedi u otopini infuzije, Melfalanu Pliva se smanjuje stabilnost, a s povećanjem temperature ubrzava se brzina razgradnje. Kada se Melfalan Pliva primjenjuje putem infuzije na sobnoj temperaturi od pribliţno 25°C, ukupno vrijeme od pripreme otopine injekcije do završetka infuzije ne bi smjelo biti duţe od 1,5 sati.

Ukoliko se u rekonstituiranim ili razrijeĎenim otopinama pojavi vidljivo zamućenje ili kristalizacija, takva otopina se mora baciti.

Mora se postupati paţljivo kako bi se izbjegla eventualna ekstravazacija Melfalana Pliva, a u slučaju lošeg pristupa perifernim venama, mora se uzeti u obzir primjena centralnog venskog katetera.

Ukoliko se primjenjuje visoke doze Melfalana Pliva sa ili bez autologne transplantacije koštane srţi, preporučuje se primjena putem centralnog venskog katetera.

Kod regionalne arterijske perfuzije mora se proučiti literaturu za upute o detaljnom načinu primjene.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Dojenje.

Općenito

Melfalan Pliva je citotoksični lijek koji spada u opću skupinu alkilirajućih lijekova. Smiju ga propisivati isključivo liječnici koji imaju iskustvo u zbrinjavanju malignih bolesti s takvim lijekovima te se treba koristiti samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni takvih tvari u liječenju malignih bolesti. Kao i kod svake kemoterapije visokim dozama, moraju se poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegao sindrom tumorske lize.

Imunizacija sa ţivim cjepivom moţe potencijalno dovesti do infekcije u imunokompromitiranih bolesnika. Stoga se ne preporučuje imunizacija ţivim cjepivima.

Sigurno rukovanje Melfalanom Pliva

Za korištenje Melfalana Pliva moraju se slijediti smjernice za rukovanje citotoksičnim lijekovima.

Parenteralna primjena

Oči, koţu i sluznice bolesnika treba zaštititi od kontakta s Melfalan Pliva otopinom za infuziju ili njezinim razrjeĎenjima; meĎutim, bolesnik ne treba biti pretjerano uznemiren poduzetim mjerama.

Bolesnikovo tijelo, odjeću i posteljinu treba zaštititi slojem upijajućeg materijala.

Potreban je oprez pri primjeni Melfalan Pliva otopine za infuziju kako bi se spriječila moguća ekstravaskularna primjena jer to moţe uzrokovati lokalno oštećenje tkiva (vidjeti dio 4.2). Preporuča

se primjena otopine za injekciju melfalana sporom injekcijom u brzu i.v. infuziju kroz čisti otvor za injekciju ili kroz središnju vensku liniju.

Parenteralna primjena visokih doza lijeka Melfalan Pliva

S obzirom na moguće rizike koji zahtijevaju odreĎenu razinu potporne njege, primjenjivanje visokih doza melfalana mora biti ograničeno na specijalizirane ustanove koje imaju odgovarajuću opremu i smiju ga provoditi samo iskusni zdravstveni radnici.

Prije primjene visokih doza Melfalan Pliva otopine za infuziju, treba se uvjeriti da je bolesnik dovoljno dobrog zdravlja i stanja organa.

U bolesnika koji primaju visoke doze melfalana mora se uzeti u obzir profilaktička primjena antiinfektivnih lijekova i u slučaju potrebe primjena derivata krvi.

Praćenje

Melfalan Pliva se mora oprezno koristiti u bolesnika koji su nedavno liječeni radioterapijom ili kemoterapijom u pogledu povećane toksičnosti koštane srţi.

Budući da je melfalan potentan mijelosupresivni lijek, bitno je posvetiti posebnu paţnju praćenju krvne slike kako bi se izbjegla eventualna prekomjerna mijelosupresija i rizik od ireverzibilne aplazije koštane srţi. Ukoliko je potrebno, doziranje treba odgoditi ili prilagoditi (vidjeti dio 4.2).

Krvna slika moţe se nastaviti pogoršavati nakon prestanka liječenja, tako da kod prvih znakova abnormalno velikog pada broja leukocita ili trombocita se mora privremeno prekinuti s liječenjem.

Incidencija proljeva, povraćanja i stomatitisa predstavlja toksičnost koja ograničava doziranje u bolesnika koji primaju visoku intravensku dozu melfalana udruţenu s terapijom očuvanja hematopoetskih matičnih stanica. Prethodno liječenje ciklofosfamidom čini se da smanjuje teţinu gastrointestinalnog oštećenja uzrokovanog visokom dozom melfalana (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens melfalana moţe biti smanjen u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, koji mogu imati i uremijsku supresiju koštane srţi. Zato moţe biti potrebno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2) te je takve bolesnike potrebno paţljivo nadzirati.

Privremeni značajni porast razine ureje u krvi primijećen je u ranim stadijima terapije melfalanom u bolesnika s mijelomom i oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.8.).

Djeca i adolescenti

Iskustva s primjenom kod djece su ograničena. Nema preporuke o doziranju (vidjeti dio 4.2).

Mutagenost

Melfalan na ţivotinje djeluje mutageno, a primijećene su promjene na kromosomima u bolesnika koji su liječeni ovim lijekom.

Karcinogenost (drugi primarni zloćudni tumor)

Akutna mijeloična leukemija (AML) i mijelodisplastični sindrom (MDS)

Prijavljeno je leukemogeno djelovanje melfalana, što je slučaj i s drugim alkilirajućim lijekovima, osobito kod starijih bolesnika nakon produljenog kombiniranog liječenja i radioterapije. Prijavljeni su slučajevi akutne leukemije nakon liječenja melfalanom bolesti kao što su amiloidoza, maligni melanom, multipli mijelom, makroglobulinemija, bolest hladnih aglutinina i rak jajnika.

Usporedno ispitivanje bolesnica s rakom jajnika koje su primale alkilirajuće lijekove s bolesnicama koje ih nisu primale otkriveno je da je upotreba alkilirajućih lijekova, uključujući melfalan, značajno povećala učestalost akutne leukemije.

Prije početka liječenja, leukemogeni rizik (AML i MDS) mora se usporediti s potencijalnom terapijskom koristi pri razmatranju primjene melfalana u kombinaciji s talidomidom ili lenalidomidom

6049264104884i prednizonom, jer je utvrĎeno da se tim kombinacijama povećava leukemogeni rizik. Prije, tijekom i

nakon liječenja, liječnik mora pregledati bolesnike uobičajenim provjerama kako bi rano otkrio rak i započeo liječenje, ako je potrebno,

Solidni tumori

Upotreba alkilirajućih lijekova povezana je s razvojem drugog primarnog malignog oboljenja (eng. secondary primary malignancies; SPM). Naročito kad se melfalan primjenjuje u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom, a u manjoj mjeri u kombinaciji s talidomidom i prednizonom, povezan je s povećanom mogućnošću solidnog drugog primarnog malignog oboljenja u starijih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom.

Prije početka liječenja melfalanom potrebno je paţljivo razmotriti druge čimbenike rizika, kao što su karakteristike bolesnika (npr. radioterapija, transplantacija), kao i čimbenike rizika iz okoliša (npr. pušenje) pojedinog bolesnika.

Tromboembolički dogaĎaji

Bolesnici liječeni melfalanom u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom, imaju povećani rizik od nastanka tromboemboličkih dogaĎaja.

U bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu mora se razmotriti uvoĎenje profilaktičkih antitrombotičkih mjera (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Melfalan Pliva sadrţi etanol, natrij i propilenglikol

Etanol

1826006148785Ovaj lijek sadrţi 5,1 vol % alkohola (etanola), tj. do 2894 mg po dozi za odraslu osobu teţine 70 kg, što odgovara 72 ml piva ili 29 ml vina.

Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml.

Odrasli

Doza od 200 mg/m2 ovog lijeka primijenjenog na odrasloj osobi koja teţi 70 kg rezultirat će izloţenošću etanolu od 41,3 mg/kg, što moţe uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 6,9 mg/100 ml.

Djeca i adolescenti

Doza od 240 mg/m2 ovog lijeka primijenjenog na djetetu od 8 godina koje teţi 30 kg rezultirat će izloţenošću etanolu od 70,8 mg/kg, što moţe uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 11,8 mg/100 ml.

Doza od 240 mg/m2 ovog lijeka primijenjenog na adolescentu od 12 godina koji teţi 40 kg rezultirat će izloţenošću etanolu od 62,7 mg/kg, što moţe uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 10,5 mg/100 ml.

Malo je vjerojatno da će količina alkohola u ovom lijeku utjecati na odrasle i adolescente, a njegovi učinci kod djece vjerojatno neće biti vidljivi. Moţe imati neke učinke kod mlaĎe djece, primjerice osjećaj pospanosti.

Količina alkohola u ovom lijeku moţe promijeniti učinke drugih lijekova (vidjeti dio 4.5). Treba uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja.

Treba uzeti u obzir kod bolesnika koji su ovisni o alkoholu.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi 53,5 mg natrija na 10 ml bočice otapala, što odgovara 2,7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Propilenglikol

Ovaj lijek sadrţi 6,220 g propilenglikola po bočici što odgovara 760 mg/kg/dozi, temeljeno na maksimalnoj preporučenoj dozi lijeka (izračunato za BSA=1.8 m2 i 70 kg).

6049264107690

60492649817100

Kod primjene visokih doza propilenglikola ili njegove produljene upotrebe zabiljeţeni su različiti štetni dogaĎaji, poput hiperosmolalnosti, laktične acidoze; poremećaja rada bubrega (akutna tubularna nekroza), akutnog zatajenja bubrega; kardiotoksičnosti (aritmija, hipotenzija); poremećaja središnjeg ţivčanog sustava (depresija, koma, epileptički napadaji); respiratorne depresije, dispneje; poremećaja rada jetre; hemolitičke reakcije (intravaskularna hemoliza) i hemoglobinurije; ili multisistemskog poremećaja organa.

Stoga se primjena doza većih od 500 mg/kg/dan moţe primjenjivati u djece starije > 5 godina mora razmotriti individualno.

Štetni dogaĎaji su obično reverzibilni nakon prestanka uzimanja propilenglikola te u teţim slučajevima, nakon hemodijalize.

Potreban je liječnički nadzor stanja bolesnika.

Ţiva cjepiva

U bolesnika s oslabljenim imunitetom se ne preporučuje cijepljenje ţivim cjepivima (vidjeti dio 4.4.)

Nalidiksična kiselina

Nalidiksična kiselina u kombinaciji s visokim intravenskim dozama melfalana uzrokovala je smrt u djece uslijed hemoragijskog enterkolitisa.

Busulfan

U pedijatrijskoj populaciji, u slučaju reţima busulfan-melfalan prijavljeno je da primjena melfalana manje od 24 sata nakon posljednje peroralne primjene busulfana moţe utjecati na razvoj toksičnosti.

Ciklosporin

U bolesnika kojima je provedena transplantacija koštane srţi i koji su dobivali visoke doze intravenskog melfalana, a zatim ciklosporin kako bi se spriječila reakcija odbacivanja grafta (GvHD), primijećen je poremećaj funkcije bubrega.

Etanol

Budući da ovaj lijek sadrţi etanol, moţe doći do interakcija s drugim lijekovima. Stoga, ako se istodobno primjenjuju drugi lijekovi, treba provjeriti postoje li interakcije s etanolom za njih.

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrţe propilenglikol ili etanol moţe dovesti do nakupljanja etanola i izazvati nuspojave, osobito u male djece s niskim ili nezrelim metaboličkim kapacitetom.

Kontracepcija u muškaraca i ţena reproduktivne dobi

Kao i kod svih citotoksičnih oblika liječenja, muškarci i ţene koji primaju Melfalan Pliva moraju koristiti učinkovite i pouzdane metode kontracepcije do 3 mjeseca nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni melfalana u trudnoći ili su oni vrlo ograničeni. Ispitivanja na ţivotinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Rizik kod ljudi nije poznat, no zbog mutagenih karakteristika i strukturne sličnosti melfalana s poznatim teratogenim sastojcima, postoji mogućnost da melfalan inducira kongenitalne malformacije u djece liječenih bolesnica. Primjena melfalana tijekom trudnoće mora se izbjegavati kad god je moguće i u svakom pojedinačnom slučaju te se mora ocijeniti nadmašuje li korist liječenja potencijalni rizik za neroĎeno dijete.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se melfalan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Majke koje primaju Melfalan Pliva ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.3).

7

Plodnost

Melfalan uzrokuje supresiju funkcije jajnika u premenopauzalnih ţena, što rezultira amenorejom u značajnog broja bolesnica.

Postoje dokazi iz ispitivanja na ţivotinjama da melfalan moţe imati štetni učinak na spermatogenezu (vidjeti dio 5.3). Stoga, postoji mogućnost da melfalan moţe uzrokovati privremenu ili trajnu neplodnost u muškaraca. Preporuča se da muškarci potraţe savjet o pohrani sperme prije liječenja.

Nema podataka o učinku liječenja melfalanom na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Na temelju farmakološkog profila takav se učinak ne očekuje. Kada se daju savjeti bolesnicima koji se liječe od malignih bolesti preporučuje se uzeti u obzir njihovo opće zdravstveno stanje.

Ne postoji novija klinička dokumentacija o ovom lijeku, koja bi mogla sluţiti kao pomoć pri utvrĎivanju učestalosti nuspojava. Učestalost nuspojava moţe se razlikovati ovisno o indikaciji i primljenoj dozi, kao i ako se daje u kombinaciji s drugim lijekovima.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao : vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

966520165154

MedDRA klasifikacija organskih sustava

Benigne, maligne i nespecificirane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Poremećaji imunološkog sustava

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Poremećaji probavnog sustava2

Poremećaji jetre i ţuči

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva

Učestalost

Nepoznato

Vrlo često

Rijetko

Rijetko

Rijetko

Vrlo često

Rijetko

Rijetko

Vrlo često

Često

Rijetko

Nuspojave

Sekundarna akutna mijeloična leukemija i mijelodisplastični sindrom (vidjeti dio 4.4)

Depresija koštane srţi koja dovodi do leukopenije, trombocitopenije i anemije

Hemolitična anemija

Alergijske reakcije1 (vidjeti takoĎer „Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva“).

Intersticijski pneumonitis i fibroza pluća (uključujući smrtne ishode).

Mučnina, proljev i povraćanje, stomatitis pri visokoj dozi

Stomatitis pri uobičajenoj dozi

Poremećaji jetre koji se kreću od abnormalnih rezultata jetrenih proba do kliničkih manifestacija

poput hepatitisa i ţutice, veno-okluzivne bolesti

nakon terapije visokim dozama3. Alopecija pri visokoj dozi

Alopecija pri uobičajenoj dozi

Makulopapularni osipi i svrbeţ (vidjeti takoĎer „Poremećaje imunološkog sustava“)

60492649817100

969568-2282176Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva4 Vrlo često Atrofija mišića, fibroza mišića, mialgija, porast razine kreatinin-fosfokinaze u krvi Često Sindrom odjeljka (kompartment-sindrom) Nepoznato Nekroza mišića, rabdomioliza Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Porast razine ureje u krvi5 Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Nepoznato Amenoreja, azoospermija Krvoţilni poremećaji6 Nepoznato Duboka venska tromboza, plućna embolija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Subjektivni i prolazni osjećaj vrućine i/ili trnaca na mjestu primjene3, vrućica

1 Alergijske reakcije na melfalan, poput urtikarije, edema, koţnog osipa i anafilaktičkog šoka zabiljeţeni su manje često nakon početnog ili kasnijeg doziranja, osobito nakon intravenske primjene. Srčani zastoj zabiljeţen je takoĎer rijetko udruţen s takvim dogaĎajima.

2 Incidencija proljeva, povraćanja i stomatitisa postaje toksičnost koja ograničava dozu u bolesnika koji su primili visoke intravenske doze melfalana u vezi s autolognom transplantacijom koštane srţi. Čini se da prethodna terapija ciklofosfamidom smanjuje ozbiljnost gastrointestinalnog oštećenja uzrokovanog visokim dozama melfalana i potrebno je konzultirati literaturu za detalje.

Pri konvencionalnim dozama, gore navedene gastrointestinalne tegobe javljaju se u do 30% bolesnika. 3 Samo s infuzijom melfalana.

4 Samo s infuzijom melfalana nakon primjene regionalne perfuzije na ekstremitetu.

5 Privremeni značajni porast razine ureje u krvi primijećen je u ranim stadijima terapije melfalanom u bolesnika s mijelomom i oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).

6 Kinički vaţne nuspojave udruţene s primjenom melfalana u kombinciji s talidomidom i prednizonom ili deksametazonom i u manjoj mjeri melfalana s lenalidomidom i prednizonom uključuju: duboku vensku trombozu i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241296674900988458218Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi i znakovi

Gastrointestinalni učinci, uključujući mučninu, povraćanje i proljev su najčešći znakovi akutnog peroralnog predoziranja. Neposredni učinci po akutnom intravenskom predoziranju su mučnina i povraćanje. TakoĎer moţe uslijediti oštećenje gastrointestinalne sluznice, a nakon predoziranja je prijavljen proljev, u pojedinim slučajevima s krvarenjem. Glavni toksiči učinak je supresija koštane srţi, što dovodi do leukopenije, trombocitopenije i anemije.

Liječenje

Moraju se uvesti opće potporne mjere uz odgovarajuću transfuziju krvi i trombocita ukoliko je neophodno uzeti u obzir i hospitalizaciju, upotrebu antibiotika, primjenu hematoloških faktora rasta.

Ne postoji specifičan antidot. Mora se paţljivo pratiti krvnu sliku najmanje četiri tjedna nakon predoziranja sve dok se ne pojave dokazi o oporavku.

9

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični i imunomodulacijski lijekovi, antineoplastični lijekovi, alkilirajući lijekovi, analozi dušikova plikavca; ATK oznaka: L01AA03

Mehanizam djelovanja

Melfalan je aromatski derivat dušikovog plikavca s bifunkcionalnim alkilirajućim djelovanjem. Stvaranje karbonskih intermedijera od svake bi-2-kloroetilne grupe omogućuje alkilizaciju preko kovalentnog vezanja sa 7-dušikom gvanina na DNK, umreţeno vezanje dvaju DNK lanaca te sprečavanje replikacije stanica.

Melfalan se u uobičajenoj intravenskoj dozi primjenjuje se za liječenje:

- multiplog mijeloma: ili kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima; intravenska primjena jednako je učinkovita kao i oralna primjena;

- uznapredovalog adenokarcinoma jajnika: daje objektivan odgovor u pribliţno 50% bolesnika s uznapredovalim adenokarcinomom jajnika, kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima.

Melfalan se primjenjuje u visokoj intravenskoj dozi za liječenje:

- multiplog mijeloma: potpuna remisija postiţe se u pribliţno 50% bolesnika nakon visoke doze melfalana, sa ili bez terapije očuvanja hematopoetskih matičnih stanica, bilo kao prve linije liječenja ili za odrţavanje odgovora na konvencionalnu kemoterapiju za smanjenje stanica;

- poboljšanje preţivljenja bez dogaĎaja u djece s uznapredovalim neuroblastomom pojavljuje se u reţimima visokih doza melfalana s autolognom transplantacijom matičnih stanica u kombinaciji s kirurškim zahvatom, radioterapijom i/ili konvencionalnim citotoksičnim lijekovima.

Apsorpcija

Apsorpcija peroralno uzetog melfalana znatno varira ovisno o trenutku prvog pojavljivanja lijeka u plazmi i vršne koncentracije u plazmi. U ispitivanjima apsolutne bioraspoloţivosti melfalana srednja apsolutna bioraspoloţivost se kretala u rasponu od 56 do 85%.

Moţe se koristiti intravenska primjena za izbjegavanje varijabilnosti u apsorpcijii koje su povezane s mijeloablativnim liječenjem.

U ispitivanju u kojem je 0,2 do 0,25 mg/kg melfalana oralno primijenjeno na 18 bolesnika, maksimalna koncentracija u plazmi (u rasponu od 87 do 350 ng/ml) postignuta je unutar 0,5 do 2,0 sata.

Uzimanje tableta melfalana odmah nakon jela odgodilo je vrijeme do vršne koncentracije u plazmi i smanjilo izloţenost za postotak izmeĎu 39 i 54%.

Distribucija

Melfalan se umjereno veţe za proteine plazme, sa zabiljeţenim postotkom vezanja u rasponu od 69% do 78%. Postoje dokazi o tome da se vezanje za proteine odvija linearno kod koncentracija u plazmi koje se obično postiţu prilikom terapije uobičajenim dozama, ali vezanje moţe ovisiti o koncentraciji pri onim koncentracijama koje su prisutne u terapiji velikim dozama. Glavni vezivni protein je serumski albumin, koji je odgovoran za pribliţno 55 do 60% vezanja, a 20% se veţe za α1 – kiseli glikoprotein. Ispitivanja o vezanju melfalana su takoĎer otkrila postojanje ireverzibilne komponente koja se pripisuje alkilirajućoj reakciji s proteinima plazme.

Nakon primjene dvominutne infuzije doza u rasponu od 5 do 23 mg/m2 površine tijela (pribliţno 0,1 do 0,6 mg/kg tjelesne teţine) u 10 bolesnika s rakom jajnika ili multiplim mijelomom, srednja vrijednost volumena raspodjele u stanju dinamičke ravnoteţe i centralnom odjeljku iznosili su 29,1 ± 13,6, odnosno 12,2 ± 6,5 litara.

U 28 bolesnika s različitim malignim bolestima kojima su dane doze izmeĎu 70 i 200 mg/m2 površine tijela s infuzijom trajanja od 2 do 20 minuta, srednje vrijednosti distribucije u ravnoteţnom stanju i centralnom odjeljku iznosile su 40,2 ± 18,3, odnosno 18,2 ± 11,7 litara.

Nakon hipertermične (39 °C) perfuzije donjeg ekstremiteta s 1,75 mg/kg tjelesne teţine u 11 bolesnika s uznapredovalim malignim melanomom, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe i središnjem odjeljku iznosila je 2,87 ± 0,8 odnosno 1,01 ± 0,28 litara.

Melfalan pokazuje ograničeni prolaz kroz krvno-moţdanu barijeru. Nekoliko istraţivača je uzelo uzorke likvora i u njima nije pronašlo mjerljivu količinu lijeka. Niske koncentracije (~10% koncentracije u plazmi) su identificirane u ispitivanjuprimjene pojedinačnih visokih doza u djece.

Biotransformacija

Kemijska hidroliza melfalana u monohidroksimelfalan i dihidroksimelfalan glavni je metabolički put kod ljudi. Ovi metaboliti su neaktivni.

In vivo i in vitro podaci upućuju na to da je spontana degradacija, a ne enzimski metabolizam, glavna odrednica poluvremena eliminacije lijeka u ljudi.

Eliminacija

U 13 bolesnika koji su peroralno primali melfalan u dozi od 0,6 mg/kg tjelesne teţine, prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je 90 ± 57 minuta, a tijekom 24 sata 11% lijeka je bilo prisutno u mokraći.

U 8 bolesnika koji su primili jednu doza bolusa izmeĎu 0,5 i 0,6 mg/kg tjelesne teţine, prijavljeno je kompozitno početno i krajnje poluvrijeme eliminacije od 7,7 ± 3,3 minute, odnosno 108 ± 20,8 minute. Nakon injekcije melfalana u plazmi bolesnika su otkriveni monohidroksimelfalan i dihidroksimelfalan, koji su dostigli vršnu vrijednost nakon pribliţno 60, odnosno 105 minuta. Slično poluvrijeme eliminacije od 126 ± 6 minuta uočeno je kada je melfalan dodan serumu bolesnika in vitro (37 °C), što ukazuje na to da spontana razgradnja, a ne enzimski metabolizam moţe biti glavna odrednica poluvremena eliminacije lijeka u ljudi.

Nakon dvominutne infuzije u dozama od 5 do 23 mg/m2 površine tijela (pribliţno 0,1 do 0,6 mg/kg tjelesne teţine) u 10 bolesnica s rakom jajnika ili multiplim mijelomom, skupno početno i krajnje poluvrijeme eliminacije iznosilo je 8,1 ± 6,6, odnosno 76,9 ± 40,7 minuta. Zabiljeţena je srednja vrijednost klirensa od 342,7 ± 96,8 mL/min.

U 15 djece i 11 odraslih koji su primili visoku dozu melfalana intravenski (140 mg/m2 površine tijela) s namjerno izazvanom diurezom, utvrĎene su srednje vrijednosti početnog i krajnjeg poluvremena eliminacije od 6,5 ± 3,6, odnosno 41,4 ± 16,5 minuta. U 28 bolesnika s različitim malignim oboljenjima koji su primili doze izmeĎu 70 i 200 mg/m2 površine tijela putem infuzije trajanja 2 do 20 minuta, utvrĎene su srednje vrijednosti početnog i krajnjeg poluvremena eliminacije od 8,8 ± 6,6, odnosno 73,1 ± 45,9 minuta. Zabiljeţena je srednja vrijednost klirensa od 564,6 ± 159,1 mL/min.

Nakon hipertermijske (39 °C) perfuzije donjih ekstremiteta u dozi od 1,75 mg/kg tjelesne teţine, zabiljeţene su srednje vrijednosti početnog i krajnjeg poluvremena eliminacije od 3,6 ± 1,5, odnosno 46,5 ± 17,2 minuta u 11 bolesnika s kasnim stadijem malignog melanoma. Zabiljeţena je srednja vrijednost klirensa od 55,0 ± 9,4 mL/min.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega moţe biti smanjen klirens melfalana (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Stariji bolesnici

Nije utvrĎena povezanost izmeĎu starosti i klirensa ili krajnjeg poluvremena eliminacije melfalana

6049264105294(vidjeti dio 4.2).

60492649817100

Mutagenost

Melfalan je citostatični lijek stoga mutagenost nije detaljno ispitana u pretkliničkim ispitivanjima. Melfalan je bio mutagen in vivo uzrokujući kromosomske aberacije. Kliničke informacije o potencijalnoj toksičnosti navedene su u dijelovima 4.4 i 4.6.

Reproduktivna toksičnost i plodnost

Melfalan je bio teratogen u štakora nakon primjene pojedinačne doze u studijama reproduktivne toksičnosti. U studijama reproduktivne toksičnosti ponovljenih doza, melfalan je bio toksičan kod ţenki te je inducirao kongenitalne malformacije, intrauterinu smrt, usporenje rasta i poremećaj razvoja.

Kod primjene pojedinačnih doza u muţjaka miševa, melfalan je inducirao cititoksičnost i kromosomske aberacije stanica spermija. U ţenki miševa zabiljeţeno je smanjenje broja oploĎenih jajnih stanica. Nakon oporavka, broj oploĎenih jajnih stanica je bio smanjen kroz protok vremena, što je povezano sa smanjenim brojem folikula.

Prašak povidon K12

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Otapalo natrijev citrat propilenglikol

etanol, bezvodni voda za injekcije

Melfalan nije kompatibilan s otopinama infuzije koje sadrţe dekstrozu.

Rok valjanosti (neotvoreni lijek) 2 godine

Rok valjanosti nakon rekonstitucije

Otopina melfalana ima ograničenu kemijski i fizičku stabilnost i mora se pripremiti neposredno prije upotrebe. Rekonstituirana otopinu (5 mg/ml) se mora prenijeti u vrećicu za infuziju za manje od 30 minuta i razrijeĎenu otopinu se mora u cijelosti primjeniti unutar jednog sata od rekonstitucije. S mikrobiološkog stajališta, proizvod se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe su odgovornost korisnika.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

12

60492649817100

Prašak

Bezbojna, staklena bočica od 15 mL (staklo tip I), s brom-butil gumenim čepom (tipa I) i aluminijskim metalnim poklopcem s polipropilenskim diskom. Bočica se pakira s ili bez zaštitnog omota.

Otapalo

Bezbojna, staklena bočica od 10 mL (staklo tip I), s brom-butil gumenim čepom (tipa I) i aluminijskim metalnim poklopcem s polipropilenskim diskom.

Veličina pakiranja: Jedno pakiranje koje sadrţi 1 bočicu praška i 1 bočicu otapala

Upozorenja

MELFALAN PLIVA JE AKTIVNI CITOTOKSIČNI LIJEK KOJI SE PRIMJENJUJE OD STRANE LIJEČNIKA S ISKUSTVOM U PRIMJENI OVAKVIH LIJEKOVA. Potreban je oprez pri rukovanju i pripremi. Preporučljivo je primjenjivati rukavice te ostalu zaštitnu odjeću kako bi se spriječio kontakt s koţom.

Sigurno zbrinjavanje Melfalana Pliva

Zbrinjavanje Melfalana Pliva mora slijediti smjernice zbrinjavanja citotoksičnih lijekova.

Priprema melfalana praška i otapala za otopinu za injekciju/infuziju

Otopinu melfalana se mora pripremiti na sobnoj temperaturi (pribliţno 25 °C) rekonstituiranjem liofiliziranog praška s priloţenim otapalom.

Vaţno je da i otapalo i prašak budu na sobnoj temperaturi prije početka rekonstitucije. Zagrijavanje otapala u ruci moţe pomoći u rekonstituciji. Mora se dodati 10 mL otapala brzo i odjednom u bočicu s praškom, a odmah zatim snaţno protresti (pribliţno 1 minutu), sve dok se ne dobije bistra otopina bez vidljivih čestica. Svaka bočica mora se pojedinačno rekonstituirati na taj način. Dobivena otopina sadrţi otopinu od 5 mg/mL melfalana.

Otopina Melfalana Pliva ima ograničenu stabilnost i mora se pripremiti neposredno prije upotrebe. Sva količina otopine koja se ne iskoristi nakon jednog sata se mora odbaciti prema standardnim smjernicama za rukovanje i zbrinjavanje citotoksičnih lijekova

Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna do blago ţućkasta otopina bez vidljivih čestica, s konačnim pH od pribliţno 6,5.

Ako se u razrjeĎenoj otopini za infuziju javlja vidljiva zamućenost ili kristalizacija, tu otopinu se mora odbaciti.

Rekonstituirana otopina ne smije se hladiti, jer će to uzrokovati taloţenje.

Melfalan Pliva je lijek koji sadrži djelatnu tvar melfalan. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju citostatici (lijekovi koji se koriste u kemoterapiji). Melfalan se koristi za liječenje raka. Djeluje tako što smanjuje broj abnormalnih stanica koje se stvaraju u tijelu.

Melfalan Pliva se koristi za liječenje:

- lokaliziranih malignih melanoma ektremiteta (maligne izrasline prisutne lokalno na rukama ili nogama)

- lokaliziranih sarkoma mekih tkiva ekstremiteta (lokalizirane maligne izrasline mekih tkiva ruku ili nogu)

- multiplog mijeloma (rak koji se razvija iz stanica u koštanoj srži koje se zovu plazma stanice; plazma stanice pomažu u borbi protiv infekcije i bolesti stvaranjem protutijela)

- uznapredovalog karcinoma jajnika (rak jajnika)

- uznapredovalog neuroblastoma (rak koji zahvaća živčani sustav) kod djece.

Pitajte svog liječnika ako su Vam potrebna dodatna pojašnjenja o navedenim bolestima.

Nemojte primjenjivati Melfalan Pliva:

- ako ste alergični na melfalan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako dojite.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte primjenjivati Melfalan Pliva. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije primjene Melfalana Pliva.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije liječenja s Melfalanom Pliva - ako ste nedavno primali radioterapiju ili kemoterapiju ili je sada primate;

- ako imate problema s bubrezima;

- namjeravate se cijepiti ili ste se nedavno cijepili. Melfalan potiskuje imunološki odgovor tijela, pa ste osjetljiviji na infekcije. Stoga se ne preporučuje cijepljenje živim atenuiranim cjepivima (poput cjepiva protiv dječje paralize, ospica, zaušnjaka i rubeole).

- imate ili ste ikada imali krvni ugrušak u nozi (trombozu), plućima (plućnu emboliju) ili bilo kojem drugom dijelu tijela;

- bolujete od stanja koje povećava mogućnost za nastanak krvnog ugruška u arterijama.

Melfalan može povećati rizik od razvoja drugih vrsta raka (npr. drugog primarnog maligniteta) u malog broja bolesnika, osobito kada se koristi u kombinaciji s lenalidomidom, talidomidom i prednizonom. Vaš liječnik bi trebao pažljivo odmjeriti koristi i rizike kada Vam je propisan Melfalan Pliva.

Drugi lijekovi i Melfalan Pliva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate/primjenjujete, nedavno ste uzeli /primijenili ili biste mogli uzeti/primijeniti bilo koje druge lijekove.

Osobito, obavijestite svog liječnika ako primate bilo koji od sljedećih lijekova: - druge citotoksične lijekove (kemoterapija)

- cjepiva koja sadrže žive organizme (vidjeti 'Upozorenja i mjere opreza')

- nalidiksičnu kiselinu (antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija mokraćnog sustava)

- ciklosporin (koristi se u sprječavanju odbacivanja organa ili tkiva nakon transplantacije ili za liječenje odreĎenih bolesti kože kao što su psorijaza i ekcem ili za liječenje reumatoidnog artritisa)

- u djece busulfan (lijek koji se koristi za liječenje odreĎenih oblika raka).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nemojte primjenjivati Melfalan Pliva ako planirate trudnoću. Ovo se odnosi i na muškarce i na žene. Melfalan Pliva može biti štetan za spermije i jajne stanice. Budući da trudnoća tijekom liječenja melfalanom nije poželjna, preporuča se da i bolesnici i bolesnice osiguraju odgovarajuću kontrolu raĎanja (kontracepciju). Ova mjera vrijedi tijekom liječenja i tri mjeseca nakon prestanka liječenja

Ako ste već trudni, važno je da se savjetujete sa svojim liječnikom prije primjene Melfalana Pliva.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se melfalan u majčino mlijeko. Nemojte dojiti dok primate Melfalan Pliva.

Plodnost

Melfalan može djelovati na jajnike ili spermu, te može izazvati neplodnost (nemogućnost dobivanja djece). U žena se menstruacija može prekinuti (amenoreja), a u muškaraca može doći do potpunog izostanka spermija u ejakulatu (azoospermija). Zbog mogućnosti izostanka spermija u ejakulatu kao posljedica liječenja melfalanom, muškarcima se savjetuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohranjivanju sperme.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema dostupnih podataka o utjecaju melfalana na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ne očekuje se da će ovaj lijek utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Melfalan Pliva sadrži etanol (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 5,1 vol % alkohola (etanola), tj. do 2894 mg po dozi za odraslu osobu težine 70 kg, što odgovara 72 ml piva ili 29 ml vina.

Malo je vjerojatno da će količina alkohola u ovom lijeku utjecati na odrasle i adolescente, a njegovi učinci kod djece vjerojatno neće biti vidljivi. Može imati neke učinke kod mlaĎe djece, primjerice osjećaj pospanosti.

Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti učinke drugih lijekova. Razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom ukoliko Vi ili Vaše dijete uzimate druge lijekove.

Ako ste trudni ili dojite, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete ovaj lijek. Ako ste ovisni o alkoholu, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete ovaj lijek.

Melfalan Pliva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 53,5 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u 10 ml bočici otapala. To odgovara 2,7 % preporučenog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

Melfalan Pliva sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 6220 mg propilenglikola u 10 ml bočici otapala, što odgovara količini od 622 mg/ml.

Ovo je potrebno uzeti u obzir kod trudnica, djece i bolesnika s bolestima jetre ili bubrega.

Propilenglikol u ovom lijeku može imati iste učinke kao i alkohol i povećati vjerojatnost nuspojava. Vaš liječnik može provesti dodatne provjere dok uzimate ovaj lijek. Ne koristite ovaj lijek u djece mlaĎe od 5 godina.

Melfalan Pliva Vam smije propisati samo liječnik specijalist s iskustvom u liječenju raka.

Melfalan je aktivno citotoksično sredstvo i treba se koristiti pod vodstvom liječnika s iskustvom u liječenju takvih lijekovima.

Melfalan Pliva se može primijeniti: - kao infuzija u venu

- kao perfuzija u odreĎeni dio tijela kroz arteriju.

Vaš liječnik će odrediti koliko Melfalana Pliva ćete primiti. Količina Melfalana Pliva ovisi o:

- Vašoj tjelesnoj težini ili tjelesnoj površini (posebno mjerenje uzimajući u obzir Vašu težinu i visinu)

- drugim lijekovima koje uzimate - Vašim bolestima

- Vašoj dobi

- imate li problema s bubrezima ili ne.

Kada primite Melfalan Pliva, Vaš liječnik će redovito provoditi krvne pretrage kako bi se provjerio broj stanica u Vašoj krvi. Vaš liječnik može ponekad promijeniti Vašu dozu prema ishodu ovih pretraga.

Vaš će liječnik odlučiti morate li primati lijekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama. Ovo se odnosi na prvih 5 mjeseci liječenja ili ako imate povišeni rizik za nastanak krvnih ugrušaka u

venama.

Primjena u djece

Melfalan se vrlo rijetko primjenjuje u djece. Smjernice za doziranje u djece nisu dostupne.

Primjena u starijih osoba

Nema specifične prilagodbe doze u starijih osoba.

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

U ovih bolesnika obično se primjenjuje niža doza nego u drugih odraslih bolesnika.

Ako je primijenjeno više Melfalana Pliva nego što je preporučeno

Vaš liječnik će Vam primijeniti Melfalan Pliva, pa nije vjerojatno da ćete primiti previše. Ako mislite da ste primili previše ili ste propustili dozu, obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se pojavi bilo što od sljedećeg, obratite se svom liječniku specijalistu ili odmah otiĎite u bolnicu:

- alergijska reakcija, koja može imati sljedeće znakove: - osip, plikove ili koprivnjaču po koži

- oticanje lica, kapaka ili usana

- iznenadno piskanje pri disanju ili stezanje u grudima - kolaps (zbog srčanog udara)

- bilo kakvi znakovi vrućice ili infekcije (bol u grlu, usnoj šupljini ili problemi s mokraćnim sustavom)

- bilo kakvo neočekivano krvarenje ili pojava modrica ili osjećaj jakog umora, omaglice ili nedostatak zraka, jer to može ukazivati na smanjeno stvaranje odreĎene vrste krvnih stanica

- ako se iznenada osjećate loše (čak i uz normalnu tjelesnu temperaturu)

- ako dok primate melfalan izravno u ruku ili nogu osjetite bolove, ukočenost ili slabost u mišićima i mokraća Vam je tamnija nego obično ili je smeĎe ili crvene boje

- odmah se obratite liječniku ako imate simptome nastanka krvnih ugrušaka u venama, osobito u nogama. Simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge. Krvni ugrušci mogu putovati krvnim žilama do pluća i izazvati bol u prsima i otežano disanje.

Obratite se svom liječniku ako se javi bilo koja od sljedećih nuspojava tijekom liječenja ovim lijekom:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - vrućica

- smanjeni broj krvnih stanica i trombocita

- osjećaj mučnine, mučnina (povraćanje) i proljev

- ranice u ustima – pri visokim dozama Melfalana Pliva - opadanje kose – pri visokim dozama Melfalana Pliva

- trnci ili osjećaj topline na mjestu primjene Melfalana Pliva

- problemi s Vašim mišićima kao što je smanjenje mišićnog tkiva zbog nekorištenja mišića (atrofija mišića), povećanje vezivnog tkiva u mišiću (mišićna fibroza), bol u mišićima – kada primite Melfalan Pliva izravno u ruku ili nogu.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- opadanje kose - pri uobičajenim dozama Melfalana Pliva

- povišene vrijednosti kemijskog spoja koji se zove urea u Vašoj krvi – u ljudi s bubrežnim problemima koji se liječe od mijeloma

- problem s mišićima koji može uzrokovati bol, ukočenost, trnce, peckanje ili utrnulost – tzv. kompresivni sindrom do kojeg može doći kada primite Melfalan Pliva izravno u ruku ili nogu.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- bolest kod koje postoji smanjenje broja crvenih krvnih stanica, zbog njihovog preranog uništavanja (propadanja) – pritom se možete osjećati vrlo umorno, bez daha te imati omaglicu, a može se javiti i glavobolja ili žuta boja kože ili očiju

- problemi s plućima koji mogu uzrokovati kašalj ili piskutavo disanje te otežano dišete

- problemi s jetrom koji se mogu otkriti u krvnim pretragama ili koji mogu uzrokovati žuticu (žutu obojenost bjeloočnice i kože)

- ranice u ustima – pri normalnim dozama Melfalan Pliva - osip ili svrbež kože.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - leukemija, mijelodisplastični sindrom (odreĎene vrste raka krvi)

- u žena: gubitak menstruacije (amenoreja)

- u muškaraca: odsutnost sjemenih stanica u spermi (azoospermija) - odumiranje mišićnog tkiva (nekroza mišića)

- razgradnja mišićnih vlakana (rabdomioliza)

- duboka venska tromboza (stvaranje krvnog ugruška (tromba) u dubokim venama, osobito nogu i plućna embolija (začepljenje glavne plućne arterije ili njene grane krvnim ugruškom koji se pokrene i putuje u pluća)

- drugo primarno maligno oboljenje.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Otopinu lijeka Melfalan Pliva će za korištenje pripremiti zdravstveni djelatnik. Pripremljena otopina se mora iskoristiti odmah i ne smije se čuvati ili hladiti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Melfalan Pliva sadrži

- Djelatna tvar je melfalan. Jedna bočica sadrži 50 mg melfalana (u obliku melfalanklorida)

- Drugi sastojci su povidon K12 i kloridna kiselina (za podešavanje pH). Melfalan Pliva se otapa u otapalu prije injiciranja. Otapalo sadrži natrijev citrat, propilenglikol, bezvodni etanol i vodu za injekcije.

Kako Melfalan Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Melfalan Pliva sadrži prašak i otapalo za injekciju/infuziju. Prašak je bijeli ili gotovo bijeli liofilizirani prašak a otapalo je bistra i bezbojna otopina.

Djelatna tvar je pakirana u bezbojnu, staklenu bočicu od 15 mL (staklo tip I), s brom-butil gumenim čepom (tipa I) i aluminijskim metalnim poklopcem s polipropilenskim diskom. Bočica se pakira s ili bez zaštitnog omota.

Otapalo za rekonstituciju je pakirano u bezbojnu, staklenu bočicu od 10 mL (staklo tip I), s brom-butil gumenim čepom (tipa I) i aluminijskim metalnim poklopcem s polipropilenskim diskom.

Veličina pakiranja: jedno pakiranje koje sadrži 1 bočicu praška i 1 bočicu otapala.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. 11th Ion Mihalache Boulevard 011171, Bucharest 1

Rumunjska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Italija: Melfalan Teva 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione

Nizozemska: Melfalanhydrochloride Teva 50 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor

Portugal: Slovenija:

injectie/infusie

Melfalano Teva 50 mg pó e solvente para solução injetável ou para perfusão Melfalan Teva 50 mg prašek in vehikel za raztopino za infundiranje/injiciranje

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2022.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo liječnicima i zdravstvenim djelatnicima:

Upozorenja

MELFALAN PLIVA JE AKTIVNI CITOTOKSIČNI LIJEK KOJI SE PRIMJENJUJE OD STRANE LIJEČNIKA S ISKUSTVOM U PRIMJENI OVAKVIH LIJEKOVA. Mora se primjenjivati uz oprez pri rukovanju i pripremi. Preporučljivo je primjenjivati rukavice te ostalu zaštitnu odjeću kako bi se spriječio kontakt s kožom.

Sigurno zbrinjavanje Melfalana Pliva

Zbrinjavanje Melfalana Pliva mora slijediti smjernice zbrinjavanja citotoksičnih lijekova.

Priprema

Otopinu melfalana se mora pripremiti na sobnoj temperaturi (približno 25 °C) rekonstituiranjem liofiliziranog praška s priloženim otapalom.

Važno je da i otapalo i prašak budu na sobnoj temperaturi prije početka rekonstitucije. Zagrijavanje otapala u ruci može pomoći u rekonstituciji. Mora se dodati 10 mL otapala brzo i odjednom u bočicu s praškom, a odmah zatim snažno protresti (približno 1 minutu), sve dok se ne dobije bistra otopina bez vidljivih čestica. Svaka bočica mora se pojedinačno rekonstituirati na taj način. Dobivena otopina sadrži otopinu od 5 mg/mL melfalana.

Melfalan Pliva nije kompatibilan s otopinama infuzije koje sadrže dekstrozu i preporučuje se upotreba

ISKLJUČIVO intravenske infuzije s 0,9% - tnom otopinom natrij klorida.

Otopina melfalana ima ograničenu kemijsku i fizičku stabilnost i mora se pripremiti neposredno prije upotrebe. Rekonstituiranu otopinu (5 mg/ml) se mora prenijeti u vrećicu za infuziju za manje od 30 minuta i razrijeĎenu otopinu se mora u cijelosti primijeniti unutar jednog sata od rekonstitucije.

Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna do blago žućkasta otopina bez vidljivih čestica, s konačnim pH od približno 6.5.

Sav neiskorišteni proizvod ili otpadni materijal treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.

Način primjene

Osim u slučajevima gdje je indicirana regionalna arterijska perfuzija, Melfalan Pliva je samo za intravensku uporabu.

Kod intravenske primjene se preporučuje polagano ubrizgavanje otopine Melfalan Pliva u brzu infuziju kroz sterilni ulaz za injekciju.

Ukoliko direktno ubrizgavanje u brzu infuziju nije prikladno, otopina Melfalan Pliva se može primjeniti u vrećicu s infuzijom.

Mora se postupati pažljivo kako bi se izbjegla eventualna ekstravazacija Melfalan Pliva, a u slučaju lošeg pristupa perifernim venama, mora se uzeti u obzir primjena centralnog venskog katetera.Ukoliko se primjenjuje visoka doza Melfalan Pliva sa ili bez autologne transplantacije koštane srži, preporučuje se primjena putem centralnog venskog katetera.

Kod regionalne arterijske perfuzije, mora se proučiti literaturu za upute o detaljnoj metodologiji.

Za više informacija vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka (SPC)